JP2013156266A - タンパク質のグリコシル化の評価による肝臓病変の診断 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】肝臓の病変を有することが疑われる対象を診断する方法であり、該方法は、肝臓または胆管系の病変を有することが疑われる対象から体液などの試験試料を得ること、該試料中のタンパク質のグリコシル化を定量的に検出すること、次に検出したグリコシル化を、かかるタンパク質のグリコシル化についての参照値と比較することを含む。参照値は、肝臓または胆管系の病変のない対象および既知の肝臓病変を有する対象から確立する。いずれかまたは両方の参照値を、検出したグリコシル化レベルと比較することができ、この比較により、肝臓または胆管系の病変の有無が示される。
【選択図】図3
Description
本出願は、2005年5月5日に出願した米国仮出願第60/677,941号の利益を主張し、この出願の全内容をそのままの形で参照として本明細書に組み入れる。
開示された発明につながる研究は、その一部を、NCIからの助成金R33CA94340およびU01 CA84951のもとでの資金援助を受けた。従って、米国政府は本明細書に記載された発明に一定の権利を有し得る。
本発明は一般に、免疫診断の分野に関する。より具体的には、本発明は、肝細胞癌、肝炎および肝硬変などの肝疾患の迅速で正確な診断のための、肝臓病変との関連が同定された特定のフコシル化糖タンパク質の検出を介する、方法およびキットに関する。
特許、公開された出願、技術文献および学術文献を含む種々の出版物が、本明細書を通して引用される。これら引用出版物の各々を、参照としてその全体を本明細書に組み入れる。
本発明は、肝臓または胆管系の病変を診断する方法を特徴とする。一般に、該方法は、肝臓または胆管系の病変を有することが疑われる対象から体液などの試験試料を得ること、該試料中のタンパク質のグリコシル化を定量的に検出すること、次に検出したグリコシル化を、かかるタンパク質のグリコシル化についての参照値と比較することを含む。参照値は、肝臓または胆管系の病変のない対象および既知の肝臓病変を有する対象から確立する。いずれかまたは両方の参照値を、検出したグリコシル化レベルと比較することができ、この比較により、肝臓または胆管系の病変の有無が示される。
本発明の方法および他の観点に関連する種々の用語を、本明細書およびクレームを通して用いる。かかる用語は、他の記載がない限り、当分野でのそれらの通常の意味を与えるものとする。その他の具体的に定義された用語は、本明細書に提供された定義に整合する様式で解釈するものとする。
以下の略号を、本明細書および例において用いることができる:HAV、A型肝炎ウィルス;HBV、B型肝炎ウィルス;HCV、C型肝炎ウィルス;HDV、D型肝炎ウィルス;HEV、E型肝炎ウィルス;HFV、F型肝炎ウィルス;HGV、G型肝炎ウィルス;AFP、α−フェトプロテイン;HCC、肝細胞癌;HPLC、高速液体クロマトグラフィ;Fc、フコシル化。
基本実験手順
グリカン分析
臨床的に慢性HBV感染と診断された患者、および臨床的にHCCを有すると診断された患者、臨床的に肝硬変を有すると診断された患者、およびいかなる肝疾患の徴候もない対照としての対象から血清を得た。血清試料は分析まで−80℃で保存した。
免疫グロブリンを、試料(培地および血清)から、レクチン抽出に先立ちタンパク質A/Gカラム(Pierce, Rockford, IL)を用いて取り除いた。試料にレクチン結合溶液を補充し、試料の最終濃度を、20mMトリス緩衝生理食塩水(TBS)、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、および1mM塩化マンガン(pH7.0)とした。試料を4℃で16時間、アガロース結合フコース認識レクチンのアレイと共にインキュベートした。これらのレクチンは、Lens culinaris(LCH)、Pisumsativum sativum(PSA)およびVicia faba(VFA)からなり、αフコース決定因子を有する分枝マンノースを認識する(全てEY laboratories, San Mateo, CAから購入)。インキュベーションは微小遠心管内で行い、その後Coasterの0.45μMのSpin-Xカラム(Corning, Acton, MA)へ移した。レクチンカラムはレクチン結合溶液で完全に洗浄し、その後、結合断片を適切な阻害単糖類(200mMのメチル−α−D−グルコピラノシド、200mMのα−メチル−D−マンノ−ピラノシド)を用いて溶出した。結合断片および非結合断片を、Millipore YM-3Centriconデバイスを用いてTBSへ緩衝液交換し、続いてグリカン分析または2DEを行った。タンパク質レベルを、全ての抽出においてモニタリングした。
試料を緩衝液(7Mの尿素、2Mのチオ尿素、4%CHAPS、65mMのDTT、5mMのTBP、および0.4%の両性電解質)に希釈し、定期的に1時間ボルテックスし、18cmのpH3−10NLのIPGストリップ(Amersham, Piscataway, NJ)に適用した。ゲルの再水和を50Vで14時間行い、Protean(Bio-RadLaboratories, Headquarters, Hercules, CA)IEF機器を用いて焦点を合わせた。焦点合わせの後、ゲルストリップを、6Mの尿素、2%SDS、1.5%DTT、30%グリセロールおよび50mMのトリスpH6.8中で還元し、6Mの尿素、2%SDS、3%ヨードアセトアミド、30%グリセロールおよび50mMのトリスpH6.8中でアルキル化した。2次元目は、Protean II xi細胞上(Bio-Rad)の8〜18%アクリルアミド−0.8%PDA勾配のゲルを用いて、実行条件を、ゲルを14℃に冷却して20mA/ゲルで20分間、40mA/ゲルで4時間に設定して分離した。ゲルを固定し(30%EtOH/5%リン酸)、コロイド状クマシーブリリアントブルー染色液で染色した。全試料についてゲルを4回流し、全てのゲルにおいて整合した違いのみを、意味あるものと考えた。
ゲルを、16ビットの冷却CCDカメラ(FluorChem 8000, Alpha Innotech, San Leandro, CA)を用いてデジタル的に画像化した。ゲル画像のTIFFファイルを、NonLinear Dynamics Progenesis Workstationゲル画像化ソフトウェアパッケージ(Nonlinear USA Inc., Durham, NC)を用いて解析した。各ゲル画像においてポリペプチドの特徴(feature)を描き、次にソフトウェアにより、各特徴内のピクセルの全強度(総合強度)を決定した。ポリペプチドの特徴を、各特徴の総合強度を用いて、これをゲル全体の総合強度の和に対するパーセントとして表現することにより正規化した。
タンパク質スポットを、コロイド状クマシーブルー染色ゲルから切り取り、染色を抜き、トリプシンで消化した。Zip Tip C18(Millipore, Bedford, MA)を製造業者の使用説明書に従って用いて、回収したペプチドを濃縮および脱塩し、0.5μLのペプチド混合物を、50%アセトニトリル中の10mg/mLのα−シアノ4−7ヒドロキシ桂皮酸および1%ギ酸・0.5μLと混合し、また液滴がMALDIプレート上で乾燥するようにして、MALDI−TOF質量分析用に準備した。Voyager-DE ProMass Spectrometer(PE Biosystems, Foster City, CA)を正のイオン反射モードで動作させて用いることにより、ペプチド質量マップを得た。タンパク質は、ペプチド質量マップから、MASCOTオンラインデータベースwww.matrixscience.comを用いて非冗長タンパク質データベースを検索して同定した。
ペプチドの同定は、オンライン微小毛細管HPLC(Eldex, Napa, CA)および、社内に備え付けられたマイクロスプレーイオン化源を備えたThermoFinnigan LCQイオントラップ質量分析計(ThermoElectron Corporation, CA)で行った。マイクロスプレーは、微小毛細管カラムpicotip 360X75μmと、これに一体化された、ReliasilのC18樹脂(Column Engineering, Ontario, CA)を10cmまでの長さに自己充填した15μmチップ(New objective, Woburn MA)からなる。試料のアリコートを、圧力ボンベを介してC18を自己充填した毛細管試料トラップ(Upchurch, WA)に入れ、次に微細毛細管カラムのすぐ上流側に置いた。HPLCをプログラムして、3時間勾配(5%〜65%B)を30μL/分で作るようにした。トラップに先立ち、受動的分流を用いて、約500nl/分までに流速を下げた。緩衝液Aは5%アセトニトリル+1%酢酸からなり、緩衝液Bは90%アセトニトリル+1%酢酸からなる。LCQをプログラムして、450〜2000m/zのフルスキャンと、続いてフルスキャンから最も豊富なイオン種を取り出すようセットした3回のデータ依存的MS/MSスキャンを行った。
質量分析データ(スペクトル)を、非冗長ヒトデータベースに対してSeQuest(Thermo Electron Corporation)を用いて検索した。次に1.5XCorr(単一)/2.0XCorr(二重)/2.5XCorr(三重)の閾値より高い点数のペプチドを手動で確認した。全ての場合において、結合ペプチドは、N結合型グリコシル化シークオンである、PNGアーゼF酵素の作用によりD−X−S/Tに変換されたN−X−S/Tを含有しなければならない。これにより、グリコシル化配列と比べて0.9840Daの質量差を生じる。
全血清(0.5μL/レーン)から、非レクチン結合(非結合)から、またはレクチン結合(結合)のいずれかからの患者血清の等量を、SDS−PAGEにより4〜20%ポリアクリルアミド勾配ゲル上で分離した。タンパク質は免疫ブロッティングによりPVDF膜に移動させた。膜を、1XTBS(50mMトリス−HCl、pH7.6、150mM塩化ナトリウム)、5%脱脂粉乳、および0.1%Tween20の遮断緩衝液と共に室温で1時間インキュベートすることにより遮断した。ブロットを次に一晩、所望の抗体と共にインキュベートし、化学発光検出システム(「ECL Plus」Amersham Pharmacia Biotech, Arlington Heights, IL)を用いて発現させた。ブロットは、AlphaInnotech FluorChemCCDカメラとAlphaEaseスポット濃度測定ソフトウェア(AlphaInnotech Corp., San Leandro, CA)を用いて視覚化した。
コアのフコース化は肝細胞癌において増加する
血清における糖タンパク質バイオマーカーの同定を可能にする、標的化糖プロテオーム手法を開発した。この手法はまず、疾患と共に生じるN結合型グリコシル化における変化を同定する。これらの変化はタグとして作用することにより、このグリカン構造を有する特異的タンパク質の抽出が可能となる。動物モデルにおける当初の実験により、HCCの検出に対して、AFPなどの現在用いられているマーカーより感度の高いタンパク質である、GP73が明らかになった。HCCの動物モデルにおいて、グリコシル化における変化は、コアのフコシル化の増加であった(Block et al. 2005)。この変化はまた、HCCを発症した人々においても観察された。フコシル化の増加の例を図2に示す。この試料セットは、8人の患者からの2時点(癌の発症前、および癌の診断後)における16の試料からなる。このケースでは、前に分類された全ての患者は臨床的に肝硬変と診断された。この図が示すように、HCCの診断前の患者はHCCの診断後と比べて、大幅に低レベルの、コアがフコシル化された二触角(bi-antennary)グリカン(FcA2G2)を有する。例えば、患者121は、HCCの診断前には7.23%の、HCCの診断後には13.2%のFcA2G2グリカンを有した。図2Bに示すように、この上昇傾向は試験した全患者において観察された。これらの結果は、α−1,6結合コアフコシル化のレベルの増加が、HCCの発症と関連するという事実を明らかにする。これは、AFP陽性(>20ng/ML)またはAFP陰性であった試料において真である。すなわち、図2Bが示すように、患者965、370、842、999および978はすべてAFP陰性であるが、FcA2G2グリカンのレベルの増加を示した。これまで試験した、正常な患者、活性な肝炎を有する患者、または肝硬変を有する患者全員は、平均8.44%+/−0.75(n=19)のコアフコシル化グリカンを有し、一方、HCCを有すると診断された患者は平均12.5%+/−1.83(n=17)のコアフコシル化グリカンを有した。この違いはP値0.001において統計的に有意であった。
肝細胞癌におけるフコシル化糖タンパク質の同定
HCC患者においてフコシル化のレベルが増加するため、フコシル化を増加させるタンパク質を決定することが不可欠であった。従って、プールされた正常な個人からの血清またはプールされたHCC陽性の個人からの血清に関連するフコシル化糖タンパク質を、レクチンを用いて抽出し、2次元ゲル電気泳動(2DE)または単純LC MS/MSに基づく方法のどちらかによりプロテオームを解析した。これらの方法を用いて、フコシル化(Fc)α1−酸性糖タンパク質、Fc−セルロプラスミン、Fc−α2−マクログロブリン、Fc−ヘモペキシン、Fc−Apo−D、Fc−HBsAgおよびFc−キニノゲンなどの糖タンパク質が、HCC患者において増加し、一方、Fc−ハプトグロビンがこれらの患者において減少することが観察された(表1)。興味深いことには、幾つかの免疫グロブリン分子(IgG、IgAおよびIgM)もまた、癌を有するこれら患者のフコシル化プロテオームに見出された。しかし、さらなる解析により、これらのタンパク質が、ただの癌においてではなく、主として肝硬変においてフコシル化されることが示された(図4)。
Fc−GP73およびFc−ヘモペキシンのレベルは、B型肝炎誘発性肝細胞癌の患者において増加する
Fc−GP73およびFc−ヘモペキシンのレベルを、種々の程度の肝疾患を有する全80名の患者を含む、少数でブラインド状態の患者コホート(small blinded patient cohort)(我々の協力者であるDr. Chau-Ting Yeh, Director, Digestive core lab and Hepatoma research team, Liver Research Unit, Chang Gung Memorial Hosp, Taiwanから)において試験した(表2)。これらの試料の解析は、全GP73レベル、フコシル化GP−73(Fc−GP73)レベル、およびフコシル化ヘモペキシン(Fc−ヘモペキシン)レベルについて行った。全GP73を、全血清を用いて免疫ブロットにより解析した。フコシル化種の解析を、5μlの血清(LCH)のレクチン抽出と、続くフコシル化断片の免疫ブロッティングおよびAlphaEaseスポット濃度測定ソフトウェア付きAlphaInnotechn FluorChemCCDカメラを用いた画像化により行った。これら3種類のマーカーの感度、特異性および陽性予測値を表3に示す。この図が示すように、購入した健康な血清(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)より5倍高いカットオフ値を用いて、全GP73は感度65%および特異性90%を有し、これはこのマーカーを用いた我々のより大規模なブラインド試験結果と非常に類似していた(Marrero et al. (2005) J. Hepatol. 43:1007-12);感度69%、特異性86%)。GP73よりも期待できるのは、Fc−GP73およびFc−ヘモペキシンであった。Fc−GP73は、感度90%および特異性100%を有し(購入した健康な血清(Sigma Chemical Co.)より100倍高いカットオフ値を使用)、一方Fc−ヘモペキシンは、感度95%および特異性100%を有した(購入した健康な血清(Sigma Chemical Co.)より20倍高いカットオフ値を使用)。
Fc−AFPおよびFc−キニノゲンについてのレクチンELISA
表3のフコシル化GP73およびフコシル化ヘモペキシンの解析は、フコシル化プロテオームの免疫ブロット法により行った。これには、各試料の免疫グロブリンの除去およびレクチン抽出が必要であった。この操作は非常に手間がかかるため、はるかに高いスループットが可能なレクチン−ELISAを開発した(図3参照)。初めの実験は、Fc−AFPのためのレクチン−ELISAの開発に焦点を当てた。AFPはフコシル化されることが知られており、比較に用いることができる幾つかの報告が文献に利用可能であった(Naitoh et al. (1999) J. Gastroenterol. Hepatol. 14:435-45)。アッセイ開発のために、前述のように、60人の患者の選択された試料セットを用いた(Marrero et al. (2005) J. Hepatol. 43:1007-12)。20人の患者はHCVに感染しているがそれ以外は健康であると考えられ、20人の患者はHCVに感染しておりかつ肝硬変と診断され、そして20人の患者はHCVに感染しておりかつHCCであると診断されていた。このセットにおける試料は、多くのAFP+の個人を含むよう選択した。さらに、ヒト血清(Sigma Chemical Co.)を、他の全患者群と比較するための対照として用いた。簡潔に述べると、50μlのヒト血清を、150μlのレクチン結合緩衝液(20mMトリス、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、および1mMのMoCl2塩化物、pH7.0)に希釈し、異好性遮断管(heterophilic blocking tube)に直接加え、その後プレートに加えて37℃で2時間おいた。次にプレートをレクチン結合緩衝液中の2%Tween 20で10回洗浄し、レクチンを加えた。フコシル化した糖型は、ビオチン標識したLens CulinarisまたはAleuria aurantiaレクチン(Vector Laboratories, Burlingame, CA)を用いて検出した。レクチンは、蛍光標識ストレプトアビジン系を用いて検出し、次に試料をCytofluor 4000 Fluorescence Plate Reader(MTX Lab Systems, Inc. Vienna, Va)で適当な波長で測定した。各試料の相対蛍光強度を、購入した正常血清において観察される値と比較した。表4はFc−AFPの解析結果である。この試料セットにおいては、購入した健康な血清(Sigma Chemical Co.)より5倍高いカットオフ値を用いて、Fc−AFPは、感度70%、特異性90%および正の予測値(PPV)91%を有した。これはFc−AFPについて以前に報告されたものと整合している(Naitoh et al. (1999) J. Gastroenterol. Hepatol. 14:436-45)。この同じ試料セットにおいて、全AFPは、感度70%、特異性70%およびPPV77%を有した(カットオフ値20ng/mlを使用)。同じ試料セットを用いて、Fc−キニノゲンを、AFPに対するのと同じ方法を用いて解析した。Fc−キニノゲンは、プロテオーム解析において癌試料中に存在するとして同定され、抗体が非常に簡単に利用可能であるために、当初利用された。表4に示すように、Fc−キニノゲンは感度80%、特異性95%、およびPPV95%を有した(購入した健康な血清(Sigma Chemical Co.)より3倍高いカットオフ値を使用)。
ヒト免疫グロブリンは肝硬変の発症と共にフコシル化される
表1に示すように、肝疾患に応じてグリコシル化を改変する、50種を超える糖タンパク質が同定された。これらのフコシル化糖タンパク質の多数においてその増加は肝細胞癌(HCC)の発症と相関するが、これらの糖タンパク質の幾つかは、さらに他の肝疾患と共に変化することも見出された。例えばヒト免疫グロブリンは肝硬変の発症と共に過度にフコシル化される。IgGは、肝硬変を有する患者の血清におけるフコシル化タンパク質の主要な源であることが決定されたため、最初の小さな試料セットにおいては、フコシル化IgGのレベルは肝硬変の診断と相関する可能性があると推測された。さらに、図3および表4に示す結果に基づき、フコシル化IgG検出のための単純なレクチンベースのアッセイが開発できると考えられた。
Claims (18)
- 肝臓の病変を、かかる病変を有することが疑われる対象において診断する方法であって、該対象から体液を得ること、該体液中のタンパク質のグリコシル化を定量的に検出すること、および検出したグリコシル化を、肝臓病変のない対象、既知の肝臓病変を有する対象、またはこの両方におけるかかるタンパク質のグリコシル化についての参照値と比較することを含み、該参照値と比較した前記グリコシル化が、肝臓の病変の有無を示す、前記方法。
- 肝臓の病変が肝細胞癌である、請求項1に記載の方法。
- 肝臓の病変が肝硬変である、請求項1に記載の方法。
- 体液が、全血、血清、尿、唾液、涙、または粘液である、請求項1に記載の方法。
- グリコシル化がフコシル化である、請求項1に記載の方法。
- タンパク質が、GP−73、ヘモペキシン、HBsAg、B型肝炎ウィルス粒子、α−酸性糖タンパク質、α1−アンチキモトリプシン、α1−アンチキモトリプシンHis-Pro-less、α1−アンチトリプシン、セロトランスフェリン、セルロプラスミン、α2−マクログロブリン、α2−HS−糖タンパク質、ハプトグロビン、フィブリノゲンγ鎖前駆体、免疫グロブリン、APO−D、キニノゲン、ヒスチジンリッチ糖タンパク質、補体因子1前駆体、補体因子I重鎖、補体因子I軽鎖、補体C1s、補体因子B前駆体、補体因子BBa断片、補体因子BBb断片、補体C3前駆体、補体C3β鎖、補体C3α鎖、C3aアナフィラトキシン、補体C3bα’鎖、補体C3c断片、補体C3dg断片、補体C3g断片、補体C3d断片、補体C3f断片、補体C5、補体C5β鎖、補体C5α鎖、C5aアナフィラトキシン、補体C5α’鎖、補体C7、α1B糖タンパク質、B2−糖タンパク質、ビタミンD結合タンパク質、インターα−トリプシンインヒビター重鎖H2、α1B−糖タンパク質、アンギオテンシノゲン前駆体、アンギオテンシン−1、アンギオテンシン−2、アンギオテンシン−3、GARPタンパク質、β2−糖タンパク質、クルステリン(ApoJ)、インテグリンα8前駆体糖タンパク質、インテグリンα8重鎖、インテグリンα8軽鎖、C型肝炎ウィルス粒子、elf−5、キニノゲン、HSP33−ホモログ、リシルエンドペプチダーゼまたはロイシンリッチリピート含有タンパク質32前駆体である、請求項1に記載の方法。
- 免疫グロブリンがIgG、IgMまたはIgAである、請求項6に記載の方法。
- グリコシル化を定量的に検出する前に、タンパク質からグルコシル化物を分離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- グリコシル化を定量的に検出する前に、体液からグリコシル化タンパク質を分離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- グリコシル化タンパク質を、体液から、レクチン、抗体またはポリペプチドを用いて炭水化物認識ドメインにより分離する、請求項9に記載の方法。
- 試料中のグリコシル化タンパク質を検出する方法であって、該試料をレクチンと接触させること、およびグリコシル化タンパク質−レクチン複合体を検出することを含む、前記方法。
- グリコシル化タンパク質がフコシル化タンパク質である、請求項11に記載の方法。
- レクチンが検出可能部分に結合している、請求項11に記載の方法。
- 試料を抗体と接触させて、該試料中のグリコシル化タンパク質を捕捉することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- タンパク質が、GP−73、ヘモペキシン、HBsAg、B型肝炎ウィルス粒子、α−酸性糖タンパク質、α1−アンチキモトリプシン、α1−アンチキモトリプシンHis-Pro-less、α1−アンチトリプシン、セロトランスフェリン、セルロプラスミン、α2−マクログロブリン、α2−HS−糖タンパク質、ハプトグロビン、フィブリノゲンγ鎖前駆体、免疫グロブリン、APO−D、キニノゲン、ヒスチジンリッチ糖タンパク質、補体因子1前駆体、補体因子I重鎖、補体因子I軽鎖、補体C1s、補体因子B前駆体、補体因子BBa断片、補体因子BBb断片、補体C3前駆体、補体C3β鎖、補体C3α鎖、C3aアナフィラトキシン、補体C3bα’鎖、補体C3c断片、補体C3dg断片、補体C3g断片、補体C3d断片、補体C3f断片、補体C5、補体C5β鎖、補体C5α鎖、C5aアナフィラトキシン、補体C5α’鎖、補体C7、α1B糖タンパク質、B2−糖タンパク質、ビタミンD結合タンパク質、インターα−トリプシンインヒビター重鎖H2、α1B−糖タンパク質、アンギオテンシノゲン前駆体、アンギオテンシン−1、アンギオテンシン−2、アンギオテンシン−3、GARPタンパク質、β2−糖タンパク質、クルステリン(ApoJ)、インテグリンα8前駆体糖タンパク質、インテグリンα8重鎖、インテグリンα8軽鎖、C型肝炎ウィルス粒子、elf−5、キニノゲン、HSP33−ホモログ、リシルエンドペプチダーゼまたはロイシンリッチリピート含有タンパク質32前駆体である、請求項11に記載の方法。
- 肝臓の病変を診断するためのキットであって、グリコシル部分に特異的に結合する試薬、グリコシル部分に結合した試薬を検出するための検出試薬、および前記キットを肝臓の病変を診断する方法において用いるための使用説明書を含む、前記キット。
- 動物において化学種の肝毒性を評価する方法であって、該動物の体液中のタンパク質のグリコシル化を定量的に検出すること、および検出したグリコシル化を、肝毒性のない動物、既知の肝毒性を有する動物、またはこの両方におけるかかるタンパク質のグリコシル化についての参照値と比較することを含み、参照値と比較した前記グリコシル化が、肝毒性の有無を示す、前記方法。
- 化学種が、承認前または承認後の医薬品である、請求項17に記載の方法。
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