JP2020105230A - 疼痛の研究、画像化および治療方法、ならびに疼痛の研究、画像化および治療のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
)に対して米国特許法§119の下、利益を主張する。この出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
本発明は、the National Institutes of Healthにより授与された契約/助成金番
号5R01NS045684-07の下の政府の援助により行われた。政府は本発明における一定の権利
を有する。
たがって細胞における電気伝導を阻害する、精巧に設計されたコルクである。(例えば、非特許文献4、非特許文献5、およびそれらの中の参考文献を参照されたい。)
これらの毒素に共通している複雑な分子形状は、イオンチャネル研究の薬理学的手段としてのそれらの重要性と一体となって、それらの新規の構築を目的とした努力を刺激してきた。3つの従来の研究により、サキシトキシン(STX)および1つのデカルバモイルオキシ形態の調製が記載されている。(例えば、以下を参照されたい。(a)非特許文献6。(b)非特許文献7。(c)非特許文献8。(d)非特許文献9。(e)非特許文献10。(f)非特許文献11。彼らの以前の報告書に注目すると、Kishiらは、(−)−
デカルバモイルサキシトキシンの不斉合成について記載している。非特許文献12。例えば、非特許文献13も参照されたい。)
痛覚としては、鋭痛、鈍痛、疼痛、および他の形態の痛覚が挙げられる。疼痛は、様々な強度および持続時間の感覚とすることができ、様々な原因から生じ得る。例えば、疼痛は、例えば、損傷、病気または外傷の結果として急性でもよく;例えば、慢性的な疾患もしくは症状、炎症、癌、または他の原因の結果として慢性でもよく;局在していても拡散してもよく;低強度、または中程度の強度、または高強度のものでもよい。したがって、疼痛は多様な感覚であり、例えば、急性痛、慢性痛、内臓痛、術後疼痛、関節痛、骨痛、背痛、頭痛、神経因性痛、幻脚痛、ならびに疼痛の他の形態および経験が挙げられる。しかし、一般に、どのような強度または持続時間であれ、どのような原因であれ、人々は、可能な限り痛覚を和らげるまたは取り除くことを好む。
非特許文献14を参照されたい)。しかし、「毒素」という用語がそれらの名称で示唆しているように、そのような分子は、痛覚のブロックの他にも効果を有し得る。したがって、危険な副作用をもたらすことなく痛覚を緩和するために効果的な分子の同定が望まれている。
、またはサキシトキシン類似体を電位開口型ナトリウムチャネルの近くに局在させるもしくは固定するために効果的となり得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
以下に示す構造A:
を有する化合物
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンなどの基とすることができる)からなる群から選択され、
式中、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール(アルキル)、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SO2RA、−NO2、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R5は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルフェート、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
式中、R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SO2RA、−NO2、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Aを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
(項目2)
以下に示す構造B:
を有する化合物
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Bを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
(項目3)
以下に示す構造C
を有する化合物[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、およびスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Cを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
(項目4)
以下に示す構造D:
を有する化合物
[式中、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、および−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンとすることができる)からなる群から選択され、
ただし、構造Dを有する前記化合物は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、ゼテキトキシンAB、および図1において例示している化合物から選択される化合物ではない]、
その異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
(項目5)
標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結した項目1から4のいずれかに記載の化合物を含む化合物。
(項目6)
項目1から4のいずれかに記載の前記化合物が共有結合による連結により標識、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントに連結している、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体、または抗体フラグメント部分が、サキシトキシン類似体をナトリウムチャネルの近くに、特定の電位開口型ナトリウムチャネルアイソフォームに、またはNaV発現細胞種に向けるために効果的であ
る、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、ステロイド、抗体または抗体フラグメントを含む項目5に記載の化合物。
(項目8)
前記標識が、放射性同位元素、蛍光部分、化学発光部分、酵素、抗体、抗体フラグメント、磁性粒子、および量子ドットからなる群から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目9)
項目1から8のいずれかに記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、または上記のいずれかのプロドラッグ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目10)
項目1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、被験体を治療するために効果的な量で治療を必要としている前記被験体を治療するための使用。
(項目11)
項目1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、被験体における神経活性を低減するまたは前記被験体に筋弛緩をもたらすために効果的な量で前記被験体における神経活性を低減するまたは筋弛緩に影響を及ぼすための使用。
(項目12)
前記被験体が電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を患っている、項目10に記載の使用。
(項目13)
前記電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気が、急性痛、肛門裂傷、関節炎、背痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、帯状疱疹、緊張性頭痛または三叉神経痛、眼瞼痙攣、癌、心不整脈、てんかん、局所性ジストニア、発汗過多、筋痙攣、および膀胱弛緩からなる群から選択される、項目12に記載の使用。
(項目14)
前記被験体が疼痛を患っている、項目10に記載の使用。
(項目15)
前記疼痛が、急性痛、肛門裂傷痛、関節炎痛、背痛、眼瞼痙攣痛、癌性痛、慢性痛、歯痛、線維筋痛、関節痛、片頭痛、頸痛、内臓痛、神経因性痛、陣痛、疱疹後神経痛、術後痛、交感神経依存性痛、帯状疱疹痛、緊張性頭痛、三叉神経痛、筋炎痛、筋骨格痛、腰痛、捻挫および挫傷による疼痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、歯疼痛、ならびに月経困難による疼痛からなる群から選択される、項目14に記載の使用。
(項目16)
項目1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、電位開口型ナトリウムチャネルにより促進される病気を前記被験体の身体の特定の領域に限局化するために効果的な量での、被験体における障害の診断のための使用。
(項目17)
項目1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、画像化手順の間に被験体内の前記化合物の局在を検出するために効果的な量で前記被験体を画像化するため、および前記被験体に画像化手順を施すための使用。
(項目18)
項目1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグまたはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の、皺を低減または除去するために効果的な量で皺を治療するための使用。
(項目19)
(i)9員環グアニジンを反応させてC13−Trocカルボネートを形成するステップと、
(ii)ルイス酸の存在下で(i)の生成物中のグアニジン環を閉じるステップと、
(iii)(ii)の生成物を酸化および脱保護するステップとを含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法。
(項目20)
(i)1−セリンメチルエステルを反応させてアルデヒドを形成するステップと、
(ii)(i)の前記アルデヒドをアミンと縮合させるステップと、
(iii)環を閉じるためおよび尿素化合物を生成するために効果的な(ii)の生成物を反応させるステップと、
(iv)アリル脱保護およびイソチオ尿素形成を含むプロセスで(iii)の生成物を反応させるステップと、
(v)(iv)の生成物をアミノ化させるステップと
を含み、それによりサキシトキシン類似体が形成される、サキシトキシン類似体の調製方法。
(項目21)
サキシトキシンより長い作用持続時間を有する項目1から9のいずれかに記載のサキシトキシン類似体化合物。
の言及は複数の化合物を包含する。本明細書においておよび以下の特許請求の範囲において、いくつかの用語について言及するが、反対の意思が明らかでない限り、以下の意味を有するように定義するものとする。
開示している主題の記載および特許請求において、以下に示している定義に従って以下の学術用語を使用する。
おいて同定された(Hille, B. Ion Channels of Excitable Membranes、第3版、Sinauer: Sunderland、MA、2001年。73〜78頁))。ナトリウムチャネルの変異
体は、遺伝的変異体、スプライス変異体、グリコシル化変異体、翻訳後プロセシング変異体、または人工変異体を含めた他の変異体であれ、本明細書において使用する「ナトリウムチャネル」という用語に包含される。
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は明らかである。そのような誘導体としては、いわゆるプロドラッグ化合物、例えばアルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチドなどのペプチドで誘導体化され、容易に分解または代謝されて本開示に記載の活性化合物となる本開示に記載の化合物が挙げられる。そのような誘導体としては、本開示に記載の化合物の生分解性ポリマー誘導体が挙げられる。好適なポリマーおよび生分解性ポリマー誘導体の生成方法は、例えばInt. J. Pharm. 115巻、61〜67頁(1995年)から当技術分野において公知である。
、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、n−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2−エチルヘキシルなどの、1〜24個の炭素原子を有する、または1〜12個の炭素原子を有する、または2〜5個の炭素原子を有する、または6〜18個の炭素原子を有する、または好ましくは2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基は、別段の指定のない限り、(場合により置換された)アリール、(場合により置換された)ヘテロシクロ、(場合により置換された)カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、(場合により置換された)アルコキシ(例えば、C1〜C7)、アシル(例えば、C1〜C7)、(場合により置換された)アリールオキシ(例えば、C1〜C7)、(場合により置換された)アルキルエステル、(場合により置換された)アリールエステル、(場合により置換された)アルカノイル、(場合により置換された)アロイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、保護アミノ、アミド、カルバメート、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル等から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている。
ジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル(tetrazoyl)、トリアゾ
リル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル等が挙げられる。
)、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、またはフロ[2,3−b]ピリジニルなど)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニルなど)、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル(6−アザビシクロ[3.2.1]オクタンなど)、アザスピロアルキル(1,4ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンなど)、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルなど)、トリアゾロピリジニル(1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イルなど)、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル(1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルなど)等が挙げられる。
DE BLUE(登録商標)、TEXAS RED(登録商標)、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red640、Cy5、Cy5.5、LC Red705およびOREGON GREEN(商標)などの蛍光または化学発光化合物が挙げられる。好適な光学染料は、参照により本明細書に明示的に組み込む1996 Molecular Probes Handbook by Richard P. Hauglandに記載されている。
263巻(5148号):802〜805頁(1994年2月11日);およびEGF
P;Clontech--Genbank Accession Number U55762)、青色蛍光タンパク質(BFP;Quantum Biotechnologies, Inc. 1801 de Maisonneuve Blvd. West、8th Floor
、Montreal(Quebec)Canada H3H 1J9、Stauber、R. H. Biotechniques 24巻(3号):462〜471頁(1998年);3. Heim, R.およびTsien, R. Y. Curr. Biol. 6巻:178〜182頁(1996年))、強化黄色蛍光タンパク質(EYFP;Clontech Laboratories, Inc.、1020 East Meadow Circle、Palo Alto、Calif. 94303)、ルシフェラーゼ(Ichikiら、J. Immunol. 150巻(12号):5408〜5417頁(1993年))、およびウミシイタケWO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、米国特許第5,292,658号、米国特許第5,418,155号、米国特許第5,683,888号、米国特許第5,741,668号、米国特許第5,777,079号、米国特許第5,804,387号、米国特許第5,874,304号、米国特許第5,876,995号、および米国特許第5,925,558号)も挙げられる。
81年)、およびNygren, J. Histochem. and Cytochem.、30巻:407頁(1982年)により記載されている方法を含めた、検出可能な部分をサキシトキシン類似体にもしくはその中に組み込むため、またはサキシトキシン類似体を検出可能な部分にコンジュゲートさせるための当技術分野において公知の任意の方法を用いることができる。
8巻(10号):1057〜1062頁[1995年]);単鎖抗体分子;および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同一の抗原結合フラグメントが生じ、それぞれが単一の抗原結合部位、およびその名称が容易に結晶化する能力を反映している残りの「Fc」フラグメントを有する。ペプシン処理により、2つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができるF(ab’)2フラグメントが生じる。
類似体に連結させることができる。本明細書において使用する場合、「サキシトキシン類似体を…に向ける」という句において使用する「向ける」という用語は、サキシトキシン類似体が所望の場所、臓器、組織、細胞、もしくは細胞区画に結合することができる、またはその近くにサキシトキシン類似体を置くことができることを示すために使用する。
本開示の実施形態は、疼痛を研究、画像化、および治療するための方法および組成物を提供する。本開示の実施形態は、疼痛を研究、治療、および画像化するために使用することができるサキシトキシン類似体化合物(例えば、サキシトキシン型化合物、ネオサキシトキシン型化合物、およびゴニオトキシン型化合物)を調製する方法を提供する。特に、本開示の施形態は、ナトリウムイオンチャネル機能のアンタゴニストとしてのin vivo効力を有するサキシトキシン類似体化合物を提供する。本開示の実施形態は、新しい、新規の方法を介したサキシトキシン類似体化合物の調製を提供する。該方法の実施形態により、構造の選択的修飾が可能となり、その結果、設計される化合物が改善した受容体特異性および/または薬物動態学的性質を有することができる。さらに、本開示の実施形態は、蛍光および/または放射標識形態のサキシトキシン類似体化合物を調製し、その結果、ゴニオトキシン型化合物を含めたサキシトキシン類似体を、疼痛を画像化し、疼痛の場所および/または源を測定するために使用することができる方法を提供する。さらに、サキシトキシン類似体化合物の実施形態は、特定のナトリウムチャネルアイソフォームに対して阻害効果を示すように設計することができる。
該化合物の実施形態は、構造A、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、または−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる)などの基とすることができる。
R2は水素である。R3は水素またはプロピルなどの基とすることができる。R4は水素またはプロピルなどの基とすることができる。R5は、水素、スルフェート、−OC(=O)RA(式中、RAはn−プロピルまたはフェニルである)などの基とすることができる。R6は、水素、スルフェート、−OC(=O)RA(式中、RAはn−プロピルまたはフェニルである)などの基とすることができる。R7は水素または−(CH2)2C(=O)N(RA)などの基とすることができる。R2〜R7におけるRAは出現する毎に、独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルコキシなどの基とすることができる。
該化合物の実施形態は、構造B、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Bはゴニオトキシン(gonyanutoxin)3の一般的構造である。図1も参照されたい。
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、または−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる)などの基とすることができる。
該化合物の実施形態は、構造C(図1)、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Cはゴニオトキシン2の一般的構造である。図1も参照されたい。
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、または−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる)などの基とすることができる。
該化合物の実施形態は、構造D(図1)、その異性体、その互変異性体、またはこれらのいずれかのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を包含する。構造Dはサキシトキシンの一般的構造である。図1も参照されたい。
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、スルホン、−ORA、=O、−C(=O)RA、−OC(=O)RA、−OC(=O)ORA、−OC(=O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHC(O)RA、または−C(RA)3(式中、RAは出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヘテロシクロ、アルカノイル、(一置換)アミノ、保護(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヘテロアリール(アルキル)、ニトロ、オキサ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド、またはスルホンなどの基とすることができる)などの基とすることができる。
構造A、構造B、構造C、および構造Dのいずれかの一実施形態において、各基(例えば、各構造に適切なR1〜R7基)は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、またはゼテキトキシンABの構造を有する化合物を生成するように選択されない。換言すると、組成物、医薬組成物、治療の方法等は、構造A、構造B、構造C、または構造Dの1つまたは複数を含むことができるが、ただし、各R基は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、またはゼテキトキシンABのいずれか1つを生成するように選択されない。一実施形態において、構造A、構造B、構造C、および構造Dのそれぞれの各R基の選択は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、ゴニオトキシン、またはゼテキトキシンABに相当する構造を除外するように実施する。本明細書に開示の新規の化合物を生成するために選択されないこれらの構造については図1を参照されたい。
を参照されたい)。
一般に、図1の構造A〜Dの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態のそれぞれを含めた、本明細書において提供する化合物の実施形態は、当業者に公知の有機合成技術に従っておよび/または本明細書において提供する合成スキームに従って実施することができる。特に、本明細書において提供する実施例は、本開示の化合物を調製するための多少の詳細および指針を提供する。
cal(Milwaukee Wis.、Sigma Chemical and Flukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、C
rescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicester
shire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、
ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key
Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)、およびWako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)を含めた標準的な商業的供給源から得ることができる。
「Modern Synthetic Reactions」、第2版、W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park、Calif. 1972年;T. L. Gilchrist、「Heterocyclic Chemistry」、第2版、John
Wiley & Sons、New York;1992年;J. March、「Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure」、第4版、Wiley-Interscience、New York、1992年が挙げられる。本明細書に記載の本開示の化合物の調製において有用な
反応物の合成を詳述している、またはその調製について記載している論文について言及している追加の好適な参考図書および学術論文としては、例えば、Fuhrhop, J.およびPenzlin G.「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」、第2版、改訂増補版(1994年)John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5;Hoffman, R. V.「Organic Chemistry, An Intermediate Text」(1996年)Oxford University Press、ISBN 0-19-509618-5;Larock, R. C.「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999年
)Wiley-VCH、ISBN: 0-471-19031-4;March, J.「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版(1992年)John Wiley & Sons
、ISBN: 0-471-60180-2;Otera, J.(編者)「Modern Carbonyl Chemistry」(20
00年)Wiley-VCH、ISBN: 3-527-29871-1;Patai, S.「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992年)Interscience ISBN: 0-471-93022-9;Solomons, T. W. G.「Organic Chemistry」第7版(2000年)John Wiley & Sons;ISBN: 0-471-19095-0、Stowell, J. C.、「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993年)Wiley-Interscience、ISBN: 0-471-57456-2;「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」(1999年)John Wiley & Sons、ISBN: 3-527-29645-Xの第8巻;「Organic Reactions」(1942年〜2000年)John Wiley & Sonsの55巻にわたって;ならびに「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sonsの
73巻が挙げられる。反対のことを指定しない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−78℃〜200℃の温度範囲内で発生する。さらに、別段の指定がある場合を除いて、反応時間および条件は、近似のものであること、例えば、大気圧付近で約−78℃〜約110℃の温度範囲内で約1〜約24時間の期間にわたって発生し、反応を約16時間の平均期間、終夜実施したままにすること意図している。
Chemical Company(Milwaukee、WI)から商業的に入手することができる、または一般的に用いられている合成方法を使用して当業者により容易に調製することができる。
本明細書においてやはり開示しているのは、以下のものを含めたサキシトキシン類似体の使用である。
かのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、使用。前記薬剤における前記サキシトキシン類似体の量は、被験体における神経活性を低減するまたは被験体における筋弛緩をもたらすために効果的な量であることが好ましい。
医薬製剤および投与のルート
本開示の実施形態は、薬学的に許容される添加剤、賦形剤、担体および/またはアジュバントと共にまたはそれらなしで、構造A〜Dの議論および本明細書の関連する議論に記載の化合物の実施形態の1つまたは複数を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、該化合物を含有する医薬組成物は、添加剤を実質的に含まないように製剤化する。他の実施形態において、該化合物または組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される補助的な物質と共に製剤化することができる。
Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott、WilliamsおよびWilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999年)H. C. Ansel
ら編、第7版、Lippincott、WilliamsおよびWilkins;ならびにHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000年)A. H. Kibbeら編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc.を含めた様々な刊行物において詳細に記載されてきた。
リーム剤、軟膏剤(ointment)、軟膏剤(unguent)、油剤、ペースト剤、粉末剤、また
は局所投与に適した他の製剤として局所投与用に製剤化することができる。そのような化合物および組成物は、患者の皮膚、または組織、または外表面もしくは表内面または外部部分もしくは内部部分への直接的な適用用に製剤化することができる、あるいは本開示の特色を有する化合物または組成物の投与に有用なドレッシング、包帯、パッチ、テープ、ステープル、カテーテル、針、デポー送達系、または他の装置もしくは器具への統合用に製剤化することができる。本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、無菌状態で、必要に応じて薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝液と混ぜる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も本開示の範囲内であることを意図している。さらに、本開示は、化合物の身体への送達の制御を実現するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を意図している。そのような剤形は、該化合物を適切な媒質に溶解または分配することにより調製する。皮膚を通る該化合物の流量を増大するために吸収促進剤も使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意することによりまたは該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。
)、筋肉内、または被験体の体内の他の好適な部位が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。薬物送達装置の移植および除去に都合がよいため、皮下移植部位を一部の実施形態において使用する。
酸、ポリアミノ酸、アミノ酸などのフェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合材料から選択することが望ましい。例示的な生分解性マトリックスとしては、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックス、およびポリラクチドco−グリコリド(乳酸およびグリコール酸のコポリマー)マトリックスが挙げられる。同様に、本開示の実施形態の持続放出製剤により、より長い時間間隔にわたるウイルス阻害濃度の維持を促進することができる。
において、ポリマー材料を使用する。さらに別の実施形態において、制御放出系は、治療標的、すなわち、肝臓に近接して設置し、したがって全身用量の一部のみを必要とする。さらに別の実施形態において、制御放出系は、治療標的に近接して設置し、したがって全身用量の一部のみを必要とする。他の制御放出系は、Langer(1990年)による概説において論じられている。Science 249巻:1527〜1533頁。
主題の化合物およびそれらの医薬組成物は、特に疼痛または疼痛と関連する症状の研究、画像化、治療に有用である。本開示の方法は、疼痛を伴う様々な障害を標的とする、診断する、および/または研究する能力も提供する。この例としては、線維筋痛、慢性疲労症候群、反射性交感神経性ジストロフィ、および末梢神経絞扼症候群などの非定型性疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
電位開口型ナトリウムイオンチャネル(NaV)は、生体電気の発生において必須の役
割を果たし、生命のプロセスの全てに必須である(例えば、Hille, B. Ion Channels
of Excitable Membranes、第3版、Sinauer: Sunderland、MA、2001年を参照
されたい)。10個のユニークなNaチャネルアイソフォーム(NaV1.1−1.9、NaX)をコードする遺伝子が哺乳動物細胞において同定されてきた。(以下を参照されたい。(a)Catterall, W. A.、Yu, F. H. Genome Biology 2003年、4巻、207頁。(b)Catterall, W. A.、Goldin, A. L.、Waxman, S. G. Pharm. Rev. 2005年、57巻、397頁。)これらのタンパク質サブタイプ間の生物物理的性質、それらの膜濃縮および空間分布の違いによりニューロンの情報伝達特性が規定される。(例えば、以下を参照されたい。(a)Novakovic, S. D.、Eglen, R. M.、Hunter, J. C. Trends in Neurosci. 2001年、24巻、473頁。(b)Lai, H. C.、Jan, L. Y.、Nat. Rev. Neurosci. 2006年、7巻、548頁。(c)Rush,
A. M.、Cummins, T. R.、Waxman, S. G. J. Physiol. 2007年、579巻
、1頁。)異常なNaV機能および/または発現は、不整脈、てんかん、神経因性痛、お
よび先天性無痛覚症を含めた多数の病態に伴うと考えられている。(例えば、以下を参照されたい。(a)Keating, M T.、Sanguinetti, M. C. Cell 2001年、104
巻、569頁。(b)Lossin, C.、Wang, D. W.、Rhodes, T. H.、Vanoye, C. G.、George, A. L. Jr. Neuron、2002年、34巻、877頁。(c)Rogers, M.
、Tang, L.、Madge, D. J.、Stevens, E. B. Semin. Cell. Dev. Biol. 20
06年、17巻、571頁。(d)Cox, J. J.、Reimann, F.、Nicholas, A. K.、Thornton, G.、Roberts, E.、Springell, K.、Karbani, G.、Jafri, H.、Mannan, J.、Raashid, Y.、Al-Gazali, L.、Hamamy, H.、Valente, E. M.、Gorman, S.、Williams, R.、McHale, D. P.、Wood, J. N.、Gribble, F. M.、Woods, C. G. Nature 2006年、444巻、894頁。)したがって、チャネル機能に伴う病態生理をさらに理解するために、タンパク質構造を探求するため、特定のNaVアイソフォームの
活性を調節するため、ならびにNaVレギュレーションおよび発現に伴う動的な事象を追
跡するための化学的手段が求められている。(例えば、以下を参照されたい(a)Anger,
T.、Madge, D. J.、Mulla, M.、Ridall, D. J. Med. Chem. 2001年、44巻、115頁。(b)Priest, B. T.、Kaczorowski, G. J. PNAS 2007年、1
04巻、8205頁。)本明細書において、本発明者らは、本発明者らのそのような作用剤の開発について記載しており、該作用剤については、貝毒(+)−サキシトキシン1(STX)(特定のNaVサブタイプの一桁のナノモルの阻害剤)により、分子の青写真が
もたらされる(図2)。したがって、本発明者らの研究は、チャネル口におけるSTXの結合ポーズの利用可能なモデルとの矛盾をずっと明らかにしてきた。さらに、本発明者らは、カルバメート変性形態の毒素にアクセスする手段を確立し、そのような構造変化により基質−受容体結合親和性が大いに減少することはないことを示す。
Biology 2003年、4巻、207頁。(b)Catterall, W. A.、Goldin, A. L.、Waxman, S. G. Pharm. Rev. 2005年、57巻、397頁。)タンパク質の結
晶学的データが存在しないため、小分子の薬理学的プローブ、ならびにタンパク質の変異誘発および電気生理学により、このファミリーの高分子に関して現在存在している構造的洞察のほとんどを得た。(例えば、Choudhary, G.、Shang, L.、Li, X. F.、Dudley,
S. C. Biophys. J. 2002年、83巻、912頁を参照されたい。)これらのデータ、ならびに付随するK+イオンチャネル、KcsaおよびMthKのX線構造により、NaV α−サブユニットの相同性モデルの構成が可能となった。(例えば、以下を参
照されたい。Lipkind, G. M.、Fozzard, H. A. Biochemistry 2000年、39巻、8161頁。(b)Tikhonov, D. B.、Zhorov, B. S. Biophys. J. 2005年、88巻、184頁。)該チャネルの外側の開口、いわゆる部位Iは、イオン選択性フィルターを含み、STXおよび関連するグアニジニウム毒の受容体部位と見なされる(図2)。(Llewellyn, L. E. Nat. Prod. Rep. 2006年、23巻、200頁を参照
されたい。)5つのカルボキシレート残基がこの孔領域に並んでおり(D400、E755、E403、E758、D1532、NaV1.4ナンバリング)、それらの存在は、部位特異的変異誘発研究により示されているように高親和性STX結合に重要である。(以下を参照されたい。(a)Terlau, H.、Heinemann, S. H.、Stuhmer, W.、Pusch,
M.、Conti, F.、Imoto, K.、Numa, S. Febs Lett、1991年、293巻、93
頁。(b)Heinemann, S. H.、Terlau, H.、Stuhmer, W.、Imoto, K.、Numa, S, Nature 1992年、356巻、441頁。(c)Schlief, T.、Schonherr, R.、Imoto, K.、Heinemann, S. H. Eur. Biophys. J. 1996年、25巻、75頁。(d)Chiamvimonvat, N.、Perez-Garcia, M. T.、Tomaselli, G. F.、Marban, E. J.
Physiol. 1996年、491巻、51頁。(e)Chiamvimonvat, N.、Perez-Garcia, M. T.、Ranjan, R.、marban, E.、Tomaselli, G. F. Neuron 1996年、1
6巻、1037。(f)Hui, L.、McIntyre, D.、French, R. J. J. Gen. Physiol. 2003年、122巻、63頁。)LipkindおよびFozzard、Dudley、ならびにZhorovによる計算モデルは、全て、STXの7,8,9−グアニジンが(DEKAループとしても公知の)選択性フィルターを構成する4つアミノ酸の環に向いていると断定している。(以下を参照されたい。(a)Lipkind, G. M.、Fozzard, H.
A. Biochemistry 2000年、39巻、8161頁。(b)Tikhonov, D. B.、Zhorov, B. S. Biophys. J. 2005年、88巻、184頁。(c)Llewellyn, L. E. Nat. Prod. Rep. 2006年、23巻、200頁。)外側入口ループのC13カ
ルバメート単位、C12水和ケトン、および1,2,3−グアニジニウム部分およびのカルボキシレート残基の間の特異的な接触も強調されている。
C. Y. Biochim. Biophys. Acta: Biomembranes 1983年、734巻、129
頁。(b)Strichartz, G. R.、Hall, S.、Magnani, B.、Hong, C. Y.、Kishi, Y.、Debin, J. A. Toxicon 1995年、33巻、723頁。)dc−STXの半合成修飾を介してこの官能基を変えるためにこれまでになされてきた努力は、単一のスクシネート誘導体に限定されてきた。(以下を参照されたい。(a)Schlager, J. J.;Williams, K. C.、Hornyak, M. J.、Courtney, B. C.、Smith, J. R. Medical Defense Bioscience Review, Proceedings, Baltimore, 1996年5月12〜16日。(b)Robillot, C.、Kineavy, D.、Burnell, J.、Llewellyn, L. E. Toxicon 2009年、53巻、460頁。)STXへの新規の合成が利用可能なため、本発明者らは、このC13側の要素を任意に変更することが可能である。したがって、N、N−ジメチル−STX2を調製し、Na+電流をブロックするその能力に関して評価してきた。電気生理測定は、ホールセル電位固定形式でラット骨格チャネル、NaV1.4(CHO細胞
)の異種発現したα−サブユニットに対して実施されている。(例えば、Moran, O.、Picollo, A.、Conti, F. Biophys. J. 2003年、84巻、2999頁を参照されたい。)図3は、−100mVの保持電位からの100mV振幅の10ms脱分極パルス後の電流の記録を示している。増大する濃度の2を外部溶液中に灌流させると、結果としてピーク電流が低下した。これらのデータはラングミュアの等温式と一致し、2に関して2.1±0.1nMのIC50(本発明者らの合成(+)−STXに関して記録したIC50とほぼ等しい値)を示した。この結果は、天然生成物における第一級カルバメートの役割が水素結合供与体としてのものではないことを示していると考えられる。(背景については、Tikhonov, D. B.、Zhorov, B. S. Biophys. J. 2005年、88巻、184頁を参照されたい。)そのような発見により、C13カルバモイル残基の近傍のタンパク質孔の立体環境をさらに探求する動機ももたらされる。
た(図5に記載しているように)。8と同様の線状N−ヘキシル部分の組込は、天然生成物に対するIC50のわずかな低減しかもたらさない。この結果は、かなり顕著な結合親和性の損失を示す分枝N−イソプロピル構造9の測定と対照をなしている。特定の理論にとらわれるものではないが、カルバメート部分が細胞外空間に及び得るかなり狭い峡谷に存在していると考えられる。(Sato, C.、Ueno, Y.、Asai, K.、Takahashi, K.、Sato, Masahiko, S.、Engel, A.、Fujiyoshi, Y. Nature 2001年、409巻、1047頁を参照されたい。)他のデータ、すなわち10および12の電位固定記録からの結果により、この結論は支持されている。しかし、興味深いことに、カルボキシレート残基のサキシトキシンコア(すなわち、11)より遠位への組込により、薬物効力が低減する。ベンゾフェノン標識毒素12は、C13単位の近傍での隣接するアミノ酸の接触の直接的な実験的証拠を提供することを意図したものである。本発明者らの知る限り、この化合物は、そのような光親和性−STXコンジュゲートの最初のものを表している。(テトロドトキシンベースの光親和性プローブが調製されてきた。以下を参照されたい。(a)Guillory, R. J.、Rayner, M. D.、D'Arrigo, J. S. Science 1977年、196巻、883頁。(b)Uehara, S.、Uyemura, K. Neurochem. Res. 1985年、
10巻、1119頁。(c)Yoshida, E.、Nakayama, H.、Hatahaka, Y.、Kanaoka, Y. Chem. Pharm. Bull.(Tokyo)1990年、38巻、982頁。(d)Nakayama, H.、Hatanaka, Y.、Yoshida, E.、Oka, K.、Takanohashi, M.、Amano, Y.、Kanaoka, Y. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992年、184巻、900頁。) 新規の形態のSTXをもたらす新規の合成の能力の最後の表示として、本発明者らは、「合成後」修飾のために10などの化合物を活用した(図6)。2つのグアニジニウム基が存在するにもかかわらず、10は、N−ヒドロキシスクシンイミド(N-hydroxysuccimide)(NHS)ベンゾエートエステルとの選択的カップリングを受け、それにより所望のアミド13が生じた。この最終ステップでのカップリング反応により、構造的に複雑なペイロードのSTXコア(すなわち、蛍光性基、バイオマーカー)(通常ならグアニジン(guandine)脱保護および/またはC12酸化に用いたケミストリーと適合しない側鎖成分)への付着が可能となる(図4を参照されたい)。今まで、本発明者らは、10で実施したカップリング反応を介して構造的に多様なフルオロフォア(図7の14、15、16)、ビオチンタグ(17)、光親和性標識用のジアジリン種(18)、システイン反応性官能基(19)、およびコレステロールなどの親油性ステロイド(20)をSTXに付着させてきた。マレイミド含有化合物19は、電位開口型ナトリウムチャネルを不可逆的に阻害するものと考えられるため、特に興味深い種である(図8を参照されたい)。
らの発見により、いくつかの様々な構造グループのいずれか1つを用いたSTXのC13カルバモイル単位の再設計の条件が明らかとなった。このタイプの研究、ならびに分子生物学的手段により、研究者らがチャネル孔の三次元構造をより詳細にマッピングすることが可能となる。本発明者らは、これらの研究が、設計した化学的手段を利用してNaV機
能に伴う動的なプロセスを調べるためのより大きな計画に必要なステップと見なしている。
(Dondoni, A.、Perrone, D. Synthesis of 1,1-Dimethylethyl (s)-4-Formyl-2,2-Dimethyl-3-Oxazolidinecarboxylate by Oxidation of the Alcohol. Org. Syn.
2004年、10巻、64〜70頁を参照されたい。)N−(p−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミンは、QuanおよびBaldwinの手順に従って2ステップで調製した。(以下を参照されたい。(a)Quan, C.、Kurth, M. Solid-Phase Synthesis
of 5-Isoxazol-4-yl-[1,2,4]oxaciazoles. J. Org. Chem. 2004年、69巻、1470〜1474頁。(b)Baldwin, J. E.、Cah, J. K.、Kruse, L. I. Total Synthesis of Antitumor Agent AT-125, (aS,5S)-a-Amino-3-Chloro-4,5-Dihydro-5-Isoxazolieacetic Acid. Tetrahedron 1985年、41巻、5241〜5260頁。)β−サキシトキシノールおよびサキシトキシンはFlemingの手順に従って調製した。(Fleming, J. J.、Du Bois, J. A synthesis of (+)-saxitoxin. J.
Am. Chem. Soc. 2006年、128巻、3926〜3927頁を参照されたい。)t−ブチル−6−アミノヘキシルカルバメートはPhanstielの手順に従って調製した。(Gardner, R. A.、Ghobrial, G.、Nasser, S. A.、Phanstiel, O.、IV Synthesis and Biological Evaluation of New Acinetoferrin Homologues for Use as Iron Transport Probes in Mycobacteria. J. Med. Chem. 2004年
、47巻、4933頁を参照されたい。)t−ブチル−2−アミノエチルカルバメートはDijkgraafの手順に従って調製した。(Dijkgraaf, I.、Rijnders, A. Y.、Soede, A.、Dechesne, A. C.、van Esse, G. W.、Brouwer, A. J.、Corstens, F. H.、Boerman, O. C.、Rijkers, D. T.、Liskamp, R. M. Synthesis of DOTA-Conjugated Multivalent Cyclic-RGD Peptide Dendrimers via 1,3-Dipolar Cycloaddition and their Biological Evaluation: Implications for Tumor Targeting and Tumor Imaging Purposes. Org. Biomolec. Chem. 2007年、5巻、935〜944頁。)ホウ素トリス(トリフルオロアセテート)は、Bauerにより記載されているようにトリフルオロ酢酸中の0.5M溶液として調製し、−5℃でSchlenkフラスコに保存した。(例えば、Pless, J.、Bauer, W. Boron Tris(Trifluoroacetate) for Removal of Protecting Groups in Peptide Chemistry. Angew.
Chem.、Int. 編、1973年、12巻、147〜148頁を参照されたい。)Sil
icycleの超高純度のシリカゲル(40〜63μm)での強制流動クロマトグラフィーを使用して生成物のクロマトグラフィーによる精製を実現した。Varian ProStarモデル320で半分取高実効液体クロマトグラフィー(HPLC)を実施した。EM Scienceシリカゲル60 F254プレート(250μm)で薄層クロマトグラフィーを実施した。蛍光消光により、およびモリブデン酸セリウムアンモニウム水溶液(CAM)溶液での染色により、出現したクロマトグラムの可視化を実現した。
BMA.3:アルコールBMA.1(155mg、0.27mmol)の5.0mLのピリジン溶液に塩化ジメチルカルバモイル(555μL、6.0mmol、22当量)を添加した。フラスコは還流冷却器を備えており、混合物を90℃まで加熱した。この温度で12hの撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離96:4 CH2Cl2/MeOH→93:7 CH2Cl2/MeOH)による油状の残渣の精製により、白色の固形物として所望の生成物BMA.2(65mg、37%)が生じた。TLC Rf = 0.55 (92:8 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 400 MHz, 65 ℃) δ 7.78-7.70 (m, 4H), 7.05-6.96 (m, 4H),
6.28-6.20 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 11.4, 3.2 Hz), 4.11 (dd, 1H, J = 11.4, 5.5 Hz), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H),
2.20-2.10 (m, 1H) ppm.単離物質BMA.2(17mg、0.027mmol)を
680μLの11:2 MeCN/H2Oに溶解し、そこにOsCl3(H2O中の36mM、74μL、3.0μmol、0.1当量)の溶液を次に添加した。得られた茶色の溶液に570μLのEtOAc、一回分のNa2CO3(28mg、0.027mmol、10.0当量)、および一回分のオキソン(125mg、0.20mmol、7.6当量)を次に添加した。穏やかなガスの発生が観察され、得られた淡黄色の懸濁液を60h激しく撹拌した。1mLの飽和Na2S2O3水溶液の添加により反応をクエンチし、5min撹拌し、10mLのEtOAcを含有する分液漏斗に移した。有機層を採取し、水層を10mLのEtOAcで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、5mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(94:6 CH2Cl2/MeOH)による白色の残渣の精製により、白色の固形物としてBMA.3(4mg、24%)が生じ、BMA.2(10mg、57%)を回収した。異性の5/6二環を有する9:1混合物(HPLCにより測定)として生成物を得た。逆相HPLC(NovaPak C18、溶離液として30:70 MeCN/0.1%CF3CO2H水溶液を4mL/minの流量で使用)により試料の追加の精製が可能であった。これらの条件下でBMA.3が10.1minの保持時間で溶離した。TLC Rf = 0.37 (92:8 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.57 (br s, 2H), 6.38 (br
d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.26 (br d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.02-3.99 (m,
1H), 3.91 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 3.84 (s, 6H), 3.72 (dd, 1H, J =
11.1, 6.8 Hz), 3.68 (ddd, 1H, J = 10.8, 6.7, 2.4 Hz), 3.57- 3.47
(m, 2H), 2.85 (br s, 3H), 2.73 (br s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.81 (dd, 1H, J = 13.4, 6.6 Hz) ppm; IR (thin film) ν 3333, 1686, 1578, 1536, 1499, 1259, 1202, 1133, 1081, 853 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C26H35N7O10S2 669.1887 found 692.1783 (MNa+).
BMA.4:B(O2CCF3)3(400μL、30当量)の0.5M CF3CO2H溶液を、氷H2O浴に入れておいたBMA.3(4.5mg、6.7μmol)を含有するフラスコに滴下した。中身を5hの期間にわたって20℃までゆっくりと温めながら薄茶色の混合物を激しく撹拌した。この温度で14hの撹拌後、溶液を−78℃まで冷却し、1mLのMeOHの滴下により反応をクエンチした。溶液を減圧下で濃縮して固体の残渣を得て、それを1mLのMeOHに再溶解した。溶液を再度濃縮した。このプロセスを一度繰り返した。次いで、単離物質を0.5mLのH2Oに溶解し、溶離液としてH2Oを使用してイオン交換樹脂の20×100mmカラム(Dowex 1×8−200
−OH形)に通した。pH(約7.5〜8.0)により判定したところ生成物を含有する画分を採取し、20μLの1.0M HCl水溶液でpH2まで酸性化した。溶液を凍結乾燥して、白色の粉末としてBMA.4(2.0mg、75%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.76 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 4.0
Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 11.5, 9.0 Hz), 4.04 (dd, 1H, J = 11.5, 5.5, Hz), 3.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 5.4, 1.5 Hz), 3.74 (ddd, 1H, J =
10.2, 10.2, 2.1 Hz), 3.66 (ddd, 1H, J = 9.8, 9.8, 8.4 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.39 (dddd, 1H, J = 14.7, 10.2, 10.2, 4.4 Hz), 2.21 (ddd, 1H, J = 15.0, 8.2, 1.5 Hz); HRMS (ES+) calcd for C12H21N7O3 311.1706 found 312.1782 (MH+).
BMA.5:β−DMC−STX BMA.4(2.0mg、5.2μmol)および粉末状の3Åの分子ふるいを500μLのDMSO中で混ぜ合わせ、30min撹拌した。この混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(13mg、63μmol、12.1当量)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(8.2mg、42μmol、8.1当量)を添加した。濃い沈殿物が直ちに形成し、得られた濁った懸濁液を17h激しく撹拌した。反応混合物の凍結乾燥により、固体の生成物が生じ、それを1mLのH2Oに懸濁し、濾過した。さらに1mLのH2Oを使用して、物質を確実に定量的に移した。混ぜ合わせた濾液を凍結乾燥し、単離した固体の生成物を逆相HPLC(Altima C18、l0μm、10×250mmカラム、30minにわたる10:90 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液→25:75 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、214nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、ジメチルカルバモイルサキシトキシン・2C3F7CO2Hは、20.8minの保持時間を有しており、白色の吸湿性固形物(1.2mg、60%)として単離した。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.73 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 4.29 (dd, 1H, J
= 11.6, 9.5 Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 11.6, 5.3 Hz), 3.84 (ddd, 1H,
J = 9.3, 5.2, 0.9 Hz), 3.78 (ddd, 1H, J = 9.7, 9.7, 1.7 Hz), 3.55 (ddd, 1H, J = 9.7, 9.7, 8.2 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (ddd, 1H, J = 13.6, 7.8, 1.7 Hz), 2.32 (ddd, 1H, J = 13.7, 9.7, 9.7 Hz) ppm; HRMS (ES+) calcd for C12H19N7O3 309.1549 found 310.1633 (MH+).
BMA.6:トリクロロエチルクロロホルメート(49mL、0.35mmol)をBMA.1(200mg、0.35mmol)の3.5mLのピリジンの氷冷溶液に滴下した。ゴム状の固形物が直ちに形成し、それがゆっくりと溶解した。混合物の10minの撹拌後、二回目分のトリクロロエチルクロロホルメート(49mL、0.35mmol、1.0当量)を添加した。混合物を0℃でさらに20min撹拌した。次いで、10mLの飽和NaHCO3水溶液の添加により反応をクエンチした。混合物を10mLのCH2Cl2と共に分液漏斗に移した。有機相を採取し、水層を3×10mLのCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(94:6 CH2Cl2/MeOH)によるこの物質の精製により、白色の固形物としてBMA.6(244mg、93%)が生じた。TLC Rf = 0.34 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 500 MHz, 70 ℃) δ 7.76-7.70 (m, 4H), 7.02-6.94 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H),
4.61 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 18.0, 11.0 Hz), 4.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 11.5, 3.5 Hz), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.85
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H) ppm; IR (thin film) ν 3333, 1764, 1597, 1531, 1499, 1255, 1131, 1081 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C26H31N6O9S2 740.0481 found
763.0546 (MNa+).
BMA.7:ジイソプロピルエチルアミン(535mL、3.1mmol、10.0当量)をBMA.6(228mg、0.31mmol)の6.0mLのMeCN懸濁液に添加し、混合物を60℃で12h撹拌し、その時間の間に固形物質が溶解した。反応物を室温まで冷却し、溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。未精製の物質を5mLのEt2Oで倍散し、オフホワイトの固形物を濾過時に採取し、5mLの氷冷Et2Oで洗浄して2.54(156mg、86%)を得た。TLC Rf = 0.34 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.80 (dd, 2H, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.04 (dd, 2H, J = 7.0, 2.0 Hz), 6.95 (dd, 2H, J = 7.0, 2.0 Hz), 6.25 (br s, 2H), 5.66 (br s,
1H), 4.73 (ddd, 1H, J = 14.5, 11.0, 5.0 Hz), 4.66 (br s, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 11.0, 7.5 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 4.22 (ddd, 1H, J = 10.0, 10.0, 1.5 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5
Hz), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (ddd, 1H, J = 14.5, 7.5, 3.0 Hz), 3.40 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H) ppm; IR (thin film) ν 3326, 3307, 1776, 1596, 1533, 1499, 1398, 1259, 1138,
1084 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C24H28N6O8S2 592.1410 found 615.1308
(MNa+).
BMA.8:BMA.7(20mg、0.034mmol)の1mLの無水酢酸の氷冷溶液に固体のKMnO4(11mg、0.067mmol、2.0当量)を添加した。薄紫色の溶液を0℃で4h撹拌した。次いで、2mLの飽和Na2S2O3水溶液の添加により反応をクエンチし、5mLのEtOAcおよび5mLのH2Oで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を採取した。水層を3×5mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/Me0H)によるこの物質の精製により、白色の固形物としてアセテートBMA.8(12mg、53%)が生じた。TLC Rf = 0.40 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H
NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 8.23 (br s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.48 (br s, 2H), 6.04 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.8, 7.2, 2.4 Hz), 4.48 (s, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.35 (ddd, 1H, J = 6.4, 4.0, 2.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.78
(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.66 (dd, 2H, J = 6.8,
5.2 Hz), 2.07 (s, 3H) ppm; IR (thin film) ν 3447, 3356, 1783, 1720, 1621, 1597, 1525, 1500, 1399, 1260, 1138, 1082, 836 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C25H28N6O12S2 668.1207 found 689.1312 (MNa+).
BMA.9:BMA.7(20mg、34.0μmol)の976μLの50:10:1 アセトン/H2O/AcOH溶液の氷冷溶液にKMnO4(11mg、67.0μmol、2.0当量)を添加した。0℃で2.5hの撹拌後、2mLの飽和Na2S2O3水溶液の添加により反応をクエンチした。混合物を5mLのEtOAcおよび5mLのH2Oで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水層を3×5mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を3×10mLの飽和NaHCO3水溶液、1×10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる単離物質の精製により、白色の固形物としてケトアルコールBMA.9(11mg、54%)が生じた。TLC Rf = 0.36 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H
NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.18 (br s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 6.43 (br s, 2H), 6.03 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.57 (dd, 1H, J = 6.0, 6.0 Hz), 4.50 (ddd, 1H, J = 6.0, 6.0, 2.0 Hz), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.24 (ddd, 1H, J = 6.5, 5.0, 1.5 Hz), 3.90 (ddd, 1H, J = 14.5, 9.0, 3.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.82
(s, 3H), 3.57 (ddd, 1H, J = 15.0, 6.5, 4.5 Hz), 2.89 (ddd, 1H, J
= 14.0, 6.0, 3.0 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J = 14.0, 9.5, 4.0 Hz) ppm;
IR (thin film) ν 3363, 1784, 1691, 1614, 1539, 1403, 1262, 1135, 1075, 833, 763 cm-1.
BMA.10:オキソン(436mg、0.71mmol、7.0当量)を、4.3mLのEtOAc/MeCN/H2Oの3:3:1混合物中のOsCl3(H2O溶液中の36mM、282mL、0.010mmol、0.10当量)およびNa2CO3(107mg、1.0mmol、10当量)の混合物に一度に添加した。穏やかなガスの発生が観察され、得られたオフホワイトの混合物懸濁液を、オキサゾリジノンBMA.9(60mg、0.10mmol)を添加する前に2min撹拌した。中身を48h激しく撹拌した。次いで、5mLの飽和Na2S2O3の添加により反応をクエンチし、混合物を10mLのH2Oおよび20mLのEtOAcを含有する分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を3×15mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(92:8 CH2CL2/MeOH)により固体の残渣を精製して、白色の固形物としてBMA.10(28mg、44%)を得た。TLC Rf = 0.21 (9:1
CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.80-7.76 (m, 4H), 7.01-6.95 (m, 4H), 6.51 (br s, 2H), 6.07 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.92
(d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.44 (ddd, 1H, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz), 2.25 (1H, signal obscured by DHO), 1.84 (dd, 1H, J = 12.5, 7.5 Hz) ppm; IR (thin film)
ν 3326, 3307, 1776, 1596, 1533, 1499, 1398, 1259, 1138, 1084 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C24H28N6O10S2 624.1308 found 625.1359 (MH+).
BMA.11:BMA.9(30mg、51.0μmol)の2.5mLの2:2:1
EtOAc/MeCN/H2O溶液の氷冷溶液にRuCl3(0.53mg、2.5μmol、0.05当量)を添加し、その後、固体のNaIO4(13.1mg、61.2mmol、1.2当量)を添加した。反応物を0℃で45min撹拌し、次いで、2mLの飽和Na2S2O3水溶液の添加によりクエンチした。反応物を5mLのEtOAcおよび5mLのH2Oで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水層を3×5mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機画分を10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのクロマトグラフィーによる単離物質の精製により、白色の固形物としてジオールBMA.11(23mg、72%)が生じた。TLC Rf = 0.30 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 7.90 (br s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.06-7.02
(m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.36 (br s, 2H), 5.67 (br d, 1H, J =
3.6 Hz), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J = 11.2, 5.6 Hz), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H),
1.70-1.61 (m, 1H) ppm; IR (thin film) ν 3325, 1767, 1618, 1596, 1534, 1499, 1400, 1260, 1134, 1083 cm-1. 一般的な3ステッププロトコルを使
用してオキサゾリジノンBMA.10をSTX誘導体BMA.14〜BMA.18に変換した。BMA.10のBMA.14への転換に関する実験的詳細が代表的なものである。
BMA.12:t−ブチル−6−アミノヘキシルカルバメート(28mg、0.13mmol、5.0当量)をBMA.10(16mg、26.0μmol)の1.3mLのTHF溶液に添加した。混合物を4h撹拌し、減圧下で濃縮し、単離物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(94:6 CH2Cl2/MeOH)により精製して、無色の油としてBMA.12(22mg、99%)を得た。TLC Rf = 0.30 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CD3CN, 500 MHz, 60 ℃) δ 7.75 (dd, 4H, J = 9.0, 1.5
Hz), 6.98 (dd, 4H, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.37 (br s, 2H), 5.81 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.29 (br d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.13 (s, 1H), 4.03 (br t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 3.85 (s, 6H), 3.75 (dd, 1H, J = 12.0, 4.5 Hz), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.07 (br s, 2H),
2.99 (ddd, 2H, J = 6.5, 6.5, 6.5 Hz), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.85-1.81
(m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 4H) ppm; IR (thin film) ν 3330, 2932, 1701, 1578, 1535, 1499, 1256, 1132, 1082 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C35H52N8O12S2 840.3146 found 863.3033 (MNa+).
BMA.13:BMA.12(23mg、0.027mmol)を含有する10mL丸底フラスコを氷浴に入れ、それにB(O2CCF3)3(CF3CO2H中の0.5M溶液、1.64mL、0.82mmol、30当量)をゆっくりと添加した。得られた薄茶色の溶液を撹拌し、5hにわたって室温までゆっくりと温めた。この温度でさらに14hの撹拌後、溶液を0℃まで冷却し、1.0mLのMeOHの滴下により反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。未精製の生成物を約2mLのMeOHに再溶解し、溶液を濃縮した。このプロセスを一度繰り返した。次いで、単離物質を1mLのH2Oに溶解し、Dowex 1×8−200(−OH形)の2×10cmカラムに通した。pH(>7.5)により判定したところ生成物を含有する画分を採取し、100mLの1.0M HCl水溶液で酸性化した。溶液を凍結乾燥して、白色の粉末としてBMA.13(12mg、92%)を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.77 (d,
1H, J = 1.2 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 11.6, 9.2 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 11.6, 5.6 Hz), 3.81 (dd, 1H, J =
9.2, 5.6 Hz), 3.77 (ddd, 1H, J = 10.0, 10.0, 2.0 Hz), 3.67 (ddd, 1H, J = 18.8, 8.8, 1.6 Hz), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 2H, J =
7.6, 7.6 Hz), 2.46-2.36, (m, 1H), 2.23 (ddd, 1H, J = 14.8, 8.4, 1.6 Hz), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 4H) ppm;
HRMS (ES+) calcd for C16H30N8O3 382.2441 found 383.2514 (MH+)
BMA.14:BMA.13(9mg、0.018mmol)の1.4mLのDMSO溶液に粉末状の3Åの分子ふるいを添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(45mg、0.22mmol、12当量)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(27mg、0.14mmol、7.5当量)の添加の前に懸濁液を20min撹拌した。白色の沈殿物が直ちに形成し、スラリーを17h激しく撹拌した。反応混合物の凍結乾燥により、固体の生成物が生じ、それを1mLのH2Oに懸濁し、セライトの短パッドを通して濾過した。さらに2×1mLのH2Oを使用して、物質を確実に定量的に移した。混ぜ合わせた濾液を凍結乾燥し、単離した固形物を逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、14minにわたる20:80 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液→27:73 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、214nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、BMA.14は、7.1minの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末(12mg、63%)として単離した。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.68 (s, 1H), 4.23 (dd, 1H, J = 11.5, 9.5 Hz), 3.97 (dd, 1H J = 11.5, 5.5 Hz), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.52 (ddd, 1H, J = 18.5, 8.5, 1.5 Hz), 3.09-3.01 (m,
2H), 2.93 (dd, 2H, J = 6.4, 6.4 Hz), 2.38 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.0, 2.0 Hz), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H),
1.35-1.28 (m, 4H) ppm; HRMS (ES+) calcd for C16H30N8O4 398.2390 found 399.2472 (MH+)
BMA.15:1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.70 (s, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 11.6, 8.8 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.45 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 1.26-1.21 (m, 8H), 0.83
(t, 3H, J = 6.8 Hz) ppm; HRMS (ES+) calcd for C17H31N7O4 397.2438
found 398.2505 (MH+).
BMA.16:1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.70 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 11.5, 9.0 Hz), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.66-3.60
(m, 1H), 3.54 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.0, 1.5 Hz), 2.40 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.0, 1.5 Hz), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J = 7.0 Hz) ppm; HRMS (ES+) calcd for C13H23N7O4 341.1812 found 342.1890 (MH+).
BMA.17:1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.69 (d, 1H, J = 1.5 Hz),
4.27 (dd, 1H, J = 12.0, 9.5 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 11.5, 5.0 Hz), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.08 (dd, 2H, J = 6.5, 6.5 Hz), 2.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.55-1.49 (m, 2H),
1.49-1.43 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H) ppm (note: 1H signals for C11
methylene are absent due to exchange with D2O); HRMS (ES+) calcd for C16H27N7O6 413.2023 found 414.2122 (MH+).
BMA.18:1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.87 (d, 2H, J = 9.2 Hz),
7.85 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.81 (dd, 2H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.73
(tt, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 11.6, 9.6 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 11.6, 4.8 Hz), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.53 (dd, 2H, J = 5.2, 5.2 Hz), 3.41-3.34 (m, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H) ppm; HRMS (ES+) calcd for C26H30N8O6 550.2288 found 551.2388 (MH+).
BMA.20:BMA.13(2.5mg、2.4mmol)の240μLのpH9.5緩衝液(0.1M NaHCO3/Na2CO3)およびDMFの1:3混合物溶液に4−フルオロ安息香酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.6mg、7.2mmol、3.0当量)を添加した。溶液を室温で5h撹拌し、次いで、30mLの1.0M
HCl水溶液で酸性化した。混合物を凍結乾燥して固形物質を得て、それを逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、30minにわたる10:90 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液→40:60 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、254nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、BMA.20は、16.2minの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末(2.2mg、96%)として単離した。1H NMR (D2O, 500
MHz) δ 7.75-7.72 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.21
(dd, 1H, J = 12.0, 9.5 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 12.0, 5.5 Hz), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.34 (dd, 2H, J = 7.0, 7.0 Hz),
3.10-3.03 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 4H) ppm; HRMS (ES+) calcd for C23H33FN8O5 520.2558 found 521.2639 (MH+).
TLC Rf = 0.08 (9:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
6.78 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.11 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.51-1.32 (m, 4H) ppm; IR (thin film) ν 3361, 3305, 2931, 2859, 1686, 1648, 1523, 1280, 1174, 932 cm-1.
BMA.23:BMA.22(4.0mg、4.1μmol)の200μLのMeCNおよびpH9.5緩衝液(NaHCO3/Na2CO3)の1:1混合物の撹拌溶液にビオチンNHSエステル(2.1mg、6.2μmol、1.5当量)を添加した。混合物を6h撹拌し、その後、21μLの1.0M HCl水溶液で反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、30minにわたる、0.1%CF3CO2H水溶液を含有する20:80 MeCN/H2O→0.1%CF3CO2H水溶液を含有する80:20 MeCN/H2Oの勾配流で溶離、254nm UV検出)による、この単離物質の精製。6mL/minの流量で、BMA.23は、8.9minの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末(0.71mg、20%)として単離した。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.84 (s, 4H), 7.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.6 Hz),
4.72 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H, J = 7.6, 5.2 Hz), 4.40 (d, 2H, J =
6.0 Hz), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H, J = 12.0, 5.2 Hz), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.39 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.21-3.13 (m, 3H), 2.85 (dd, 1H, J = 12.8, 4.8 Hz), 2.63 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.65-1.57 (m,
4H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.39-1.26 (m, 6H) ppm.
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.68 (s, 1H), 4.28 (dd, 1H, J = 11.6, 9.6 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 12.0, 5.2 Hz), 3.78 (ddd, 1H, J = 10.0, 10.0, 2.0 Hz), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.54 (ddd, 1H, J = 18.4, 10.4,
2.8 Hz), 3.15 (s, 2H), 2.39 ddd, 1H, J = 14.4, 8.4, 2.0 Hz), 2.30 (ddd, 1H, J = 14.4, 10.0, 10.0 Hz), 1.00 (s, 3H) ppm; HRMS (ES+)
calculated for C13H21N9O4 367.1717, found 368.1789 (MH+).
BMA.25:BMA.13(2.6mg、2.5μmol)の125μLのpH9.5緩衝液(0.1M NaHCO3/Na2CO3水溶液)の撹拌溶液にOregon Green NHSエステル(4.0mg、7.8μmol、3当量)の125μLのMeCN溶液を添加した。混合物を室温で4h撹拌し、次いで、37.5μLの1.0M HCl水溶液で酸性化した。この溶液の減圧下での濃縮後、固形物質を逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、30minにわたる10:90 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液→40:60 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、254nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、BMA.25は、28.5minの保持時間を有しており、凍結乾燥後にオレンジ色の固形物(0.37mg、19%)として単離した。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 11.6, 9.2 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.50 (dd, 1H, J = 18.4, 10.0 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.36 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.4, 1.6 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J =
14.0, 9.6, 9.6 Hz), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.34
(m, 4H) ppm; HRMS (ES+) calculated for C37H38F2N8O10 792.2679 found 793.2753 (MH+).
BMA.26:BMA.13(7.0mg、6.7μmol)の340μLのMeCN/pH9.5緩衝液(0.1M NaHCO3/Na2CO3水溶液)の1:1混合物の撹拌溶液にCy5−NHSエステル(6.2mg、10μmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で4h撹拌し、次いで、68μLの1.0M HCl水溶液で酸性化した。この溶液の減圧下での濃縮後、固形物質を逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、30minにわたる、0.1%CF3CO2Hを有する20:80 MeCN/H20→0.1%CF3CO2Hを有する50:50 MeCN/H20の勾配流で溶離、254nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、BMA.26は、26.0minの保持時間を有しており、凍結乾燥後に濃青色の固形物(1.03mg、18%)として単離した。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ
8.01-7.94 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.24 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 12.8 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 2.4. hz), 6.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.10
(dd, 1H, J = 11.6, 9.2 Hz), 4.97 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.81 (dd,
1H, J = 11.6, 5.6 Hz), 3.75 (ddd, 1H, J = 10.0, 10.0, 2.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 18.0, 10.0 Hz), 3.00-2.93 (m, 4H), 2.37 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.4, 2.4 Hz), 2.29 (ddd, 1H, J = 13.6, 10.4, 10.4 Hz), 2.15 (t, 2H, J =
6.4 Hz), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 6H), 1.20-1.16 (m, 2H) ppm; HRMS (ES+) calculated for C48H67N10O5 + 863.5290 found 430.7580 (MH+/2).
BMA.27:BMA.13のMeCN/pH9.5緩衝液(0.1M NaHCO3/Na2CO3水溶液)の1:1混合物の撹拌溶液にDCDHF−NHSエステルを添加した。反応物を室温で3h撹拌し、次いで、40μLの1.0M HCl水溶液で酸性化した。この溶液の減圧下での濃縮後、固形物質を逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、30minにわたる、0.1%CF3CO2Hを有する20:80 MeCN/H20→0.1%CF3CO2Hを有する80:20 MeCN/H20の勾配流で溶離、254nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、BMA.27は、14.6minの保持時間を有しており、凍結乾燥後に黒紫色の固形物(1.3mg、44%)として単離した。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ
7.73 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.68 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 10.5, 4.5 Hz), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 4H), 2.38 (dd, 1H, J = 14.0, 5.6 Hz), 2.33-2.25 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 4H) ppm.
WHP.3:WHP.1(1.5mg、0.0015mmol)の700μLのMeCNおよびpH8.5緩衝液(0.1M NaH2PO4/Na2HPO4)の2:1混合物の溶液に3−マレイミドプロピオン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(2.1mg、0.0077mmol、5.0当量)を添加した。溶液を室温で4h撹拌し、次いで、50μLの1.0M HCl水溶液で酸性化した。混合物を凍結乾燥して固形物質を得て、それを逆相HPLC(Altima C18、10μm、10×250mmカラム、14minにわたる20:80 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液→27:73 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、214nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、WHP.3は、7.1minの保持時間を有しており、凍結乾燥後に白色の粉末(0.38mg、28%)として単離した。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 6.81 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.31 (dd, 1H, J = 11.3, 9.5 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 12.0, 5.0 Hz), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.31-3.20 (m,
2H), 3.14 (t, 2H, J = 10.5Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.41-2.29 (m, 2H) ppm; LRMS (ES+) calcd for C19H27N9O7 493.47 found 494.59 (MH+).
(実施例2)
本実施例は、ゴニオトキシン3(GTX3)、例えば、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、および他のゴニオトキシンなどの他のサキシトキシン類似体の構造と同様の小分子のビスグアニジニウム構造を有する麻痺性貝毒素の合成により例示する、サキシトキシン類似体および関連する分子の合成経路を示す。したがって、20種を超える公知の硫酸塩毒の任意のメンバー、ゴニオトキシン3(GTX3)への第1の合成パスを以下に記載している(図9)。(以下を参照されたい。(a)Shimizu, Y.、Buckley, L. J.、Alam, M.、Oshima, Y.、Fallon, W. E.、Kasai, H.、Miura, I.、Gullo, V. P.、Nakanishi, K. J. Am. Chem. Soc. 1976年、98巻、5414〜5416頁。
(b)Boyer, G. L.、Schantz, E. J.、Schnoes, H. K. J. Chem. Soc.、Chem.
Comm. 1978年、889〜890頁。(c)Onodera, H.、Satake, M.、Oshima,
Y.、Yasumoto, T.、Carmichael, W. W. Natural Toxins 1997年、5巻、1
46〜151頁。GTX2および3への不完全なアプローチは、Hannick, S. M.、Kishi, Y. J. Org. Chem. 1983年、48巻、3833〜3835頁に記載されてい
る。) 2−アミノイミダゾリン形成の酸化による方法に関する本発明者ら最近の開示後に、GTX3中の5員環状グアニジンが本発明者らの合成分析の焦点となった。(Kim, M.、Mulcahy, J. V.、Espino, C. G.、Du Bois、J. Org. Lett. 2006年、8巻、1073〜1076頁を参照されたい。)この変換は、Rh結合グアニジンニトレン、C−Hおよびπ結合の両方を修飾することができる反応種の仲介を通して進行すると考えられている。GTX3を作成するために、グアニジンナイトレノイドによるピロール核のアミノ化により、この技術の新規の応用例を提示した(図9)。図9は、ピロール酸化を例示しており、GTX3への合成アプローチを強調している。そのような反応は、歪んだアジリジン3または双極子種4を介して発生することができ、C10またはC12での求核試薬によるその攻撃により、所望の三環式核が生成するであろう。(インドール誘導体との類似の酸化反応により双性イオン中間体の証拠が示される。Padwa, A.、Flick, A. C.、Leverett, C. A.、Stengel, T. J. Org. Chem. 2004年、69巻、6377〜6386頁を参照されたい。)この位置化学的課題にもかかわらず、そのような戦略により、GTX問題がかなり控えめな二環式中間体1へと単純化される。このアプローチに従って、活性化イミンへのピロールの分子内付加を活用するであろうビスグアニジン1へのルートを考案した。前例は限られているが、必要な前駆体2がセリンから容易にアクセスされるため、このタイプのピクテ・スペングラー反応は速く評価することができる。
1987年、52巻、2319〜2323頁を参照されたい。)アリルアミンによるこのアルデヒドの縮合の後には、BF3・OEt2による処理が続き、それにより、所望の閉環がもたらされ、>20:1ジアステレオ選択性を有するトランス置換尿素6を得る。(この中間体の修飾形態のX線結晶構造によりトランス立体化学帰属が確実となる。)反応速度支配下でこの生成物におけるC5/C6立体化学(GTXナンバリング)が確立されるとすれば、C6およびN7の置換基の間のアリル歪みを最小化する配座により、観察されたジアステレオ選択性を説明することができる。一連の4回の変換を介して必須のアミノ化前駆体7への前進6が効率的に実現され、注目すべきは、連続的アリル脱保護およびイソチオ尿素形成のための1ステッププロセスの開発である(ステップe、6→7、Tces=SO3CH2CCl3と比較されたい)。
、5521〜5524頁を参照されたい。)中間体9は、天然生成物中に存在する必要な炭素中心の全てを含有する。
単一の動作を介した12における3つ全ての保護基の除去により、ビス−C3F7CO2 −塩として単離される11β−ヒドロキシサキシトキシンがもたらされる。この物質の分析データ(1HNMR、HRMS)は、文献中に存在するデータと整合している。(以下を参照されたい。(a)Wichmann, C. F.、Boyer, G. L.、Divan, C. L.、Schantz, E. J.、Schnoes, H. K. Tetrahedron Lett. 1981年、22巻、1941
〜1944頁。(b)Shimizu, Y.、Kobayashi, M.、Genenah, A.、Oshima, Y. Tetrahedron 1984年、40巻、539〜544頁。) GTX3の合成を完了するために、DMF・SO3を酸掃去剤としての2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジンと組み合わせて使用してC11アルコールの選択的硫酸化を実現する。逆相HPLC後にC3F7CO2 −付加物として純粋な毒素が得られる。この物質は、あらゆる点において、報告されている天然のGTX3の物理的性質と整合しており、異種発現したNaV1.4
イオンチャネルにおける電気的伝達を約20nMのIC50値でブロックしている(報告されているIC50=13.2〜33.5nM)。(以下を参照されたい。(a)Choudhary, G.、Shang, L.、Li, X.、Dudley, Jr.、S. C. Biophys. J. 2002年、
83巻、912〜919頁。(b)Kao, C. Y.、Kao, P. N.、James-Kracke, M. R.、Koehn, F. E.、Wichmann, C. F.、Schnoes, H. K. Toxicon 1985年、2
3巻、647〜655頁。)GTX3をpH=8の水溶液中に静置すると、C11でエピマー化が発生してGTX2が生じ、発表されている所見とやはり一致している(図11)。(例えば、以下を参照されたい。(a)Shimizu, Y.、Buckley, L. J.、Alam, M.
、Oshima, Y.、Fallon, W. E.、Kasai, H.、Miura, I.、Gullo, V. P.、Nakanishi, K. J. Am. Chem. Soc. 1976年、98巻、5414〜5416頁。(b)Wichmann, C. F.、Boyer, G. L.、Divan, C. L.、Schantz, E. J.、Schnoes, H.
K. Tetrahedron Lett. 1981年、22巻、1941〜1944頁。)図11は、静置すると発生するC11でのエピマー化を例示している。
Chem. Int. 編2008年、47巻、1284〜1286頁を参照されたい。このフ
ァミリーの分子の最近の概説については、Kock, M.、Grube, A.、Seiple, I. B.、Baran, P. S. Angew. Chem. Int. 編2007年、46巻、6586〜6594頁を
参照されたい。)
材料および方法。全ての試薬は、別段の定めのない限り商業的に得た。反応は、乾燥窒素の雰囲気下でオーブンで乾燥したガラス器具を使用して実施した。空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液は、回転蒸発により減圧下(約20トル)で濃縮した。ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(MeCN)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン(PhMe)、およびベンゼンは、使用直前に活性化アルミナのカラムに通した。Silicycleシリカゲル60(40〜63μM)での強制流動クロマトグラフィーを使用して、クロマトグラフィーによる生成物の精製を実現した。EM Scienceシリカゲル60 F254プレート(250mm)で薄層クロマトグラフィーを実施した。蛍光消光により、ならびにエタノールアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム水溶液、またはモリブデン酸セリウムアンモニウム水溶液(CAM)での染色により、出現したクロマトグラムの可視化を実現した。Alltima C18、10×250mm、10μmカラムと共にVarianの器具を使用しながら、0.1%CF3CO2H緩衝液または10mM C3F7COOHと共に溶離液としてMeCN/H2Oを使用して高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)精製を実施した(前述の通り)。
FT−IR分光計でNaCl塩プレートを使用して薄膜として記録しており、吸収周波数で報告している。光学回転データは、Na D線で作動するJasco DIP−1000デジタル旋光計で50mmセルに充填した試料から得た。高分解能質量スペクトルは、スタンフォード大学のVincent Coates財団質量分析研究所(Vincent Coates Foundation Mass Spectrometry Laboratory at Stanford University)か
ら得た。
KOtBu(46.0g、409.9mmol、1.1当量)の1.2Lの1:1 Et2O/THFの氷冷溶液にピロール(26.0mL、372.0mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、30min撹拌した。この後、過剰な固体のCO2(約200g)をフラスコの頂部を介してゆっくりと添加し、激しい通気および反応温度の低下を引き起こした。反応器を室温の水浴中に入れ、フラスコの底部に固体のCO2が残らなくなるまで静置した。300mLのH2Oを添加し、中身を分液漏斗に移した。水層を採取し、有機相を300mLのH2Oで洗浄した。混ぜ合わせた水性抽出物を1.0M HCl水溶液でpH<1まで酸性化した。この水溶液に400mLのEt2Oを次に添加し、中身を再び分液漏斗に移した。有機相を採取し、水相を2×400mLのEt2Oで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固形物としてピロール−1−カルボン酸(35.6g、86%)を得た。mp 114-116 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.54 (br s, 1H), 7.31 (t,
2H, J = 2.4 Hz), 6.31 (t, 2H, J = 2.4 Hz) ppm.これは、文献において報告されているデータと整合していた。(Boger, D. L.、Patel, M.「Activation and coupling of pyrrole-1-carboxylic acid in the formation of pyrrole N-carbonyl compounds--pyrrole-1-carboxylic acid anhydride.」Journal of Organic Chemistry 1987年、52巻、2319〜2323頁を参照されたい。)
ピロールカルボン酸(35.6g、323.3mmol、2.0当量)の1.25LのCH2Cl2溶液に固体のジシクロヘキシルカルボジイミド(68.3g、331.1mmol、2.05当量)を一度に添加した。混合物を20min激しく撹拌した後、微粉砕されたL−セリンメチルエステル塩酸塩(25.2g、161.7mmol)およびトリエチルアミン(36.7mL、242.2mmol、1.5当量)の550mLのCH2Cl2懸濁液を一度に添加した。混合物をさらに22h撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。フラスコおよび濾過ケークを冷CH2Cl2ですすぎ、混ぜ合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:7:1→1:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、淡黄色の油として尿素JVM.1(22.9g、67%)が生じた。TLC Rf = 0.24 (1:1 hexanes/EtOAc);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30-7.26 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H),
7.24-7.21 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H, J = 11.2, 4.0
Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR
(CDCl3, 100 MHz) δ 171.4, 151.5, 119.0, 112.4, 62.7, 56.1, 53.1 ppm; IR (thin film) ν 3371, 2953, 1741, 1685, 1548, 1529, 1475, 1357, 1306, 1216, 1076, 740 cm-1.
アルコールJVM.1(16.3g、76.8mmol)の110mLのDMF溶液にイミダゾール(6.80g、99.9mmol、1.3当量)およびt−BuPh2SiCl(20.6ml、80.7mmol、1.05当量)を連続的に添加した。反応混合物を14h撹拌し、300mLのEt2Oで希釈し、次いで、250mLのH2Oでクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機相を採取し、2×250mLのH2Oおよび1×250mLの飽和NaCl水溶液で洗浄した。エーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:1:0→4:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、淡黄色の油としてシリルエーテルJVM.2(32.1g、93%)が生じた。TLC Rf = 0.51 (3:1 hexanes/EtOAc);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60-7.57 (m, 4H), 7.46-7.30 (m, 6H),
7.16 (dd, 2H, J = 2.4, 2.4 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.29
(dd, 2H, J = 2.4, 2.4 Hz), 4.70 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.4, 2.4 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.4, 3.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.05 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.5, 150.2, 135.4, 135.3, 132.6, 132.4, 130.00, 129.98, 127.85, 127.82, 118.4, 112.1, 64.2, 55.4, 52.7, 26.7, 19.2 ppm; IR (thin film) ν
3361, 2954, 2858, 1748, 1711, 1508, 1473, 1357, 1113, 736, 703 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C25H30N2O4Si 450.1975 found 473.1869 (MNa+).
−91℃まで冷却したメチルエステルJVM.2(10.3g、22.9mmol)の230mLのCH2Cl2溶液にiBu2AlH(22.9mLのPhMe中の1.50M溶液、34.3mmol、1.5当量)を15minにわたって滴下した。混合物を−91℃で4h撹拌し、次いで、二回目分のiBu2AlH(7.6mLのPhMe中の1.50M溶液、11.4mmol、0.5当量)を添加した。反応物をさらに1.5h撹拌し、次いで、30mLのEtOAcのゆっくりとした添加によりこの温度でクエンチした。220mLの1.0M酒石酸カリウムナトリウム水溶液および440mLのEtOAcを含有するErlenmeyerフラスコに中身を注ぎ、3.5h激しく撹拌した。この後、中身を分液漏斗に移した。有機相を採取し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。この物質を精製することなく直ちに使用して、光学純度の低下を最小化した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(9:1→3:1 ヘキサン/EtOAc)により純粋なアルデヒドの試料を得た。TLC Rf = 0.51 (3:1 hexanes/EtOAc);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.72 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.21 (dd, 2H, J = 2.4, 2.4 Hz), 6.49 (br d, 1H, J
= 6.4 Hz), 6.35 (dd, 2H, J = 2.4, 2.4 Hz), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 11.2, 2.8 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 10.8, 3.6 Hz), 1.12 (s, 9H) ppm. 0℃まで冷却した未精製のアルデヒド(22.9mmol、収率100%という仮定に基づいて)の220mLのCH2Cl2溶液にアリルアミン(1.71mL、22.9mmol)を添加した。混合物を20minにわたって室温まで温め、次いで、−78℃まで冷却した。BF3・OEt2(10.2mL、80.0mmol、3.5当量)を10minにわたってこの溶液に滴下した。このプロセス後、中身を23℃まで温めた。反応物を1h撹拌し、次いで、220mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。中身を20min激しく撹拌し、440mLのEtOAcで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機相を採取し、水相を2×140mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:4:1→1:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、淡黄色の泡としてアミンJVM.3(5.9g、2ステップにわたって56%)が生じた。TLC Rf = 0.21 (1:1 hexanes/EtOAc); [α]Na -93.7° (c = 4.11, CDCl3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.55 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 6H), 7.28 (dd, 1H, J = 3.2, 1.6 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 6.11-6.09 (m, 1H), 5.88-5.78 (m, 2H), 5.18 (dd, 1H, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.10 (dd, 1H, J = 10.4, 1.6 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 3.2), 3.73 (ddd, 1H, J = 10.4, 6.8, 3.6 Hz), 3.60-3.52
(m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 1.02 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 100
MHz) δ 149.6, 136.2, 135.41, 135.38, 132.7, 132.6, 129.80, 129.77,
128.8, 127.73, 127.69, 117.9, 116.5, 110.6, 110.4, 64.2, 58.2, 49.13,
49.07, 26.6, 19.0 ppm; IR (thin film) ν 3247, 2931, 2858, 1716, 1428, 1113, 733, 703 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C27H33N3O2Si 459.2342 found 482.2235 (MNa+).
アミンJVM.3(5.50g、12.0mmol)、1,3−ジメチルバルビツル酸(5.61g、35.9mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(277mg、0.24mmol、0.02当量)を混ぜ合わせ、フラスコをN2で数分間スイープした。反応器に120mLの脱酸素化CH2Cl2(3回の凍結/ポンプ/解凍サイクル)を添加した。反応混合物を8h撹拌し、その後、125mLのNa2CO3の1.0M水溶液およびイミデートJVM.4(3.84g、12.0mmol)を連続的に添加した。二相混合物を20min撹拌し、次いで、240mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を採取し、水層を1×120mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:9:1→2:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、黄色の泡としてイソチオ尿素JVM.5(8.1g、96%)が生じた。TLC Rf =
0.45 (3:2 hexanes/EtOAc); [α]Na -83.2° (c = 1.0, MeOH); 1H NMR (C6D6, 400 MHz) δ 8.35 (br d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64-7.56 (m, 4H),
7.41 (dd, 1H, J = 3.2, 1.6 Hz), 7.26-7.20 (m, 6H), 6.14 (br s, 1H), 5.95 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 5.31 (br s, 1H), 5.02 (br s,
1H), 4.50 (br s, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.83 (br s, 1H), 1.82 (br s, 3H), 1.09 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.5, 148.9, 135.50, 135.47, 132.3, 132.1, 130.3, 130.1, 128.0(2), 124.5, 119.3, 112.4, 111.6, 93.6, 78.6, 63.1, 57.7, 47.5, 26.8, 19.2, 14.7 ppm;
IR (thin film) ν 3287, 2931, 2858, 1717, 1428, 1349, 1164, 1113, 738, 703 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C28H33Cl3N4O5S2Si 702.0727 found 725.0629 (MNa+).
磁気撹拌子を含有する100mL肉厚チューブにイソチオ尿素JVM.5(1.95g、2.76mmol)、NH4OAc(1.1g、13.8mmol、5.0当量)、およびNH3(27mLのMeOH中の2.0M溶液、54.0mmol、19.6当量)を充填した。該容器をTeflon(登録商標)スクリューキャップで密封し、中身を60℃で24h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン1:1 ヘキサン/EtOAc)による精製により、白色の固形物としてグアニジンJVM.6(1.64g、88%)が生じた。TLC Rf = 0.37 (1:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.62-7.56 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.28-6.26 (m, 1H), 6.21 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 5.46 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J = 10.4, 4.8 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 0.99 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ
156.5, 150.2, 135.6, 135.5, 132.7, 132.5, 129.90, 129.87, 127.83, 127.81, 127.2, 117.9, 111.19, 111.14, 94.5, 78.2, 64.3, 57.4, 43.6, 26.2,
18.9 ppm; IR (thin film) ν 3355, 2932, 2859, 2455, 1695, 1544, 1445, 1298, 1114, 1019, 848, 739 cm-1.
100mL丸底フラスコにTcesグアニジンJVM.6(422mg、0.63mmol)、Rh2(esp)2(33mg、44μmol、0.07当量)、PhI(OAc)2(404mg、1.25mmol、2.0当量)、およびMgO(114mg、2.8mmol、4.4当量)を充填した。混ぜ合わせた固形物に25mLのトルエンを添加した。得られた濃緑色の反応混合物を40と45℃の間で3h加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのカラムに直接適用した。勾配溶離(ヘキサン→1:1
ヘキサン/EtOAc)により、白色の固形物としてグアニジンJVM.7(200mg、43%)が生じた。TLC Rf = 0.41 (1:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.63-7.60 (m, 4H). 7.47-7.37 (m, 6H), 6.44 (d, 1H, J
= 2.0 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.07 (dd, 1H, J = 5.6, 2.0 Hz), 4.63 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 3.0, 6.0 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.05
(s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 170.5, 157.9, 154.3, 135.79, 135.77, 133.4, 132.3, 132.2, 130.6, 130.5, 130.4, 128.36, 128.33,
94.1, 85.8, 83.6, 78.4, 63.9, 56.4, 55.7, 27.1, 21.5, 19.4 ppm; IR
(thin film) ν 3345, 2932, 2859, 1685, 1612, 1428, 1114, 734, 703 cm-1.
−78℃まで冷却したアリルアセテートJVM.(171mg、0.23mmol)およびトリエチルシラン(188μL、.17mmol、5.0当量)の5.0mLのCH2Cl2溶液にBF3・OEt2(68μL、0.54mmol、2.3当量)を添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、3h撹拌した。この後、5mLの飽和NaHCO3水溶液の添加により反応をクエンチし、混合物を15min激しく撹拌した。中身を10mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→2:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンJVM.8(121mg、77%)が生じた。TLC Rf = 0.22 (1:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR
(CD3OD, 400 MHz) δ 7.64-7.60 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 6H), 6.15-6.12 (m, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.13 (ddd, 17.0, 2.2, 2.2 Hz, 3.81 (ddd, 1H, J = 17.0, 2.2, 2.2 Hz), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 7.2, 9.6 Hz), 1.04 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 157.8, 156.2, 135.82, 135.77, 132.5, 132.4, 131.3, 130.5, 130.4, 128.3, 128.2, 94.1, 84.3, 78.4,
64.0, 57.8, 57.3, 52.2, (30.0), 27.1, 19.4 ppm; IR (thin film) ν 3231, 2930, 1673, 1631, 1526, 1183, 1114, 732, 702 cm-1.
イソチオ尿素JVM.5(6.62g、9.4mmol)および2,4,6−トリ−tert−ブチルピリミジン(8.64g、34.8mmol、3.7当量)の19.0mLのCH2Cl2溶液にエチルトリフルオロメタンスルホネート(7.3mL、56.3mmol、6.0当量)を添加した。反応器をガラス栓で密封し、溶液を37℃まで温め、14h撹拌した。この後、反応物を室温まで冷却し、50mLのCH2Cl2の添加により希釈し、570mLの飽和NaHCO3水溶液を含有するErlenmeyerフラスコに移した。二相混合物を12h激しく撹拌し、150mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×150mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:1:0→3:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、黄色の泡としてイソ尿素JVM.9(5.30g、77%)が生じた。TLC Rf = 0.34 (3:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d,
1H, J = 8.8 Hz), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.43-7.30 (m, 6H), 7.03 (dd, 1H, J = 3.2, 1.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 3.2, 0.8 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 5.38 (dd, 1H, J = 8.6, 3.4 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.36-4.19 (m, 2H), 4.02 (ddd, 1H, J = 7.6, 3.8, 3.8 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 10.2, 4.0 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 10.2, 8.2 Hz), 2.50
(s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.04 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.6, 146.7, 135.5, 135.4, 132.8, 132.7, 129.8, 129.7, 127.7, 127.6, 125.2, 117.0, 111.0, 110.4, 93.6, 78.4, 63.4, 62.8, 60.8, 47.7, 26.6, 19.1, 14.5, 14.0 ppm; IR (thin film) ν 3289, 2932, 2858, 1669, 1561, 1428, 1333, 1160, 1113, 732 cm-1; HRMS (ES+)
calcd for C30H37Cl3N4O5S2Si 730.1040 found 753.0940 (MNa+).
磁気撹拌子を含有する100mL肉厚チューブにイソ尿素JVM.9(1.98g、2.71mmol)、NH4OAc(1.0g、13.0mmol、4.8当量)、およびNH3(40mLのMeOH中の2.0M溶液、80.0mmol、29.5当量)を充填した。該容器をTeflon(登録商標)スクリューキャップで密封し、中身を70℃で24h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物の1HNMR分析により、該物質がその後の使用に十分な純度であったことが示された。
ppm; IR (thin film) ν 3448, 3351, 1645, 1535, 1261, 1202, 1116, 855, 736, 702 cm-1.
50mL丸底フラスコにTces−グアニジンJVM.10(131mg、0.17mmol)、Rh2(esp)2(6.5mg、8.6μmol、0.05当量)、PhI(OAc)2(137mg、0.43mmol、2.5当量)、およびMgO(31mg、0.77mmol、4.5当量)を充填した。混ぜ合わせた固形物に6.8mLのトルエンを添加した。得られた濃緑色の反応混合物を42℃で3h加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのカラムに直接適用した。勾配溶離(ヘキサン→1:1 ヘキサン/EtOAc)により、白色の固形物としてグアニジンJVM.11(74mg、52%)が生じた。TLC Rf = 0.39 (3:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.63-7.56 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 6H), 6.80 (dd, 1H, J = 2.0, 0.8 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 6.0, 0.4 Hz), 6.09 (dd, 1H, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 11.2
Hz), 4.33 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 7.6, 10.4 Hz), 2.07 (s, 3H),
1.01 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 169.8, 168.1 (q, J =
36.5 Hz), 159.1, 157.7, 135.55, 135.52, 132.5, 131.9, 131.7, 130.6, 130.5, 130.4, 128.2, 128.1, 116.6 (d, J = 285.0 Hz), 93.7, 84.7, 81.4, 78.2, 63.4, 57.0, 55.8, 26.7, 20.9, 19.1 ppm; IR (thin film) ν
3282, 2933, 2860, 1743, 1622, 1429, 1351, 1150, 1017, 853, 703 cm-1.
−78℃まで冷却したアリルアセテートJVM.11(352mg、0.43mmol)およびトリエチルシラン(688μL、4.26mmol、10.0当量)の9.0mLのCH2Cl2溶液にBF3・OEt2(216μL、1.70mmol、4.0当量)を添加した。反応内容物をゆっくりと0℃まで温め、この温度で3h撹拌した。この後、15mLの飽和NaHCO3水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を15min激しく撹拌した。次いで、混合物を25mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×25mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→2:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンJVM.12(251mg、73%)が生じた。TLC Rf = 0.45 (1.5:1 hexanes/EtOAc); ); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.64-7.57 (m, 4H), 7.48-7.37 (m, 6H), 6.17 (ddd, 1H, J = 6.0, 2.0, 2.0 Hz), 5.93 (ddd, 1H, J = 6.0, 2.0, 2.0 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.35 (m, 2H), 4.09 (ddd, 17.0, 2.2, 2.2 Hz, 3.81-3.77 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H, J = 11.2, 5.2 Hz),
3.54 (dd, 1H, J = 11.2, 8.4 Hz), 1.01 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.8 (q, J = 35.6 Hz), 160.2, 157.8, 135.79, 135.77, 132.2, 132.1, 131.9, 130.50, 130.48, 128.3 (2H), 127.1, 116.8 (d, J
= 285 Hz), 93.9, 82.4, 78.4, 63.7, 59.1, 56.1, 53.9, 26.9, 19.3 ppm; IR (thin film) ν 3286, 2933, 1634, 1569, 1429, 1114, 907, 736 cm-1.
磁気撹拌子を含有する100mL肉厚チューブにイソ尿素JVM.9(3.98g、5.44mmol)、NH4OAc(2.10g、27.2mmol、5.0当量)、およびNH3(32mLのMeOH中の2.0M溶液、64.0mmol、11.8当量)を充填した。該容器をTeflon(登録商標)スクリューキャップで密封し、中身を70℃で24h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:1:1 ヘキサン/EtOAc→3:17 MeOH/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の泡としてジグアニジンJVM.13(3.38g、85%)が生じた。TLC Rf = 0.31 (6:1 EtOAc/MeOH); 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.56-7.61 (m, 4H), 7.36-7.45 (m, 7H), 6.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 3.4, 3.4 Hz), 5.44 (bs, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.60 (dd, 1H, J = 10.6, 5.8 Hz), 1.91 (s, 3H), 0.96 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 157.7, 151.9, 136.73, 136.72, 133.59, 133.47, 131.2 (2H), 129.09, 129.08, 128.5, 119.2, 115.5, 114.2, 95.7, 79.3, 65.3, 57.6, 44.8, 27.4, 20.0 ppm; IR (thin film) ν
2932, 1699, 1627, 1542, 1427, 1330, 1184, 1114, 1019, 846, 703 cm-1.
−20℃まで冷却したジグアニジンJVM.13(3.24g、4.43mmol)の44mLのCH2Cl2溶液にiPr2NEt(1.54mL、8.84mmol、2.0当量)および塩化トリクロロアセチル(572μL、5.10mmol、1.15当量)を連続的に添加した。反応混合物を−20℃で1h撹拌し、次いで、50mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。二相の中身を100mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×50mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:1:0→3:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてグアニジンJVM.14(3.14g、89%)が生じた。TLC Rf = 0.43 (2:1 hexanes/EtOAc); mp 174-176 ℃; [α]Na -51.6°
(c = 0.71, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (dd, 1H, J =
3.2, 1.6 Hz), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 6H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 5.42 (br s, 1H), 4.65 (d, 1H,
J = 11.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.12 (ddd, 1H, J = 5.2, 5.2, 2.4), 3.75-3.66 (m, 2H), 0.93 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 173.9, 157.5, 155.5, 136.57, 136.55, 133.4, 133.3, 131.0(2), 128.96, 128.92, 127.3, 120.5, 114.0, 113.4, 97.3, 95.5, 79.2, 65.4, 58.2, 44.9, 27.2, 19.8 ppm; IR (thin film) ν 3464, 3358, 2931, 2859, 1603, 1589, 1363, 1212, 1115, 840, 739 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C29H32Cl6N6O5SSi 814.0055 found 836.9949 (MNa+).
200mL丸底フラスコにTcesグアニジンJVM.14(1.675g、2.05mmol)、Rh2(esp)2(78mg、0.10mmol、0.05当量)、PhI(OAc)2(1.65g、5.12mmol、2.5当量)、およびMgO(372mg、9.23mmol、4.5当量)を充填した。混ぜ合わせた固形物に81mLのCH2Cl2を添加した。フラスコをガラス栓で密封し、得られた濃緑色の反応混合物を42℃で2.5h加熱した。この後、懸濁液を小さいセライトのパッドを通して濾過した。フラスコおよび濾過ケークをCH2Cl2ですすいだ。混ぜ合わせた濾液に80mLの飽和NaHCO3/飽和Na2S2O3水溶液の1:1溶液を添加した。次いで、混合物を分液漏斗に移し、有機層採取し、水相を2×50mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:1:0→2:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、白色の固形物として所望の三環JVM.15(1.12g、62%)が生じた。TLC Rf = 0.27 (2:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.64-7.58 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 6H), 6.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.32 (d,
1H, J = 6.0 Hz), 6.10 (dd, 1H, J = 5.8, 2.2 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.86 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.4, 2.4 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 10.4,
4.4 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 10.6, 7.8 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.02 (s,
9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.6, 169.6, 158.8, 157.4,
135.52, 135.50, 132.4, 131.8, 131.7, 130.6, 130.4, 130.3, 128.17, 128.13, 95.8, 93.7, 85.2, 81.4, 78.2, 63.6, 56.8, 55.7, 26.8, 21.1, 19.1
ppm; IR (thin film) ν 3286, 2932, 2859, 1742, 1624, 1574, 1374, 1179, 1088, 1015, 909, 831, 735, 703 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C31H34Cl6N6O7SSi 872.0110 found 895.0004 (MNa+).
−78℃まで冷却したアリルアセテートJVM.15(1.02g、1.16mmol)およびトリエチルシラン(940μL、5.82mmol、5.0当量)の24.0mLのCH2Cl2溶液にBF3・OEt2(339μL、2.68mmol、2.3当量)を添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、1.5h撹拌した。この後、40mLの飽和NaHCO3水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を15min激しく撹拌した。次いで、混合物を50mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×25mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→2:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンJVM.16(792mg、83%)が生じた。TLC Rf
= 0.48 (2:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.65-7.59 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 6H), 6.17 (ddd, 1H, J = 6.0, 1.8, 1.8 Hz), 5.95 (ddd, 1H, J = 6.0, 2.2, 2.2 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.2 Hz),
4.60 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.37 (ddd, 1H, J = 17.0, 2.2, 2.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.17 (ddd, 1H, J = 17.0, 2.0, 2.0 Hz), 3.82 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.4, 2.0 Hz), 3.70 (dd, 1H, J =10.6, 4.8 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 10.6, 8.0 Hz), 1.02 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.4, 159.7, 157.7, 135.6(2), 131.9(2), 131.7, 130.3(2), 128.1(2), 127.0, 96.3, 93.8, 82.3, 78.2, 63.8, 58.3, 55.8, 53.8, 26.8, 19.1 ppm; IR (thin film) ν 3281, 2933, 2859, 1631, 1565, 1377, 1179, 1113, 908, 840, 734 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C29H32Cl6N6O5SSi 814.0055 found 836.9951 (MNa+).
−78℃まで冷却したオレフィンJVM.16(206mg、0.25mmol)の5.0mLのTHF溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(305μLのTHF中の1.0M溶液、0.305mmol、1.2当量)を添加した。混合物を0℃まで温め、この温度で20min撹拌した。この後、5.0mLの飽和NH4Cl水溶液の添加により反応をクエンチした。中身を10mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を3×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この物質は、1HNMR分析により純度が適切であると考えられ、その後の反応において直ちに使用した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(2:1→1:2 ヘキサン/EtOAc)により純粋な脱シリル化アルコールの試料を得た。TLC Rf = 0.33 (1:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ
6.28 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.0, 2.0 Hz), 6.08 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.2, 2.2 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.43 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.57
(dd, 1H, J = 12.4, 8.4 Hz) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.3, 159.4, 157.9, 130.9, 127.4, 96.5, 94.1, 83.1, 78.4, 61.7, 55.5, 55.2, 54.5 ppm; IR (thin film) ν 3289, 1616, 1562, 1379, 1175, 905,
841, 730 cm-1.
−20℃まで冷却した未精製のアルコールの10.0mLのCH2Cl2溶液にトリクロロアセチルイソシアネート(508μLのCH2Cl2中の0.5M溶液、0.25mmol)を滴下した。混合物を−20℃で15min撹拌し、20mLのEtOAcで希釈し、10mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機層を採取した。水層を2×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濾過および濃縮した。単離物質を10.0mLのMeOHに再溶解し、溶液を12h撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→1:2 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてカルバメートJVM.17(121mg、2ステップにわたって76%)が生じた。TLC Rf = 0.18 (1:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.32 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.0, 2.0 Hz), 6.04 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.2, 2.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.86 (ddd, 1H, J = 7.4, 4.8, 2.4
Hz) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 172.9, 161.3, 159.0, 158.6,
131.7, 129.0, 97.7, 95.5, 83.3, 79.4, 64.3, 60.5, 55.0, 54.7 ppm; IR (thin film) ν 3292, 2951, 2457, 1723, 1617, 1565, 1494, 1341, 1175, 1086, 895, 842, 752 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C14H15Cl6N7O6S 618.8936 found 641.8830 (MNa+).
オレフィンJVM.17(117mg、0.20mmol)の4.0mLのTHF溶液にNメチルモルホリン−N−オキシド(44mg、0.38mmol、2.0当量)およびOsO4(24μLの4%水溶液、3.8μmol、0.02当量)を連続的に添加した。反応混合物を12h撹拌し、次いで、4mLの飽和Na2S2O3水溶液の添加によりクエンチした。中身を8mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×4mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:2:1→0:1 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてジオールJVM.18(102mg、82%)が生じた。TLC Rf = 0.33 (neat EtOAc);
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 4.63 (s, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 2.8
Hz), 4.54 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 4.0 Hz), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J = 11.6, 8.0 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.79 (ddd, 1H, J = 7.2, 6.0, 2.8 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 11.6, 7.6 Hz) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 171.6, 160.4, 158.2, 157.8, 96.7, 94.3, 80.7, 78.2, 76.1, 67.9, 63.0, 55.7, 53.4, 50.0 ppm; IR (thin film) ν 3299, 2985, 1711, 1618, 1567, 1376, 1321, 1177, 1088, 902, 845, 760 cm-1; HRMS (ES+) calcd for C14H17Cl6N7O8S 652.8990 found 675.8892 (MNa+).
シアン化ベンゾイル(1.64mLのCH2Cl2中の0.1M溶液、0.164mmol、1.1当量)をジオールJVM.18(98mg、0.149mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(72.8mg、0.60mmol、4.0当量)の6.0mLの3:1 CH2Cl2/MeCN混合物の−78℃溶液に滴下した。反応物を−78℃で1.5h撹拌し、次いで、50μLのMeOHでクエンチした。中身を10mLのEtOAcおよび5mLの飽和NaHCO3水溶液で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→1:2 ヘキサン/EtOAc)による油状の残渣の精製により、白色の固形物としてベンゾエートJVM.19(78mg、69%)が生じた。1H NMR (CD3OD, 400
MHz) δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 5.61 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.6, 4.0 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 10.8), 4.64 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.29-4.15 (m, 3H), 3.85 (ddd, 1H, J = 8.4, 5.2, 2.8 Hz), 3.77 (dd, 1H, J = 11.8, 7.4 Hz) ppm; 13C NMR ((CD3)2CO, 100 MHz) δ 171.0, 165.5, 160.0, 158.1, 156.15, 133.5, 129.8, 129.5, 128.6, 94.4, 81.0, 77.9, 74.3, 71.0, 62.5, 54.4, 53.1, 47.9 ppm; IR (thin film) ν 3294, 2985, 1715, 1620, 1274, 1177, 902, 846, 760, 716 cm-1.
ベンゾエートJVM.19(12.7mg、16.7μmol)の700μLのCH2Cl2溶液にデス・マーチンペルヨージナン(10.9mg、26.0μmol、1.5当量)を添加した。反応物を20min撹拌し、次いで、700μLの1:1 飽和NaHCO3水溶液/飽和Na2S2O3水溶液の添加によりクエンチした。二相混合物を10min激しく撹拌し、1mLのCH2Cl2で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を1×1mLのCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をシリカゲルのカラムに直接適用した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→1:2 ヘキサン/EtOAc)による精製により、白色の固形物としてJVM.20(10mg、78%)が生じた。1H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) δ 9.44 (br s,
1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.72 (dd, 1H, J = 8.6, 7.0 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 12.2, 8.6 Hz), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H, J = 12.2, 7.2 Hz) ppm; 13C NMR ((CD3)2CO, 100 MHz) δ 171.0, 165.9, 160.2, 158.6, 156.2, 133.7, 130.0, 129.2, 128.5, 98.4, 96.8, 94.4, 80.6, 77.9, 73.6, 62.6, 54.9, 53.7, 47.5 ppm; IR (thin film) ν
3286, 1714, 1618, 1566, 1318, 1274, 1175, 1088, 1016, 903 cm-1.
ジオールJVM.20(5.8mg、7.6μmol)の2.0mLのMeOH溶液に50μLのCF3CO2Hを添加した。反応物を30min撹拌し、次いで、Pd/C(22mgの10wt.%、0.021mmol、2.75当量)を添加した。反応器を高圧Parrボンベ中に入れ、それを密封し、H2ガス(800psi)で6回フラッシュした。該ボンベをH2で800psiまで加圧し、中身をこの圧力で12h撹拌した。この後、該ボンベをベントし、反応混合物をFisherの0.2μmのPTFEシリンジフィルターを通して濾過した。フラスコおよびフィルターを2mLのMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。薄膜残渣を1.0mLのNH3の2.0M MeOH溶液に溶解した。この溶液の15minの撹拌後、全ての揮発物を減圧下で除去した。単離物質を直ちに2.0mLの0.5M CF3CO2H水溶液溶液に溶解し、24h撹拌した。減圧下でのこの溶液の濃縮により、薄膜として生成物が生じ、それを逆相HPLC(Alltima C18、10μM、10×250mmカラム、20minにわたる1:99→30:70 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、214nm
UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、11β−OH−STXは、13.7〜15.5minの間の保持時間を有しており、白色の吸湿性固形物(4.6mg、83%)として単離した。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 4.80 (1H), 4.45 (dd,
1H J = 8.0, 7.2 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 11.6, 9.6 Hz), 4.07-3.98
(m, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 10.4, 7.2 Hz) ppm; 13C NMR (D2O, 600 MHz, determined by HMBC and HSQC)
δ 158.7, 157.6, 155.5, 97.6, 81.7, 70.5, 63.0, 57.5, 53.0, 48.5 ppm; HRMS (ES+) calcd for C10H17N7O5 315.1291 found 316.1366 (MH+).
11β−OH−STX(7.3mg、9.8μmol)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(55mg、0.27mmol、27.5当量)の溶液にDMF・SO3(893μLのN−メチルピロリジノンの0.1M溶液、89.3μmol、9.1当量)を滴下した。反応混合物を3h撹拌し、次いで、300μLのH2Oの添加によりクエンチした。溶液を真空中で濃縮し、薄膜残渣を逆相HPLC(Alltima C18カラム、10μM、10×250mmカラム、20minにわたる1:99 MeCN/10mM C3F7CO2H水溶液の勾配流で溶離、214nm UV検出)により精製した。6mL/minの流量で、GTX3は、6.8〜7.9minの間の保持時間を有しており、白色の吸湿性固形物(4.2mg、71%)として単離した。[α]Na +43.3° (c = 0.40 (CF3CF2CF2CO2- salt)); 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ
4.96 (dd, 1H, J = 8.2, 6.8 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 11.8, 9.4 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 10.6, 8.2 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 11.8, 5.4 Hz), 3.82 (ddd, 1H, J = 9.0, 5.4, 1.2
Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 10.6, 6.8 Hz) ppm; 13C NMR (D2O, 600 MHz,
determined by HMBC and HSQC) δ 158.7, 157.6, 155.5, 97.3, 81.6, 75.7, 63.0, 57.2, 53.1, 47.4 ppm; HRMS (ES+) calcd for C10H15N7O7S 377.0754 found 378.0833 (MH+).合成および天然(+)−ゴニオトキシン3のスペクト
ルデータの比較(Onodera, H.、Satake, M.、Oshima, Y.、Yasumoto, T.、Carmichael, W. W. Nat. Toxins. 1997年、5巻、146〜151頁を参照されたい。)
(実施例3)
長い線状の側鎖を有するいくつかのサキシトキシン由来の分子プローブにアクセスするために新型のオキサゾリジノン中間体を利用しながら、本発明者らは、いくつかの分枝誘導体を合成するのにこのケミストリーをさらに活用した。これらの分子は、サキシトキシンコアの近くでより大きい立体的かさ高さを有し、該毒素の結合を潜在的に不安定化する。本発明者らは、STXが変異ナトリウムチャネルに結合している場合に、該チャネルと併せてこれらの分子を用いて、側鎖の周りの立体環境をマッピングすることを想定している。さらに、野生型チャネルには低親和性で結合するが、対応する「穴」を有する変異体には高親和性で結合する追加の化学的部分(「バンプ」)を組み込んだサキシトキシン誘導体を設計することが想像できるであろう。(参照により本明細書に組み込まれているAnnual Review of Cell and Developmental Biology 2001年、17巻、405
〜433頁)。
実施例3、表1:様々なSTX誘導体のNaV1.4およびその変異体に対する親和性
これらの構造研究に加えて、本発明者らは、ナトリウムチャネルをin vivoで画像化するための他のプローブを設計した。具体的に、本発明者らは、生理学的に安定なオキシム連結を介して18F標識ベンズアルデヒドを組み込むことができるSTX誘導体を設計した。(参照により本明細書に組み込まれているJournal of Nuclear Medicine 2008年、49巻、804〜813頁)。本発明者らが一般的に用いているヘキシルアミン末端中間体からこの分子への例示的な合成ルートを図12に示している。図12は、PET画像化プローブの合成のための合成スキームを例示している。合成研究により、最初のカップリングを上首尾に実施できることが示されているが、Chengらの文献により、オキシム連結が容易に形成されるはずであり、in vivoで安定であるという確実性が提供されている。
実施例4は、皮膚マイクロニードルにより適用した(+)−サキシトキシンの効果について記載している。マイクロニードル送達によりサキシトキシンの鎮痛効能を試験する場合、全てのラットをイソフルラン(2.5%)で深く麻酔した。各雄のスプレーグ・ドーリーラット(Harlan、250g)の左および右頬の両方を完全に脱毛し、その後、エタノールワイプで徹底的に清浄した。
結果:
サキシトキシンパッチで処理した皮膚は、侵害熱に対して対照皮膚より有意に(p<0.05、ANOVA)応答しなかった(図13)。したがって、熱に対する応答潜時は、対照マイクロニードルパッチで処理した皮膚について観察されたものより2〜2.5s多く、疼痛の感受性の中程度の低下を示していた。
5.1 サキシトキシンおよびゴニオトキシンは合成および修飾することができる。サキシトキシンおよびゴニオトキシン2/3の合成が、これらのユニークな毒素の形態および機能を修飾する方法と共に本発明者らの研究所において実現された(図14)。本発明者らのSTX問題の分析の詳細な議論が、各文献に掲載されている。(以下を参照されたい。(a)Fleming, J. J.、M. D. McReynolds、およびJ. Du Bois、(+)-saxitoxin: a first and second generation stereoselective synthesis. J Am Chem
Soc、2007年。129巻(32号):9964〜75頁。(b)Fleming, J. J.
およびJ. Du Bois、A synthesis of (+)-saxitoxin. J Am Chem Soc、2006年。128巻(12号):3926〜7頁。)本発明者らの研究は、STX中の第一級カルバメート単位(C13)の修飾によりTTX−s NaVチャネルに対するこの化合物
の親和性が劇的に変わらないことを証明してきた。これらのデータに基づいて、本発明者らは、そこに様々な補欠分子族(例えば、蛍光体、18F標識、ビオチン)を付着することができるアミン由来のSTX(NH2−STX)を調製した。この化合物および関連する構造への合成ルートは、キーとなる中間体のマルチグラム産生を促進するように高度に最適化した。本発明者らは、これらのケミストリーを使用してOregon−Green−STXおよびCy5−STXコンジュゲートを調製し、これらの化合物をCHO細胞中に発現したrNaV1.4に対する効力について試験した。ホールセル電位固定記録によ
り、両方の分子がこのNaVアイソフォームに対して中程度のナノモル親和性を保持して
いることが示されている。本発明者らは、現在、異種性rNaV1.7に対して電気生理
測定を行っており、rNaV1.8を対照としてrNaV1.3およびTTX−rチャネルを用いて結合研究を実施することも意図している。
して低から中程度のナノモル効力を示している。興味深いことに、本発明者らの研究所における定性的測定により、GTX3がSTXと比較してかなり遅いオフ結合反応速度を有することが明らかとなった。本発明者らは新規の合成を介してこれらの毒素にアクセスすることができるため、カルバメート誘導体を調製するため、およびこれらの新規の作成物のチャネル結合に対する影響を評価するために同様のステップを用いた。さらに、本発明者らは、類似のNH2−GTX3を合成し、この物質が円滑に蛍光染料の反応性NHSエステルとの1ステップの化学的ライゲーションを受けることを証明した(図15)。本発明者らは、今や、該チャネルに対する結合親和性および結合反応速度を変えた(すなわち、遅いオフ反応速度、以下を参照されたい)STXおよびGTX3の他の非天然の誘導体に加えて、標識形態のこれらの毒素の間の比較in vivo研究(すなわち、体内分布、排泄率、代謝)を独自に実施する状態まできている。これらの研究は、これらの毒素の新規の構築のための合成プロトコルの出現を介してのみ可能となる。
5.2 カルバメート修飾STXはNaVに対するナノモル親和性を保持し、より長い作
用持続時間を有することができる。
5.3 [18F]ベンズアミド−STXの合成。
453〜61頁。(b)Wu, Z.ら、18F-labeled mini-PEG spacered RGD dimer (18F-FPRGD2): synthesis and microPET imaging of alphavbeta3 integrin expression. Eur J Nucl Med Mol Imaging、2007年。34巻(11号):1823
〜31頁。)NH2−STXへのカップリングは、pH9.5のCH3CN水溶液において実施し、生成物は分取HPLCにより精製する。このケミストリーの全ては、改良されたGE TRACERlab FX−FN合成モジュール(GE Medical Systems;Milwaukee、WI)を使用して半自動的に完了することができる。[18F]ベンズアミド−STXの精製画分を滅菌フィルターで滅菌して、最終生成物を得る。作成した[18F]ベンズアミド−STXの試料を、調製したバッチバイアルから、予め組み立てられたバッチバイアルの一部である滅菌シリンジで取り出した。このアリコートを、その後のQC試験:目視検査、放射化学的および化学的純度、特異的放射活性、無菌性、発熱性、pH、残留溶媒の分析、放射性核種の同一性、および菌体内毒素(LAL試験)のために分配する。
5.4 トレーサーのin vivo安定性を示す[18F]ベンズアミド−STXの先行体内分布試験。
5.5 [18F]ベンズアミド−STXの小動物PET−MRI(マイクロPET−MRI)は、神経因性痛ラットモデルにおける神経損傷の部位へのトレーサーの結合の増大を示す。
I)を受けたスプレーグ・ドーリーラット(坐骨神経の3つの主要な枝のうちの2つのライゲーションを伴う神経因性痛の広く受け入れられているモデル)に[18F]ベンズアミド−STXマイクロPET−MRIを実施した。(例えば、Decosterd, I.およびC. J. Woolf、Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral
neuropathic pain. Pain、2000年。87巻(2号):149〜58頁を参照され
たい。)MRIにより繊細な軟部組織コントラストならびに末梢神経および脊髄後根神経節の描写がもたらされるため、本発明者らは、本発明者らの小動物用画像化施設において利用可能な7.0T小動物MRIを利用して、坐骨神経の解剖学的地図を作成した。この特定の実施例において、手術後の炎症が消散した後、損傷後5週の時点で該動物を画像化した。イソフルラン麻酔下で、両方の画像化モダリティ:マイクロPET(GEHC(Suisna)eXplore Vista microPET)およびマイクロMRI(General Electric「MicroSigna7.0」7T)での全身の研究のために、マウスまたはラットを定位置で支える移動できるホルダー中に該動物を厳密に位置決めした。500μCi[18F]ベンズアミド−STXの静脈内注射後、ラットをマイクロPETで10分(放射性トレーサー注射の20分後)画像化し、次いで、マイクロMRIに移した。該ホルダーならびに該動物上に固定した基準マーカーにより、マイクロPETおよびマイクロMRIデータセットの同時位置合せが可能となる。マウスホルダーは、論じた画像化モダリティのいずれにおいても画像化プロセスに干渉しない。
痛症候群の発症における重要な因子となり得ることを示唆している。他の研究者が、損傷神経および隣接する非損傷神経の両方においてそのような前侵害受容事象を観察した。NaVのアップレギュレーションβ2サブユニットが、例えば、SNIモデルにおける損傷
した脛骨および総腓骨神経の両方ならびに非損傷腓腹神経の細胞体および末梢軸索で観察された。(例えば、Pertin, M.ら、Upregulation of the voltage-gated sodium channel beta2 subunit in neuropathic pain models: characterization of expression in injured and non-injured primary sensory neurons. J Neurosci、2005年。25巻(47号):10970〜80頁を参照されたい。)さらに、神経
損傷における[18F]ベンズアミド−STXの増大の観察は、フォンフレイ試験により測定した該動物の左後脚における異痛症の増大と関連している。画像の中心および前面におけるマイクロPET信号は、排泄された放射性トレーサー物質と関連している。
本発明者らは、本明細書において、ゴニオトキシンとして公知のC11硫酸化Na+チャネルブロッカーの誘導体へアクセスできるようにする、改良された分取ルートを提供する。本発明者らの手順は、実施例2において略述したように調製し得るアルコール1(図19)から開始する。求電子イミダゾリウム塩2によるこの物質の処理により、フェニルカルボネートが生じる。この種に第一級および第2級アミンを添加してもよく、4aおよび4bなどのカルバメート修飾された中間体が生じる。一連の5つのステップにより、5aおよび5bなどのSTX/GTXのN21置換類似体の合成が完了する。
−78℃まで冷却したオレフィンJVM.16(792mg、0.97mmol)の20mLのTHF溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1.16mLのTHF中の1.0M溶液、1.16mmol、1.2当量)を添加した。混合物を0℃まで温め、この温度で20min撹拌した。この後、20.0mLの飽和NH4Cl水溶液の添加により反応をクエンチした。中身を40mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を3×40mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(2:1→1:2
ヘキサン/EtOAc)による精製により、白色の固形物としてJVM.21(424mg、75%)が生じた。TLC Rf = 0.33 (1:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.28 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.0, 2.0 Hz), 6.08 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.2, 2.2 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.43 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H, J = 12.4, 8.4 Hz) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.3, 159.4, 157.9, 130.9, 127.4, 96.5, 94.1, 83.1, 78.4, 61.7, 55.5, 55.2, 54.5 ppm; IR (thin film) n 3289, 1616, 1562, 1379, 1175, 905, 841, 730 cm-1.
アルコールJVM.21(424mg、0.73mmol)の7.3mLのTHF溶液にJVM.22(297mg、0.84mmol、1.2当量)を添加した。反応物を室温で23h撹拌し、次いで、15mLの飽和NaHCO3水溶液および20mLのEtOAcの添加によりクエンチした。中身を分液漏斗に移し、有機相を採取した。水相を2×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン→1:2 ヘキサン/EtOAc)による精製により、白色の固形物としてJVM.23(357mg、70%)が生じた。TLC Rf = 0.52 (1:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz)
δ 9.57 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.36 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.0, 2.0 Hz), 6.04 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.2, 2.2 Hz), 4.64 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 12, 6.4 Hz), 4.35 (d, 1H, J =
3.2 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 12.0, 5.2 Hz), 3.98-3.93 (m, 1H) ppm.
750μLのCH2Cl2に溶解したJVM.23(53mg、0.075mmol))の溶液にテトラデシルアミン(150μLのCH2Cl2中の1.0M溶液、0.15mmol、2.0当量)を添加した。反応物を室温で5h撹拌し、次いで、さらにテトラデシルアミン(300μLのCH2Cl2中の1.0M溶液)を添加した。反応物を室温でさらに12h撹拌し、次いで、シリカゲルのカラムに直接移した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン→1:2 ヘキサン/EtOAc)による残渣の精製により、白色の固形物としてJVM.24(22.1mg、36%)が生じた。TLC Rf = 0.53
(1:2 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 9.61 (br s, 1H), 6.33 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.0, 2.0 Hz), 6.05 (ddd, 1H, J = 6.2, 2.2, 2.2 Hz), 4.98 (dd, 1H, J = 5.6, 5.6 Hz), 4.67-4.60 (m, 3H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H, J = 12.0, 7.2 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 12.0, 5.2 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.27 (br s, 22H), 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) ppm.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4.81 (s, 1H), 4.41 (dd, 1H, J = 7.0,
7.0 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 11.5, 9.5 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 11.5, 4.5 Hz), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 10.5, 7.0 Hz), 3.18-3.06 (m, 2H), 1.51 (br s, 2H), 1.31 (br s, 22H), 0.92 (t, 3H, J
= 7.0 Hz) ppm.
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.83 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 4.19 (dd, 1H, J =11.5, 9.0 Hz), 4.04 (dd, 1H,
J = 10.5, 8.0 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 11.5, 5.5 Hz), 3.72 (dd, 1H, J = 5.0, 9.0 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 11.0, 7.5 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.74 (s, 3H) ppm.
(実施例7)
本発明者らは、構造Aに示しているビスグアニジニウムフレームワークのR7位の選択的官能化を可能にする条件を開発した。最も頻繁に、これらの種は、実施例2に記載しているオレフィンJVM.16またはJVM.17から調製するが、関連する構造から調製することもできる。R7位の選択的官能化は、様々な求電子試薬を使用して可能であり、生成物は、11β−OH−STX(実施例2)の調製に関して記載した一般的経路に続く一連のステップを介して、完全に脱保護されたSTX類似体に転換することができる。図20は、この位置でのアクリレートおよびヒドロキシメチレン部分の導入、ならびに生成物のSTXのR7置換類似体への同化を例示している。図21は、関連する方法により調製した一連のN7置換STX類似体、および哺乳動物のナトリウムチャネルアイソフォーム、NaV1.4を阻害するそのような化合物の能力に関する電気生理学的データを例示している。
JVM.16(100mg、0.12mmol)の3.5mLのCH2Cl2溶液に1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(15μL、0.12mmol、1.0当量)を添加した。混合物を1min撹拌し、次いで、AW.1(65mg、0.21mmol、1.7当量)を添加した。1.5h後、反応物をシリカゲルの短いプラグを通して濾過した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/EtOAc)による精製により、白色の固形物としてAW.2(98mg、71%)が生じた。TLC Rf = 0.31 (2:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.50-7.27 (m, 16H), 6.91 (s, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.91 (q, 2H, J =
10.0 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.80-3.74 (br s, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.43-3.35 (m,
1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.06 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 172.7, 169.9, 160.1, 155.7, 152.5, 135.8, 134.5, 133.8, 132.1, 130.8, 130.5, 130.1, 129.3, 128.8, 128.3, 94.2, 81.5, 78.6, 69.8, 63.7, 62.5, 53.7, 53.3, 47.0, 37.7, 35.9, 31.9, 27.0,
22.9, 19.3, 14.4 ppm.
−20℃まで冷却したJVM.16(30mg、0.037mmol)の1.48mLのCH2Cl2溶液に2−tert−ブチル−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(7.1μL、0.037mmol、1.0当量)およびAW.3(13.5mg、0.044mmol、1.2当量)を連続的に添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、1.5h撹拌した。この後、中身をシリカゲルのカラムに直接適用した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(2.5:1 ヘキサン/EtOAc)による精製により、AW.4(30mg、0.029mmol、78%)が生じた。TLC Rf = 0.36 (2:1 hexanes/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.55-7.32 (m, 15H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, 2H, J =
9.0 Hz), 6.21-6.14 (m, 2H), 5.24-5.14 (m, 3H), 4.60-4.49 (m, 3H), 4.43 (br s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.60 (dd, 1H,
J = 10.5, 6.5 Hz), 3.47 (dd, 1H, J = 10.5, 7.5 Hz), 0.93 (s, 9H) ppm.
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.72 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 10.0, 8.0 Hz), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (dd, 1H, J = 10.5, 7.0 Hz), 2.55-2.49 (m, 2H) ppm.
(実施例8)
本発明者らは、構造Aに示しているビスグアニジニウムフレームワークR3位の選択的官能化を可能にする条件を開発した。図22は、この位置でのn−プロピル基の導入、および生成物のGTX3のC10置換類似体への同化を例示している。メチル基のC10での導入のための同様の条件も開発し、真下の本実施例の実験の項において提示している。これらの手順は、本発明者らがSTXおよびGTXのR3置換類似体を調製できることを証明している。
−78℃まで冷却したJVM.15(20mg、0.023mmol)の460μLのCH2Cl2溶液にMe2Zn(57μLのトルエン中の2.0M溶液、0.11mmol、5.0当量)およびBF3・OEt2(6.61μL、0.053mmol、2.3当量)を連続的に添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、1h撹拌した。この後、1mLの飽和NaHCO3水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を15min激しく撹拌した。次いで、混合物を3mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×3mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→2:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンJW.1(11.7mg、61%)が生じた。1H NMR
(CD3OD, 500 MHz) δ 7.64-7.59 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 6H), 6.13 (dd,
1H, J = 7.5, 2.5 Hz), 5.89 (dd, 1H, J = 7.5, 2.0 Hz), 4.64 (d,
1H, J = 13.5 Hz), 4.60 (d, J = 13.5 Hz), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.20
(d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H, J = 13.0,
5.5 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 13.0, 10.0 Hz), 1.55 (d, 3H, J = 8.5
Hz), 1.01 (s, 9H) ppm.
−78℃まで冷却したJVM.15(150mg、0.171mmol)の3.42mLのCH2Cl2溶液にアリルトリメチルシラン(136μL、0.86mmol、5.0当量)およびBF3・OEt2(50μL、0.39mmol、2.3当量)を連続的に添加した。反応内容物を室温までゆっくりと温め、1.5h撹拌した。この後、5mLの飽和NaHCO3水溶液の添加により反応をクエンチした。得られた二相溶液を15min激しく撹拌した。次いで、混合物を15mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を採取し、水相を2×10mLのEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→2:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてオレフィンJW.2(102mg、70%)が生じた。1H NMR (CD3OD,
500 MHz) δ 7.64-7.58 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 6H), 6.15 (dd, 1H, J
= 7.5, 2.5 Hz), 5.95 (dd, 1H, J = 7.5, 2.5 Hz), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.61 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 4.53-4.48 (m, 1H),
4.19 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.68 (ddd, 1H, J = 17.0, 10.5, 10.5 Hz), 1.02 (s,
9H) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 171.5, 160.2, 157.9, 135.7, 135.6, 134.1, 133.5, 132.4, 132.3, 130.1, 127.9, 127.5, 119.0, 94.3, 82.0, 78.2, 67.1, 63.8, 58.0, 55.8, 47.4, 26.3, 18.8 ppm.
N2の雰囲気下の固体のJW.2(102mg、0.12mmol)およびRu(PPh3)3Cl(1.1mg、0.0002mmol、0.01当量)に12mLの脱酸素化1:1 トルエン/EtOHを添加した。水素の雰囲気を導入し、反応混合物を室温で1h撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン→2:1 ヘキサン/EtOAc)による単離物質の精製により、白色の固形物としてJW.3(96mg、94%)が生じた。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.67-7.62 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.28 (dd, 1H, J = 6.0,
2.0 Hz), 5.95 (dd, 1H, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.67 (d, 1H, 11.5 Hz),
4.64 (d, 1H, 11.5 Hz), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.5, 7.0 Hz), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.53-1.36 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.01 (t,
3H, J = 7.5 Hz) ppm; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 171.4, 160.0, 158.2, 135.7, 135.6, 134.8, 132.4, 130.0, 127.93, 127.90, 127.0, 81.6, 78.3, 67.2, 63.9, 58.2, 55.6, 37.0, 26.3, 19.1, 18.8, 13.3, 0.3 ppm.
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 4.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.04 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H)
1.80 (br s, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.35 (br s, 2H), 0.86 (t, 3H,
J = 7.5 Hz) ppm. 比、濃度、量、および他の数値データは本明細書において範囲の形式で表現し得ることに留意されたい。当然ながら、そのような範囲の形式は便宜および簡潔さのために使用しており、したがって、その範囲の限界として明示的に列挙した数値を含むだけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲を、各数値および部分範囲を明示的に列挙しているかのように含むものとして柔軟に解釈すべきである。例えば、「約0.1%〜約5%」の濃度範囲は、明示的に列挙した約0.1wt%〜約5wt%の濃度だけではなく、示した範囲内の個々の濃度(例えば、1%、2%、3%、および4%)およびその部分範囲(例えば、0.5%、1.1%、2.2%、3.3%、および4.4%)も含むものと解釈すべきである。一実施形態において、「約」という用語は、数値の有効数字に伝統的に丸められた数値を包含することができる。さらに、「約『x』から『y』」という句は、「約『x』から約『y』」を包含する。
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- 本願明細書に記載の化合物。
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