JP2012519162A5

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Publication number: JP2012519162A5
Application number: JP2011551519A
Authority: JP
Filing date: 2010-02-25
Publication date: 2013-03-21
Anticipated expiration: 2030-02-25

Claims

式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ａ、ＢおよびＤは独立して＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり；
Ｒ₁はカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）、または１以上の分子内カルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり；
Ｒ₂またはＲ₃のいずれもが水素でないという条件で、Ｒ₂およびＲ₃は天然または非天然のアルファアミノ酸の側鎖から選択されるか、あるいはＲ₂およびＲ₃はそれらが結合している炭素と一緒になって、３−６員の飽和シクロアルキルまたはヘテロサイクリル環を形成してもよく；
Ｙは、結合手、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ’または−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ’−（ここで、Ｒ’は水素または任意に置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである）であり；
Ｌ¹は式−（Ａｌｋ¹）_m（Ｑ）_n（Ａｌｋ²）_p−の２価の基
［ここで、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ｑは、（ｉ）任意に置換されていてもよい、５−１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基であるか、あるいは（ｉｉ）ｍおよびｐが共に０である場合、式−Ｘ²−Ｑ¹−または−Ｑ¹−Ｘ²−の２価の基｛ここで、Ｘ²は−Ｏ−、Ｓ−またはＮＲ^A−（ここで、Ｒ^Aは水素もしくは、任意に置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）であり、Ｑ¹は任意に置換されていてもよい、５−１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式または複素環式基である｝であり、
Ａｌｋ¹およびＡｌｋ²は、独立して、任意に置換されていてもよい、２価の（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニレンもしくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニレン基を表し、これらの基はエーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）もしくはアミノ（−ＮＲ^A−）結合（ここで、Ｒ^Aは水素または任意に置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）を任意に含んでいてもよいか、あるいは末端としていてもよい］であり；
Ｘ₁は、結合手；−Ｃ（＝Ｏ）；または−Ｓ（＝Ｏ）₂−；−ＮＲ₄Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₄−、−ＮＲ₄Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅−、−ＮＲ₄Ｓ（＝Ｏ）₂−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₄−（ここで、Ｒ₄およびＲ₅は、独立して水素または任意に置換されていてもよい、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである）を表し；そして
ｚは０または１である）。
Ａ、ＢおよびＤがそれぞれ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物。
Ａ、ＢおよびＤの１つが＝Ｎ−であり、その他がそれぞれ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物。
基ＨＯＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｗ−が、基Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｃ−ＮＨＹＬ¹Ｘ¹［ＣＨ₂］_z−に対してメタ−またはパラ−位で、Ａ、ＢおよびＣを含む環に結合している請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
基Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｃ−ＮＨＹＬ¹Ｘ¹［ＣＨ₂］_z−において、ｚが０である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
基Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｃ−ＮＨＹＬ¹Ｘ¹［ＣＨ₂］_z−において、Ｙが結合手である請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
基Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｃ−ＮＨＹＬ¹Ｘ¹［ＣＨ₂］_z−において、Ｘ¹が結合手である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
基Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｃ−ＮＨＹＬ¹Ｘ¹［ＣＨ₂］_z−において、ｚが０であり、ＹおよびＸ¹がそれぞれ結合手であり、Ｌ¹が式−（Ａｌｋ¹）_m（Ｑ）_n（Ａｌｋ²）_p−(ここで、ｍおよびｐの一方が０であり、他方が１であり、ｎが０である)の２価の基である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
基−ＹＬ¹Ｘ¹［ＣＨ₂］_z−が、−ＣＨ₂−である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ₁が、式Ｒ₁₂ＯＣ（＝Ｏ）−：
[式中、Ｒ₁₂は、Ｒ₇Ｒ₈ＣＲ₉−｛ここで、
（ｉ）Ｒ₇は水素、または任意に置換されていてもよい、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−（Ｚ¹）_a−[（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル]_b−または（Ｃ₂−Ｃ₃）アルケニル−（Ｚ¹）_a−[（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル]_b−（ここで、ａおよびｂは独立して０または１であり、Ｚ¹は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ₁₃−（ここで、Ｒ₁₃は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）である）であり；Ｒ₈およびＲ₉は、独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−であるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ₇は水素、または任意に置換されていてもよいＲ₁₄Ｒ₁₅Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−（ここで、Ｒ₁₄は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、Ｒ₁₅は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであるか；またはＲ₁₄およびＲ₁₅はそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、５もしくは６の環原子の単環式複素環、または８−１０の環原子の２環式複素環系を形成する）であり、Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−であるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ₇およびＲ₈はそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、３−７の環原子の単環式炭素環または８−１０の環原子の２環式炭素環系、あるいは７−１０の環原子の架橋単環式炭素環系を形成し、Ｒ₉は水素である｝であり、
そして、
（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の場合、「アルキル」はフルオロアルキルを含む]
のエステル基である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ₁が、式Ｒ₁₂ＯＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ₁₂は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、メチル置換シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、フェニル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはメトキシエチルである）のエステル基である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ₁が、式Ｒ₁₂ＯＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ₁₂はシクロペンチルである）のエステル基である請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
置換基Ｒ₂およびＲ₃の一方が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、他方がメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、チエニル、シクロヘキシル、ならびにシクロヘキシルメチルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員の飽和スピロシクロアルキル環を形成する請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ₂およびＲ₃の一方がメチルまたはエチルであり、他方がベンジルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか；あるいは
Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ₂およびＲ₃の一方がメチルであり、他方がメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ベンジルまたはｎ、ｓｅｃもしくはｔｅｒｔブチルであるか；あるいは
Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
式（ＩＥ）：
（式中、Ｒ₁、ＷおよびＢは請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ₂およびＲ₃の一方がメチルであり、他方がメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ベンジル、またはｎ、ｓｅｃもしくはｔｅｒｔブチルであるか；あるいはＲ₂およびＲ₃が、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する）
を有する請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁が、式Ｒ₁₂ＯＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ₁₂はシクロペンチルである）のエステル基である請求項１６に記載の化合物。
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１６または１７に記載の化合物。
医薬的に許容な塩の形態である請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
シクロペンチル１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート、
シクロペンチル１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、
シクロペンチル１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボキシレート、
シクロペンチル１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−メチル−Ｄ−アラニネート、
シクロペンチル１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロプロパンカルボキシレート、
シクロペンチル１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−メチル−Ｄ−ロイシネート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−メチル−Ｌ−ロイシネート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−Ｌ−イソバリネート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−３−メチル−Ｌ−イソバリネート、
シクロペンチル１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート、
シクロペンチル１−（｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート、
シクロペンチルＮ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−２−メチル−Ｄ−アラニネート、
シクロペンチルＮ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−２−メチル−Ｄ，Ｌ−ロイシネート、
シクロペンチルＮ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−３−メチル−Ｌ−イソバリネート、
１−（｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、
Ｎ−｛４−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］ベンジル｝−２−メチル−Ｄ，Ｌ−ロイシン、
１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸、
１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸、
１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸、
ｔ−ブチル１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メチル−Ｄ−アラニネート、
３−メチルシクロペンチルＮ−（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチル−Ｌ−アラニネートからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容な塩。
シクロペンチル１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート、
シクロペンチル１−［（｛６−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、
シクロペンチル１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボキシレート、
シクロペンチル１−（｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート、
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−メチル−Ｄ−アラニネート、および
シクロペンチルＮ−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニネートからなる群から選択される請求項１に記載の化合物；またはそれらの医薬的に許容な塩。
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物（ここで、Ｒ₁は請求項１で定義されたエステル基である）を、医薬的に許容な担体と共に含む医薬組成物。
ＨＤＡＣ活性の阻害に対応する疾患の治療のための薬剤の調製における請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物（ここで、Ｒ₁は請求項１で定義されたエステル基である）の使用。
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物（ここで、Ｒ₁は請求項１で定義されたエステル基である）を含む、ＨＤＡＣの阻害に対応する疾患の治療剤。
疾患が、細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患または感染症の炎症性後遺症である請求項２３に記載の使用または請求項２４に記載の治療剤。
疾患が、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、１型の糖尿病、ぜん息、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、および感染状態を伴う炎症（例えば、敗血症）、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎ならびに対宿主性移植片病である請求項２３に記載の使用または請求項２４に記載の治療剤。
治療が、癌細胞増殖の治療である請求項２３に記載の使用または請求項２４に記載の治療剤。
治療が、慢性関節リウマチの治療である請求項２３に記載の使用または請求項２４に記載の治療剤。