CN102317252A - 氟取代的链烷酸的酯类的组合物 - Google Patents
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Abstract
一种氟取代的链烷酸的酯类的组合物，该组合物包括或基本上由选自下组的式的化合物组成，该组的组成为：RCFClC(OAc)＝CHC(O)OR1(II)；RCFHC(O)CH2C(O)OR1(IV)；RCFHC(OAc)＝CHC(O)OR1(V)；以及RCFHCH(OAc)CH2C(O)OR1(VI)；或者由式(I)RCFClC(O)CH2C(O)OR1的化合物和式(II)的化合物组成；由式(IV)和式(V)的化合物组成；或者由式(IV)和式(VI)的化合物组成；其中R是C2F5、CF3或F并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团，被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。一种用于还原式(I)和/或式(II)的化合物的方法，并且这些组合物是由这种还原作用产生的。一种用于从式(II)的化合物中分离式(I)的化合物的方法，该方法包括使包括这类化合物的一种组合物经受蒸馏操作。
Description
本申请要求于2009年2月19日提交的美国申请号61/153897的权益，其全部内容通过引用结合在此。
本发明涉及氟取代的链烷酸的酯类的组合物，该组合物可以例如通过将氟氯烷基羧酸酰氯加入乙烯酮中随后进行酯化作用而得到。
4，4-二氟-3-氧-丁酸的酯类，尤其是乙酯，在化学合成中作为构造单元是有用的。例如，这些酯对于制备3-二氟甲基-4-吡唑-羧酸酯类是有用的，它们是用于制造吡唑甲酰苯胺类杀真菌剂的中间体。在美国专利5,498,624中描述了这类杀真菌剂的制备。
4-氟取代3-氧-链烷酸的酯类(例如，5，5，5-三氟-4-氟-3-氧-戊酸酯)适合作为溶剂。
用于制备4，4-二氟-3-氧-链烷酸的酯类的已知的方法在下面通过4，4-二氟-3-氧-丁酸的酯类的举例来进行说明。4，4-二氟-3-氧-丁酸的甲酯和乙酯可以通过在碱性条件下与乙酸酯进行缩合来制备。在EP-A0694526中描述了一个替代的路径。根据那个参考文献，在一种叔胺(例如吡啶)的存在下多氟羧酸酰氯或酸酐与一种羧酸酰氯进行反应。然后，用一种醇(例如，甲醇或乙醇)进行酯化作用。
本发明的一个目的是在新产物的化学合成中提供有用的新的构造单元。这个目的是通过如权利要求书中所概述的本发明来实现的。
具体地，本发明涉及多种组合物，这些组合物包括一种式(I)的化合物
RCFClC(O)CH2C(O)OR1 (I)
以及一种式(II)的化合物
RCFClC(OAc)＝CHC(O)OR1 (II)
其中R是C2F5、CF3或F并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团，被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。R优选地代表F。R1优选地代表甲基、乙基、正丙基或异丙基。如果R1代表乙基这是特别优选的。
例如可以通过使一种化学式(III)的化合物
RCFClC(O)X (III)
其中R是C2F5、CF3或F并且X是离去基团，优选地是卤素并且更优选地是Cl，与乙烯酮进行反应由此形成了包括至少乙烯酮和化学式(III)的化合物的加成产物的第一反应产物并且使所述加成产物的至少一部分经受酯化步骤而得到这种组合物。
可以在PCT申请WO 2009/021987中所描述的条件下进行这个反应，其内容通过引用结合在此进入本专利申请中。
已经发现的是在反应产物中化学式(III)的化合物与乙烯酮之间的摩尔比影响式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的摩尔比。通过控制被提供到反应介质中的乙烯酮的量，有可能分别地增加所希望的化合物(I)或(II)的产率。
在第一实施方案中，化学式(III)的化合物与乙烯酮之间的摩尔比是从1∶0.95至1∶3.5，优选地从1∶1至1∶3。这个实施方案允许得到根据本发明所述的这些组合物，这些组合物具有式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的摩尔比，该摩尔比是从1∶0.01至1∶0.5，优选地从1∶0.1至1∶0.2。
在另一个实施方案中，化学式(III)的化合物与乙烯酮之间的摩尔比是从大于1∶3.5至1∶5，优选地从1∶4至1∶5。这个实施方案允许得到根据本发明所述的这些组合物，这些组合物具有式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的摩尔比，该摩尔比是从0.01∶1至0.5∶1，优选地从0.01∶1至0.2。
在另一个实施方案中，特别地在本文中所描述的用于化学式(III)的化合物与乙烯酮进行反应的条件下，可以通过使式(I)的化合物与乙烯酮进行反应来生成式(II)的化合物。
该加成步骤可以在气相下或者在液相下进行。优选地，对压力进行选择这样使得气态的乙烯酮被引入存在于液相中的化学式(III)的化合物中。温度优选在-50℃至+60℃的范围内，最优选在-30℃至+10℃的范围内。优选地，该压力相应于环境压力，但是它可以高于环境压力。优选地，该压力等于或低于5巴(绝对值)。
如果希望的话，该加成反应可以在疏质子的有机溶剂中(例如，在脂肪族的或芳香族烃，或卤代烃，例如在氯化烃，例如氯仿或者二氯甲烷中)进行。使用二氯甲烷得到了良好的结果。
该酯化作用可以按任何已知的方式来进行。一个非常简单的实施方案提供了在缺少或存在碱的情况下酰基氯与相应的醇进行反应。
该酯化步骤优选在液相下进行。优选地，该压力等于环境压力。该压力也可以高于环境压力，例如高达5巴(绝对值)。该温度优选在-50℃至+5℃的范围内，最优选在-30℃至+5℃的范围内。
酰基氯与醇之间的摩尔比优选地在1∶0.8至1∶2.0的范围内。
如果希望的话，可以通过碱类(例如，叔胺类)来加速该加成反应。如果加入碱，将该反应混合物冷却是可取的。可替代地，如美国专利6,525,213和5,405,991所述在鎓盐的存在下可以进行该酯化作用。这种反应的优点是酯相可以分离，这使得离析变得非常容易。如果不使用碱，去除HCl是有利的，该HCl是来自该反应混合物的反应产物。这可以通过使用减压、使惰性气体(例如，氮、氩、或甚至干燥的空气)通过该反应混合物，或通过加热该反应混合物来实现。
本发明进一步涉及在反应中使用式(II)的化合物作为中间体用来形成另外的化合物的方法，例如像用来形成环状氟代化合物。在某些实施方案中，式(II)中的R可以是F和/或式(II)中R1可以是甲基、乙基或丙基，优选地是乙基。
本发明还涉及一种用于从式(II)的化合物中分离式(I)的化合物的方法，该方法包括使包括式(I)和式(II)的这些化合物的组合物经受蒸馏操作。例如，可以通过第一蒸馏(例如在减压下)从通过乙烯酮与溶于溶剂中的化学式(III)的化合物进行反应而得到的反应混合物中去除溶剂，，并且可以使从该第一蒸馏得到的浓缩的产物物质经受第二蒸馏，该第二蒸馏优选地是分级蒸馏从而从所述第二蒸馏中回收分别地富集式(I)或(II)的化合物的至少一个馏分。
本发明还涉及一种用于还原式(I)和/或式(II)的化合物的方法。
在第一实施方案中，根据本发明所述的还原方法包括在醇，优选地在任选的酯化步骤中所使用的醇，的存在下使所述化合物中任一项或者它们的组合物与锌进行反应。例如，如WO 2005/085173中所述可以使用金属锌来进行反应。醇适合作为质子源而存在。有利的是，该醇相应于式(I)或(II)的化合物的酯基团的醇，特别是如在此所述的。该醇能够以至少1，通常至少2的相对式(I)或(II)的化合物的摩尔总数的摩尔比而存在。在一个特定的方面中，该醇被用作与锌反应的溶剂。
在第二具体实施方案中，根据本发明所述的还原方法包括在一种加氢催化剂的存在下使所述化合物中任一项或者它们的组合物与氢进行反应。适合的加氢催化剂是例如基于VIII族金属(如铂和钯)的，这些金属优选地被载于合适的载体上，例如碳，特别是活性炭或者木炭。合适的催化剂的一个实例包括碳载体上的钯。
在根据本发明的还原方法的第一方面中，该还原作用基本上限于用卤素，尤其是氯原子取代一个氢原子，而现有的双键基本上保持不受影响，由此形成组合物，该组合物包括式(IV)的化合物
RCFHC(O)CH2C(O)OR1(IV)
其中R是C2F5、CF3或F并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团，被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团
以及式(V)的化合物
RCFHC(OAc)＝CHC(O)OR1(V)
其中R是C2F5、CF3或F并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团，被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
在根据本发明的还原方法的第二方面中，该还原方法包括使卤素，尤其是氯原子，取代一个氢并且同时使双键氢化由此形成组合物，该组合物包括式(IV)的化合物
RCFHC(O)CH2C(O)OR1(IV)
其中R是C2F5、CF3或F并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团，被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团
以及式(VI)的化合物
RCFHCH(OAc)CH2C(O)OR1(VI)
其中R是C2F5、CF3或F并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团，被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
本发明还涉及多种组合物，这些组合物分别地包括或基本上由式(IV)和式(V)的化合物或式(IV)和式(VI)的化合物组成。在所述组合物中，化合物(IV)与(V)或化合物(IV)与(VI)之间的摩尔比分别地优选地是如上面对于这些组合物所描述的，这些组合物包括或基本上由式(I)和式(II)的化合物组成。
本发明还涉及可以在化学合成中用作中间体的化合物(V)和化合物(VI)。
在此处所描述的本发明的一个最优选的方面中，化合物(I)是4，4-二氟-4-氯-3-氧-丁酸酯，具体地是乙酯，并且化合物(II)是4，4-二氟-4-氯-3-氧-乙酰基-丁酸酯，具体地是乙酯。
这种组合物可以由作为化合物(III)的二氟氯代乙酰氯与乙烯酮进行反应而得到。在本发明的这个特别优选的方法中，二氟氯代乙酰氯与乙烯酮进行反应从而形成反应混合物，该反应混合物被优选地直接地引入到酯化步骤中而无需分离中间体，例如具体地是4，4-二氟-4-氯-3-氧-丁酰氯以及4，4-二氟-4-氯-3-氧-乙酰基-丁酰氯。本发明还涉及后面的酰基氯。
在本发明的这个最优选的方面中，可以适当地使酯化后得到的反应混合物经受蒸馏过程。
在这种情况下，在从大于35mbar至最大300mbar的压力并且优选在+20℃至+30℃的范围内的温度下，可以进行第一蒸馏步骤。这个第一蒸馏步骤可以适当地紧接着在优选最大35mbar的压力并且优选在+30℃至小于约+65℃的范围内的温度下的至少第二蒸馏步骤，从而允许例如回收乙基-4，4-二氟-4-氯-3-氧-丁酸。此后可以将该第二蒸馏步骤中的温度升至优选地至少到+65℃以回收例如乙基-4，4-二氟-4-氯-3-氧-乙酰基-丁酸。
被用于本发明的最优选方面中的二氟氯代乙酰氯是商品化产品。用于生产它的一种优选的方法包括在存在或缺少该反应的促进剂(例如氯)下1，1-二氟-1，2，2-三氯乙烷与氧进行光化学氧化的步骤。根据美国专利5,545,298所述，可以在缺少氯下在透过石英玻璃照射下进行该光氧化作用。如果希望的话，可以在无增压下进行该反应。根据美国专利5,569,782所述，在缺少氯下在暴露于波长等于或小于290nm的光下进行光氧化作用。可以通过使用硼硅酸盐玻璃将不希望的波长截去。可替代地，可以使用基本上仅在所希望的范围内发射辐射的辐射源。如果希望的话，可以在未加压的条件下进行该氧化反应。该反应还可以在压力下进行。被一个氯原子α-取代的氟化的羧酸酰氯可以由相应的起始化合物类似地制备。
可以根据已知的多种方法制备该光氧化反应所需要的氯氟取代的起始化合物。例如，1，1，-二氟-1，2，2-二氯乙烷是可商购的；它可以在催化剂(例如钽的卤化物或锑的卤化物，尤其是氯化锑(V)或它的氟化产物)的存在下通过四氯乙烯和HF的反应来制备。
下面的实例旨在进一步说明本发明而不旨在对其进行限制。
实例：乙基-4，4-二氟-4-氯-3-氧-丁酸和乙基-4，4-二氟-4-氯-3-氧-乙酰基-丁酸的制备。
在一个三颈圆底烧瓶中，将氯二氟乙酰氯(148.92g，1mol)溶解于二氯甲烷(500mL)中并且将该溶液冷却至-30℃。在2个小时期间，将来自乙烯酮发生器(以大约930mmol/h的速率)的乙烯酮通过氯二氟乙酰氯的溶液。将反应混合物升温至0℃并且在0℃下保持1小时。将乙醇(61.98g，1.94mol)逐滴加入该溶液中同时将温度保持在5℃以下。将溶液搅拌另外0.5小时。将反应混合物转移至一个2升的烧瓶中并且在减压条件下(30℃，300)在在一个旋转蒸发器上进行浓缩。在30的压力下在60cm的柱上将残余物(282.78g)进一步蒸馏。在58℃-65℃的温度下将乙基-4，4-二氟-4-氯-3-氧-丁酸回收，为无色的液体。产率是理沦产率的85％，并且得到了98.0％的纯度。在超过65℃的温度下回收乙基-4，4-二氟-4-氯-3-氧-乙酰基-丁酸。
Claims (22)
1.一种组合物，包含：式(I)的化合物
RCFClC(O)CH2C(O)OR1 (I)
以及式(II)的化合物
RCFClC(OAc)＝CHC(O)OR1 (II)
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中R是F。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中R1是甲基、乙基或丙基，优选乙基。
4.根据以上权利要求中任一项所述的组合物，其中式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的摩尔比是1∶0.02至1∶0.18。
5.根据以上权利要求中任一项所述的组合物，该组合物基本上由式(I)和(II)的化合物组成。
6.一种式(II)的化合物
RCFClC(OAc)＝CHC(O)OR1 (II)，
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
7.一种组合物，该组合物基本上由式(II)的化合物组成
RCFClC(OAc)＝CHC(O)OR1 (II)，
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
8.一种用于分离如权利要求1中所述的式(II)的化合物与式(I)的化合物的方法，该方法包括使根据权利要求1所述的组合物经受蒸馏操作。
9.式(II)的化合物在反应中作为中间体以形成另外的化合物的用途
RCFClC(OAc)＝CHC(O)OR1 (II)
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
10.根据权利要求9所述的用途，其中R是F。
11.根据权利要求9或10所述的用途，其中R1是甲基、乙基或丙基，优选乙基。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的用途，用于形成环状氟代化合物。
13.一种用于还原如权利要求1中所述的式(I)和式(II)的化合物的方法，该方法包括在醇的存在下使任意的所述化合物或根据权利要求1所述的包括两者化合物的组合物与锌反应，所述醇优选为在任选的酯化步骤中所使用的醇。
14.一种式(V)的化合物
RCFHC(OAc)＝CHC(O)OR1 (V)
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R是F。
16.根据权利要求15或16所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基，优选乙基。
17.一种式(VI)的化合物
RCFHCH(OAc)CH2C(O)OR1 (VI)
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R是F。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基，优选乙基。
20.一种式(IV)的化合物
RCFHC(O)CH2C(O)OR1 (IV)
其中R是C2F5、CF3或F，并且R1是具有1至4个碳原子的烷基基团、被一个或更多个氟原子取代的具有1至4个碳原子的烷基基团。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R是F。
22.根据权利要求20或21所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基，优选乙基。
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