JP2012518031A - フルオロ置換アルカン酸のエステルの組成物 - Google Patents

Abstract

ＲＣＦＣＩＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１（ＩＩ）；ＲＣＦＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１（ＩＶ）；ＲＣＦＨＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１（Ｖ）；およびＲＣＦＨＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１（ＶＩ）からなる群から選択される式の化合物；または式（Ｉ）ＲＣＦＣＩＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１および式（ＩＩ）の化合物；式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物；もしくは式（ＩＶ）および式（ＶＩ）の化合物、を含むか、あるいはそれらから本質的になるフルオロ置換アルカン酸のエステルの組成物；式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物を還元する方法、およびこのような還元から得られる組成物。式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から分離する方法であって、このような化合物を含む組成物に蒸留操作を施すステップを含む方法。

Description

本出願は、２００９年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／１５３８９７号の利益を主張し、その内容全体を、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、例えば、フルオロクロロアルキルカルボン酸クロリドのケテンへの添加と、その後のエステル化により得ることができるフルオロ置換アルカン酸のエステルの組成物に関する。

４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタン酸のエステル、特にそのエチルエステルは、化学合成における構築ブロックとして有用である。例えば、これらのエステルは、ピラゾールカルボキサニリド殺真菌剤の製造のための中間体である３−ジフルオロメチル−４−ピラゾール−カルボン酸エステルの調製に有用である。このような殺真菌剤の調製は、（特許文献１）に記載されている。

４−フルオロ置換３−オキソ−アルカン酸のエステル、例えば、５，５，５−トリフルオロ−４−フルオロ−３−オキソ−ペンタン酸エステルは溶剤として好適である。

４，４−ジフルオロ−３−オキソ−アルカン酸のエステルを調製する既知の方法は、４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタン酸のエステルの例で以下に記載されている。４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタン酸のメチルエステルおよびエチルエステルは、塩基性条件下で酢酸エステルとの縮合により調製され得る。代替経路は、（特許文献２）に記載されている。その参考文献によれば、第三級アミン、例えば、ピリジンの存在下で、ポリフルオロカルボン酸クロリドまたは無水物をカルボン酸クロリドと反応させる。次いで、エステル化が、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールを用いて行われる。

米国特許第５，４９８，６２４号明細書 欧州特許出願公開第Ａ０６９４５２６号明細書

本発明の目的は、新規な生成物の化学合成において有用な新規な構築ブロックを提供することである。この目的は、特許請求の範囲に大要が示されたとおりの本発明によって達成される。

本発明は、式（Ｉ）
ＲＣＦＣｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （Ｉ）
の化合物、
および式（ＩＩ）
ＲＣＦＣｌＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＩ）
の化合物を含む特定の組成物に関し、
式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒは、好ましくはＦを表す。Ｒ^１は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す。Ｒ^１がエチルを表す場合、特に好ましい。

このような組成物は、例えば、式（ＩＩＩ）
ＲＣＦＣｌＣ（Ｏ）Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｘは、離脱基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌである）の化合物をケテンと反応させ、それにより、少なくともケテンと式（ＩＩＩ）の化合物との付加生成物を含む第１の反応生成物を形成し、および前記付加生成物の少なくとも一部にエステル化工程を施すことによって得ることができる。

この反応は、その内容が参照により本明細書で本特許出願に組み込まれるＰＣＴ出願国際公開第２００９／０２１９８７号パンフレットに記載された条件下で行うことができる。

式（ＩＩＩ）の化合物とケテンとの間のモル比は、反応生成物中の式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との間のモル比に影響を与える。反応媒体に供給されるケテンの量を制御することにより、所望の化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の収率をそれぞれ高めることが可能である。

第１の実施形態では、式（ＩＩＩ）とケテンとの間のモル比は、１：０．９５〜１：３．５、好ましくは１：１〜１：３である。この実施形態により、１：０．０１〜１：０．５、好ましくは１：０．１〜１：０．２である式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との間のモル比を有する本発明による組成物を得ることが可能になる。

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物とケテンとの間のモル比は、１：３．５超〜１：５、好ましくは１：４〜１：５である。この実施形態により、０．０１：１〜０．５：１、好ましくは０．０１：１〜０．２である式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との間のモル比を有する本発明による組成物を得ることが可能になる。

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、特に、式（ＩＩＩ）の化合物とケテンとの反応について本明細書で記載される条件下で、式（Ｉ）の化合物をケテンと反応させることによって生成され得る。

付加工程は、気相または液相で行うことができる。好ましくは、圧力は、液相中に存在している式（ＩＩＩ）の化合物中にガス状ケテンが導入されるように選択される。温度は、好ましくは−５０℃〜＋６０℃の範囲、最も好ましくは−３０℃〜＋１０℃の範囲である。好ましくは、圧力は、周囲圧力に一致するが、周囲圧力より高いことが可能である。好ましくは、圧力は、５バール（絶対圧）以下である。

必要に応じて、付加反応は、非プロトン性有機溶媒中、例えば、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、またはハロゲン化炭化水素中、例えば、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中で行うことができる。良好な結果は、ジクロロメタンで得られた。

エステル化は、任意の既知の方法で行うことができる。非常に単純な実施形態では、塩基の非存在下または存在下で酸クロリドとそれぞれのアルコールとの反応が提供される。

エステル化工程は好ましくは、液相で行われる。好ましくは、圧力は周囲圧力に等しい。圧力は、周囲圧力を超えていても、例えば、最大５バール（絶対圧）であってもよい。温度は、好ましくは−５０℃〜＋５℃の範囲、最も好ましくは−３０℃〜＋５℃の範囲である。

酸クロリドとアルコールとの間のモル比は、好ましくは１：０．８〜１：２．０の範囲にある。

必要に応じて、付加反応は、塩基、例えば、第三級アミンにより促進され得る。塩基が添加される場合、反応混合物を冷却することが適切である。あるいは、エステル化は、米国特許第６，５２５，２１３号明細書および同第５，４０５，９９１号明細書に記述されたとおりのオニウム塩の存在下で行うことができる。この種の反応の利点は、エステル相が分離することができ、これが単離を非常に容易にすることである。塩基が適用されない場合、反応混合物からの反応生成物であるＨＣｌを除去することが有利である。これは、減圧をかけ、不活性ガス、例えば、窒素、アルゴンもしくはさらに乾燥空気を、反応混合物の中を通過させることによって、または反応混合物を加熱することによって達成され得る。

本発明はさらに、反応において中間体として式（ＩＩ）の化合物を使用して、例えば、環状フルオロ化合物を形成するなどのさらなる化合物を形成する方法に関する。一部の実施形態では、式（ＩＩ）中のＲは、Ｆであってもよく、および／または式（ＩＩ）中のＲ^１は、メチル、エチルもしくはプロピル、好ましくはエチルであってもよい。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から分離する方法であって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のこれらの化合物を含む組成物に蒸留操作を施すステップを含む方法に関する。例えば、第１の蒸留によって、例えば、減圧下で、溶媒に溶解させたケテンと式（ＩＩＩ）の化合物との反応により得られた反応混合物から、溶媒を除去することができ、第１の蒸留から得られた濃縮生成物物質に第２の蒸留を施すことができ、これは、前記第２の蒸留から、少なくとも、それぞれ式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に富んだ留分を回収するための好ましくは分留である。

本発明はまた、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物を還元する方法に関する。

第１の実施形態では、本発明による還元方法は、アルコールの存在下で、好ましくはそのアルコールが場合により行われるエステル化工程で適用されて、任意の前記化合物またはそれらの組成物を亜鉛と反応させるステップを含む。例えば、この反応は、金属亜鉛によって、国際公開第２００５／０８５１７３号パンフレットに記載されたとおりに行うことができる。アルコールは、プロトン源として好適に存在する。有利には、アルコールは、特に本明細書に記載されるとおりに、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のエステル基のアルコールに一致する。アルコールは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のモルの合計に対するモル比が少なくとも１、しばしば少なくとも２で存在し得る。１つの特定の態様では、アルコールは、亜鉛との反応のための溶媒として使用される。

第２の特定の実施形態では、本発明による還元方法は、水素化触媒の存在下で任意の前記化合物またはそれらの組成物を水素と反応させるステップを含む。好適な水素化触媒は、例えば、好ましくは好適な支持材、例えば、炭素、特に活性炭（ａｃｔｉｖｅ ｃａｒｂｏｎまたはｃｈａｒｃｏａｌ）に支持される白金およびパラジウムなどの第ＶＩＩＩ族金属に基づく。好適な触媒の一例は、炭素支持材上にパラジウムを含む。

本発明による還元方法の第１の態様では、存在している二重結合は実質的に影響を受けないままで、還元は、ハロゲン、特に塩素原子を水素原子で置換することに実質的に限定され、それにより、式（ＩＶ）
ＲＣＦＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＶ）
（式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
の化合物
および式（Ｖ）
ＲＣＦＨＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （Ｖ）
の化合物
（式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
の化合物を含む組成物を形成する。

本発明による還元方法の第２の態様では、還元方法は、ハロゲン、特に塩素原子を水素で置換し、および同時に二重結合を水素化し、それにより、式（ＩＶ）
ＲＣＦＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＶ）
（式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物
および
式（ＶＩ）
ＲＣＦＨＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＶＩ）
（式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物
を含む組成物を形成するステップを含む。

本発明はまた、それぞれ、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物、または式（ＩＶ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物を含むか、あるいはそれらから本質的になる組成物に関する。前記組成物において、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との間、または化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）との間のモル比は、それぞれ、好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含むか、あるいはそれらから本質的になる組成物について上記されたとおりである。

本発明はまた、化学合成における中間体として使用され得る化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）に関する。

本明細書で記述される本発明の最も好ましい態様では、化合物（Ｉ）は、４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−オキソ−ブタン酸エステル、特にそのエチルエステルであり、化合物（ＩＩ）は、４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−Ｏ−アセチル−ブタン酸エステル、特にそのエチルエステルである。

本組成物は、化合物（ＩＩＩ）としてのジフルオロクロロアセチルクロリドとケテンとの反応から得ることができる。本発明のこの特に好ましい方法では、ジフルオロクロロアセチルクロリドをケテンと反応させて、好ましくは、中間体生成物、例えば、特に４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−オキソブタノイルクロリドおよび−４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−Ｏ−アセチル−ブタノイルクロリドを単離することなく、エステル化工程に直接導入される反応混合物を形成する。本発明はまた、後者の酸クロリドに関する。

本発明のこの最も好ましい態様では、エステル化後に得られた反応混合物に、好適には蒸留処理を施すことができる。

この場合、第１の蒸留工程は、３５ミリバール超〜最大３００ミリバールの圧力および＋２０℃〜＋３０℃の範囲である温度で行うことができる。この第１の蒸留工程は好適には、次ぎに、少なくとも第２の蒸留工程が、好ましくは最大３５ミリバール、および好ましくは＋３０℃〜約＋６５℃未満の範囲である温度で続き得、例えば、エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ３−オキソブタン酸を回収することが可能になる。その後、第２の蒸留工程における温度は、好ましくは少なくとも＋６５℃に上昇させ、例えば、エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−Ｏ−アセチル−ブタン酸を回収してもよい。

本発明の最も好ましい態様で適用されるジフルオロクロロアセチルクロリドは、市販の製品である。それを製造する好ましい方法は、反応の促進剤、例えば、塩素の存在下または非存在下で、１，１−ジフルオロ−１，２，２−トリクロロエタンを酸素で光化学酸化する工程を含む。米国特許第５，５４５，２９８号明細書によれば、光酸化は、石英ガラスを通した照射下、塩素の非存在下で行うことができる。必要に応じて、この反応は、加圧しないで行うことができる。米国特許第５，５６９，７８２号明細書によれば、２９０ｎｍ以下の波長の光による曝露下、塩素の非存在下で行われる。望ましくない波長は、ホウケイ酸塩ガラスを適用することにより遮断され得る。あるいは、本質的に所望の範囲でのみ放射線を放出する放射線源が適用され得る。必要に応じて、酸化反応は、非加圧条件下で行うことができる。この反応は、加圧下で行うこともできる。塩素原子によりアルファ−置換されているフッ素化カルボン酸クロリドは、それぞれの出発化合物から同様に調製され得る。

光酸化反応に必要とされるクロロフルオロ置換出発化合物は、既知の方法に従って調製され得る。例えば、１，１−ジフルオロ−１，２，２−ジクロロエタンは、市販されており；これは、触媒、例えば、ハロゲン化タンタルまたはハロゲン化アンチモン、特に塩化アンチモン（Ｖ）またはそのフッ素化製品の存在下で、テトラクロロエチレンとＨＦとの反応により調製され得る。

以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明をさらに説明することが意図される。

実施例：エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ３−オキソ−ブタン酸およびエチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−Ｏ−アセチル−ブタン酸の調製
三つ口丸底フラスコ中、クロロジフルオロアセチルクロリド（１４８．９２ｇ、１ｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を−３０℃に冷却した。２時間の間、ケテン発生器からのケテンを（約９３０ｍｍｏｌ／時間の流量で）、クロロジフルオロアセチルクロリドの溶液の中を通過させた。

反応混合物を０℃まで加温し、０℃で１時間保持した。温度を５℃未満に保持しながら、この溶液にエタノール（６１．９８ｇ、１．９４ｍｏｌ）を滴下した。溶液をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を２リットルフラスコに移し、減圧下（３０℃、３００ミリバール）、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣（２８２．７８ｇ）を、３０ミリバールの圧力下で６０−ｃｍ Ｖｉｇｒｅｕｘカラム上でさらに蒸留した。エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ３−オキソ−ブタン酸は、無色の液体として５８〜６５℃の温度で回収した。収率は、理論収率の８５％であり、９８．０％の純度を得た。エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ−３−Ｏ−アセチル−ブタン酸は、６５℃を超える温度で回収した。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）
   ＲＣＦＣｌＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （Ｉ）
   の化合物
   および式（ＩＩ）
   ＲＣＦＣｌＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＩ）
   の化合物
   （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
   を含む組成物。
2. ＲがＦである、請求項１に記載の組成物。
3. Ｒ^１が、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはエチルである、請求項１または２に記載の組成物。
4. 式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との間のモル比が、１：０．０２〜１：０．１８である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物から本質的になる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 式（ＩＩ）
   ＲＣＦＣｌＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＩ）
   （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
   の化合物。
7. 式（ＩＩ）
   ＲＣＦＣｌＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＩ）
   （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
   の化合物から本質的になる組成物。
8. 請求項１に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を分離する方法であって、前記請求項１に記載の組成物を蒸留操作にかけるステップを含む方法。
9. さらなる化合物を形成する反応における中間体としての、式（ＩＩ）
   ＲＣＦＣｌＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＩ）
   （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
   の化合物の使用。
10. ＲがＦである、請求項９に記載の使用。
11. Ｒ^１が、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはエチルである、請求項９または１０に記載の使用。
12. 環状フルオロ化合物を形成するための、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用。
13. 請求項１に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を還元する方法であって、アルコールの存在下で、好ましくは前記アルコールが場合により行われるエステル化工程中で適用されて、任意の前記化合物または前記両方の化合物を含む請求項１に記載の組成物を亜鉛と反応させるステップを含む、方法。
14. 式（Ｖ）
    ＲＣＦＨＣ（ＯＡｃ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１ （Ｖ）
    （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
    の化合物。
15. ＲがＦである、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ^１が、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはエチルである、請求項１５または１６に記載の化合物。
17. 式（ＶＩ）
    ＲＣＦＨＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＶＩ）
    （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物。
18. ＲがＦである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ^１が、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはエチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
20. 式（ＩＶ）
    ＲＣＦＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ （ＩＶ）
    （式中、Ｒは、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＦ_３またはＦであり、Ｒ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１個または複数個のフッ素原子で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
    の化合物。
21. ＲがＦである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^１が、メチル、エチルまたはプロピル、好ましくはエチルである、請求項２０または２１に記載の化合物。