JP2012526147A - 疼痛の研究、画像化および治療方法、ならびに疼痛の研究、画像化および治療のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、the National Institutes of Healthにより授与された契約/助成金番号5R01NS045684-07の下の政府の援助により行われた。政府は本発明における一定の権利を有する。
これらの毒素に共通している複雑な分子形状は、イオンチャネル研究の薬理学的手段としてのそれらの重要性と一体となって、それらの新規の構築を目的とした努力を刺激してきた。3つの従来の研究により、サキシトキシン(STX)および1つのデカルバモイルオキシ形態の調製が記載されている。(例えば、以下を参照されたい。(a)非特許文献6。(b)非特許文献7。(c)非特許文献8。(d)非特許文献9。(e)非特許文献10。(f)非特許文献11。彼らの以前の報告書に注目すると、Kishiらは、(−)−デカルバモイルサキシトキシンの不斉合成について記載している。非特許文献12。例えば、非特許文献13も参照されたい。)
痛覚としては、鋭痛、鈍痛、疼痛、および他の形態の痛覚が挙げられる。疼痛は、様々な強度および持続時間の感覚とすることができ、様々な原因から生じ得る。例えば、疼痛は、例えば、損傷、病気または外傷の結果として急性でもよく;例えば、慢性的な疾患もしくは症状、炎症、癌、または他の原因の結果として慢性でもよく;局在していても拡散してもよく;低強度、または中程度の強度、または高強度のものでもよい。したがって、疼痛は多様な感覚であり、例えば、急性痛、慢性痛、内臓痛、術後疼痛、関節痛、骨痛、背痛、頭痛、神経因性痛、幻脚痛、ならびに疼痛の他の形態および経験が挙げられる。しかし、一般に、どのような強度または持続時間であれ、どのような原因であれ、人々は、可能な限り痛覚を和らげるまたは取り除くことを好む。
開示している主題の記載および特許請求において、以下に示している定義に従って以下の学術用語を使用する。
本開示の実施形態は、疼痛を研究、画像化、および治療するための方法および組成物を提供する。本開示の実施形態は、疼痛を研究、治療、および画像化するために使用することができるサキシトキシン類似体化合物(例えば、サキシトキシン型化合物、ネオサキシトキシン型化合物、およびゴニオトキシン型化合物)を調製する方法を提供する。特に、本開示の実施形態は、ナトリウムイオンチャネル機能のアンタゴニストとしてのin vivo効力を有するサキシトキシン類似体化合物を提供する。本開示の実施形態は、新しい、新規の方法を介したサキシトキシン類似体化合物の調製を提供する。該方法の実施形態により、構造の選択的修飾が可能となり、その結果、設計される化合物が改善した受容体特異性および/または薬物動態学的性質を有することができる。さらに、本開示の実施形態は、蛍光および/または放射標識形態のサキシトキシン類似体化合物を調製し、その結果、ゴニオトキシン型化合物を含めたサキシトキシン類似体を、疼痛を画像化し、疼痛の場所および/または源を測定するために使用することができる方法を提供する。さらに、サキシトキシン類似体化合物の実施形態は、特定のナトリウムチャネルアイソフォームに対して阻害効果を示すように設計することができる。
該化合物の実施形態は、構造A、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。
該化合物の実施形態は、構造B、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Bはゴニオトキシン(gonyanutoxin)3の一般的構造である。図1も参照されたい。
該化合物の実施形態は、構造C(図1)、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Cはゴニオトキシン2の一般的構造である。図1も参照されたい。
該化合物の実施形態は、構造D(図1)、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Dはサキシトキシンの一般的構造である。図1も参照されたい。
一般に、図1の構造A〜Dの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態のそれぞれを含めた、本明細書において提供する化合物の実施形態は、当業者に公知の有機合成技術に従っておよび/または本明細書において提供する合成スキームに従って実施することができる。特に、本明細書において提供する実施例は、本開示の化合物を調製するための多少の詳細および指針を提供する。
本明細書においてやはり開示しているのは、以下のものを含めたサキシトキシン類似体の使用である。
医薬製剤および投与のルート
本開示の実施形態は、薬学的に許容される添加剤、賦形剤、担体および/またはアジュバントと共にまたはそれらなしで、構造A〜Dの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態の1つまたは複数を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、該化合物を含有する医薬組成物は、添加剤を実質的に含まないように製剤化する。他の実施形態において、該化合物または組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される補助的な物質と共に製剤化することができる。
主題の化合物およびそれらの医薬組成物は、特に疼痛または疼痛と関連する症状の研究、画像化、治療に有用である。本開示の方法は、疼痛を伴う様々な障害を標的とする、診断する、および/または研究する能力も提供する。この例としては、線維筋痛、慢性疲労症候群、反射性交感神経性ジストロフィ、および末梢神経絞扼症候群などの非定型性疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
電位開口型ナトリウムイオンチャネル(NaV)は、生体電気の発生において必須の役割を果たし、生命のプロセスの全てに必須である(例えば、Hille, B. Ion Channels of Excitable Membranes、第3版、Sinauer: Sunderland、MA、2001年を参照されたい)。10個のユニークなNaチャネルアイソフォーム(NaV1.1−1.9、NaX)をコードする遺伝子が哺乳動物細胞において同定されてきた。(以下を参照されたい。(a)Catterall, W. A.、Yu, F. H. Genome Biology 2003年、4巻、207頁。(b)Catterall, W. A.、Goldin, A. L.、Waxman, S. G. Pharm. Rev. 2005年、57巻、397頁。)これらのタンパク質サブタイプ間の生物物理的性質、それらの膜濃縮および空間分布の違いによりニューロンの情報伝達特性が規定される。(例えば、以下を参照されたい。(a)Novakovic, S. D.、Eglen, R. M.、Hunter, J. C. Trends in Neurosci. 2001年、24巻、473頁。(b)Lai, H. C.、Jan, L. Y.、Nat. Rev. Neurosci. 2006年、7巻、548頁。(c)Rush, A. M.、Cummins, T. R.、Waxman, S. G. J. Physiol. 2007年、579巻、1頁。)異常なNaV機能および/または発現は、不整脈、てんかん、神経因性痛、および先天性無痛覚症を含めた多数の病態に伴うと考えられている。(例えば、以下を参照されたい。(a)Keating, M T.、Sanguinetti, M. C. Cell 2001年、104巻、569頁。(b)Lossin, C.、Wang, D. W.、Rhodes, T. H.、Vanoye, C. G.、George, A. L. Jr. Neuron、2002年、34巻、877頁。(c)Rogers, M.、Tang, L.、Madge, D. J.、Stevens, E. B. Semin. Cell. Dev. Biol. 2006年、17巻、571頁。(d)Cox, J. J.、Reimann, F.、Nicholas, A. K.、Thornton, G.、Roberts, E.、Springell, K.、Karbani, G.、Jafri, H.、Mannan, J.、Raashid, Y.、Al-Gazali, L.、Hamamy, H.、Valente, E. M.、Gorman, S.、Williams, R.、McHale, D. P.、Wood, J. N.、Gribble, F. M.、Woods, C. G. Nature 2006年、444巻、894頁。)したがって、チャネル機能に伴う病態生理をさらに理解するために、タンパク質構造を探求するため、特定のNaVアイソフォームの活性を調節するため、ならびにNaVレギュレーションおよび発現に伴う動的な事象を追跡するための化学的手段が求められている。(例えば、以下を参照されたい(a)Anger, T.、Madge, D. J.、Mulla, M.、Ridall, D. J. Med. Chem. 2001年、44巻、115頁。(b)Priest, B. T.、Kaczorowski, G. J. PNAS 2007年、104巻、8205頁。)本明細書において、本発明者らは、本発明者らのそのような作用剤の開発について記載しており、該作用剤については、貝毒(+)−サキシトキシン1(STX)(特定のNaVサブタイプの一桁のナノモルの阻害剤)により、分子の青写真がもたらされる(図2)。したがって、本発明者らの研究は、チャネル口におけるSTXの結合ポーズの利用可能なモデルとの矛盾をずっと明らかにしてきた。さらに、本発明者らは、カルバメート変性形態の毒素にアクセスする手段を確立し、そのような構造変化により基質−受容体結合親和性が大いに減少することはないことを示す。
新規の形態のSTXをもたらす新規の合成の能力の最後の表示として、本発明者らは、「合成後」修飾のために10などの化合物を活用した(図6)。2つのグアニジニウム基が存在するにもかかわらず、10は、N−ヒドロキシスクシンイミド(N-hydroxysuccimide)(NHS)ベンゾエートエステルとの選択的カップリングを受け、それにより所望のアミド13が生じた。この最終ステップでのカップリング反応により、構造的に複雑なペイロードのSTXコア(すなわち、蛍光性基、バイオマーカー)(通常ならグアニジン(guandine)脱保護および/またはC12酸化に用いたケミストリーと適合しない側鎖成分)への付着が可能となる(図4を参照されたい)。今まで、本発明者らは、10で実施したカップリング反応を介して構造的に多様なフルオロフォア(図7の14、15、16)、ビオチンタグ(17)、光親和性標識用のジアジリン種(18)、システイン反応性官能基(19)、およびコレステロールなどの親油性ステロイド(20)をSTXに付着させてきた。マレイミド含有化合物19は、電位開口型ナトリウムチャネルを不可逆的に阻害するものと考えられるため、特に興味深い種である(図8を参照されたい)。
一般的な3ステッププロトコルを使用してオキサゾリジノンBMA.10をSTX誘導体BMA.14〜BMA.18に変換した。BMA.10のBMA.14への転換に関する実験的詳細が代表的なものである。
(実施例2)
本実施例は、ゴニオトキシン3(GTX3)、例えば、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、および他のゴニオトキシンなどの他のサキシトキシン類似体の構造と同様の小分子のビスグアニジニウム構造を有する麻痺性貝毒素の合成により例示する、サキシトキシン類似体および関連する分子の合成経路を示す。したがって、20種を超える公知の硫酸塩毒の任意のメンバー、ゴニオトキシン3(GTX3)への第1の合成パスを以下に記載している(図9)。(以下を参照されたい。(a)Shimizu, Y.、Buckley, L. J.、Alam, M.、Oshima, Y.、Fallon, W. E.、Kasai, H.、Miura, I.、Gullo, V. P.、Nakanishi, K. J. Am. Chem. Soc. 1976年、98巻、5414〜5416頁。(b)Boyer, G. L.、Schantz, E. J.、Schnoes, H. K. J. Chem. Soc.、Chem. Comm. 1978年、889〜890頁。(c)Onodera, H.、Satake, M.、Oshima, Y.、Yasumoto, T.、Carmichael, W. W. Natural Toxins 1997年、5巻、146〜151頁。GTX2および3への不完全なアプローチは、Hannick, S. M.、Kishi, Y. J. Org. Chem. 1983年、48巻、3833〜3835頁に記載されている。)
2−アミノイミダゾリン形成の酸化による方法に関する本発明者ら最近の開示後に、GTX3中の5員環状グアニジンが本発明者らの合成分析の焦点となった。(Kim, M.、Mulcahy, J. V.、Espino, C. G.、Du Bois、J. Org. Lett. 2006年、8巻、1073〜1076頁を参照されたい。)この変換は、Rh結合グアニジンニトレン、C−Hおよびπ結合の両方を修飾することができる反応種の仲介を通して進行すると考えられている。GTX3を作成するために、グアニジンナイトレノイドによるピロール核のアミノ化により、この技術の新規の応用例を提示した(図9)。図9は、ピロール酸化を例示しており、GTX3への合成アプローチを強調している。そのような反応は、歪んだアジリジン3または双極子種4を介して発生することができ、C10またはC12での求核試薬によるその攻撃により、所望の三環式核が生成するであろう。(インドール誘導体との類似の酸化反応により双性イオン中間体の証拠が示される。Padwa, A.、Flick, A. C.、Leverett, C. A.、Stengel, T. J. Org. Chem. 2004年、69巻、6377〜6386頁を参照されたい。)この位置化学的課題にもかかわらず、そのような戦略により、GTX問題がかなり控えめな二環式中間体1へと単純化される。このアプローチに従って、活性化イミンへのピロールの分子内付加を活用するであろうビスグアニジン1へのルートを考案した。前例は限られているが、必要な前駆体2がセリンから容易にアクセスされるため、このタイプのピクテ・スペングラー反応は速く評価することができる。
単一の動作を介した12における3つ全ての保護基の除去により、ビス−C3F7CO2 −塩として単離される11β−ヒドロキシサキシトキシンがもたらされる。この物質の分析データ(1HNMR、HRMS)は、文献中に存在するデータと整合している。(以下を参照されたい。(a)Wichmann, C. F.、Boyer, G. L.、Divan, C. L.、Schantz, E. J.、Schnoes, H. K. Tetrahedron Lett. 1981年、22巻、1941〜1944頁。(b)Shimizu, Y.、Kobayashi, M.、Genenah, A.、Oshima, Y. Tetrahedron 1984年、40巻、539〜544頁。)
GTX3の合成を完了するために、DMF・SO3を酸掃去剤としての2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジンと組み合わせて使用してC11アルコールの選択的硫酸化を実現する。逆相HPLC後にC3F7CO2 −付加物として純粋な毒素が得られる。この物質は、あらゆる点において、報告されている天然のGTX3の物理的性質と整合しており、異種発現したNaV1.4イオンチャネルにおける電気的伝達を約20nMのIC50値でブロックしている(報告されているIC50=13.2〜33.5nM)。(以下を参照されたい。(a)Choudhary, G.、Shang, L.、Li, X.、Dudley, Jr.、S. C. Biophys. J. 2002年、83巻、912〜919頁。(b)Kao, C. Y.、Kao, P. N.、James-Kracke, M. R.、Koehn, F. E.、Wichmann, C. F.、Schnoes, H. K. Toxicon 1985年、23巻、647〜655頁。)GTX3をpH=8の水溶液中に静置すると、C11でエピマー化が発生してGTX2が生じ、発表されている所見とやはり一致している(図11)。(例えば、以下を参照されたい。(a)Shimizu, Y.、Buckley, L. J.、Alam, M.、Oshima, Y.、Fallon, W. E.、Kasai, H.、Miura, I.、Gullo, V. P.、Nakanishi, K. J. Am. Chem. Soc. 1976年、98巻、5414〜5416頁。(b)Wichmann, C. F.、Boyer, G. L.、Divan, C. L.、Schantz, E. J.、Schnoes, H. K. Tetrahedron Lett. 1981年、22巻、1941〜1944頁。)図11は、静置すると発生するC11でのエピマー化を例示している。
材料および方法。全ての試薬は、別段の定めのない限り商業的に得た。反応は、乾燥窒素の雰囲気下でオーブンで乾燥したガラス器具を使用して実施した。空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液は、回転蒸発により減圧下(約20トル)で濃縮した。ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(MeCN)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン(PhMe)、およびベンゼンは、使用直前に活性化アルミナのカラムに通した。Silicycleシリカゲル60(40〜63μM)での強制流動クロマトグラフィーを使用して、クロマトグラフィーによる生成物の精製を実現した。EM Scienceシリカゲル60 F254プレート(250mm)で薄層クロマトグラフィーを実施した。蛍光消光により、ならびにエタノールアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム水溶液、またはモリブデン酸セリウムアンモニウム水溶液(CAM)での染色により、出現したクロマトグラムの可視化を実現した。Alltima C18、10×250mm、10μmカラムと共にVarianの器具を使用しながら、0.1%CF3CO2H緩衝液または10mM C3F7COOHと共に溶離液としてMeCN/H2Oを使用して高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)精製を実施した(前述の通り)。
0℃まで冷却した未精製のアルデヒド(22.9mmol、収率100%という仮定に基づいて)の220mLのCH2Cl2溶液にアリルアミン(1.71mL、22.9mmol)を添加した。混合物を20minにわたって室温まで温め、次いで、−78℃まで冷却した。BF3・OEt2(10.2mL、80.0mmol、3.5当量)を10minにわたってこの溶液に滴下した。このプロセス後、中身を23℃まで温めた。反応物を1h撹拌し、次いで、220mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。中身を20min激しく撹拌し、440mLのEtOAcで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機相を採取し、水相を2×140mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:4:1→1:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、淡黄色の泡としてアミンJVM.3(5.9g、2ステップにわたって56%)が生じた。TLC Rf = 0.21 (1:1 hexanes/EtOAc); [α]Na -93.7° (c = 4.11, CDCl3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.55 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 6H), 7.28 (dd, 1H, J = 3.2, 1.6 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 6.11-6.09 (m, 1H), 5.88-5.78 (m, 2H), 5.18 (dd, 1H, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.10 (dd, 1H, J = 10.4, 1.6 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 3.2), 3.73 (ddd, 1H, J = 10.4, 6.8, 3.6 Hz), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 1.02 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 149.6, 136.2, 135.41, 135.38, 132.7, 132.6, 129.80, 129.77, 128.8, 127.73, 127.69, 117.9, 116.5, 110.6, 110.4, 64.2, 58.2, 49.13, 49.07, 26.6, 19.0 ppm; IR (thin film) ν 3247, 2931, 2858, 1716, 1428, 1113, 733, 703 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C27H33N3O2Si 459.2342 found 482.2235 (MNa+).
−20℃まで冷却した未精製のアルコールの10.0mLのCH2Cl2溶液にトリクロロアセチルイソシアネート(508μLのCH2Cl2中の0.5M溶液、0.25mmol)を滴下した。混合物を−20℃で15min撹拌し、20mLのEtOAcで希釈し、10mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機層を採取した。水層を2×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濾過および濃縮した。単離物質を10.0mLのMeOHに再溶解し、溶液を12h撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→1:2 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてカルバメートJVM.17(121mg、2ステップにわたって76%)が生じた。TLC Rf = 0.18 (1:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.32 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.0, 2.0 Hz), 6.04 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.2, 2.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.86 (ddd, 1H, J = 7.4, 4.8, 2.4 Hz) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 172.9, 161.3, 159.0, 158.6, 131.7, 129.0, 97.7, 95.5, 83.3, 79.4, 64.3, 60.5, 55.0, 54.7 ppm; IR (thin film) ν 3292, 2951, 2457, 1723, 1617, 1565, 1494, 1341, 1175, 1086, 895, 842, 752 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C14H15Cl6N7O6S 618.8936 found 641.8830 (MNa+).
合成および天然(+)−ゴニオトキシン3のスペクトルデータの比較(Onodera, H.、Satake, M.、Oshima, Y.、Yasumoto, T.、Carmichael, W. W. Nat. Toxins. 1997年、5巻、146〜151頁を参照されたい。)
長い線状の側鎖を有するいくつかのサキシトキシン由来の分子プローブにアクセスするために新型のオキサゾリジノン中間体を利用しながら、本発明者らは、いくつかの分枝誘導体を合成するのにこのケミストリーをさらに活用した。これらの分子は、サキシトキシンコアの近くでより大きい立体的かさ高さを有し、該毒素の結合を潜在的に不安定化する。本発明者らは、STXが変異ナトリウムチャネルに結合している場合に、該チャネルと併せてこれらの分子を用いて、側鎖の周りの立体環境をマッピングすることを想定している。さらに、野生型チャネルには低親和性で結合するが、対応する「穴」を有する変異体には高親和性で結合する追加の化学的部分(「バンプ」)を組み込んだサキシトキシン誘導体を設計することが想像できるであろう。(参照により本明細書に組み込まれているAnnual Review of Cell and Developmental Biology 2001年、17巻、405〜433頁)。
実施例3、表1:様々なSTX誘導体のNaV1.4およびその変異体に対する親和性
実施例4は、皮膚マイクロニードルにより適用した(+)−サキシトキシンの効果について記載している。マイクロニードル送達によりサキシトキシンの鎮痛効能を試験する場合、全てのラットをイソフルラン(2.5%)で深く麻酔した。各雄のスプレーグ・ドーリーラット(Harlan、250g)の左および右頬の両方を完全に脱毛し、その後、エタノールワイプで徹底的に清浄した。
結果:
サキシトキシンパッチで処理した皮膚は、侵害熱に対して対照皮膚より有意に(p<0.05、ANOVA)応答しなかった(図13)。したがって、熱に対する応答潜時は、対照マイクロニードルパッチで処理した皮膚について観察されたものより2〜2.5s多く、疼痛の感受性の中程度の低下を示していた。
5.1 サキシトキシンおよびゴニオトキシンは合成および修飾することができる。サキシトキシンおよびゴニオトキシン2/3の合成が、これらのユニークな毒素の形態および機能を修飾する方法と共に本発明者らの研究所において実現された(図14)。本発明者らのSTX問題の分析の詳細な議論が、各文献に掲載されている。(以下を参照されたい。(a)Fleming, J. J.、M. D. McReynolds、およびJ. Du Bois、(+)-saxitoxin: a first and second generation stereoselective synthesis. J Am Chem Soc、2007年。129巻(32号):9964〜75頁。(b)Fleming, J. J.およびJ. Du Bois、A synthesis of (+)-saxitoxin. J Am Chem Soc、2006年。128巻(12号):3926〜7頁。)本発明者らの研究は、STX中の第一級カルバメート単位(C13)の修飾によりTTX−s NaVチャネルに対するこの化合物の親和性が劇的に変わらないことを証明してきた。これらのデータに基づいて、本発明者らは、そこに様々な補欠分子族(例えば、蛍光体、18F標識、ビオチン)を付着することができるアミン由来のSTX(NH2−STX)を調製した。この化合物および関連する構造への合成ルートは、キーとなる中間体のマルチグラム産生を促進するように高度に最適化した。本発明者らは、これらのケミストリーを使用してOregon−Green−STXおよびCy5−STXコンジュゲートを調製し、これらの化合物をCHO細胞中に発現したrNaV1.4に対する効力について試験した。ホールセル電位固定記録により、両方の分子がこのNaVアイソフォームに対して中程度のナノモル親和性を保持していることが示されている。本発明者らは、現在、異種性rNaV1.7に対して電気生理測定を行っており、rNaV1.8を対照としてrNaV1.3およびTTX−rチャネルを用いて結合研究を実施することも意図している。
5.2 カルバメート修飾STXはNaVに対するナノモル親和性を保持し、より長い作用持続時間を有することができる。
5.3 [18F]ベンズアミド−STXの合成。
5.4 トレーサーのin vivo安定性を示す[18F]ベンズアミド−STXの先行体内分布試験。
5.5 [18F]ベンズアミド−STXの小動物PET−MRI(マイクロPET−MRI)は、神経因性痛ラットモデルにおける神経損傷の部位へのトレーサーの結合の増大を示す。
本発明者らは、本明細書において、ゴニオトキシンとして公知のC11硫酸化Na+チャネルブロッカーの誘導体へアクセスできるようにする、改良された分取ルートを提供する。本発明者らの手順は、実施例2において略述したように調製し得るアルコール1(図19)から開始する。求電子イミダゾリウム塩2によるこの物質の処理により、フェニルカルボネートが生じる。この種に第一級および第2級アミンを添加してもよく、4aおよび4bなどのカルバメート修飾された中間体が生じる。一連の5つのステップにより、5aおよび5bなどのSTX/GTXのN21置換類似体の合成が完了する。
(実施例7)
本発明者らは、構造Aに示しているビスグアニジニウムフレームワークのR7位の選択的官能化を可能にする条件を開発した。最も頻繁に、これらの種は、実施例2に記載しているオレフィンJVM.16またはJVM.17から調製するが、関連する構造から調製することもできる。R7位の選択的官能化は、様々な求電子試薬を使用して可能であり、生成物は、11β−OH−STX(実施例2)の調製に関して記載した一般的経路に続く一連のステップを介して、完全に脱保護されたSTX類似体に転換することができる。図20は、この位置でのアクリレートおよびヒドロキシメチレン部分の導入、ならびに生成物のSTXのR7置換類似体への同化を例示している。図21は、関連する方法により調製した一連のN7置換STX類似体、および哺乳動物のナトリウムチャネルアイソフォーム、NaV1.4を阻害するそのような化合物の能力に関する電気生理学的データを例示している。
(実施例8)
本発明者らは、構造Aに示しているビスグアニジニウムフレームワークR3位の選択的官能化を可能にする条件を開発した。図22は、この位置でのn−プロピル基の導入、および生成物のGTX3のC10置換類似体への同化を例示している。メチル基のC10での導入のための同様の条件も開発し、真下の本実施例の実験の項において提示している。これらの手順は、本発明者らがSTXおよびGTXのR3置換類似体を調製できることを証明している。
比、濃度、量、および他の数値データは本明細書において範囲の形式で表現し得ることに留意されたい。当然ながら、そのような範囲の形式は便宜および簡潔さのために使用しており、したがって、その範囲の限界として明示的に列挙した数値を含むだけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲を、各数値および部分範囲を明示的に列挙しているかのように含むものとして柔軟に解釈すべきである。例えば、「約0.1%〜約5%」の濃度範囲は、明示的に列挙した約0.1wt%〜約5wt%の濃度だけではなく、示した範囲内の個々の濃度(例えば、1%、2%、3%、および4%)およびその部分範囲(例えば、0.5%、1.1%、2.2%、3.3%、および4.4%)も含むものと解釈すべきである。一実施形態において、「約」という用語は、数値の有効数字に伝統的に丸められた数値を包含することができる。さらに、「約『x』から『y』」という句は、「約『x』から約『y』」を包含する。
Claims (21)
- 以下に示す構造A:
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンなどの基とすることができる)からなる群から選択され、
式中、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール(アルキル)、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SO2RA、−NO2、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R5は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SO2RA、−NO2、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Aを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 以下に示す構造B:
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Bを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 以下に示す構造C
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Cを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 以下に示す構造D:
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Dを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結した請求項1から4のいずれかに記載の化合物を含む化合物。
- 請求項1から4のいずれかに記載の前記化合物が共有結合による連結により標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結している、請求項5に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体、または抗体フラグメント部分が、サキシトキシン類似体をナトリウムチャネルの近くに、特定の電位開口型ナトリウムチャネルアイソフォームに、またはNaV発現細胞種に向けるために効果的である、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントを含む請求項5に記載の化合物。
- 前記標識が、放射性同位元素、蛍光部分、化学発光部分、酵素、抗体、抗体フラグメント、磁性粒子、および量子ドットからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれかに記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、被験体を治療するために効果的な量で治療を必要としている前記被験体を治療するための使用。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、被験体における神経活性を低減するまたは前記被験体に筋弛緩をもたらすために効果的な量で前記被験体における神経活性を低減するまたは筋弛緩に影響を及ぼすための使用。
- 前記被験体が電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を患っている、請求項10に記載の使用。
- 前記電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気が、急性痛、肛門裂傷、関節炎、背痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、帯状疱疹、緊張性頭痛または三叉神経痛、眼瞼痙攣、癌、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記被験体が疼痛を患っている、請求項10に記載の使用。
- 前記疼痛が、急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛、腰痛、捻挫および挫傷による疼痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、歯疼痛、ならびに月経困難による疼痛からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を前記被験体の身体の特定の領域に限局化するために効果的な量での、被験体における障害の診断のための使用。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、画像化手順の間に被験体内の前記化合物の局在を検出するために効果的な量で前記被験体を画像化するため、および前記被験体に画像化手順を施すための使用。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、皺を低減または除去するために効果的な量で皺を治療するための使用。
- (i)9員環グアニジンを反応させてC13−Trocカルボネートを形成するステップと、
(ii)ルイス酸の存在下で(i)の生成物中のグアニジン環を閉じるステップと、
(iii)(ii)の生成物を酸化および脱保護するステップと
を含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法。 - (i)1−セリンメチルエステルを反応させてアルデヒドを形成するステップと、
(ii)(i)の前記アルデヒドをアミンと縮合させるステップと、
(iii)環を閉じるためおよび尿素化合物を生成するために効果的な(ii)の生成物を反応させるステップと、
(iv)アリル脱保護およびイソチオ尿素形成を含むプロセスで(iii)の生成物を反応させるステップと、
(v)(iv)の生成物をアミノ化させるステップと
を含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法。 - サキシトキシンより長い作用持続時間を有する請求項1から9のいずれかに記載のサキシトキシン類似体化合物。
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