ES2626293T3 - Inhibidor de HDAC - Google Patents

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Alan Hornsby Davidson
David Festus Charles Moffat
Francesca Ann Day
Alastair David Graham Donald
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GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
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Abstract

Un compuesto que es (2S)-ciclohexil[({6-[3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]piridin-3-il}metil)amino]acetato de ciclopentilo, o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidor de HDAC
La presente invencion se refiere a un compuesto que inhibe miembros de la familia de enzimas histona desacetilasas y a su uso en el tratamiento de enfermedades de proliferacion celular, incluyendo canceres, enfermedades de poliglutamina, por ejemplo, enfermedad de Huntington, enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide y rechazo del transplante de organos, diabetes, trastornos hematologicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis y las secuelas inflamatorias de infecciones.
Antecedentes de la invencion
En las celulas eucarioticas el ADN esta empaquetado con histonas, para formar la cromatina. Aproximadamente 150 pares de bases de ADN se envuelven dos veces alrededor de un octamero de histonas (dos de cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4) para formar un nucleosoma, la unidad basica de la cromatina. La estructura ordenada de la cromatina necesita ser modificada para permitir la transcripcion de los genes asociados. La regulacion de la transcripcion es clave para la diferenciacion, la proliferacion y la apoptosis, y, por lo tanto, esta estrechamente controlada. El control de los cambios en la estructura de la cromatina (y por lo tanto de la transcripcion) esta mediado por modificaciones covalentes en las histonas, especialmente en las colas N-terminales. Las modificaciones covalentes (por ejemplo metilacion, acetilacion, fosforilacion y ubiquitinacion) de las cadenas laterales de aminoacidos estan mediadas enzimaticamente (se puede encontrar una revision de las modificaciones covalentes de las histonas y su papel en la regulacion de la transcripcion en S. L. Berger, Oncogene, 2001, 20, 3007-3013. Vease M. Grunstein, Nature, 1997, 389, 349-352; A. P. Wolffe, Science, 1996, 272, 371-372; y P. A. Wade et al, Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 128-132, revisiones de la acetilacion de las histonas y la transcripcion).
La acetilacion de las histonas se asocia con areas de cromatina que son transcripcionalmente activas, mientras que los nucleosomas con niveles bajos de acetilacion son, tlpicamente, transcripcionalmente silenciosos. El estado de acetilacion de las histonas esta controlado por dos clases de enzimas de actividades opuestas;; las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC). En las celulas transformadas se cree que la expresion inadecuada de las HDAC da como resultado el silenciamiento de los genes supresores de tumores (para una revision de las funciones potenciales de las HDAC en la tumorigenesis, vease S. G. Gray y B. T. The, Curr. Mol. Med., 2001, 1,401-429). Se han descrito inhibidores de las enzimas HDAC en la bibliografla y se ha demostrado que inducen la reactivacion transcripcional de ciertos genes, lo que da como resultado la inhibicion de la proliferacion de celulas cancerosas, la induccion de la apoptosis y la inhibicion del crecimiento tumoral en animales (vease una revision en W. K. Kelly et al, Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11, 1695-1713). Tales hallazgos sugieren que los inhibidores de las HDAC tienen potencial terapeutico en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cancer (O. H. Kramer et al, Trends Endocrinol., 2001, 12, 294-300; D. M. Vigushin y R. C. Coombes, Anticancer Drugs, 2002, 13, 1-13).
Ademas, otros han propuesto que la actividad aberrante de HDAC o la acetilacion de histonas esta implicada en las siguientes enfermedades y trastornos; enfermedades de poliglutamina, por ejemplo, enfermedad de Huntington (R. E. Hughes, Curr Biol, 2002, 12, R141-R143; A. McCampbell et al, Proc. Soc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 1517915184; E. Hockly et al, Proc. Soc. Natl. Acad. Sci., 2003, 100, 2041-2046), otras enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (B. Hempen y J. P. Brion, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1996, 55, 964-972), enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplante de organos (S. Skov et al, Blood, 2003, 101, 1430-1438; N. Mishra et al, J. Clin. Invest., 2003, 111, 539-552), diabetes (A. L. Mosley y S. Ozcan, J. Biol. Chem., 2003, 278, 19660 - 19666) y complicaciones de la diabetes, infeccion (incluidas infecciones por protozoos (S. J. Darkin-Rattray et al, Proc. Soc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93, 13143-13147)) y trastornos hematologicos, incluyendo talasemia (O. Witt et al, Blood, 2003, 101, 2001-2007). Las observaciones contenidas en estos manuscritos sugieren que la inhibicion de HDAC debe tener beneficio terapeutico en estas y otras enfermedades relacionadas .
Se han sugerido muchos tipos de compuestos inhibidores de HDAC y actualmente se estan evaluando cllnicamente varios de estos compuestos para el tratamiento de canceres. Por ejemplo, las siguientes publicaciones de patentes describen tales compuestos:
US 5.369.108 WO 01/18171 US 4.254.220 WO 03/082288 WO 03/076395 WO 03/076421 WO 03/082288 WO 03/066579 WO 04/110989
WO 01/70675 WO 01/38322 WO 02/069947 WO 02/22577 WO 03/076400 WO 03/076430 WO 03/087057 WO 03/011851 WO 04/092115
WO 02/30879 WO 02/26703 WO 02/26696 WO 03/075929 WO 03/076401 WO 03/076422 WO 03/092686 WO 04/013130 WO 04/224991
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WO 04/076386 WO 05/019174 WO 05/030704 WO 05/026907
WO 05/014588 WO 05/004861 WO 05/013958 WO 06/0166
WO 05/018578 WO 05/007091 WO 05/028447
Muchos de los inhibidores de HDAC conocidos en la tecnica tienen un molde estructural, que puede representarse como en la formula (A):
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en la que el anillo A es un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico con sustituyentes opcionales R, y [Enlazador] es un radical enlazador de diversos tipos. El grupo hidroxamato funciona como un grupo de union a metal, que interacciona con el ion metalico en el sitio activo de la enzima HDAC, que se encuentra en la base de una cavidad en la estructura enzimatica plegada. El anillo o sistema de anillos A se encuentra dentro o en la entrada de la bolsa que contiene el ion metalico, extendiendose el radical - [enlazador] - mas profundamente en esa bolsa que une A al grupo de acido hidroxamico unido al metal. En la tecnica y ocasionalmente en el presente documento, el anillo o sistema de anillo A se refiere a veces informalmente como el "grupo de cabeza" del inhibidor.
El uso de profarmacos para mejorar la liberation en organos y tejidos diana o para superar las propiedades farmacocineticas deficientes del farmaco original es un enfoque de qulmica medicinal bien conocido. La administration de profarmacos ester, por ejemplo, que son hidrolizados por carboxiesterasas sericas in vivo en los acidos parentales activos, puede dar lugar a mayores niveles en suero del acido parental que la administracion del propio acido.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion da a conocer un nuevo inhibidor de HDAC que tiene utilidad farmaceutica en el tratamiento de enfermedades tales como canceres o inflamacion que se benefician de la inhibition intracelular de HDAC, que tiene un grupo ester de aminoacido alfa que facilita la penetration del agente a traves de la pared celular y, por lo tanto, permite que la actividad de la carboxiesterasa intracelular hidrolice el ester para liberar el acido parental. Cuando esta cargado, el acido no es transportado facilmente fuera de la celula, donde, por lo tanto, se acumula y aumenta la concentration intracelular del inhibidor activo de HDAC. Esto conduce a aumentos en la potencia y la duration de la action. Por tanto, este compuesto se caracteriza por tener un resto de ester alfa-aminoacido que es un sustrato para la carboxiesterasa intracelular (tambien denominada en el presente documento "motivo de esterasa") unido covalentemente al molde molecular original.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con la invencion se proporciona ciclopentil (2S)-ciclohexil[({6-[3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]piridin-3- il}metil)amino]acetato, o una sal, N-oxido, hidrato o solvato del mismo.
Dicho compuesto se puede usar para la inhibicion de la actividad de la histona desacetilasa, ex vivo o in vivo.
La invencion tambien proporciona una composition farmaceutica que comprende dicho compuesto junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona el uso de dicho compuesto para el tratamiento de la enfermedad de proliferation celular, enfermedades de poliglutamina, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante, diabetes, trastornos hematologicos o infecciones, particularmente para el tratamiento de la proliferacion de celulas cancerosas, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer, o para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, el termino "sal" incluye sales de adicion de bases, de adicion de acidos y sales cuaternarias. Los compuestos de la invencion que son acidos pueden formar sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, con bases tales como hidroxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidroxidos de sodio y de potasio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, por ejemplo hidroxidos de calcio, de bario y de magnesio; con bases organicos, por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L- lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Los compuestos (I) que son basicos pueden formar sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos, por ejemplo con acidos hidracidos, tales como acidos clorhldrico o bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico o acido fosforico y similares, y con acidos organicos, por ejemplo con acidos acetico, tartarico, succlnico, fumarico, maleico, malico, salicllico, cltrico, metanosulfonico, p- toluenosulfonico, benzoico, bencenosulfonico, glutamico, lactico y mandelico, y similares.
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Cabe esperar que los compuestos de la invencion se puedan recuperar en forma de hidrato o solvato. El termino “solvato” se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una cantidad estequiometrica de una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El termino 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Discusion adicional
Tal como se ha afirmado anteriormente, el ester de la invencion es principalmente un profarmaco del acido carboxllico correspondiente en el que se convierte mediante esterasas intracelulares. Sin embargo, mientras permanezca sin hidrolizar, el ester tiene actividad inhibidora de HDAC por derecho propio.
El grupo hidroxamato -C(=O)NHOH
En el compuesto de la invencion, el grupo hidroxamato funciona como un grupo de union a metal, que interacciona con el ion metalico en el sitio activo de la enzima HDAC, que se encuentra en la base de una cavidad en la estructura enzimatica plegada.
Se sabe que los macrofagos desempenan un papel principal en los trastornos inflamatorios a traves de la liberacion de citocinas, en concreto TNFa e IL-1 (van Roon et al., Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238). En la artritis reumatoide son los principales contribuyentes al mantenimiento de la inflamacion de las articulaciones y la destruccion de las articulaciones. Los macrofagos tambien estan implicados en el crecimiento y desarrollo de tumores (Naldini y Carraro, Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8). Por tanto, los agentes dirigidos selectivamente a la proliferation y funcion de las celulas macrofagas podrlan ser valiosos en el tratamiento del cancer y las enfermedades autoinmunes. Cabrla esperar que dirigir agentes a tipos de celulas especlficas conduzca a la reduction de efectos secundarios. Los inventores han descubierto que la forma en que el motivo de esterasa esta unido al inhibidor determina si se hidroliza por action de las tres carboxilesterasas humanas o simplemente por la accion de la hCE-1 y, por tanto, si se acumula o no en diferentes tipos de celulas. Especlficamente, se ha encontrado que los macrofagos y otras celulas derivadas del linaje mielomonocltico, tanto normales como cancerosas, contienen la carboxilesterasa humana hCE-1, mientras que otros tipos de celulas no. Cuando el nitrogeno del motivo esterasa R1CH(R2)NH- no esta unido directamente a un carbonilo (-C (= O) -), como en el caso del compuesto de la invencion, y el ester solo es hidrolizado por la hCE -1, y, por lo tanto, el inhibidor se acumula selectivamente en las celulas relacionadas con los macrofagos.
Utilidades
Tal como se ha mencionado anteriormente, el compuesto al que se refiere la invencion es un inhibidor de la actividad de HDAC y, por lo tanto, es de uso en el tratamiento de enfermedades tales como canceres, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, esclerosis multiple, diabetes, dermatitis atopica, enfermedad de injerto contra el huesped o lupus eritematoso sistemico y artritis reumatoide.
Se entendera que el nivel de dosis especlfica para un paciente concreto dependera de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto especlfico usado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administration, la ruta de administration, la tasa de excretion, la combination de farmacos y la gravedad de la enfermedad concreta que se esta tratando. Los niveles optimos de dosis y la frecuencia de dosificacion se determinaran mediante ensayos cllnicos. Sin embargo, cabe esperar que una dosis tlpica este en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal.
El compuesto al que se refiere la invencion se puede preparar para administrar por cualquier via que sea compatible con sus propiedades farmacocineticas. Las composiciones que se pueden administrar por via oral pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas para chupar, preparaciones llquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, topicas o parenterales esteriles. Los comprimidos y capsulas para administracion oral pueden estar en forma de presentation de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azucar, almidon de malz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante para formation de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sllice; disgregantes, por ejemplo, almidon de patata, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la practica farmaceutica normal. Las preparaciones llquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires o se pueden formular como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehlculo adecuado antes de usar. Tales preparaciones llquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspension, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o goma arabiga; vehlculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etllico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o acido sorbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la aplicacion topica en la piel, se puede formar el farmaco en crema, locion o unguento. Las formulaciones de
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crema o unguento que pueden usarse para el farmaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la tecnica, por ejemplo, como se describe en libros de texto estandar de productos farmaceuticos tal como la Farmacopea Britanica.
Para la aplicacion topica por inhalacion, el farmaco puede formularse para administrar en aerosol, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro a presion o atomizadores ultrasonicos, o, preferentemente, mediante aerosoles dosificados impulsados por propelentes o administracion sin propelentes de polvos micronizados, por ejemplo, capsulas para inhalacion u otros sistemas de administracion en "polvo seco". Excipientes, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo, Frigen en el caso de los aerosoles dosificados), sustancias de superficie activa, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes y cargas (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores de polvo) pueden estar presentes en dichas formulaciones inhaladas. Para los propositos of inhalacion, se dispone de un gran numero de aparatos con los que se pueden generar y administrar aerosoles de tamano de partlcula optimo, usando una tecnica de inhalacion que sea apropiada para el paciente. Ademas del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®), Volumatic®) y dispositivos automaticos que emiten un atomizador (Autohaler®), para aerosoles dosificados, en particular en el caso de los inhaladores de polvo, se dispone de varias soluciones tecnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente europea EP 0 505 321).
Para la aplicacion topica en el ojo, el farmaco puede prepararse en una solucion o suspension en un vehlculo acuoso o no acuoso esteril adecuado. Tambien se pueden incluir aditivos, por ejemplo tampones, tales como metabisulfito sodico o edeato disodico; conservantes, incluyendo agentes bactericidas y fungicidas, tales como acetato o nitrato de fenilmercurico, cloruro de benzalconio o clorhexidina y agentes espesantes tales, como hipromelosa.
El ingrediente activo tambien puede administrarse por via parenteral en un medio esteril. Dependiendo del vehlculo y la concentracion utilizados, el farmaco puede suspenderse o disolverse en el vehlculo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehlculo adyuvantes, tales como anestesico local, conservante y agente tampon.
La preparacion del compuesto de la invencion, y sus propiedades inhibidoras de HDAC, se describiran a
continuacion
Abreviaturas
MeOH
= metanol
EtOH
= etanol
EtOAc
= acetato de etilo
Boc
= terc-butoxicarbonilo
DCM
= diclorometano
DMF
= dimetilformamida
DCE
= 1,2 dicloroetano
TMSOK
= trimetilsilanosido de potasio
DMSO
= dimetilsulfoxido
TFA
= acido trifluoroacetico
THF
= tetrahidrofurano
Na2CO3
carbonato sodico
K2CO3
= carbonato potasico
HCl
= acido clorhldrico
ac.
= solucion acuosa
sat.
= saturado
DIPEA
= diisopropiletilamina
NaH
= hidruro sodico
NaOH
= hidroxido sodico
STAB
= triacetoxiborohidruro sodico
NaCNBH3
= cianoborohidruro sodico
NaHCO3
=hidrogenocarbonato de sodio
Pd/C
= paladio sobre carbono
TBME
= eter terc-butilmetllico
TPAP
= perrutenato de tetrapropilamonio
(COCl)2
= cloruro de oxalilo
N2
= nitrogeno
PyBop
= hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
Na2SO4
= sulfato sodico
Et3N
= trietilamina
NH3
= amomaco
TMSCl
= trimetilclorosilano
NH4Cl
= cloruro amonico
LiAlH4
= hidruro de litio y aluminio
PyBrOP
= fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino
MgSO4
= sulfato magnesico
nBuLi
= n-butillitio
CO2
= dioxido de carbono
EDCl
= hidrocloruro de W-(3-Dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
Et2O
= eter dietilico
LiOH
= hidroxido de litio
HOBt
= 1-hidroxibenzotriazol
TLC
= cromatografia de capa fina
CLEM
= cromatografia de liquidos con espectrometria de masas
ml
= mililitro(s)
g
= gramo(s)
mg
= miligramo(s)
mol
= mol(es)
mmol
= milimol(es)
HPLC
= cromatografia de liquidos de alto rendimiento
RMN
= resonancia magnetica nuclear
TA
= temperatura ambiente
h
= hora(s)
Intermedios basicos:
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o
Intermedio A de referenda
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O
Intermedio E
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0
Intermedio B de referenda
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O
Intermedio F
Intermedio de referenda A: (2£)-3-r4-(hidroximetil)fenil-1-acrilato de metilo
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El compuesto del titulo se preparo mediante la metodologia siguiente:
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Etapa 1 - Preparacion de acido 4-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]benzoico
Se anadieron acido 4-formilbenzoico (20 g, 0,133 mol) y K2CO3 (55 g, 0,398 mol) a agua (350 ml) y se enfriaron a 05 °C. Se cargo fosfonoacetato de trimetilo (26 ml, 0,160 mol) gota a gota manteniendo la temperatura de reaccion 5 por debajo de 15 °C. La reaccion se calento a continuacion y se agito a TA durante 1,5 horas antes de acidificar hasta a pH ~ 1. El precipitado resultante se filtro y se secoal vacfo para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color amarillo claro (29,5 g, cant.). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5: 7,89-7,52 (5H, m), 6,59 (1 H, d, J = 16,2Hz), 3,7 (3H, s).
Etapa 2 - Preparacion de (2E)-3-[4-(hidroximetil)fenil]acrilato de metilo (Intermedio A)
10 El producto de la etapa 1 (10 g, 48 mmol) se anadio a THF (80 ml) y se enfrio a 0-5 °C. Gota a gota se anadio complejo de borano-THF, 1 M en THF (97 ml, 96 mmol) y la reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 2 horas. A continuacion, se inactivo con 1:1 de HClac.al 10 %/THF, despues se extrajeron las fases organicas al vacfo. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion de NaHCO3 sat. (50 ml), despues salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacfo para proporcionar 15 el producto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (2,75 g, 30 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 7,757,70 (5H, m), 6,54 (1 H, d, J = 16,2Hz), 4,64 (2H, s), 3,80 (3H, s).
Intermedio de referencia B:
Acido metil-3-[4-(hidroximetil)fenil]propanoico
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20 El compuesto del tftulo se preparo mediante la metodologfa siguiente:
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Dd(OAc),. H,, NaOH
OMe
Etapa 1
Intermedio A de referencia
Intermedio B de referencia
Etapa 1 - Preparacion de acido 3-[4-(hidroximetil)fenil]propanoico(Intermedio B).
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Intermedio A (3 g, 15,6 mmol) y acetato de paladio (0,3 g, 1,3 mmol) se anadieron a NaOHac. 0,5N (50 ml), se purgo y se agito con hidrogeno durante 4,5 horas. La reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con DCM (30 ml), se acidifico a pH ~ 1 con HClac. al 10 % y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacfo para dar el producto del tftulo como un solido de color amarillo claro (2,85 g, 94 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 7,25 (4H, ABq, J= 10,9, 22,9 Hz), 4,57 (2H, s), 3,68 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 9,8Hz), 2,60 (2H, t, J = 9,8 Hz).
Intermedio de referencia C:
Acido metil (2E)-3-[3-(hidroximetil)fenil1acrilico
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de acido 3-formilbenzoico mediante la misma metodologfa usada para preparar el intermedio de referencia A. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 5: 7,63 (1 H, d, J = 15,9Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,37 (1 H, d, J = 15,9Hz), 4,61 (2H, s), 3,77 (3H, s).
Intermedio E:
Acido etil-(2E)-3-f5-(hidroximetil)piridin-2-il1acrflico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante la metodologfa siguiente:
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Etapa 1 - Preparacion de acido 6-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]nicotfnico
Se anadieron acido 6-metilnicotfnico (5 g, 36 mmol) y glioxalato de etilo (solucion al 50 % en tolueno - 8,7 ml, 44 mmol) a Ac2O (25 ml) y se agito en atmosfera de nitrogeno. La reaccion se calento a 130 °C durante 3 horas, despues se dejo enfriar a TA durante 17 horas. A continuacion, la reaccion se inactivo con agua (10 ml) y se concentro a sequedad al vacfo para dar el producto en forma de un solido de color marron (11,6 g, >100 %). m/z = 222 [M+H]+.
Etapa 2 - Preparacion de (2E)-3-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]acrilato de etilo (Intermedio E)
Gota a gota se anadio complejo de borano-THF (1 M en THF - 84 ml, 0,084 mol) a una suspension del producto de la etapa 1 (11,6 g, 52 mmol) en THF (100 ml), en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito a TA durante 1,5
horas, despues se inactivo con HClac 2N (20 ml). El THF se retiro al vacio, el residuo se basifico a pH ~ 9 con K2CO3, despues se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), despues se concentraronal vacio para proporcionar el producto en bruto como un aceite de color marron. La purificacion mediante cromatograffa en columna dio el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (1,86 g, 25 %). 5 RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 8,59 (1 H, s), 7,91-7,63 (3H, m), 6,88 (1 H, d, J = 15,9Hz), 4,70 (2H, s), 4,28 (2H, c), 1,35 (3H, t).
Intermedio F:
Acido etil-3-[5-(hidroximetil)piridin-2-il1propanoico
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10 El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio E mediante la misma metodologfa usada para preparar el Intermedio B.
RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5: 8,49 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 5,7Hz), 7,21 (1 H, d, J = 7,8Hz), 4,68 (2H, s), 4,13 (2H, c, J = 7,2Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2Hz).
Intermedio I:
15 Q-(1-Isobutoxietil)hidroxilamina
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El compuesto del tftulo se preparo mediante la metodologfa siguiente:
imagen15
ElIntermedio I se preparo siguiendo la metodologfa descrita en el documento WO 01/60785.
20 RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5: 0,85 (6H, d), 1,15 (3H, d), 1,75 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,42 (1 H, dd), 4,53 (1 H, c), 5,82 (2H, s).
Intermedio de aminoacido:
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Preparacion:
25 El Intermedio J1 anterior se preparo a partir del aminoacido y el alcohol correspondientes de acuerdo con el metodo descrito a continuacion:
imagen17
A una solucion de acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propi6nico (5 g, 19,4 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C se anadio ciclopentanol (8,8 ml, 97,15 mmol), EDC (4,09 g, 21,37 mmol) y, por ultimo, DmAP (237 mg, 1,94 5 mmol). La mezcla de reaccion se calento a TA y se agito durante 18 horas. The DMF se retiro al vacfo para dar un aceite transparente. Esto se separo entre agua y EtOAc. La fase organica se seco (MgSO4) y se concentro al vacfo. El extracto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (EtOAC al 25 % en heptano) para producir el producto deseado en forma de un aceite transparente (14,87 g, 55 %). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5: 7,09 (1 H, d), 5,08 (1 H, t), 3,76 (1 H, t), 1,50-1,85 (10H, m a), 1,39 (9H, s), 1,00-1,25 (9H, m a).
10 Etapa 2 - Preparacion de clorhidrato de (2S)-amino(ciclohexil)acetato de ciclopentilo
(Intermedio J1)
El producto de la etapa 1 (14,87 g, 45,69 mmol) se disolvio en DCM (100 ml) y se trato con HCl 4 M/dioxano (22,8 ml, 91,38 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 24 horas. La mezcla en bruto se concentro a presion reducida para dar un aceite de color naranja. Esto se trituro con Et2O, para dar un precipitado de color blanco. Esto 15 se lavo ademas con Et2O, para dar el producto deseado en forma de un polvo de color blanco (7,78 g, 65%). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8,45 (3H, s a), 5,22 (1 H, t), 3,28 (1 H, d), 1,95-1,50 (10H, m a), 1,30-0,90 (9H, m a).
Todos los intermedios anteriores se usaron en reacciones de acoplamiento de aminoacidos en forma de la base libres. Para un individuo versado en la tecnica, sera evidente que cada base libre puede prepararse mediante titulacion de las sales descritas anteriormente con una base inorganica adecuada (por ejemplo, NaHCO3).
20 Modelo de protocolo de sfntesis:
Preparacion de (2S)-ciclohexil({3-[(1E)-3-(hidroxiamino)-3-oxoprop-1-en-1-il1bencil)amino)acetato de ciclopentilo
imagen18
El compuesto del tftulo se preparo mediante la metodologfa siguiente:
5
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30
imagen19
Etapa 1 - Preparation de acido (2E)-3-[3-(hidroximetil)fenil]acrllico
El Intermedio C (16,04 g, 83,5 mmol) se anadio a NaOHac 1M (28 ml) y MeOH (41 ml) y se agito a TA durante 15,5 horas. Se retiro el MeOH al vacfo y el residuo se lavo con EtOAc. La fase acuosa se acidifico a pH ~ 1 y el precipitado resultante se filtro y se secoal vacfo para dar el producto del tltulo en forma de un solido de color blanco (7,29 g, >49 %). m/z = 179 [M+H]+.
Etapa 2 - Preparation de (2E)-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]-N-(1-isobutoxietoxi)acrilamida
El producto de la etapa 1 (7,29 g, 41 mmol), EDCI (9,4 g, 49 mmol) y HOBt (6,6 g, 49 mmol) se anadieron a DCM (100 ml) y se agitaron a TA durante 30 minutos. El Intermedio I (17,3 ml, 123 mmol) y trietilamina (28,5 ml, 205 mmol) se cargaron y la reaction se agito a TA durante 2,5 horas. La reaction se separo con agua, la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico mediante cromatografla en columna, para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro (6,54 g, 54 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 7,71-7,33 (5H, m), 6,57 (2H, d, J = 15,6Hz), 5,01 (1H, m), 4,65 (2H, s), 3,32 (2H, m), 1,40 (3H, d, J = 5,4Hz), 0,93 (6H, m).
Etapa 3 - Preparation de (2E)-3-(3-formilfenil)-N-(1-isobutoxietoxi)acrilamida
El producto de la etapa 2 (6,5 g, 22 mmol) y dioxido de manganeso (9,6 g, 110 mmol se agitaron en DCM (100 ml) a TA durante 16 horas. La reaction se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro a sequedad para proporcionar el producto en forma de un solido de color gris (4,8 g, 75 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5: 10,05 (1 H, s), 8,06 (1
H, s), 7,97-7,52 (4H, m), 6,55 (1 H, d), 5,05 (1 H, m), 3,35 (2H, m), 1,47-1,44 (3H, m) 0,94 (6H, m).
Etapa 4 - Preparation de (2S)-ciclohexil[(3-{(1E)-3-[(1-isobutoxietoxi)amino]-3-oxoprop-1-en-1-il}bencil)amino]acetato de ciclopentilo
El producto de la etapa 3 (0,3 g, 1,03 mmol) y el Intermedio J1 (0,32 g, 1,22 mmol) se disolvieron en 1,2- dicloroetano (10 ml). Se cargo STAB (0,33 g, 1,56 mmol) y la reaction se agito en nitrogeno durante 1 hora. Despues, se inactivo con una solution de NaHCO3 sat. (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a sequedad al vacfo para dar el producto en forma de un aceite de color marron (0,59 g, >100 %). m/z = 501 [M+H]+.
Etapa 5 - Preparation de (2S)-ciclohexil({3-[(1E)-3-(hidroxiamino)-3-oxoprop-1-en-1-il]bencil}amino)acetato de ciclopentilo
Se anadio HCl 4N en dioxano (0,59 ml, 2,4 mmol) a una solution del producto de la etapa 4 (0,59 g, 1,2 mmol) en DCM y la reaction se agito durante 3 horas. La reaction se concentro a sequedad al vacfo para dar un aceite de color amarillo. La purification mediante HPLC preparativa dio el producto deseado en forma de un solido de color blanco (11,5 mg, 2,4 %). Pureza mediante CLEM > 95 %, m/z = 400,5 [M+H]+, RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5: 10,75 (1 H, s), 9,03 (1 H, s), 7,25-7,51 (5H, m), 6,45 (1 H, d, J = 15,6Hz), 5,09 (1 H, m), 3,64 (2H, dd), 2,83 (1 H, m),
I, 42-1,93 (13H, m), 0,92-1,25 (6H, m).
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40
El compuesto de la invencion (Ejemplo 62) se preparo usando la misma metodologla que en el modelo de protocolo de slntesis anterior, pero usando intermedios diferentes:
Nombre quimico
Intermedios usados Datos analiticos
(2S)-ciclohexil[({6-[3-(hidroxiamino)-3- oxopropil]piridin-3-il}metil)amino]acetato de ciclopentilo
F, J1 Pureza mediante CLEM 93 %, m/z = 404 [M+H]+, RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5: 10,41 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 6Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,08 (1H, m), 3,80-3,41 (2H, c), 2,92 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,81 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 8,1Hz), 1,91-0,87 (19H, m).
Medicion de las actividades biologicas
Actividad de histona desacetilasa
La capacidad de los compuestos para inhibir las actividades de la histona desacetilasa se midio usando el ensayo de actividad fluorescente HDAC disponible comercialmente de Biomol. En resumen, el sustrato Fluor de Lys™, una lisina con una acetilacion epsilon-amino, se incuba con la fuente de actividad histona desacetilasa (extracto nuclear de HeLa) en presencia o ausencia de inhibidor. La desacetilacion del sustrato sensibiliza al sustrato al desarrollador de Fluor de Lys™, que genera un fluoroforo. Por lo tanto, la incubacion del sustrato con una fuente de actividad de HDAC tiene como resultado un incremento de la senal que disminuye en presencia de un inhibidor de HDAC.
Los datos se expresan como un porcentaje del control, medido en ausencia de inhibidor, restandose la senal de fondo de todas las muestras, del modo siguiente:
% de actividad = [(Si-B)/(S°-B)]x100
donde Si es la senal en presencia del sustrato, enzima e inhibidor, S° es la senal en presencia de sustrato, enzima y el vehlculo en que se disuelve el inhibidor, y B es la senal de fondo medida en ausencia de enzima.
Los valores de CI50 se determinaron mediante analisis de regresion no lineal, despues de ajustar los resultados de ocho puntos de datos a la ecuacion para una respuesta de dosis sigmoidea con una pendiente variable (% de actividad contra la concentracion log del compuesto), usando el software Graphpad Prism.
La actividad histona desacetilasa de extracto nuclear bruto derivado de celulas HeLa se uso para cribado. La preparacion, adquirida en 4C (Seneffe, Belgica), se preparo a partir de celulas HeLa cosechadas en fase de crecimiento exponencial. El extracto nuclear se preparo de acuerdo con la metodologla descrita por J. D. Dignam, Nucl. Acid. Res., 1983, 11, 1475-1489, se congelo instantaneamente en nitrogeno llquido y se almaceno a -80 °C. La composition del tampon final fue Hepes 20 mM, KCI 100 mM, EDTA 0,2 mM, DTT 0,5 mM, PMSF 0,2 mM y glicerol al 20 % (v/v).
Los resultados de CI50 se asignaron a uno de los 3 intervalos siguientes:
Intervalo A: CI50<100 nM,
Intervalo B: CI50 de 101 nM a 1.000 nM; e Intervalo C: CI50 >1001 Nm; na = no analizado.
Ensayo de inhibition de celulas U937 y HUT
Las llneas de celulas cancerosas (U937 y HUT) en crecimiento en fase log se cosecharon y se sembraron a 1.000 - 2.000 celulas/pocillo (100pl volumen final) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos. Tras 24 horas de crecimiento, se trato a las celulas con el compuesto. A continuation, las placas se volvieron a incubar durante 72 - 96 horas mas antes de realizar un ensayo de viabilidad celular WST-1 de acuerdo con las instrucciones de los proveedores (Roche Applied Science).
Los datos se expresaron como un porcentaje de la inhibicion del control, medido en ausencia de inhibidor, del modo siguiente:
% de inhibicion = 100-[(Si/S°)x100]
en la que Si es la senal en presencia de inhibidor y S° es la senal en presencia de DMSO.
Se generaron curvas de respuesta a la dosis de 8 concentraciones (concentracion maxima final 10 pM, con diluciones por 3), usando 6 duplicados.
5
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25
Los valores de CI50 se determinaron mediante analisis de regresion no lineal, despues de ajustar los resultados a la ecuacion para una respuesta de dosis sigmoidea con una pendiente variable (% de actividad contra la concentracion log del compuesto), usando el software Graphpad Prism.
Los resultados de CI50 se asignaron a uno de los 3 intervalos siguientes:
Intervalo A: CI50<330nM,
Intervalo B: CI50 de 331 nM a 3.300 nM; e Intervalo C: CI50 >3301 nM; na = no analizado.
Ensayo de inhibicion de celulas HeLa
Las celulas HeLa en crecimiento en fase log se cosecharon y se sembraron a 1.000 celulas/pocillo (200 pl volumen final) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos. Tras 24 horas de crecimiento celular, se trato a las celulas con los compuestos (concentracion final de 20 pM). Las placas se reincubaron despues durante 72 horas adicionales antes de realizar un ensayo de viabilidad celular de sulforhodamina B (SRB) de acuerdo con la metodologla descrita por Skehan et al, J. Natl. Cane. Inst., 1990, 82, 1107-1112.
Los datos se expresaron como un porcentaje de la inhibicion del control, medido en ausencia de inhibidor, del siguiente modo:-
% de inhibicion = 100-[(Si/S°)x100]
en la que Si es la senal en presencia de inhibidor y S° es la senal en presencia de DMSO.
Los valores de CI50 se determinaron mediante analisis de regresion no lineal, despues de ajustar los resultados de ocho puntos de datos a la ecuacion para una respuesta de dosis sigmoidea con una pendiente variable (% de actividad contra la concentracion log del compuesto), usando el software Graphpad Prism.
Los resultados de CI50 se asignaron a uno de los 3 intervalos siguientes:
Intervalo A: CI50<330nM,
Intervalo B: CI50 de 331 nM a 3.300 nM; e Intervalo C: CI50 >3301 nM;
Tabla de resultados:
Ejemplo
Actividad de HDAC Actividad de U937 Actividad de HUT Actividad de HeLa
62
A A A na
"na" significa "no analizado hasta la fecha".

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es (2S)-ciclohexil[({6-[3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]piridin-3-il}metil)amino]acetato de ciclopentilo, o una sal, N-oxido, hidrato o solvato del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que is (2S)-ciclohexil[({6-[3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]piridin-3- il}metil)amino]acetato de ciclopentilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismos.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (2S)-ciclohexil[({6-[3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]piridin-3- il}metil)amino]acetato de ciclopentilo.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que la composicion es para administracion oral en forma de comprimido, capsula, polvo, granulo, pastilla para chupar o preparacion en llquido o en gel.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de enfermedades por proliferacion celular, enfermedades de poliglutamina, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante de organos, diabetes, trastornos hematologicos o infeccion.
  7. 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el tratamiento es de proliferacion de celulas cancerosas, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de cancer, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, esclerosis multiple, diabetes, dermatitis atopica, enfermedad del injerto contra el huesped, lupus eritematoso sistemico o artritis reumatoide.
  9. 9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el tratamiento es de artritis reumatoide.
  10. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de proliferacion celular, enfermedades de poliglutamina, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo al trasplante de organos, diabetes, trastornos hematologicos o infeccion.
  11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el tratamiento es de proliferacion de celulas cancerosas, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer.
  12. 12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de canceres, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, esclerosis multiple, diabetes, dermatitis atopica, enfermedad del injerto contra el huesped, lupus eritematoso sistemico o artritis reumatoide.
  13. 13. El uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el tratamiento es de artritis reumatoide.
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