JP2013155155A - 化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬、農薬、液晶材料等の化成品等の製造中間体として有用なジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体、及び当該ジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体を効率的に製造する方法を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）（式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）で表される化合物。
［化１］

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬、液晶材料等の化成品等の製造中間体として有用なジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体に関する。

ジフルオロメチルエーテル骨格を有する化合物は、フッ素原子と酸素原子の相互作用による特異な電子配置から、医薬、農薬等の有効成分となる生理活性物質や、液晶材料等の機能材料として極めて有用である。特に、２−(ジフルオロ（ｐ−トリルオキシ）メチル)−１，３−ジフルオロ−５−メチルベンゼンに代表される、ジフルオロメチルエーテル骨格に隣接した芳香環にフッ素原子を導入した骨格（下記式（Ａ）で表される骨格、以下、骨格（Ａ））を有する化合物は、液晶材料の構成部材として特に有用である。例えば、正の誘電率異方性を有する液晶材料に骨格（Ａ）を有する化合物を含有させることは、誘電率異方性の絶対値の向上に有効である。

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、任意の基を表し、Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）

骨格（Ａ）を有する化合物の製造方法としては、下記に示すように、４−置換ジフルオロベンジルブロミド誘導体に塩基の存在下でフェノール誘導体を作用させて製造する方法があった（例えば、特許文献１参照。）。当該製造方法では、芳香環の４位が予め所望の基により置換された４−置換ジフルオロベンジルブロミド誘導体をフェノール誘導体と作用させる。つまり、目的の化合物の構造ごとに、それぞれ４−置換ジフルオロベンジルブロミド誘導体を必要とする。このため、複数の骨格（Ａ）を有する化合物を製造する場合、多くの製造中間体を用意する必要があり、製造効率の低下、保管の手間等の問題がある。

（式中、Ｒ及びＲ’はアルキル基を表す。）

一方で、４−ハロゲノジフルオロベンジルブロミド誘導体及びその製造方法は知られている（特許文献２，３及び非特許文献１参照）。しかしながら、４−ハロゲノジフルオロベンジルブロミド誘導体から骨格（Ａ）を有する化合物を効率よく製造する方法は、現在までに知られていなかった。

特開２０００−０９５７１５号公報 特開昭６１−１８０７２７号公報 独国特許発明第１５１８８５７号明細書

Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｍｏｒｉｎａｇａ，Ｍ．Ｕｅｄａ，Ｎ．Ｋａｍｉｇａｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｉｙｏｄａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２７−２３０，１９９２．

本発明の目的は、骨格（Ａ）を有する化合物の製造中間体として有用なジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体、及び当該ジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体を効率的に製造する方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ベンゼン環の１位がジフルオロハロメチル基によって置換され、かつ４位がハロゲン原子によって置換されたジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体を用いることにより、ベンゼン環の１位と４位の何れの側からも骨格の延伸が可能となるため、当該化合物が上記の課題を解決できることを見出した。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）で表される化合物、及び当該化合物の製造方法を提供する。

本発明の化合物は、フッ素置換を有するベンゼン環の１位がジフルオロハロメチル基で置換されており、かつ４位がハロゲン原子によって置換されているため、骨格（Ａ）を有する化合物の製造中間体として特に有用である。

＜一般式（Ｉ）で表される化合物＞
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物である。

一般式（Ｉ）中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。本発明においては、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましく、いずれも臭素原子であることがより好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表す。但し、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。本発明においては、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方がフッ素原子であり、他方がフッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、Ｙ^１及びＹ^２の両方がフッ素原子であることがより好ましい。

本発明の化合物は、ベンゼン環の４位にハロゲン原子を、１位に「−ＣＦ_２Ｘ^２」で表されるジフルオロハロメチル基（ジフルオロメチル基の水素原子がハロゲン原子で置換された基）を有するジフルオロベンジルハロゲン化物誘導体である。つまり、ベンゼン環の４位と１位の両方に、反応性の高いハロゲン原子を有するため、下記反応式に示すように、当該ハロゲン原子に様々な化合物を反応させることによって、当該ベンゼン環の１位と４位の両方に骨格を延伸させることができる。

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、任意の基を表し、Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）

特に、本発明の化合物中のベンゼン環の１位のジフルオロハロメチル基に、塩基の存在下でフェノール性水酸基又はアルコール性水酸基を有する化合物を反応させることにより、骨格（Ａ）を有する化合物を合成することができる。すなわち、本発明の化合物は、骨格（Ａ）を有する化合物の合成中間体として有用である。さらに、本発明の化合物中のベンゼン環の４位のハロゲン原子を他の有機基と置換することによっても、骨格（Ａ）を有する多種多様な化合物を合成することができる。

＜一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。特に、下記の製造方法１及び２によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造し得る。

［製造方法１］
下記一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体のジフルオロベンジル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造することができる。一般式（ＩＩ）中、Ｘ^１、Ｙ^１及びＹ^２は、いずれも一般式（Ｉ）と同じである。なお、後記実施例１に示すように、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。

製造方法１において用いられるハロゲン化剤としては、ハロゲン化アルキル基中の水素原子をハロゲン化し得るものであれば特に限定されるものではないが、ラジカル反応を利用したハロゲン化剤であることが好ましい。当該ハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。本発明においては、ハロゲン化剤として、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、又は塩素を用いることが好ましい。

Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドを用いる場合には、例えば、一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体とＮ−ブロモスクシンイミド等をラジカル開始剤と共に加熱還流することによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。加熱還流時に光照射してもよい。当該ラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。また、一般式（ＩＩ）で表されるジフルオロメタン誘導体に、塩素や臭素のハロゲンガス存在下で紫外線等の光を照射することによっても、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。

それぞれの反応において反応溶媒として用いられる有機溶媒は、反応に不活性であり、かつ反応に使用する各化合物の溶解性が良好な公知の有機溶媒の中から適宜選択して用いられる。１種類の有機溶媒であってもよく、２種類以上の混合溶媒であってもよい。製造方法１において用いられる有機溶媒としては、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の脂肪族エーテル化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル化合物等であることが好ましい。

［製造方法２］
下記一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体に塩基を作用させて得られるカルボアニオンと、下記一般式（ＩＶ）で表されるジフルオロメタン誘導体とを反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造することができる。一般式（ＩＩＩ）中、Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。一般式（ＩＩＩ）及び一般式（ＩＶ）中、Ｙ^１及びＹ^２は、いずれも一般式（Ｉ）と同じである。一般式（ＩＶ）中、Ｘ^１及びＸ^２は、いずれも一般式（Ｉ）と同じである。当該製造方法においては、一般式（ＩＶ）中のＸ^１は、Ｘ^２と同じであることが好ましく、Ｘ^１及びＸ^２が共に臭素原子であることがより好ましい。

製造方法２において用いられる塩基としては、２又は３のハロゲン原子によって置換されているベンゼン環にカルボアニオンを発生させられるものであれば特に限定されるものではない。当該塩基としては、例えば、リチウムアミド、アルキルリチウム、アルカリ金属、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属アルコラート等が挙げられる。リチウムアミドとしては、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。アルキルリチウムとしては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、２，２−ジメチルプロピルリチウム等が挙げられる。本発明においては、一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体のＹ^１と結合している炭素原子とＹ^２と結合している炭素原子の間の炭素原子をより選択的にカルボアニオン化できるため、リチウムアミドを用いることが好ましく、リチウムテトラメチルピペリジド又はリチウムジイソプロピルアミドを用いることがより好ましく、リチウムテトラメチルピペリジドを用いることがさらに好ましい。リチウムテトラメチルピペリジドは、常法により合成することができ、例えば、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムとテトラメチルピペリジンとを反応させて得られる。

まず、反応に不活性であり、かつ反応に使用する各化合物の溶解性が良好な有機溶媒中で、一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と塩基を混合し、当該ハロゲン化ベンゼン誘導体のＹ^１と結合している炭素原子とＹ^２と結合している炭素原子の間の炭素原子にカルボアニオンを発生させる。当該有機溶媒としては、前記と同様のものが挙げられる。得られたカルボアニオンに一般式（ＩＶ）で表されるジフルオロメタン誘導体を反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。

各反応の反応温度は、−４５℃以下が好ましく、−６５℃以下がより好ましく、−７０℃以下がさらに好ましい。一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と塩基の反応における反応温度を前記上限値以下とすることにより、より選択的に、当該ハロゲン化ベンゼン誘導体のＹ^１と結合している炭素原子とＹ^２と結合している炭素原子の炭素原子にカルボアニオンを発生させることができる。また、カルボアニオンと一般式（ＩＶ）で表されるジフルオロメタン誘導体の反応における反応温度を前記上限値以下とすることにより、前記ハロゲン化ベンゼン誘導体のＹ^１と結合している炭素原子とＹ^２と結合している炭素原子の間の炭素原子に「−Ｘ^１」が導入された副生成物の生成が抑制され、より高い効率で、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成できる。

以下、実施例等を挙げて本発明を更に詳述するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。また、以下の実施例及び比較例の組成物における「％」は『質量％』を意味する。

実施例中の化合物記載に下記略号を使用する。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＨ：１，３−ジブロモ−３，３−ジメチルヒダントイン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ｎ−ブチル基

（実施例１）ジフルオロメチルベンゼン誘導体を経由する、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンの製造
（１−１）
窒素雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２９．３ｇ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、−７０℃以下に冷却した。当該溶液に、１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（１３０ｍＬ）を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−７０℃以下にて３０分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（４０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、−７０℃以下にて１時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（２２．７ｇ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−７０℃以下にて１時間撹拌し、その後ゆっくりと室温まで昇温させた。当該反応液に１０％塩酸及びトルエンを加えて有機層を分取し、当該有機層を飽和食塩水にて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、溶媒を減圧留去することにより、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの粗製物（２９．７ｇ）を得た。

（１−２）
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの粗製物（２９．７ｇ）、１，３−プロパンジチオール（１４．５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３ｇ）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解させ、８０℃にて３時間撹拌した。撹拌後の反応液を室温まで冷却させた後、当該反応液の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（４０．９ｇ）を得た。

（１−３）
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−ジチアン（４０．９ｇ）をジクロロメタン（１６０ｍＬ）に溶解し、−６０℃以下に冷却した。当該溶液に、内温が−５０℃以上にならない速度でトリエチルアミン三フッ化水素錯体（２８．３ｇ）、続いてＤＢＨ（７４．９ｇ）を加え、室温までゆっくりと昇温した。ゆっくりと１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機層を分取し、飽和食塩水にて当該有機層を洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２９．４ｇ）を得た。

（１−４）
窒素雰囲気下、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２９．４ｇ）、ＮＢＳ（２１．５ｇ）及びＢＰＯ（１５ｍｇ）を四塩化炭素（３００ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流下６時間撹拌した。撹拌後の反応液を放冷させた後、水を加えて分液させて有機層を分取し、飽和食塩水にて当該有機層を洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン（３３．６ｇ）を微黄色液体として得た。

得られた４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンの質量分析及びＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
ＭＳ ｍ／ｚ：３２４，３２２，３２０
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ内部標準）δ（ｐｐｍ）＝７．０３（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．１Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ内部標準）δ（ｐｐｍ）＝１６３．９，１２８．６，１２６．８，１１６．７，１１０．０

（実施例２）ジフルオロジブロモメタンを用いる、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンの製造
（２−１）
窒素雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７．３ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、−７０℃以下に冷却した。当該溶液に、１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（３２ｍＬ）を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−７０℃以下にて３０分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（１０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、内温が−６５℃以上にならない速度で滴下し、−７０℃以下にて１時間撹拌し、フェニルリチウム類を調製した。別の反応容器に、ジフルオロジブロモメタン（１６．３ｇ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させた溶液を−７０℃以下に冷却しておき、当該溶液に、先に調製したフェニルリチウム類の溶液をキャニュラーを用いて加えた後、引き続き−７０℃以下で１時間撹拌した後、室温まで昇温させた。当該反応液に水及びヘキサンを加えて有機層を分取し、当該有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンと１，４−ジブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンの混合物（１３．７ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィーを用いて、当該混合物中の各化合物の比率を測定したところ、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−（ブロモジフルオロメチル）ベンゼンは８１．６％、１，４−ジブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンは１８．４％であった。

Claims (8)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）で表される化合物。
2. 前記一般式（Ｉ）において、Ｙ^１及びＹ^２がフッ素原子を表す請求項１に記載の化合物。
3. 前記一般式（Ｉ）において、Ｘ^１及びＸ^２がそれぞれ独立して臭素原子又はヨウ素原子を表す請求項１又は２に記載の化合物。
4. 一般式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）で表されるジフルオロメタン誘導体のジフルオロベンジル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２は、前記一般式（ＩＩ）と同じである。）で表される化合物を製造することを特徴とする、化合物の製造方法。
5. 前記ハロゲン化剤として、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、又は塩素を用いる請求項４に記載の化合物の製造方法。
6. 一般式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表すが、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方はフッ素原子を表す。）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体に塩基を作用させて得られるカルボアニオンと、一般式（ＩＶ）
   ＣＦ_２Ｘ^１Ｘ^２ （ＩＶ）
   （式中、Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。）で表されるジフルオロメタン誘導体とを反応させることにより、一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘ^１及びＸ^２は、前記一般式（ＩＶ）と同じであり、Ｙ^１及びＹ^２は、前記一般式（ＩＩ）と同じである。）で表される化合物を製造することを特徴とする、化合物の製造方法。
7. 前記塩基として、リチウムアミドを用いる請求項６に記載の化合物の製造方法。
8. 前記一般式（ＩＶ）において、Ｘ^１及びＸ^２が共に臭素原子である請求項６又は７に記載の化合物の製造方法。