JP5395668B2 - Hdac阻害剤 - Google Patents
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Description
DNAのおよそ150の塩基対が、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成するために、ヒストン・オクタマー(ヒストン2A、2B、3および4のそれぞれ2つ)の周囲で2重に包まれている。
ヒストンの共有結合修飾および転写の調節でのそれらの役割の総説は、S.L. Berger,Oncogene,2001,20,3007-3013で見られる。ヒストンのアセチル化および転写の総説については、M. Grunstein,Nature,1997,389,349-352;A.P. Wolffe,Science,1996,272,371-372;およびP.A.Wadeら,Trends Biochem.Sci.,1997,22,128-132を参照。
ヒストンのアセチル化の状態は、反対の活性の、2つの酵素のクラス:ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストン脱アセチル化(HDAC)により制御される。
2002,11,1695-1713を参照。
1996,55,964-972)、自己免疫疾患および臓器移植拒絶(S.Skovら,Blood,2003,101,1430-1438;N.Mishraら,J.Clin.Invest.,2003,111,539-552の)、糖尿病(A.L.MosleyおよびS.Ozcan,J.Biol.Chem.,2003,278,19660-19666)および糖尿病合併症、感染症(原虫感染を含む(S.J.Darkin-Rattrayら,Proc.Soc.Natl.Acad.Sci.,1996,93,13143-13147))、ならびにサラセミアを含む血液疾患(O.Wittら,Blood,2003,101,2001-2007)に関係していると提案していた。
例えば、次の特許文献がそのような化合物を開示している。
環または環システムAは、金属イオンを含むポケットの内部またはポケットの入口に存在し、−[リンカー]−基はAと、金属と結合するヒドロキサム酸基とを結合する該ポケットの中へより深く広がっている。
例えば、インビボで血清カルボキシエステラーゼにより活性な親化合物の酸に加水分解されるエステルのプロドラッグの投与は、親化合物の酸それ自体の投与より親の酸のより高い血清レベルをもたらすことができる。
本発明は、細胞壁を介する作用物質の浸透を容易とし、その結果、細胞内カルボキシエステラーゼに親化合物の酸を放出するためのエステルの加水分解を可能ならしめる、α−アミノ酸エステル基を有する1つの下位集合であり、HDACの細胞内での阻害から恩恵を受け、癌または炎症のような疾患の治療における医薬的な有用性を有する、HDAC阻害剤の新たなクラスを入手可能とする。
このことは、作用の効力および持続の強化を引き起こす。
本発明によれば、式(I)の化合物、またはその塩、N−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
A、BおよびDは独立して=C−または=N−を表し;
Wは2価の基−CH=CH−または−CH2CH2−であり;
R1はカルボン酸基(−COOH)または1以上の分子内カルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るエステル基であり;
R2は天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖であり;
Yは、結合手、−C(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)O−、−C(=O)NR3−、−C(=S)−NR3、−C(=NH)NR3または−S(=O)2NR3−(ここで、R3は水素または任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルである)であり;
L1は式−(Alk1)m(Q)n(Alk2)p−の2価の基
Qは、(i)任意に置換されていてもよい、5〜13員環の、2価の単環式もしくは2環式の炭素環式基または複素環式基であるか、あるいは(ii)mおよびpが共に0である場合、式−X2−Q1−または−Q1−X2−の2価の基{ここで、X2は−O−、−S−または−NRA−(ここで、RAは水素もしくは、任意に置換されていてもよい(C1〜C3)アルキルである)であり、Q1は任意に置換されていてもよい、5〜13員環の、2価の単環式もしくは2環式の炭素環式または複素環式基である}であり、
Alk1およびAlk2は、独立して、任意に置換されていてもよい、2価の(C3〜C7)シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンもしくは(C2〜C6)アルキニレン基を表し、これらの基はエーテル(−O−)、チオエーテル(−S−)もしくはアミノ結合(−NRA−)(ここで、RAは水素または任意に置換されていてもよい(C1〜C3)アルキルである)を任意に含んでいてもよいか、あるいは末端としていてもよい]であり;
zは0または1である;
の治療のための組成物の調製に使用され得る。
用語「エステル」または「エステル化されたカルボキシ基」は、観念的にアルコールR9OHから誘導される、R9がエステルを特徴付ける基である、基R9O(C=O)−を意
味する。
したがって、aが1およびbが6であるとき、例えば、この用語はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを含む。
合を有し、a〜bの炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル部分をいう。
この用語は、例えば、ビニル、アリル、1−および2−ブテニルならびに2−メチル−2−プロペニルを含む。
状の炭化水素基をいう。
aが2でありbが6であるとき、この用語は、例えばエチニル、1−プロピニル、1−および2−ブチニル、2−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニルならびに5−ヘキシニルを含む。
炭化水素鎖をいう。
「任意の置換基」は、上記の置換基の1つであり得る。
アミノ(C1〜C6)アルキル、例えばアミノエチル、(C1〜C3)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ジアルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、例えばヒドロキシエチル、(C1〜C3)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル、例えばメトキシエチル、メルカプト(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルキルメルカプト−(C1〜C6)アルキル、カルボキサミド(C1〜C6)アルキル、例えば−CH2CONH2、アミノスルホニル(C1〜C6)アルキル、例えば−CH2SO2NH2、(C1〜C3)アルキルアミノスルホニル(C1〜C6)アルキル、例えば−CH2SO2NHMe、(C1〜C3)ジアルキルアミノスルホニル−(C1〜C6)アルキル、例えば−CH2SO2NMe2、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アミノスルホニル(−SO2NH2)、(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル、例えば−SO2NHMe、(C1〜C6)ジアルキルアミノスルホニル、例えば−SO2NMe2、任意に置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル、カルボキシアミド(−CONH2)、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜C6)ジアルキルアミノカルボニル、モルホリニル(C1〜C6)アルキル、イミダゾリル(C1〜C6)アルキル、トリアゾリル(C1〜C6)アルキル、イミダゾリル(C1〜C6)アルキル、トリアゾリル(C1〜C6)アルキル、またはイミダゾリル、トリアゾリルもしくはヘテロ環式環において任意に置換されていてもよい単環式複素環式アルキル(C1〜C6)アルキル、例えばピペリジニル(C1〜C6)アルキル、ピペラジニル(C1〜C6)アルキルもしくは4−((C1〜C6)アルキル)ピペラジニル(C1〜C6)アルキル。
本発明の化合物中のR2がこれらの側鎖の1つであるとき、官能性の置換基は任意に保護されていてもよい。
例えば、カルボキシ基はエステル化されていてもよく(例えば(C1〜C6)アルキルエステルのように)、アミノ基はアミド(例えばNHCO(C1〜C6)アルキルアミドのように)、またはカルバメート(例えば、NHC(=O)O(C1〜C6)アルキルまたはNHC(=O)OCH2Phカルバメートのように)に変換されていてもよく、ヒドロキシ基はエーテル(例えばO(C1〜C6)アルキルまたはO((C1〜C6)アルキル)フェニルエーテル)またはエステル(例えばOC(=O)(C1〜C6)アルキルエステル)に変換されていてもよく、またチオール基はチオエーテル(例えばtert−ブチルまたはベンジルチオエーテル)またはチオエステル(例えばSC(=O)(C1〜C6)アルキルチオエステル)に変換されていてもよい。
察中で、以下に言及される側鎖が含まれる。
酸性である本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を含み、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムおよびカリウム;または水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム;または有機塩基、例えば、N−メチル−D−グルカミン、コリン トリス(ヒドロキシメチル)アミノ−メタン、L−アルギニン、L−リシン、N−エチルピペリジンおよびジベンジルアミンなどの塩基との塩を形成することができる。
用語「溶媒和物」は、ここでは、本発明の化合物および化学量論的な量の1以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を指すのに用いられる。
用語「水和物」は上記の溶媒が水であるときに用いられる。
本発明は、そのような鏡像異性体およびジアステレオマーおよびそれらの混合物のすべてを含む。
上記のように、本発明のエステルは、主として細胞内のエステラーゼにより対応するカルボン酸に変換されるプロドラッグである。
しかしながら、それらは加水分解されないままである限り、エステルはそれら自身にHDAC阻害活性を有してもよい。
本発明の化合物は、エステルだけでなく対応するカルボン酸および加水分解物も含む。
本発明の化合物において、ヒドロキサメート基は、折り畳まれた酵素の構造内のポケットの底に存在するHDAC酵素の活性部位で、金属イオンと相互に作用する金属結合基として機能する。
A、BおよびDはそれぞれ−C=であってもよく、またはA、BおよびDの少なくとも1つが−N=であってもよく、またはAが−C=であり、BおよびDがそれぞれ−N=であってもよい。
L1は、次のものから選択され得る:
(i)結合手;
基L1において、L1、mおよびpは共に0であるか、またはnおよびpは0であってもよく、他方のmは1であるか、あるいはm、nおよびpはすべて0であってもよい。
エステル基R1は、本発明の化合物において、1以上の細胞内カルボキシエステラー
ゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るものでなければならない。
これらは主要な酵素であると考えられているが、ビフェニルハイドロラーゼ(BPH)のようなその他の酵素も、エステルを加水分解する役割を有している。
以下に記載のhCE−2およびhCE−3のN−カルボニルの依存を要件とすると、HDAC阻害剤に共有結合しているとき、エステルのモチーフも加水分解する。
したがって、破壊細胞の分析は、必要とされる加水分解の側面を有するエステルのための直線的で、速やかで、簡単な第一のスクリーンを提供する。
(i)R20は水素、または任意に置換されていてもよい、(C1〜C3)アルキル−(Z1)a−[(C1〜C3)アルキル]b−または(C2〜C3)アルケニル−(Z1)a−[(C1〜C3)アルキル]b−(ここで、aおよびbは独立して0または1であり、Z1は−O−、−S−または−NRc−(ここで、Rcは水素または(C1〜C3)アルキルである)である)であり;R21およびR22は、独立して水素または(C1〜C3)アルキル−であるか;
今のところ、R9はシクロペンチルであるのが好ましい。
リウマチ性関節炎では、それらは関節炎および関節破壊のメンテナンスの主要な貢献者である。
したがって、大食球細胞の増殖を選択的に標的とする作用物質は、癌および自己免疫性疾患の治療において価値を有し得る。
特異な細胞のタイプを標的とすることは、低減された副作用に到ることが期待される。
このことは、それが3つ全てのヒトカルボキシエステラーゼによってまたはhCE−1によってのみ加水分解されるか、その結果として異なるタイプの細胞中に蓄積するか否かを判定する阻害剤に結合しているエステラーゼのモチーフの観察に基づいている。
具体的には、大食球および通常および癌の両方の骨髄単球系統から誘導されるその他の細胞が、その他の細胞のタイプは含まない、ヒトカルボキシエストラーゼhCE−1を含むことが見出された。
エステル基R1が細胞内カルボキシエステラーゼ酵素により加水分解され得るという
ことを要件とすると、側鎖基R2の特性は、大食球の選択的な化合物にとって重大ではない。
(C1〜C6)アルキル、フェニル、2−、3−または4−ヒドロキシフェニル、2−、3−または4−メトキシフェニル、2−、3−または4−ピリジルメチル、ベンジル、フェニルエチル、2−、3−または4−ヒドロキシベンジル、2−、3−または4−ベンジルオキシベンジル、2−、3−または4−(C1〜C6)アルコキシベンジルおよびベンジルオキシ((C1〜C6)アルキル)−基;
基−[Alk]nR6(ここで、Alkは1以上の−O−もしくは−S−原子または−N(
R7)−基(ここで、R7は水素原子または(C1〜C6)アルキル基である)により任意に中断されていてもよい、(C1〜C6)アルキルまたは(C2〜C6)アルケニル基である)であり、nは0または1であり、R6は任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である);
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、フェニル(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルであるか;または、
、アダマンチル)を形成するか;または、
今のところ、好ましいR2基はフェニル、ベンジル、およびイソブチル、シクロヘキシルおよびt−ブトキシメチルを含む。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
本発明の式(I)の化合物は、結合基−YL1X1[CH2]z−を介する、A、BおよびDを含む環への、α−アミノ酸またはエステラーゼにより加水分解され得るα−アミノ酸エステルのモチーフR1R2CHNH−の結合により特徴付けられる。
このようなN−結合の代わりに、α−アミノ酸またはエステラーゼにより加水分解され得るα−アミノ酸エステルのモチーフは、そのα−炭素に結合した結合基を介して、A、BおよびDを含む環にC−結合していてもよい。
YAは、結合手、−(C=O)−、−S(O2)−、−(C=O)NR3−、−NR3(C=O)−、−S(O2)NR3−、−NR3S(O2)−または−NR3(C=O)NR5−(ここで、R3およびR5は式(I)の化合物に関連して上記で定義され、考察されている)である;ならびに
R1は式(I)の化合物に関連して上記で定義され、考察されており、
R6は、水素;または任意に置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または−(C=O)R3、−(C=O)OR3または−(C=O)NR3(ここで、R3は式(I)の化合物に関連して上記で定義され、考察されている)]]。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
上記のように、本発明が関連する化合物はHDAC活性の阻害剤であり、それ故に、癌、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病または全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ様関節炎のような疾患の治療において用いられる。
最適な服用レベルおよび服用頻度は、臨床試験により決定される。
しかしながら、典型的な服用量は、体重のkg当たり、約0.001〜50mgの範囲内であることが期待される。
経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口、局所もしくは無菌の非経口用の溶液もしくは懸濁液のような液体またはゲル製剤の形態であってもよい。
錠剤は通常の医薬的な実務でよく知られる方法によりコーティングされていてもよい。
医薬のために用いられ得るクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方のような調剤学の標準的な教科書に記載の、当技術分野においてよく知られる通常の製剤である。
吸入目的のため、患者にとって適当な吸入技術を用い、最適な粒子経のエアロゾルが生成され、投与され得る多数の器具が入手可能である。
添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸2ナトリウムのような緩衝剤;酢酸フェニル水銀もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌剤ならびに防かび剤を含む防腐剤、およびハイプロメロース(hypromellose)のような増粘剤も含まれ得る。
用いられる媒体および濃度にもよるが、薬剤は媒体中に懸濁または溶解され得る。
有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントが媒体中に溶解され得る。
本発明が関連する化合物を合成するために、複数の合成戦略があるが、全て有機合成化学者に知られた、公知の化学に基づくものである。
したがって、本発明による化合物を標準的な文献に記載の当業者によく知られている手順に従って合成することができる。
以下の実施例の化合物の製造で用いられる合成経路は、類似する化合物の製造に適用され得る。
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Boc=tert-ブトキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMSO=ジメチルスルホキサイド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Na2CO3=炭酸ナトリウム
K2CO3=炭酸カリウム
aq=水溶液
sat=飽和の
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
STAB=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaCNBH3=シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
TBME=tert−ブチルメチルエーテル
TPAP=過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
(COCl)2=塩化オキサリル
N2=窒素
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
Et3N=トリエチルアミン
NH3=アンモニア
TMSCl=トリメチルクロロシラン
NH4Cl=塩化アンモニウム
LiAlH4=水素化アルミニウムリチウム
PyBrOP=ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
MgSO4=硫酸マグネシウム
CO2=二酸化炭素
EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
LiOH=水酸化リチウム
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
TLC=薄層クロマトグラフィ
LCMS=液体クロマトグラフィ/質量分析
g=グラム(s)
mg=ミリグラム(s)
mol=モル(s)
mmol=ミリモル(s)
HPLC=高性能液体クロマトグラフィ
NMR=核磁気共鳴
RT=室温
h=時間(s)
水(350ml)に4−ホルミル安息香酸(20g,0.133mol)およびK2CO3(55g,0.398mol)を加え、0〜5℃に冷却した。反応温度を15℃より低く維持しながら、トリメチルホスホノアセテート(26ml,0.160mol)を滴下した。次いで反応液を温め、pH〜1に酸性とする前に室温で1.5時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(29.5g,定量的)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.89−7.52(5H,m)、6.59(1H,d,J=16.2Hz)、3.7(3H,s)。
THF(80ml)に工程1での生成物(10g,48mmol)を加え、0〜5℃に冷却した。ホウ素−THF複合体1MのTHF溶液(97ml,96mmol)を滴下し、反応液を室温まで温め、2時間攪拌した。10%HClaq/THF(1:1)でクエンチし、真空下で有機相を除去した。残留物をEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液(50ml)、次いで食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物として得た(2.75g,30%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.75−7.70(5H,m)、6.54(1H,d,J=16.2Hz)、4.64(2H,s)、3.80(3H,s)。
0.5N NaOHaq(50ml)に中間体A(3g,15.6mmol)および酢酸パラジウム(0.3g,1.3mmol)を加え、水素でパージし、水素下で4.5時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、DCM(30ml)で洗浄し、10%HClaqでpH〜1に酸性とし、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(2.85g,94%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.25(4H,ABq,J=10.9,22.9Hz)、4.57(2H,s)、3.68(3H,s)、2.92(2H,t,J=9.8Hz)、2.60(2H,t,J=9.8Hz)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(1H,d,J=15.9Hz)、7.42(2H,d,J=8.4Hz)、7.30(2H,d,J=8.1Hz)、6.37(1H,d,J=15.9Hz)、4.61(2H,s)、3.77(3H,s)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:6.73−7.25(4H,m)、5.13(1H,t,J=5.7Hz)、4.76(2H,d,J=5.7Hz)、3.60(3H,m)、2.84(2H,t,J=7.5Hz)、2.62(2H,m,J=7.5Hz)。
Ac2O(25ml)に6−メチルニコチン酸(5g,36mmol)およびグリオキサル酸エチル(トルエン中50%溶液−8.7ml,44mmol)を加え、窒素雰囲気下で攪拌した。反応液を130℃で3時間加熱し、次いで17時間かけて室温に冷却した。次いで反応液を水(10ml)でクエンチし、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を褐色の固体として得た(11.6g,>100%)。
m/z=222[M+H]+。
窒素雰囲気下で、工程1での生成物(11.6g,52mmol)のTHF(100ml)スラリーに、ホウ素−THF複合体(THF中1M−84ml,0.084mol)を滴下した。反応液を室温で1.5時間攪拌し、次いで2N HClaq(20ml)でクエンチした。真空下でTHFを除去し、残留物をK2CO3でpH〜9に塩基性とし、次いでEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機相を1つにまとめ、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、粗物質を褐色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィにより精製して、所期の物質を黄色の固体として得た(1.86g,25%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.59(1H,s)、7.91−7.63(3H,m)、6.88(1H,d,J=15.9Hz)、4.70(2H,s)、4.28(2H,q)、1.35(3H,t)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.49(1H,s)、7.65(1H,d,J=5.7Hz)、7.21(1H,d,J=7.8Hz)、4.68(2H,s)、4.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.12(2H,t,J=7.5Hz)、2.77(2H,t,J=7.2Hz)、1.24(3H,t,J=7.2Hz)。
−78℃の水酸化アルミニウムリチウム(7.24g,191mmol)のEt2O(400ml)懸濁液に、6−メチルニコチン酸メチル(19.62g,130mmol)のEt2O溶液(200ml)を、1時間かけてカニューレを用いて加えた。いったん添加を終了し、混合物をさらに3時間攪拌した。過剰の水酸化アルミニウムリチウムをEtOAc(40ml)の滴下によりクエンチした。次いで氷水浴を用いて混合物を温め、さらに飽和NH4Cl(500ml)でクエンチした。エーテル層をデカントし、EtOAcを加えた(500ml)。混合物を強く攪拌し、有機層を再度デカントした。抽出の手順を2度繰り返した(500ml EtOAc)。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、所期の物質を得た(13.6g,85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.39(1H,s)、7.62(1H,dd,J=2.1,8.1Hz)、7.14(1H,d,J=7.8Hz)、4.68(2H,s)、2.54(3H,s)。
冷却した(氷浴)工程1での生成物(14.85g,120.6mmol)のDCM(1000ml)溶液に、30分間かけて10gずつ酸化マンガン(100g)を加えた。混合物を室温まで温め、45分間攪拌し、次いでセライトを用いて濾過した。残留物をDCM(500ml)で洗浄し、合わせたDCMの部分を濃縮して、所期の物質を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.00(1H,s)、8.88(1H,d,J=1.8Hz)、8.00(1H,dd,J=2.4,8.1Hz)、7.26(1H,d,J=8.1Hz)、2.60(3H,s)。
工程2での生成物(14.60g,120mmol)の水(600ml)溶液にK2CO3(55g,398mmol)を加えた。混合物を冷却し(氷浴)、トリメチルホスホノ酢酸(25ml,154mmol)を10分間かけて滴下した。混合物を5分間攪拌し、次いで室温まで温め、さらに1時間攪拌した。化合物を濾別により回収し、水洗し(250ml)、次いで真空下で乾燥して、所期の物質を得た(15.708g,2工程で73%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:8.74(1H,d,J=2.1Hz)、8.08(1H,dd,J=2.4,8.1Hz)、7.66(1H,d,J=16.2Hz)、7.32(1H,d,J=8.1Hz)、6.74(1H,d,J=16.2Hz)、3.73(3H,s)、2.50(3H,s)。
工程3での生成物(10.04g,57mmol)のDCM(250ml)溶液に、mCPBA(10.1g,10.7g,4.7g,147mmol)を1時間かけて、3回に分けて加えた。混合物に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、濾別し、さらにDCM(200ml)で洗浄した。混合物を濃縮し、シリカゲルのカラム上に充填し、10%メタノール−DCMで溶出して、所期の物質を得た(10.35g,94%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:8.70(1H,s)、7.68(1H,dd,J=1.3,7.9Hz)、7.59(1H,d,J=16.2Hz)、7.52(1H,d,J=8.1Hz)、3.74(3H,s)、2.34(3H,s)。
冷却した(氷浴)工程4での生成物(24.60g,127mmol)のTHF(500ml)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(25ml,180mmol)を加えた。混合物を15分間攪拌し、室温まで温めた。1時間攪拌した後、溶液を冷却し(氷浴)、混合物にNaHCO3飽和溶液(1000ml)を注意深く加えてクエンチした。化合物をDCM(3×500ml)で抽出し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM中10%MeOH)により精製して、所期の物質を得た(13.97g,57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.70(1H,s)、7.87(1H,dd,J=2.1,8.1Hz)、7.71(1H,d,J=16.2Hz)、7.32(1H,d,J=8.1Hz)、8.52(1H,d,J=15.9Hz)、4.81(2H,s)、3.85(3H,s)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.44(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2.1,8.1Hz)、7.20(1H,d,J=8.1Hz)、4.75(2H,s)、3.69(3H,s)、2.98(2H,t,J=7.5Hz)、2.67(2H,t,J=7.5Hz)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:0.85(6H,d)、1.15(3H,d)、1.75(1H,m)、3.18(1H,dd)、3.42(1H,dd)、4.53(1H,q)、5.82(2H,s)。
工程1 シクロペンチル (2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)アセテートの製造
0℃の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシル−プロピオン酸(5g,19.4mmol)のDMF(50ml)溶液に、シクロペンタノール(8.8ml,97.15mmol)、EDC(4.09g,21.37mmol)、最後にDMAP(237g,1.94mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。DMFを真空下で除去して、澄明な油状物を得た。これを水とEtOAcに分離した。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗抽出物をカラムクロマトグラフィ(ヘプタン中25%EtOAc)により精製して、所期の物質を澄明な油状物として得た(14.87g,55%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.09(1H,d)、5.08(1H,t)、3.76(1H,t)、1.50−1.85(10H,br m)、1.39(9H,s)、1.00−1.25(9H,br m)。
工程1での生成物(14.87g,45.69mmol)をDCM(100ml)中に溶解し、4M HCl/ジオキサン(22.8ml,91.38mmol)で処理し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。粗混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これをEt2Oで粉砕して白色沈殿物を得た。これをEt2Oでさらに洗浄して、所期の物質を白色粉末として得た(7.78g,65%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:8.45(3H,br s)、5.22(1H,t)、3.28(1H,d)、1.95−1.50(10H,br m)、1.30−0.90(9H,br m)。
工程1 シクロペンチル (2S)−アミノ(フェニル)アセテート トシレート塩(中間体L1)を得るためのエステルの形成
(S)−フェニルグリシン(5g,33.1mmol)のシクロヘキサン(150ml)スラリーに、シクロペンタノール(29.84ml,331mmol)およびp−トルエンスルホン酸(6.92g,36.4mmol)を加えた。反応液をディ−ン−スターク(Dean−Stark)レシーバーで固定し、完全に溶解するために135℃に加熱した。12時間後、反応液を室温に冷却して、白色の固体の沈殿物を得た。減圧下で乾燥する前に、固形物を濾別し、EtOAcで洗浄して、所期の物質を白色の粉末として得た(11.01g,85%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:8.82(2H,br s)、8.73(1H,br s)、7.47(7H,m)、7.11(2H,d)、5.25(1H,br s)、5.18(1H,m)、2.29(3H,s)、1.87−1.36(8H,m)。
工程1 [(2S)−2−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−3−tert−ブトキシプロパノイル]オキシの製造
0℃の(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−プロピオン酸(25g,84.65mmol)のDMF溶液に、シクロペンタノール(15.36ml,169.3mmol)、EDCl(17.85g,93.11mmol)および最後にDMAP(1.03g,8.46mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。DMFを真空下で除去して、黄色の油状物を得た。これを水とEtOAcに分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗抽出物をカラムクロマトグラフィ(ヘプタン中25%EtOAc)により精製して、所期の物質を澄明な油状物として得た。これを同定することなく、次の工程で直接用いた。
工程1での生成物をEtOAc(150ml)中に溶解し、Pd(OH)2(10mol%)で処理し、水素雰囲気下で32時間攪拌した。反応終了後、セライトを用いた濾過により触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮して、所期の物質を澄明な油状物として得た(15.96g,2工程で82%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:5.17(1H,t)、3.45(1H,m)、3.34(2H,q)、1.90−1.50(9H,br m)、1.08(9H,s)。
適切な無機塩基(例えば、NaHCO3)で上記の塩を滴定することにより、それぞれの遊離塩基を製造できることは、当業者にとって自明である。
ベンズアルデヒド(10g,94mmol)を20%三酸化硫黄の発煙硫酸(25ml)溶液に滴下し、反応温度を40℃より低く維持しつつ、窒素雰囲気下で攪拌した。反応液を40℃で18時間攪拌した。反応液を氷(60g)に加えてクエンチし、水相をEtOAc(100ml)で抽出した。CO2の発生が終わるまで(pH〜6)、水相をCaCO3で処理した。得られた沈殿物を濾別し、水洗し、Na2CO3で濾液をpH〜8に塩基性とした。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留物をMeOHで洗浄し、濾別し、洗浄液を濃縮して、所期の物質を白色の固体として得た(7.94g,81%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.88(1H,s)、8.19(1H,s)、7.99(2H,dd)、7.63(1H,t,J=7.8Hz)。
工程1での生成物(13.8g,66mmol)およびK2CO3(18.3g,132mmol)を、水(70ml)中に溶解した。トリメチルホスホノアセテート(14.51g,80mmol)を滴下し、反応液を室温で15時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥し、所期の物質を白色の固体として得た(5.75g,33%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.84(1H,s)、7.65−7.70(3H,m)、7.40(1H,t,J=7.5Hz)、6.60(1H,d,J=16.2Hz)、3.73(1H,s)。
工程2での生成物(5.75g,22mmol)を、窒素雰囲気下でトルエン(17.5ml)およびDMF(6滴)に加えた。塩化チオニル(4.75ml,66mmol)を滴下し、次いで反応液を還流させながら1時間加熱した。次いでこれを濃縮乾固し、残留物をトルエン(50ml)中に溶解し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、黄色の固体を得た。これをDCM(7ml)中に溶解し、中間体L1(1.91g,4.9mmol)のピリジン(2.5ml)およびDCM(10ml)の混液に加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮乾固し、残留物をEtOAc(50ml)と10%HClaq(50ml)に分離した。有機相を水(50ml)、飽和NaHCO3(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、上記の物質を黄色の油状物として得た(1.77g,54%)。
m/z=442[M−H]-。
工程3での生成物(1.77g,4mmol)およびヨウ化リチウム(2.67g,20mmol)をピリジン(17.7ml)に加え、還流させながら24時間加熱した。反応液を冷却し、10%HClaqでpH〜1にクエンチし、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を10%HClaq(40ml)、次いで食塩水(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して褐色の油状物を得た(1.19g,73%)。
m/z=428[M−H]-。
工程4での生成物(1.19g,2.8mmol)、EDCl(0.64g,3.3mmol)およびHOBt(0.45g,3.3mmol)をDCM(10ml)に加え、室温で30分間攪拌した。中間体I(2.0ml,14mmol)およびトリエチルアミン(2.0ml,14mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をDCM(20ml)で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を褐色の油状物として得た(0.17g,11%)。
m/z=543[M−H]-。
工程5での生成物(170mg,0.31mmol)を無水DCM(5ml)中に溶解した。4N HClのジオキサン(0.16ml,0.63mmol)溶液を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して、褐色の固体を得た。プレパラティブHPLCにより精製して、黄色の固体を得た(9mg,5%)。LCMS 純度>95%。
m/z=558.5[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.95(1H,s)、7.89(2H,m)、7.65(1H,d,J=15.9Hz)、7.52(1H,t)、7.26(5H,s)、6.54(1H,d,J=15.9Hz)、4.94(1H,m)、1.22−1.70(8H,m)。
3−カルボキシベンズアルデヒド(25g,0.167mol)およびK2CO3(69g,0.499mol)を水(250ml)に加え、0〜5℃に冷却した。反応温度を15℃より低く維持しながら、トリメチルホスホノアセテート(32.3ml,0.2ml)を滴下した。反応液を温め、室温で17時間攪拌した。混合物をpH〜1に酸性とし、濾別し、真空下で乾燥して、上記の物質を類白色の固体として得た(37.25g,>100%−やや湿っていた)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.23(1H,s)、8.06(1H,d,J=7.8Hz)、7.86(1H,d,J=7.5Hz)、7.75(1H,d,J=15.9Hz)、6.61(1H,d,J=16.2Hz)、7.54(1H,t)、3.81(3H,s)。
工程1での生成物(5g,24mmol)を、窒素雰囲気下でトルエン(20ml)およびDMF(6滴)に加えた。塩化チオニル(5.3ml,72mmol)を反応液に滴下し、次いで還流させながら1時間加熱した。次いで反応液を冷却し、真空下で濃縮乾固し、残留物をトルエン(40ml)中に溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、上記の物質を淡黄色の固体として得た(6.1g,>100%−いくらかのDMFを含む)。
中間体J1(0,5g,1.9mmol)をピリジン(1ml)およびDCM(10ml)の混液に加えた。淡黄色の固体(0.51g,2.3mmol)をDCM(5ml)中に溶解し、反応液に加え、室温で18時間攪拌した。次いで、それを真空下で濃縮乾固し、残留物をEtOAc(20ml)と10%HClaq(20ml)に分離した。有機相を水(20ml)、飽和NaHCO3溶液(20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、次いで真空下で濃縮して、上記の物質を黄色の油状物として得た(0.83g,定量的)。さらに精製または同定することなく、これを次の工程で用いた。
工程2での生成物(0.83g,2.0mmol)およびヨウ化リチウム(1.34g,10mmol)をピリジン(8.3ml)に加え、還流させながら3日間加熱した。反応液を冷却し、10%HClaqでpH〜1にクエンチし、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を10%HClaq(20ml)、次いで食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して褐色の油状物を得た(0.22g,3工程で23%)。
m/z=400[M+H]+。
工程3での生成物(0.22g,0.55mmol)、EDCl(0.13g,0.66mmol)およびHOBt(0.09g,0.66mmol)をDCM(10ml)に加え、室温で30分間攪拌した。中間体I(0.23ml,1.65mmol)およびトリエチルアミン(0.23ml,1.65mmol)を加え、反応液を室温で3.5時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をDCM(20ml)で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を褐色の油状物として得た(0.14g,50%)。
m/z=537[M+Na]+。
工程4での生成物(140mg,0.27mmol)を無水DCM(5ml)中に溶解した。4N HClのジオキサン(0.16ml,0.54mol)溶液を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブHPLCにより精製してピンク色の固体を得た(68mg,61%)。LCMS 純度98%。
m/z=415[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:10.82(1H,s)、9.08(1H,s)、8.61(1H,d,J=7.5Hz)、8.06(1H,s)、7.85(1H,d,J=8.4Hz)、7.72(1H,d,J=8.4Hz)、7.54−7.49(2H,m)、6.55(1H,d,J=15.9Hz)、5.11(1H,m)、4.25(1H,t,J=7.8Hz)、1.92−1.47(13H,m)、1.35−1.00(6H,m)。
4−ヒドロキシ桂皮酸(1g,6.1mmol)、EDCl(1.76g,9.1mmol)およびHOBt(1.24g,9.1mmol)をDCM(20ml)に加え、室温で45分間攪拌した。中間体I(4.2ml,30.5mmol)およびトリエチルアミン(4.1ml,30.5mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をDCM(20ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を澄明な油状物として得た(1.39g,82%)。
m/z=278[M−H]-。
工程1での生成物(0.66g,2.4mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.24ml,2.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.96g,4.8mmol)をDCM(20ml)に加え、窒素下で10分間攪拌した。DIAD(0.56ml,2.9mmol)を滴下し、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮乾固して淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィにより精製して上記の物質を白色の固体として得た(0.68g,72%)。
m/z=398/400[M−H]-。
中間体J1(0.14g,0.54mmol)、K2CO3(0.3g,2.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.16g,1.07mmol)をDMF(5ml)に加え、70℃に加熱した。工程2での生成物(0.22g,0.55mmol)をDMF(2ml)中に溶解し、反応液に加え、70〜80℃、窒素下で、24時間攪拌した。さらに、工程2での生成物(0.1g,0.25mmol)を加え、80℃で4.5時間攪拌した。次いで反応液を真空下で濃縮乾固し、残留物を水(10ml)とEtOAc(10ml)で分離し、水相をEtOAc(10ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、粗物質を黄色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を澄明な油状物として得た(0.1g,34%)。
m/z=546[M+H]+。
工程3での生成物(100mg,0.31mmol)を無水DCM(0.4ml)およびMeOH(0.5ml)の混液中に溶解した。TFA(0.1ml)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。次いでそれを真空下で濃縮乾固し黄色の油状物を得た。プレパラティブHPLCにより精製して、上記の物質を白色の固体として得た(10mg,12%)。LCMS 純度100%。
m/z=445[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.53(3H,m)、6.97(2H,d,J=8.4Hz)、6.35(1H,d,J=15.9Hz)、5.33(2H,m)、4.16(2H,m)、3.90(1H,m)、3.83(1H,d,J=4.5Hz)、2.23(2H,m)、2.09−1.57(12H,m)、1.45−0.98(6H,m)、0.92(2H,m)。
中間体C(16.04g,83.5mmol)を1M NaOHaq(28ml)およびMeOH(41ml)の混液に加え、室温で15.5時間攪拌した。MeOHを真空下で除去し、残留物をEtOAcで洗浄した。水層をpH〜1に酸性とし、得られた沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た(7.29g,49%)。
m/z=179[M+H]+。
工程1での生成物(7.29g,41mmol)、EDCl(9.4g,49mmol)およびHOBt(6.6g,49mmol)をDCM(100ml)に加え、室温で30分間攪拌した。中間体I(17.3ml,123mmol)およびトリエチルアミン(28.5ml,205mmol)を加え、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応液を水で分離し、水相をDCM(50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィにより精製して、上記の物質を淡黄色の油状物として得た(6.54g,54%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.71−7.33(5H,m)、6.57(2H,d,J=15.6Hz)、5.01(1H,m)、4.65(2H,s)、3.32(2H,m)、1.40(3H,d,J=5.4Hz)、0.93(6H,m)。
工程2での生成物(6.5g,22mmol)および2酸化マンガン(9.6g,110mmol)をDCM(100ml)中、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮乾固して、上記の物質を灰色の固体として得た(4.8g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.05(1H,s)、8.06(1H,s)、7.97−7.52(4H,m)、6.55(1H,d)、5.05(1H,m)、3.35(2H,m)、1.47−1.44(3H,m)、0.94(6H,m)。
工程3での生成物(0.3g,1.03mmol)および中間体J1(0.32g,1.22mmol)を1,2−ジクロロエタン(10ml)中に溶解した。STAB(0.33g,1.56mmol)を加え、反応液を窒素下で1時間攪拌した。それを飽和NaHCO3溶液(10ml)でクエンチした。水相をDCM(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を渇色の油状物として得た(0.59g,>100%)。
m/z=501[M+H]+。
4N HClのジオキサン(0.59ml,2.4mmol)溶液を工程4での生成物(0.59g,1.2mmol)のDCM溶液に加え、反応液を3時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を白色の固体として得た(11.5mg,2.4%)。LCMS 純度>95%。
m/z=400.5[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:10.75(1H,s)、9.03(1H,s)、7.25−7.51(5H,m)、6.45(1H,d,J=15.6Hz)、5.09(1H,m)、3.64(2H,dd)、2.83(1H,m)、1.42−1.93(13H,m)、0.92−1.25(6H,m)。
実施例20の製造における中間体(100mg,0.20mmol)をDCM(10ml)中に溶解し、4N HClのジオキサン(0.15ml,0.60mmol)溶液を加えた。反応液を濃縮乾固し、残留物をTHF(10ml)中に溶解し、1N HClaq(10ml)を加え、反応液を50℃で18時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を得た(12mg,17%)。LCMS 純度100%。
m/z=349[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.80−7.44(5H,m)、6.55(1H,d,J=15.3Hz)、5.33(1H,s)、4.32(2H,s)、4.06(3H,s)、2.03−1.20(8H,m)。
シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル({4−[({3−[(1E)−3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)アセテート
4−(アミノメチル)安息香酸(10.00g,65.36mmol)をBoc2O(28.00g,130.72mmol)のH2O(100ml)およびTHF(100ml)の混液と共に室温で攪拌した。飽和NaHCO3溶液をpH〜6まで加え、反応液を16時間攪拌した。次いで反応液を1M HClaqでpH〜3に注意深く酸性とすることにより、固形物は沈殿した。これをを濾別し、乾燥して、上記の物質を白色の固体として得た(16.1g,97%)。
m/z=274[M+Na]+。
工程1での生成物(16.1g,64.14mmol)をTHF(300ml)およびジオキサン(200ml)の混液中、0℃、窒素雰囲気下で攪拌した。次いでLiAlH4を加え、反応液を室温まで温め、16時間攪拌した。それを0℃に冷却し、飽和NH4Claqでクエンチした。Na2SO4を加え、混合物を30分間攪拌した。その溶液をセライトを用いて濾過し、濾液を真空下で濃縮して、上記の物質を淡黄色の固体として得た(13.1g,94%)。
m/z=260[M+Na]+。
工程2での生成物(5.87g,24.73mmol)を、MnO2(16.71g,192.2mmol)と共に、DCM(200ml)中、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、溶媒を真空下で除去して、上記の物質を黄色の油状物として得た(4.63g,80%)。
m/z=258[M+Na]+。
工程3での生成物(650mg,2.70mmol)を中間体J1(707mg,2.70mmol)およびSTAB(918mg,4.33mmol)のDCE(20ml)中、室温、窒素雰囲気下で、3時間攪拌した。この後、反応液をH2O(50ml)で希釈し、Et2O(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下で除去して、上記の物質を褐色の油状物として得た(1.13g,95%)。
m/z=445[M+H]+。
工程4での生成物(1.13g,2.56mmol)を4M HClのジオキサン(2ml)溶液と共に、DCM(5ml)中、室温、窒素雰囲気下で、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を乾燥して、上記の物質のHCl塩を褐色の固体として得た(971mg,99%)。
m/z=345[M+H]+。
(2E)−3−(3−ホルミルフェニル)−N−(1−イソブトキシエトキシ)アクリルアミド(実施例12に記載のようにして製造した−0.2g,0.69mmol)および工程5での生成物(0.26g,0.68mmol)をDCE(10ml)中に溶解し、窒素下で17時間攪拌した。NaBH3CN(0.087g,1.4mmol)を加え、反応液を2時間攪拌した。この後、反応液を水(10ml)でクエンチし、次いで分離した。水相をDCM(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を黄色の油状物として得た。カラムクロマトグラフィ(1:1EtOAcのヘプタン溶液)により精製して淡黄色の油状物を得た(0.07g,16%)。
m/z=642[M+Na]+。
4N HClのジオキサン(0.03ml,0.12mmol)溶液を工程6での生成物(0.07g,0.11mmol)のDCM(10ml)溶液に加え、反応液を3時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を白色の固体として得た(15mg,26%)。LCMS 純度>95%。
m/z=520[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.78−7.47(9H,m)、6.54(1H,d,J=15.6Hz)、5.31(1H,m)、4.38−4.20(6H,m)、3.79(1H,m)、2.04−1.18(19H,m)。
m/z=520[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.78−7.47(9H,m)、6.54(1H,d,J=15.6Hz)、5.31(1H,m)、4.38−4.20(6H,m)、3.79(1H,m)、2.04−1.18(19H,m)。
シクロペンチル N−[4−(アミノメチル)ベンジル]−O−tert−ブチル−L−セリネート(実施例73に記載のようにして製造した−0.282g,0.67mmol)および(2E)−3−(4−ホルミルフェニル)−N−(1−イソブトキシエトキシ)アクリルアミド(実施例12に記載のようにして製造した−0.230g,0.79mmol)のDCE(25ml)溶液にSTAB(0.700g,3.3mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(75ml)でクエンチした。次いで上記の物質をDCM(3×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を得た(5mg,2%)。LCMS 純度98%。
m/z=524.25[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.41(2H,d,J=7.9Hz)、7.24(2H,d,J=7.7Hz)、7.20(3H,br s)、6.37(1H,d,J=15.6Hz)、5.09(1H,t,J=5.7Hz)、3.44−3.75(8H,m)、3.25(1H,t,J=3Hz)、1.45−1.90(8H,m)、1.04(9H,s)。
シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[({4−[({3−[(1E)−3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ベンジル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)アミノ]アセテート
4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(4.00g,25.44mmol)をTHF(100ml)中、0℃、窒素雰囲気下で攪拌した。次いでLiAlH4(2.90g,76.33mmol)を加え、反応液を室温に温め、3時間攪拌した。次いで反応液を0℃に冷却し、H2Oでクエンチした。次いでNa2SO4を加え、混合物を10分間攪拌した。次いで混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を真空下で濃縮して無色の油状物を得た。この油状物を放置すると、固化して上記の物質を白色の固体として得た(3.72g,100%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:0.95(4H,m)、1.22−1.47(5H,m)、1.86(4H,m)、2.55(2H,d,J=6.6Hz)、4.46(2H,d,J=6.3Hz)。
工程1での生成物(3.72g,26.01mmol)を、NaOH(1.00g,26.01mmol)およびジ−tert−ブチル−ジカルボネート(6.24g,28.61mmol)の水(50ml)およびジオキサン(50ml)の混液と共に室温で16時間攪拌した。次いで反応液を真空下で濃縮した。約50%が蒸発したとき、溶液から沈殿した固形物を集め、乾燥して、上記の物質を白色の固体として得た(5.5g,87%)。
m/z=266[M+Na]+、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(4H,m)、1.28(2H,m)、1.37(9H,s)、1.70(4H,m)、2.76(2H,t,J=6.3Hz)、3.19(2H,d,J=6.3Hz)、4.32(1H,br s)、6.75(1H,m)。
DCM(100ml)および(COCl)2(1.58ml,18.14mmol)の混液を窒素雰囲気下で攪拌し、−78℃に冷却した。次いで温度を−65℃より低く維持しながら、DMSO(2.27ml,32.02mmol)を加えた。次いで工程2での生成物(4.5g,17.79mmol)のDCM(50ml)溶液を調製し、再び温度を−65℃より低く維持しながら、反応混合物にゆっくりと加えた。添加が終了したとき、再び温度を−65℃より低く維持しながら、Et3N(9.99ml,71.69mmol)をゆっくりと加えた。添加が終了したとき、反応液を室温に温め、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOHのDCM溶液)により精製して、上記の物質を淡黄色の油状物として得た(5g,>100%−Et3Nを少し含む)。
m/z=266[M+Na]+、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.02(2H,m)、1.30(2H,m)、1.45(9H,s)、1.90(2H,m)、2.03(2H,m)、3.01(2H,t,J=6.3Hz)、4.57(1H,br s)、9.63(1H,s)。
工程3での生成物(1.00g,4.14mmol)を中間体J1(1.08g,4.14mmol)およびSTAB(1.33g,6.21mmol)のDCE(20ml)溶液と共に、室温で16時間攪拌した。次いで反応液をH2O(100ml)で希釈し、DCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下で除去して、灰色の固体として上記の物質を得(1.74g,94%)、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
m/z=451[M+H]+。
工程4での生成物(1.74g,3.87mmol)を4M HClのジオキサン(3ml)溶液と共にDCM(10ml)中、室温で16時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物を真空下で乾燥して、上記の物質を白色の固体として得た(1.36g,98%)。
m/z=351[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:0.90−1.20(9H,m)、1.50−2.00(21H,m)、2.65(4H,m)、3.85(1H,m)、5.25(1H,m)、7.83(2H,m)。
(2E)−3−(3−ホルミルフェニル)−N−(1−イソブトキシエトキシ)アクリルアミド(実施例12に記載のようにして製造した−0.3g,1mmol)および工程5での生成物(0.40g,1mmol)をDCE(10ml)中に溶解し、2時間攪拌した。NaBH3CN(0.13g,2.1mmol)を加え、反応液を15時間攪拌した。この後、反応液を水(10ml)でクエンチし、次いで分離した。水相をDCM(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮乾固して、上記の物質を黄色の油状物として得た(0.91g,143%)。
m/z=626[M+H]+。
4N HClのジオキサン(0.52ml,2mmol)溶液を工程6での生成物(0.65g,1mmol)のジオキサン(10ml)溶液に加え、反応液を5分間攪拌した。反応液を真空下で濃縮乾固して黄色の油状物を得た。プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を白色の固体として得た(20mg,4%)。LCMS 純度>95%。
m/z=526[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.80−7.42(5H,m)、6.56(1H,d,J=15.6Hz)、5.36(1H,m)、4.26(1H,s)、3.85(1H,d)、3.12−2.75(4H,m)、2.12−0.87(29H,m)。
中間体J1(1.15g,4.4mmol)のDCE(20ml)溶液に、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(800mg,4.01mmol)およびSTAB(1.73g,8.2mmol)を加えた。混合物を4時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(50ml)を加えることによりクエンチした。上記の物質をDCM(2×50ml)で抽出し、合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ(DCM中1%MeOH)により精製して、所期の物質を得た(1.05g,61%)。
m/z=409.25[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.32(1H,s)、5.22−5.25(1H,m)、3.87−4.00(2H,m)、3.50(1H,d,J=4.3Hz)、3.06(1H,t,J=5.3Hz)、2.81−2.94(2H,m)、2.46−2.57(1H,m)、0.91−1.95(23H,m)、1.46(9H,s)。
工程1での生成物(1.058g,2.4mmol)のDCM(2ml)溶液に、4M HClのジオキサン(5ml)溶液を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いでEt2O(50ml)を加えて沈殿を誘発した。上記の物質を濾別により集めて類白色の固体を得た(952mg,定量的)。
m/z=309.25[M+H]+。
工程2での生成物(0.396g,1.03mmol)のDCE(5ml)溶液に、(2E)−3−(4−ホルミルフェニル)−N−(1−イソブトキシエトキシ)アクリルアミド(実施例14に記載のようにして製造した−0.324g,1.11mmol)のDCE(5ml)溶液を加えた。次いでSTAB(0.325g,1.53mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。2M HCl(10ml)を加えることにより反応液をクエンチし、30分間攪拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3溶液(100ml)の中へ流し込み、上記の物質をDCM(3×75ml)で抽出した。次いで混合物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を得た(35mg,7%)。LCMS 純度>98%。
m/z=488[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.48−7.65(3H,m)、7.36(2H,d,J=7.8Hz)、6.48(1H,d,J=15.7Hz)、5.20(1H,m)、3.45−3.65(6H,m)、3.30−3.35(2H,m)、2.87(2H,d,J=11.5Hz)、2.50(1H,m)、1.30−2.15(12H,m)、1.16(9H,s)。
m/z=488.25[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.48−7.65(3H,m)、7.36(2H,d,J=7.8Hz)、6.48(1H,d,J=15.7Hz)、5.20(1H,m)、3.45−3.65(6H,m)、3.30−3.35(2H,m)、2.87(2H,d,J=11.5Hz)、2.50(1H,m)、1.30−2.15(12H,m)、1.16(9H,s)。
シクロペンチル (2S)−{[(1−{4−[(1E)−3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}(フェニル)アセテート
ピペリジン−4−イルメタノール(5.122g,44.5mmol)のDCM(70ml)溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート(8.91g,40.8mmol)を加えた。溶液を室温で3時間攪拌し、次いでEt2O(250ml)の中へ流し込んだ。次いで溶液を0.5M HClaq(3×75ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、所期の物質を得た(9.78g,定量的)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.14(2H,d,J=13.2Hz)、3.52(2H,d,J=6.1Hz)、2.72(2H,dt,J=2.2、14.6Hz)、1.65−1.77(2H,m)、1.47(9H,s)、1.13−1.26(3H,m)。
工程1での生成物(9.78g,44.5mmol)のDCE(250ml)溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキサイド(6.60g,55.3mmol)およびTPAP(260mg,0.74mmol)を加えた。混合物を24時間攪拌し、次いでさらにNMO(3.37g,28.3mmol)およびTPAP(30mg,0.08mmol)を加えた。混合物をさらに48時間攪拌し、次いでさらにNMO(2.60g,21.8mmol)を加えた。さらに5時間攪拌後、混合物をEt2O(500ml)の中へ流し込み、0.5M HClaq(4×100ml)および食塩水(100ml)で洗浄した。次いで有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製して、所期の物質を得た(3.14g,35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.68(1H,s)、3.97(2H,d,J=17.1Hz)、2.95(2H,dt,J=3.1,11.0Hz)、2.41−2.46(2H,m)、1.85−1.90(2H,m)、1.53−1.59(1H,m)、1.47(9H,s)。
工程2での生成物(0.748g,3.5mmol)のDCE(20ml)溶液に、中間体L1(1.63g,4.2mmol)およびSTAB(1.76g,8.3mmol)を加えた。混合物を4時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(50ml)を加えることによりクエンチした。次いで上記の物質をDCM(2×50ml)で抽出し、まとめた抽出液を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(DCM中1%MeOH)により精製して、所期の物質を得た。
m/z=417.25[M+H]+、1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.28−7.39(5H,m)、5.20(1H,m)、4.08(2H,d,J=9.6Hz)、2.70(2H,t,J=12.5Hz)、2.50(1H,dd,J=6.6,11.3Hz)、2.38(1H,dd,J=6.8,11.5Hz)、1.47−1.88(14H,m)、1.47(9H,s)。
工程3での生成物に4M HClのジオキサン(5ml)溶液を加えた。混合物を3時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、所期の物質を得た(891mg,2工程で80%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.24−7.40(5H,m)、5.06(1H,m)、4.28(1H,s)、3.14(2H,d,J=11.7Hz)、2.70(2H,t,J=12.5Hz)、2.20−2.40(2H,m)、1.08−1.86(14H,m)。
工程4での生成物(236mg,0.74mmol)のDCE(5ml)溶液に、(2E)−3−(4−ホルミルフェニル)−N−(1−イソブトキエトキシ)アクリルアミド(実施例14に記載のようにして製造した−218mg,0.75mmol)およびSTAB(157mg,0.74mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し、次いで30分間かけて0.5M HClaq(20ml)でクエンチした。溶液を飽和NaHCO3溶液で中和し、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を得た(18mg,5%)。LCMS 純度>95%。
m/z=492.25[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.45−7.65(3H,m)、7.25−7.45(7H,m)、6.47(1H,d,J=13.8Hz)、5.15(1H,m)、4.30(1H,s)、3.45−3.57(2H,m)、2.89(2H,d,J=9.5Hz)、2.30−2.50(2H,m)、1.13−2.11(15H,m)。
シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル{[(1−{4−[(1E)−3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}アセテート
m/z=498.25[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.48(2H,d,J=7.9Hz)、7.33(1H,d,J=10.8Hz)、7.30(2H,d,J=8.0Hz)、6.42(1H,d,J=13.5Hz)、5.10(1H,m)、4.07(2H,q,J=5.1Hz)、3.43(2H,br s)、3.17(6H,m)、2.70−2.85(3H,m)、2.10−2.42(2H,m)、0.96−1.94(18H,m)。
4−ブロモアセトフェノン(1g,5mmol)の無水DMF(30ml)溶液に、メチルアクリレート(450μl,5mmol)、炭酸水素ナトリウム(420mg,5mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.61g,5mmol)および酢酸パラジウム(56mg,0.25mmol)を加え、反応混合物を130℃で2時間加熱した。DMFを減圧下で濃縮により除去し、粗生成物をEtOAc(100ml)中に溶解し、水(100ml)、次いで食塩水(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:1 ヘプタン/EtOAc)により精製して、所期の物質を得た(784mg,77%)。
m/z=205[M+H]+;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.99(2H,d,J=8.3Hz)、7.73(1H,d,J=16.2Hz)、7.63(2H,d,J=8.3Hz)、6.55(1H,d,J=16.0Hz)、3.85(3H,s)、2.64(3H,s)。
工程1での生成物(500mg,2.45mmol)の無水THF(10ml)溶液に、中間体J1(946mg,2.45mmol)、Et3N(341μl,2.45mmol)、AcOH(4滴)および4オングストロームのモレキュラーシーブを加え、反応混合物を50℃、N2雰囲気下で、18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、無水MeOH(5ml)、続いてNaBH4(93mg,2.45mmol)を加えた。反応が終了するまで反応液を室温で攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をEtOAc(25ml)の中へ流し込み、水(25ml)、1M HCl(25ml)、次いで食塩水(25ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、所期の物質を得た(1g,97%)。
m/z=414[M+H]+。
工程2での生成物(60mg,0.14mmol)のMeOH(1ml)溶液に、ヒドロキシルアミンの水(100μl)溶液およびNaOH(60mg)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に飽和NH4Cl(2ml)を加えることによりクエンチした。溶媒を濃縮し好ましくない塩を濾過した後、上記の物質をプレパラティブHPLCにより精製した(21mg,36%)。LCMS 純度>99%。
m/z=415[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.67(2H,dd,J=11.4,8.6Hz)、7.55(2H,t,J=8.3Hz)、7.48(2H,d,J=8.1Hz)、6.61−6.46(1H,m)、5.30(1H,t,J=5.9Hz)、4.58−4.45(1H,m)、3.41−3.38(1H,m)、1.99−1.78(6H,m)、1.75(3H,d,J=6.8Hz)、1.72−1.44(4H,m)、1.38−0.92(8H,m)。
N2下の[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]酢酸(3g,18mmol)のCHCl3(50ml)溶液に2酸化マンガン(7.7g,90mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間攪拌した。粗物質をセライトのパッドを用いて濾過し、DCM(50ml)で洗浄し、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た(1.76g,59%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:12.49(1H,br s)、9.99(1H,s)、7.89−7.84(2H,m)、7.50(2H,d,J=7.9Hz)、3.72(2H,s)。
工程1での生成物(1.03g,6.3mmol)の水(100ml)溶液に、K2CO3(2.61g,18.9mmol)、次いでトリメチルホスホノアセテート(1.23ml,7.6mmol)を0℃で加えた。反応温度が15℃より高くなるのを避けるために、10分間かけて添加した。次いで反応混合物を室温で72時間攪拌した。1M HClの溶液をpH〜1まで加えた。白色の沈殿物を濾別により単離し、水洗し(100ml)、濃縮し、凍結乾燥機内で乾燥して、所期の物質を白色の固体として得た(784mg,57%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:12.46(1H,br s)、7.69−7.63(2H,m)、7.31(2H,d,J=8.1Hz)、6.74(1H,d,J=16.0Hz)、6.63(1H,d,J=16.0Hz)、3.72(3H,s)、3.62(2H,s)。
N2雰囲気下で工程2での生成物(784mg)のDCM(20ml)溶液に、塩化オキサリル(2ml)およびDMF(3滴)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。粗生成物を減圧下で濃縮した。無水THF(10ml)、次いでリチウムボロハイドライドのTHF溶液(3ml,THF中2M)を0℃で加えた。これを1時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl(15ml)でクエンチし、EtOAc(50ml)で抽出した。有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をバイオテージ(Biotage)自動精製システムで精製して純物質を得た(250mg,34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.70(1H,d,J=16.0Hz)、7.50(2H,d,J=8.3Hz)、7.28(2H,d,J=8.1Hz)、6.44(1H,d,J=16.0Hz)、3.90(2H,t,J=6.5Hz)、3.82(3H,s)、2.91(2H,t)。
工程3での生成物(200mg,0.97mmol)のDCM(10ml)溶液に、デス−マーティン・ペルヨーディナン(Dess−Martin periodinane)(492mg,1.16mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3とハイドロサルファイトナトリウムの1/1混液(5ml)を加えてクエンチし、30分間強く攪拌した。混合物をDCM(2×10ml)で抽出し、食塩水(10ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た(198mg,定量的)。
m/z=205[M+H]+。
工程4での生成物(88mg,0.43mmol)のDCE(3ml)溶液に、中間体K2(81mg,0.43mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(109mg,0.51mmol)を加え、反応混合物を室温、N2雰囲気下で、72時間攪拌した。DCM(10ml)および水(10ml)を加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3(15ml)および食塩水(15ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た(162mg,定量的)。さらに精製することなく、この物質を最後の工程で直接用いた。
m/z=376[M+H]+。
工程5での粗生成物(162mg,0.43mmol)のMeOH(2ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(120mg,1.72mmol)を加え、反応混合物を−5℃に冷却した。KOH(193mg,3.44mmol)の水(0.5ml)溶液を調製し、冷却し、反応混合物にゆっくりと加えた。−5℃での30分間攪拌した後、反応は終了した。1M HClの溶液を加えてpHを中和した。粗製生物をプレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を得た(16mg,9%)。LCMS 純度96%。
m/z=377[M+H]+。
1N NaOHaq(3ml)を、シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[(4−{(1E)−3−[(1−イソブトキシエトキシ)アミノ]−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル}ベンジル)アミノ]アセテート(実施例14に記載のようにして製造した−0.3g,0.6mmol)のMeOH(5ml)溶液に加え、45℃で4日間攪拌した。MeOHを真空下で除去し、残留物をEtOAc(10ml)で洗浄した。水相を飽和クエン酸溶液でpH〜2に酸性とし、EtOAc(2×10ml)で抽出し、有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、上記の物質を黄色の油状物として得た(0.14g,53%)。
m/z=433[M+H]+。
4N HClのジオキサン(0.18ml,0.72mmol)溶液を工程1での生成物(0.14g,0.32mmol)のDCM溶液に加え、反応液を5分間攪拌した。次いで反応液を真空下で濃縮乾固し黄色の固体を得た。プレパラティブHPLCにより精製して、所期の物質を類白色の固体として得た(4mg,2%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:10.80(1H,s)、9.08(1H,m)、7.73(2H,d,J=7.8Hz)、7.52−7.45(3H,m)、6.50(1H,d,J=16.2Hz)、4.16(2H,m)、3.70(1H,m)、1.91(1H,m)、1.81−1.50(5H,m)、1.32−0.86(5H,m)。
中間体B(300mg,1.54mmol)のDCM(25ml)溶液に、2酸化マンガン(2.98g,34mmol)を加えた。混合物を15分間攪拌し、次いでセライトを用いて濾過し、追加のDCM(100ml)で洗浄した。濾液を濃縮して、所期の物質を得た。さらに精製または同定することなく、この物質を次の工程で直接用いた。
工程1での生成物(150mg,0.78mmol)の無水MeOH(5ml)溶液に、L−イソロイシン(103mg,0.78mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(49mg,0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を濃縮により除去し、残留物をDCM(20ml)と水(20ml)に分配した。有機相を水(20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、所期の物質を無色の油状物として得た(140mg,58%)。
m/z=308[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.42−7.35(1H,m)、7.28(2H,d,J=7.7Hz)、7.22−7.16(1H,m)、4.57(1H,s)、3.64(3H,s)、3.33(1H,dt,J=3.3,1.6Hz)、2.92(2H,t,J=7.5Hz)、2.64(2H,t,J=3.8Hz)、2.17(2H,s)、1.41−1.27(2H,m)、0.97(3H,d,J=6.6Hz)、0.91(3H,t,J=7.3Hz)。
工程2での生成物(110mg,0.36mmol)のMeOH(1ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を−5℃で加えた。KOHを最少量の水中に溶解し、冷却し、上記の溶液に加えた。得れらた混合物を−5℃で70分間攪拌した。1M HCl溶液を加えてpH7に調整した。次いで溶液を濃縮乾固し、MeOHを加え、懸濁液を濾過して過剰の塩を除去した。濾液をプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(31mg,28%)。LCMS 純度93%。
m/z=309[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.46−7.32(4H,m)、4.22(2H,s)、3.86(1H,d,J=3.2Hz)、2.97(2H,t,J=7.5Hz)、2.41(2H,t,J=7.5Hz)、2.04−1.97(1H,m)、1.52(9H,s)、1.65−1.38(2H,m)、1.03−0.98(6H,m)。
実施例66への中間体(50mg,0.1mmol)を25%TFAのDCM(3ml)溶液で処理し、室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、TFAをトルエン(3×25ml)と共沸させ、表題の化合物を白色の固体として得た(30mg,定量的)。LCMS 純度80%。
m/z=310[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.64(1H,d,J=0.8Hz)、7.98(1H,dd,J=8.1,2.4Hz)、7.51(1H,d,J=7.9Hz)、4.32(2H,s)、4.04(1H,dd,J=8.6,5.2Hz)、3.17(2H,t,J=7.3Hz)、2.57(2H,t,J=7.4Hz)、1.95−1.82(2H,m)、1.81−1.69(1H,m)、1.04(3H,d,J=6.2Hz)、1.02(3H,d,J=6.2Hz)。
中間体B(5g,25.7mmol)をMeOH(50ml)と水(10ml)の混液中に溶解した。LiOH(1.85g,77.2mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を1M HClでpH〜3に酸性とし、得られた沈殿物を濾別することにより単離して、所期の物質を得た(4.57g,定量的)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:7.18(4H,q)、4.45(2H,d)、2.81(2H,t)、2.62(2H,t)。
工程1での生成物(2g,11mmol)を無水DCM(100ml)中に溶解し、MnO2(10g,115mmol)で処理した。反応液を35℃で18時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た(1.64g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.00(1H,s)、7.84(2H,d,J=8.7Hz)、7.41(2H,d,J=8.7Hz)、3.08(2H,t,J=7.6Hz)、2.25(2H,t,J=7.6Hz)。
工程2での生成物(137mg,0.77mmol)、中間体V(256mg,0.69mmol)、STAB(196mg,0.92mmol)およびEt3N(104μl,0.77mmol)を無水DCE(4ml)に加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物をDCM(50ml)と水(50ml)に分配した。有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、所期の物質を得た(341mg,90%)。
m/z=495[M+H]+。
工程3での生成物(341mg,0.69mmol)のDMF(5ml)溶液に、EDCl(159mg,0.83mmol)、HOBt(112mg,0.83mmol)、Et3N(480μl,3.45mmol)および中間体I(477μl,3.45mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで50℃に加熱し、さらに3時間攪拌した。次いで反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc 6:1)で精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(300mg,72%)。
m/z=610[M+H]+。
工程4での生成物(150mg,0.24mmol)をEtOAc(25ml)に溶解し、溶液を脱気した。Pd(OH)2(50mg,0.35mmol)を加え、反応液をH2雰囲気下で、1時間攪拌した。セライトを用いた濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去して、所期の物質を得た。さらに精製または同定することなく、この物質を次の工程で用いた。
工程5での粗物質(〜0.24mmol)をDCM(5ml)とMeOH(1ml)の混液中に溶解した。4M HClのジオキサン(125μl,0.25mmol)溶液を加え、反応液を室温、N2雰囲気下で、1時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をプレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物を得た(11mg,2工程で12%)。LCMS 純度99%。
m/z=376[M+H]+、1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:10.39(1H,br s)、9.22(1H,br s)、7.26−7.14(4H,m)、7.20(2H,d,J=2.6Hz)、5.23−5.15(1H,m)、4.34−4.28(1H,m)、3.68(1H,d,J=14.0Hz)、3.52(1H,d,J=14.0Hz)、3.35−3.23(1H,m)、3.12−3.01(1H,m)、2.96−2.89(1H,m)、2.80(2H,t,J=7.7Hz)、2.75−2.62(2H,m)、2.60−2.54(1H,m)、2.48−2.41(1H,m)、2.25(2H,t,J=7.6Hz)、1.89−1.78(2H,m)、1.68−1.48(6H,m)。
m/z=308[M+H]+、1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:5.94(2H,d,J=8.1Hz)、5.79(2H,d,J=8.1Hz)、3.03(1H,dd,J=11.1,3.6Hz)、2.85−2.72(2H,m)、2.31(1H,d,J=11.9Hz)、2.16−2.09(1H,m)、2.02−1.94(2H,m)、1.85−1.79(1H,m)、1.70−1.62(1H,m)、1.40(2H,t,J=7.4Hz)、0.84(2H,t,J=7.5Hz)。
ヒストン脱アセチル化活性
ヒストン脱アセチル化活性を阻害する化合物の性能を、バイオモル(Biomol)から市販されているHDAC蛍光活性分析を用いて測定した。
簡単に言えば、ε−アミノ基をアセチル化したリシンであるFluor de Lys(商標)の基質を、阻害剤の存在または非存在下でヒストン脱アセチル化活性のソース(HeLa核抽出物)と共に培養した。
したがって、HDAC活性のソースとの基質の培養は、HDAC阻害剤の存在下に減少されるシグナルの増加をもたらす。
% 活性=[(Si−B)/(So−B)]×100
全てのサンプルからバックグラウンドシグナルを差し引いた、対照のパーセントで表した(ここで、Siは基質、酵素および阻害剤の存在下でのシグナルであり、Soは基質、酵素および阻害剤を溶解した媒体の存在下でのシグナルであり、Bは酵素の非存在下で測定したバックグラウンドシグナルである)。
4C(セネフェ(Seneffe)、ベルギー)から購入した組織標本を、指数増殖期に回収したHeLa細胞から調製した。
最終的な緩衝剤組成物は、20mM Hepes、100mM KCl、0.2EDTA、0.2mM PMSFおよび20%(v/v)グリセロールである。
レンジA:IC50<100nM
レンジB:101nM〜1000nMのIC50および
レンジC:IC50>1001nM
nt=未試験
対数期に増殖する癌細胞株(U937およびHUT)を回収し、96のウェルを有する組織培養プレート中に、1000−2000細胞/ウェルで接種した。
24時間の増殖後に、細胞を化合物で処理した。
WST−1細胞生存分析を供給元(ロッシュ・アプライド・サイエンス)の指示書に従って実施する前に、プレートをさらに72−96時間再培養した。
% 阻害=100−[(Si/So)×100]
対照のパーセントで表した(ここで、Siは阻害剤の存在下でのシグナルであり、SoはDMSOの存在下でのシグナルである)。
レンジA:IC50<330nM
レンジB:331nM〜3300nMのIC50および
レンジC:IC50>3301nM
nt=未試験
対数期に増殖する癌細胞株HeLa細胞を回収し、96のウェルを有する組織培養プレート中に、1000細胞/ウェル(200μlの最終体積)で接種した。
24時間の細胞増殖後に、細胞を化合物で処理した(20μMの最終濃度)。
スルホロダミンB(SRB)細胞生存分析をSkehanらのJ.Natl.Canc.Inst.,
1990,82,1107-1112に記載の方法に従って実施する前に、プレートをさらに72−96時間再培養した。
% 阻害=100−[(Si/So)×100]
対照のパーセント阻害で表した(ここで、Siは阻害剤の存在下でのシグナルであり、SoはDMSOの存在下でのシグナルである)。
レンジA:IC50<330nM
レンジB:331nM〜3300nMのIC50および
レンジC:IC50>3301nM
nt=未試験
表Aは、エステラーゼのモチーフの添加が大食球(単球)の選択性を顕著に強化し得る方法を示す。
U937細胞株のみがHCE−1を表す。
R1がエステル基である本発明の各化合物について、細胞内のエステラーゼにより加水
分解されるという要件に合致するか否かを判定するために、以下の分析により試験を行い得る。
U937またはHut78の腫瘍細胞(〜109)を、4倍の体積のダルベッコス(Dulbeccos)PBS(〜1リットル)中で洗浄し、525g、10分間、4℃でペレット化した。
これを2度繰り返し、最終的な細胞ペレットを、35mlの冷均質緩衝液(トリズマ(Trizma) 10mM、NaCl 130mM、CaCl2 0.5mM、pH 7.0、25℃)中に再懸濁した。
氷上にホモジネートを保ち、阻害剤の混合物を以下の最終的な濃度で補った。
ロイペプチン 1μM
アプロチニン 0.1μM
E64 8μM
ペプスタチン 1.5μM
ベスタチン 162μM
キモスタチン 33μM
525g、10分間の遠心分離により細胞ホモジネートを清澄化した後、得られた上澄液をエステラーゼ活性源として用い、必要となるまで−80℃で保存した。
エステルの対応するカルボン酸への加水分解を、上記のとおり調製した細胞抽出液を用いて測定し得る。
この効果について、細胞抽出液(〜30μg/0.5mlの総検定体積)を、25℃でのpHが7.5である、トリス塩酸25mM、125mM NaCl緩衝液中、37℃で培養した。
3倍の体積のアセトニトリルを加えることにより、反応を停止させた。
開始時の試料について、アセトニトリルをエステル化合物に先立って加えた。
12000g、5分間の遠心分離の後、エステルおよびそれに対応するカルボン酸について、LCMS(Sciex API 3000、HP1100バイナリポンプ、CTC PAL)を用いて、室温で試料を分析した。
加水分解の割合をpg/mL/分で表す。
次の表Bは、いくつかの異なる結合化学により様々な細胞内の酵素阻害剤と結合した、いくつかのアミノ酸エステルのモチーフが、全て分子内のカルボキシエステラーゼにより、対応する酸へ加水分解されていることを示すデータを表している。
Claims (26)
- 式(I)の化合物またはその塩:
A、BおよびDは独立して=C−または=N−を表し;
R1は1以上の分子内カルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得る式−(C=O)OR9:
[式中、R9は、R20R21R22C−{ここで、
(i)R20は水素、または(C1〜C3)アルキル−(Z1)a−[(C1〜C3)アルキル]b−または(C2〜C3)アルケニル−(Z1)a−[(C1〜C3)アルキル]b−(ここで、aおよびbは独立して0または1であり、Z1は−O−、−S−または−NRc−(ここで、Rcは水素または(C1〜C3)アルキルである)である)であり;R21およびR22は、独立して水素または(C1〜C3)アルキル−であるか、
(ii)R20 はR 12R13N−(C1〜C3)アルキル−(ここで、R12は水素または(C1〜C3)アルキルであり、R13は水素または(C1〜C3)アルキルであるか;またはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって、5もしくは6の環原子の単環式複素環または8〜10の環原子の2環式複素環系を形成し、ここで、単環式または2環式複素環は1〜4の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい)であり、R21およびR22は独立して水素または(C1〜C3)アルキル−であるか;あるいは、
(iii)R20およびR21はそれらが結合している炭素と一緒になって、3〜7の環原子の単環式炭素環または8〜10の環原子の2環式炭素環系を形成し、ここで、単環式または2環式炭素環は1〜4の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよく、R22は水素である}である]のエステル基であり;
R2は、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、tert−ブトキシメチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−ベンジルチオ−1−メチルエチル、1−メチルチオ−1−メチルエチル、1−メルカプト−1−メチルエチル、フェニルエチル、−CH2S(t−Bu)または−CH(CH3)2であり;
Yは、結合手、−S(=O)2−、−C(=S)−NR3−、−C(=NH)NR3−または−S(=O)2NR3−(ここで、R3は水素または(C1〜C6)アルキルである)であり;
L1は式−(Alk1)m(Q)n(Alk2)p−の2価の基
[ここで、m、nおよびpは独立して0または1であり、
Qは、
(i)5〜13員環の、2価の単環式もしくは2環式の炭素環式基または複素環式基(ここで、炭素環式基もしくは複素環式基は1〜4の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい)であるか、あるいは
(ii)mおよびpが共に0である場合、式−X2−Q1−または−Q1−X2−の2価の基{ここで、X2は−O−、−S−または−NRA−(ここで、RAは水素もしくは(C1〜C3)アルキルである)であり、Q1は5〜13員環の、2価の単環式もしくは2環式の炭素環式基または複素環式基(ここで、炭素環式基もしくは複素環式基は1〜4の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい)である}であり、
Alk1およびAlk2は、独立して、1〜4の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい、2価の(C3〜C7)シクロアルキル基、または直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンもしくは(C2〜C6)アルキニレン基を表し、これらの基はエーテル(−O−)、チオエーテル(−S−)もしくはアミノ結合(−NRA−)(ここで、RAは水素または(C1〜C3)アルキルである)を任意に含んでいてもよいか、あるいは末端としていてもよい]であり;
X1は、結合手;−C(=O)−;または−S(=O)2−;−NR4C(=O)−、−C(=O)NR4−、−NR4C(=O)NR5−、−NR4S(=O)2−もしくは−S(=O)2NR4−(ここで、R4およびR5は、独立して水素または(C1〜C6)アルキルである)を表し;
zは0または1である;
ただし、基R1CH(R2)NH−の窒素は、カルボニル(−C(=O)−)に直接結合しない)。 - A、BおよびDの1つが=N−であり、その他がそれぞれ=C−である、請求項1に記載の化合物。
- 基HONHC(=O)−CH2CH2−が、基R1R2CHNHYL1X1[CH2]z−に対してメタ−またはパラ−位で、A、BおよびDを含む環に結合している、請求項1または2に記載の化合物。
- 基R1R2CHNHYL1X1[CH2]z−においてYが結合手である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- 基R1R2CHNHYL1X1[CH2]z−においてX1が結合手である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- 基−YL1X1[CH2]z−が−CH2−である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が、メチル、エチル、n−もしくはイソプロピル、n−、sec−もしくはtert−ブチル、シクロヘキシル、アリルまたはメトキシエチルである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- R9がシクロペンチルである、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- R2が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、tert−ブトキシメチルまたはイソブチルである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R2が、−CH(CH3)2、シクロヘキシル、−CH2O(t−Bu)、−CH2S(t−Bu)またはフェニルである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル({4−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ベンジル}アミノ)アセテート、
シクロペンチル N−{4−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ベンジル}−L−ロイシネート、
tert−ブチル N−{4−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ベンジル}−L−ロイシネート、
シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[({6−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]アセテート、
tert−ブチル N−({6−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}メチル)−L−ロイシネート、
シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[({5−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]アセテート、
tert−ブチル N−({5−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−2−イル}メチル)−L−ロイシネート、
およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[({6−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]アセテートまたはその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1つで定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
- シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[({6−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]アセテートの医薬的に許容される塩である、請求項14に記載の化合物。
- シクロペンチル (2S)−シクロヘキシル[({6−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]アセテートである、請求項14に記載の化合物。
- 請求項14〜16のいずれか1つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患または感染症の治療のための医薬の製造における、請求項14〜16のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 前記の治療が、癌、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡またはリウマチ様関節炎の治療である、請求項18に記載の使用。
- 前記の治療が、癌細胞増殖、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療である、請求項18に記載の使用。
- 前記の治療がリウマチ様関節炎の治療である、請求項18に記載の使用。
- 活性物質として請求項14〜16のいずれか1つに記載の化合物を含む、細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶、糖尿病、血液疾患または感染症の治療のための薬剤。
- 前記の治療が、癌、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡またはリウマチ様関節炎の治療である、請求項22に記載の薬剤。
- 前記の治療が、癌細胞増殖、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療である、請求項22に記載の薬剤。
- 前記の治療がリウマチ様関節炎の治療である、請求項22に記載の薬剤。
- (2S)−シクロヘキシル[({6−[3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]酢酸である化合物。
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