JP3937417B2 - 含フッ素不飽和エステルの製造方法 - Google Patents
含フッ素不飽和エステルの製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、含フッ素医農薬の中間体として有用な新規な含フッ素カルボン酸エステルおよびその中間体の製造方法、および、該中間体として新規な不飽和エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、（１）カルボニル基をメチレン基に変換する方法としては、クレメンゼン還元（Ｂｅｒ. ，１９１３，４６，１８３７）や、ウォルフ−キシュナー還元（Ｊ．Ｒｕｓｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９１１，４３，５８２、Ａｎｎ．，１９１１，３９４，８６）等の方法、（２）α−置換−β−ケトエステルを合成する方法としては、金属ナトリウムの存在下にクライゼン縮合する方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、（１）β−ケトエステル構造を有する化合物のカルボニル基をメチレン基に変換するためには、上記の方法ではうまくいかない問題があり、実際には多段階の工程からなる反応方法が採用されていた。このような多段階の工程からなる方法の工業化は難しい問題があった。（２）の方法における金属ナトリウムは、取扱いが難しい欠点があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、従来の技術の上記問題を解決するためになされたものである。本発明の方法は、反応操作が簡便で取扱いの容易な試薬を用い、かつ、短い工程で、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物を提供する。また、本発明の方法によれば、新規な中間体化合物を提供する。
【０００５】
すなわち本発明は、下式１で表される化合物と下式２で表される化合物とを縮合反応して下式３で表される含フッ素β−ケトエステルとし、つぎに該式３で表される含フッ素β−ケトエステルと、下式４で表されるカルボン酸無水物、下式５で表されるカルボン酸ハライド化合物、または下式６で表されるスルホン酸ハライド化合物とを、塩基の存在下に反応させる、下式７で表される含フッ素不飽和エステルの製造方法を提供する。
【０００６】
また、本発明は、式７で表される含フッ素不飽和エステルの還元反応および脱（Ｒ 5 −Ｑ 1 −Ｏ−）基反応を同時に行うことを特徴とする下式８で表される含フッ素カルボン酸エステルの製造方法を提供する。なお、式８で表される含フッ素カルボン酸エステルをさらに加水分解することにより下式９で表される含フッ素カルボン酸を製造することができる。
【０００７】
ただし、下式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ1 ：水素原子、フッ素原子、アリール基、アルアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基、または炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基。
Ｒ3 ：水素原子、アリール基、アルアルキル基、または炭素数１〜１０のアルキル基。
Ｒ5 ：アリール基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のフルオロアルキル基。
Ｒ4 ：炭素数１〜４のアルキル基。
Ｒ2 ：炭素数１〜５のアルキル基。
Ｘ1 、Ｘ2 ：それぞれ独立に、ハロゲン原子。
Ｑ1 ：−ＣＯ−または−ＳＯ2 −。
【０００８】
【化７】
Ｒ1 ＣＦ2 ＣＯＯＲ2 ・・・式１
Ｒ3 ＣＨ2 ＣＯＯＲ4 ・・・式２
Ｒ1 ＣＦ2 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＲ4 ）・・・式３
［Ｒ5 Ｃ（Ｏ）］2 Ｏ・・・式４
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｘ1 ・・・式５
Ｒ5 ＳＯ2 Ｘ2 ・・・式６
（Ｒ1 ＣＦ2 ）（Ｒ5 −Ｑ1 −Ｏ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＲ4 ）・・・式７
Ｒ1 ＣＦ2 ＣＨ2 −ＣＨ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＲ4 ）・・・式８
Ｒ1 ＣＦ2 ＣＨ2 −ＣＨ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＨ）・・・式９
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、発明を詳細に説明する。
なお、以下において、式１で表される化合物と式２で表される化合物との縮合反応により式３で表される含フッ素β−ケトエステルとする反応を「反応１」、式３で表される含フッ素β−ケトエステルと、式４で表されるカルボン酸無水物、式５で表されるカルボン酸ハライド化合物、または式６で表されるスルホン酸ハライド化合物とを、塩基の存在下に反応させて式７で表される含フッ素不飽和エステルとする反応を「反応２」、式７で表される含フッ素不飽和エステルの還元反応および脱（Ｒ5 −Ｑ1 −Ｏ−）基反応を同時に（一段階の反応で）行って式８で表される含フッ素カルボン酸エステルとする反応を「反応３」、含フッ素カルボン酸エステルを加水分解して含フッ素カルボン酸とする反応を「反応４」という。
【００１０】
また本明細書におけるアリール基としては、フェニル基、ビフェニリル基（フェニルフェニル基）、ナフチル基等が挙げられる。また、アリール基の芳香環にはハロゲン原子や置換基が結合していてもよく、たとえば、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基等が挙げられる。
【００１１】
本明細書におけるアルアルキル基としては、炭素数１〜２のアルキル基の末端水素原子に上記のアリール基が結合した基が好ましく、ベンジル基、フェニルエチル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００１２】
本明細書におけるアルキル基としては、直鎖構造または分岐構造のアルキル基が好ましい。炭素数１〜１０のアルキル基の具体例としては、−ＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 （ｎは１〜９の整数。）、−（ＣＨ2 ）m ＣＨ（ＣＨ3 ）2 （ｍは１〜７整数。）、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。また、炭素数１〜５または炭素数１〜４のアルキル基の具体例としては、前記アルキル基の例のうち炭素数１〜５または炭素数１〜４の範囲にあるものが好ましい。
【００１３】
本明細書におけるフルオロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がフッ素原子に置換された基を意味する。また、フルオロアルキル基のうち、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子に置換されたフルオロアルキル基をパーフルオロアルキル基という。パーフルオロアルキル基は、直鎖構造または分岐構造のパーフルオロアルキル基が好ましい。パーフルオロアルキル基の炭素数は１〜６が好ましく、特に１〜４が好ましい。パーフルオロアルキル基の具体例としては、−ＣＦ3 、−（ＣＦ2 ）3 ＣＦ3 、−ＣＦ2 ＣＦ（ＣＦ3 ）2 等が挙げられる。
【００１４】
本発明の製造方法は、必ずしも明確ではないが、下式で表すことができる。ただし、式中の記号は、上記と同じ意味を示す。
【００１５】
【化８】
【００１６】
本発明における反応１〜反応４を順に説明する。
反応１は、化合物（式１）と化合物（式２）とを縮合反応して含フッ素β−ケトエステル（式３）とする反応である。該縮合反応は、エステル縮合またはクライゼン縮合としても知られる公知の反応であり、公知の方法（特開昭６２−８４０６４）にしたがって実施できる。
【００１７】
本発明の反応１は、金属ナトリウムを用いたクライゼン縮合反応の金属ナトリウムを水素化ナトリウムに変え、その他の条件や方法は、通常のクライゼン縮合と同様の方法により実施するのが好ましい。水素化ナトリウムを用いた反応は、取扱いが容易である試薬を用いる点で有利であり、かつ、該反応は収率がよい利点がある。
【００１８】
化合物（式１）におけるＲ1 は、フッ素原子が好ましい。化合物（式１）としては、下記化合物が挙げられる。なお、本明細書においてＰｈはフェニル基を示す。
【００１９】
ＣＦ3 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）4 ＣＨ3 、
ＣＦ2 ＨＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＰｈＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＰｈＣＨ2 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 。
【００２０】
化合物（式２）におけるＲ3 は、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。Ｒ4 は、メチル基またはエチル基が好ましい。化合物（式２）としては、下記化合物が挙げられる。
【００２１】
ＣＨ3 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＰｈＣＨ2 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 。
【００２２】
反応１における化合物（式２）の量は、化合物（式１）に対して５０〜２００モル％が好ましく、９０〜１２０モル％が特に好ましい。水素化ナトリウムの量は、式８の化合物の５０〜２００モル％が好ましく、９０〜１２０モル％が特に好ましい。
【００２３】
反応１においては、反応溶媒を用いてもよく、用いなくてもよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の鎖状エーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒等が挙げられ、環状エーテル系溶媒またはアミド系溶媒が特に好ましい。
【００２４】
反応１の反応温度は室温〜１５０℃が好ましく、４０〜１００℃が特に好ましい。また、反応溶媒を用いる場合の反応温度は、４０℃以上、溶媒沸点以下とするのが好ましい。
【００２５】
反応１では、含フッ素β−ケトエステル（式３）が生成する。含フッ素β−ケトエステル（式３）中のＲ3 が水素原子以外の基である場合、Ｒ3 が結合する炭素原子は不斉炭素原子となる。含フッ素β−ケトエステル（式３）中に不斉炭素原子が存在する場合、該不斉炭素原子に結合する基の絶対配置は特に限定されない。また、不斉炭素原子を有する含フッ素β−ケトエステル（式３）としては、光学的対掌体のいずれかを光学分割したものであってもよく、光学的対掌体の混合物（たとえばラセミ体等）であってもよい。
【００２６】
含フッ素β−ケトエステル（式３）におけるＲ1 、Ｒ3 、Ｒ4 は、式１または式２における対応する基または原子と同一である。Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 の好ましい態様は上記と同じである。
【００２７】
含フッ素β−ケトエステル（式３）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。ただし、含フッ素β−ケトエステル（式３）中の不斉炭素原子はＣ* で表し、該Ｃ* に結合する基または原子の絶対配置はＳまたはＲのいずれでもよい。
【００２８】
CF3COCH2(COOCH3)、
CF3COC*H(CH3)(COOCH3) 、
CF3COC*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CF2HCOC*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CH3CF2COC*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CH3CH2CF2COC*H(CH3)(COOCH3) 、
CF3(CF2)2COC*H(CH3)(COOCH3) 、
CF3(CF2)2COC*H(CH3)(COOCH2CH3)、
PhCF2COC*H(CH3)(COOCH2CH3)、
PhCH2CF2COC*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CF3COCH2(COOCH3)、
CF3COCH2(COOCH2CH3) 、
CF3COC*H(Ph)(COOCH3)、
CF3COC*H(CH2Ph)(COOCH3) 。
【００２９】
反応２においては、上記の反応で得られる含フッ素β−ケトエステル（式３）と、カルボン酸無水物（式４）、カルボン酸ハライド化合物（式５）、またはスルホン酸ハライド化合物（式６）とを、塩基の存在下に反応させることにより含フッ素不飽和エステル（式７）とする。
【００３０】
カルボン酸無水物（式４）におけるＲ5 はメチル基が好ましい。すなわち、カルボン酸無水物（式４）としては、無水酢酸が好ましい。
カルボン酸ハライド化合物（式５）におけるＲ5 は、メチル基またはフェニル基が好ましく、Ｘ1 は塩素原子またはフッ素原子が好ましい。カルボン酸ハライド化合物（式５）としては、アセチルフルオリド（ＣＨ3 ＣＯＦ）、アセチルクロリド（ＣＨ3 ＣＯＣｌ）、ベンゾイルクロリド（ＰｈＣＯＣｌ）、または、ベンゾイルフルオリド（ＰｈＣＯＦ）が好ましい。
【００３１】
スルホン酸ハライド化合物（式６）におけるＲ5 は、メチル基、トリフルオロメチル基、４−メチルフェニル基が好ましく、Ｘ2 は塩素原子またはフッ素原子が好ましい。スルホン酸ハライド化合物（式６）としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルフルオリド、トリフルオメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、またはｐ−トルエンスルホニルフルオリドが好ましい。
【００３２】
含フッ素β−ケトエステル（式３）に反応させる化合物としては、カルボン酸無水物（式４）が好ましく、特に含フッ素β−ケトエステル（式３）と無水酢酸とを反応させるのが好ましい。
【００３３】
反応２は、塩基の存在下に実施する。反応２における塩基は、有機塩基が好ましい。有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が好ましい。
【００３４】
また、反応２は反応溶媒の存在下に実施してもよい。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系炭化水素系溶媒、またはハロゲン化炭化水素溶媒等が好ましい。ハロゲン化炭化水素溶媒としては、ジクロロメタン、クロロメタンなどの塩素化炭化水素溶媒が好ましい。
【００３５】
反応２における塩基量は、含フッ素β−ケトエステル（式３）の１〜１０倍モルとするのが好ましい。溶媒量は重量で含フッ素不飽和エステル（式７）の０．５〜２０倍が好ましく、１〜１０倍が特に好ましい。反応温度は、−１００℃〜＋１００℃が好ましく、特に０℃〜４０℃が好ましい。反応溶媒の存在下に実施する場合には、上限は反応溶媒の還流温度以下とするのが好ましい。反応時間は、１〜７２時間が好ましく、特に１〜２４時間が好ましい。
【００３６】
反応２において生成する含フッ素不飽和エステル（式７）中のＲ5 は、反応に用いたカルボン酸無水物（式４）、カルボン酸ハライド化合物（式５）、またはスルホン酸ハライド化合物（式６）におけるＲ5 と同じものを意味し、Ｑ1 は、カルボン酸無水物（式４）またはカルボン酸ハライド化合物（式５）を採用した場合には−ＣＯ−を示し、スルホン酸ハライド化合物（式６）を採用した場合には−ＳＯ2 −となる。Ｒ5 は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基が好ましい。Ｒ5 またはＱ1 は、目的とする含フッ素不飽和エステル（式７）に応じて適宜変更されうる。
【００３７】
含フッ素不飽和エステル（式７）は新規化合物である。含フッ素不飽和エステル（式７）としては、二重結合に置換する原子または置換基の相対配置により、Ｅ体およびまたはＺ体の両方が存在する。なお、式７は、以下の２つの構造（Ｅ体およびＺ体）の両方を総じて表現しているものとする。
【００３８】
【化９】
【００３９】
反応２によって生成する含フッ素不飽和エステル（式７）は、通常の場合、Ｅ体およびＺ体の混合物であり、これらの異性体は、必要に応じて分離すればよい。また、以下に述べる反応３を反応２に連続して実施する場合には、特にこれらの異性体を分離しなくてもよい。
【００４０】
含フッ素不飽和エステル（式７）におけるＲ5 はメチル基が好ましく、Ｑ1 は−ＣＯ−が好ましい。含フッ素不飽和エステル（式７）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。なお、下式中の二重結合に結合する基の相対配置は、ＥであってもＺであってもよい。
【００４１】
(CF3)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH3) 、
(CF3)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(CF2H)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CH3CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CH3CH2CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH3) 、
(CH3CH2CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(CF3CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
[CF3(CF2)2](CH3COO)C=C(CH3)(COOCH3) 、
[CF3(CF2)2](CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(PhCF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(PhCH2CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CF3)(CH3CH2COO)C=C(CH3)(COOCH3)、
(CF3)[CH3(CH2)2COO]C=C(CH3)(COOCH3) 、
(CF3)(CH3SO2O)C=C(CH3)(COOCH3)、
(CF3)(CH3SO2O)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CF3CF2)(CH3SO2O)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(CF3)(CH3COO)C=CH(COOCH3) 、
(CF3)(CH3COO)C=CH(COOCH2CH3)、
(CF3)(CH3COO)C=C(Ph)(COOCH3)、
(CF3)(CH3COO)C=C(CH2Ph)(COOCH2CH3)。
【００４２】
反応３は、上記の反応により得られる含フッ素不飽和エステル（式７）の還元反応および脱（Ｒ5 −Ｑ1 −Ｏ−）基反応を同時に行って含フッ素カルボン酸エステル（式８）とする反応である。反応３は、含フッ素不飽和エステル（式７）を水素またはギ酸アンモニウム塩を用いて遷移金属触媒の存在下に接触還元する方法（以下、方法３A ）、バーチ還元（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４４，４３０）に付す方法（以下、方法３B ）、トリアルキルスズを用いて還元する方法（以下、方法３c ）により実施するのが好ましい。
【００４３】
これらのうち、反応３は方法３A によるのが好ましい。方法３A におけるギ酸塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩等が挙げられる。アルカリ金属塩におけるアルカリ金属としてはＬｉ、Ｎｉ、Ｋ等が挙げられる。方法３A における遷移金属触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、イットリウム、ロジウム、またはルテニウム、またはこれらの遷移金属を含有する還元触媒が好ましく、特に、パラジウム、またはパラジウムを含有する還元触媒が好ましい。
【００４４】
方法３A における水素またはギ酸アンモニウム塩の量は、含フッ素不飽和エステル（式７）の１モルに対して、１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルが好ましい。遷移金属触媒の量は、含フッ素不飽和エステル（式７）の１重量部に対して、０．０１〜１０重量部が好ましく、特に０．１〜１重量部が好ましい。
【００４５】
これらのうち方法３A としては、遷移金属触媒の存在下に水素を用いて接触還元反応する方法が特に好ましい。
【００４６】
また、方法３A は水素またはギ酸アンモニウム塩のいずれを用いる場合においても、反応溶媒の存在下に実施してもよい。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、低級アルコール類、低級エステル類等が好ましく、特に、低級アルコール類、低級エステル類が好ましく、とりわけ、メタノール、エタノール、酢酸エチルが好ましい。反応温度は−１００℃〜＋１００℃が好ましく、特に好ましくは、０℃〜４０℃程度が好ましい。また、反応圧力は、常圧〜１００気圧が好ましく、特に常圧〜１０気圧が好ましい。反応時間は１〜２４時間程度が好ましい。
【００４７】
方法３では、含フッ素カルボン酸エステル（式８）が生成する。含フッ素カルボン酸エステル（式８）中のＲ1 、Ｒ3 、およびＲ4 は、それぞれ、含フッ素不飽和エステル（式７）におけるものと同じ意味を示す。
【００４８】
また、含フッ素カルボン酸エステル（式８）におけるＲ3 が水素原子以外の基である場合には、Ｒ3 が結合する炭素原子は不斉炭素原子となる。該不斉炭素原子に結合する基または原子の絶対配置は特に限定されず、ＲまたはＳのいずれの配置のものであってもよい。通常、還元反応により生成する含フッ素カルボン酸エステル（式８）が不斉炭素原子を有する場合には、該含フッ素カルボン酸エステル（式８）はＳ体とＲ体の混合物である。
【００４９】
含フッ素カルボン酸エステル（式８）の具体例としては下記化合物が挙げられる。ただし、含フッ素カルボン酸エステル（式８）中の不斉炭素原子はＣ* で表し、該Ｃ* に結合する基または原子の絶対配置はＳまたはＲのいずれでもよい。
【００５０】
CF3CH2C*H(CH3)(COOCH3)、
CF3CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CF2HCH2C*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CH3CF2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CH3CH2CF2CH2C*H(CH3)(COOCH3)、
CF3(CF2)2CH2C*H(CH3)(COOCH3)、
CF3(CF2)2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
PhCF2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
PhCH2CF2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CF3CH2CH2(COOCH3) 、
CF3CH2CH2(COOCH2CH3)、
CF3CH2C*H(Ph)(COOCH3) 。
【００５１】
含フッ素カルボン酸エステル（式８）は、さらに、公知の方法にしたがって、他の医農薬中間体や他の有用な化合物に変換できる。たとえば、含フッ素カルボン酸エステル（式８）を加水分解して含フッ素カルボン酸（式９）とすることができる（反応４）。反応４は必要に応じて実施すればよい。ただし、式９中の記号は、式８における意味と同じ意味を示す。
【００５２】
該含フッ素カルボン酸（式９）は、医薬および農薬の合成中間体として有用な化合物である。たとえば、含フッ素カルボン酸（式９）を出発物質として特開平７−７００６１に記載される方法に従って有用な医薬品が合成できる。
【００５３】
【実施例】
［例１］４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（式３の一例）の合成例
トリフルオロ酢酸エチル２５００ｇ（１７．６モル）、テトラヒドロフラン３０００ｍｌ、水素化ナトリウム（含量６０％、ミネラルオイルディスパージョン）７７４ｇ（１９．４モル）を１０リットルのガラス製反応器に仕込み、撹拌した。５０℃に加熱しつつ、プロピオン酸エチル１９７７ｇ（１９．４モル）を水素の発生量を制御しながら徐々に加えた。内温６２℃で３時間還流加熱した後、２５℃まで冷却し、１５％硫酸水溶液２リットルを１時間にわたり徐々に滴下した。この間、内温が３５℃以下になるように冷却した。３０分撹拌した後、静置し有機相と水相に分離した。分液によって得られた有機相からテトラヒフドロフランを留去した反応粗液を蒸留し、無色透明液体である４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル２４８７ｇを得た。沸点６４℃。
【００５４】
［例２］３−アセトキシ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−２−ブテン酸エチル（式７の一例）の合成例
例１で得た４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル８．０４ｇ（４０．６ミリモル）とピリジン１６．２ｍｌ（２００ミリモル）をガラス製反応器に仕込み、冷却しつつ無水酢酸５．７５ｍｌ（６０．９ミリモル）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、ヘキサン２０ｍｌ、次いで冷却しつつ１５％硫酸５０ｍｌを加えて室温で１５分撹拌した。
【００５５】
撹拌を停止し静置した後、上層の有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム０．８ｇを加えて脱水し、減圧下で溶媒を留去した。油状物質９．６１ｇを得、これを減圧蒸留で精製し、無色透明液体の標記化合物９．２７ｇ（３８．６ミリモル）を得た。
【００５６】
標記化合物の沸点は７５℃（５ｍｍＨｇ）であり、収率は９５％であった。
【００５７】
このものは、Ｅ体およびＺ体の混合物であり、キャピラリーガスクロマトグラフィー分析によるとその比率はＥ体：Ｚ体＝６５：３５（モル比）であった。
【００５８】
Ｅ体のスペクトルデータ：1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3(3H,t,J=7Hz),1.9(3H,m),2.3(3H,s),4.3(2H,q,J=7Hz); 19F-NMR(CDCl3) δ(ppm):-66.7
Ｚ体のスペクタルデータ：1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3(3H,t,J=7Hz),2.1(3H,m),2.2(3H,s),4.3(2H,q,J=7Hz); 19F-NMR(CDCl3) δ(ppm):-64.9
【００５９】
［例３］４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸エチル（式８の一例）の合成例
例２で得た３−アセトキシ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−２−ブテン酸エチル（Ｅ体およびＺ体の混合物）１００ｇ（４１６ミリモル）、５％パラジウム炭素２０ｇ、炭酸カリウム３４．４ｇ（２５０ミリモル）、酢酸エチル５００ｍｌをガラス製反応器に仕込み、水素ガスを入れたゴム風船による微圧加圧下で室温にて１８時間撹拌した。
【００６０】
ろ過助剤としてハイフロスーパーセルを用いて発火を防ぐため窒素雰囲気下でろ過して触媒を除いた後、溶媒を留去して油状物質６２．１ｇを得た。このものを蒸留精製し、無色透明液体の標記化合物５５．１ｇ（２９９ミリモル）を得た。該化合物の沸点は１３０〜１３２℃（７６０ｍｍＨｇ）であり、収率は７２％であった。
【００６１】
［例４］４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸（式９の一例）の合成例
例３で得た４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸エチル６４．６ｇ（３５１ミリモル）、水９０ｍｌ、水酸化ナトリウム２１．１ｇ（５２８ミリモル）、エタノール９０ｍｌをガラス反応器に仕込み、還流させながら２時間加熱した。ジエチルエーテル３００ｍｌ、飽和食塩水３００ｍｌを加えて撹拌し、静置した後、下層の水相を得た。水相に２規定塩酸を加えてｐＨを２に調整し、ジエチルエーテル３００ｍｌで２度抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、油状物質５１．２ｇを得た。このものを蒸留精製し、無色透明液体の標記化合物４８．５ｇ（３１１ミリモル）を得た。該化合物の沸点は１７０〜１７５℃（７６０ｍｍＨｇ）であり、収率は８９％であった。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬・農薬等の合成中間体として有用な含フッ素カルボン酸エステル、含フッ素カルボン酸、それらの中間体の製造方法、およびな新規な含フッ素不飽和エステルが提供される。本発明の製造方法は、反応操作が簡便で取扱いの容易な試薬を用いる方法であり収率もよい。また、従来の方法よりも工程が短い利点がある。さらに本発明の製造方法は、種々の化合物の製造方法として利用できる汎用性に優れた方法である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、含フッ素医農薬の中間体として有用な新規な含フッ素カルボン酸エステルおよびその中間体の製造方法、および、該中間体として新規な不飽和エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、（１）カルボニル基をメチレン基に変換する方法としては、クレメンゼン還元（Ｂｅｒ. ，１９１３，４６，１８３７）や、ウォルフ−キシュナー還元（Ｊ．Ｒｕｓｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９１１，４３，５８２、Ａｎｎ．，１９１１，３９４，８６）等の方法、（２）α−置換−β−ケトエステルを合成する方法としては、金属ナトリウムの存在下にクライゼン縮合する方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、（１）β−ケトエステル構造を有する化合物のカルボニル基をメチレン基に変換するためには、上記の方法ではうまくいかない問題があり、実際には多段階の工程からなる反応方法が採用されていた。このような多段階の工程からなる方法の工業化は難しい問題があった。（２）の方法における金属ナトリウムは、取扱いが難しい欠点があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、従来の技術の上記問題を解決するためになされたものである。本発明の方法は、反応操作が簡便で取扱いの容易な試薬を用い、かつ、短い工程で、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物を提供する。また、本発明の方法によれば、新規な中間体化合物を提供する。
【０００５】
すなわち本発明は、下式１で表される化合物と下式２で表される化合物とを縮合反応して下式３で表される含フッ素β−ケトエステルとし、つぎに該式３で表される含フッ素β−ケトエステルと、下式４で表されるカルボン酸無水物、下式５で表されるカルボン酸ハライド化合物、または下式６で表されるスルホン酸ハライド化合物とを、塩基の存在下に反応させる、下式７で表される含フッ素不飽和エステルの製造方法を提供する。
【０００６】
また、本発明は、式７で表される含フッ素不飽和エステルの還元反応および脱（Ｒ 5 −Ｑ 1 −Ｏ−）基反応を同時に行うことを特徴とする下式８で表される含フッ素カルボン酸エステルの製造方法を提供する。なお、式８で表される含フッ素カルボン酸エステルをさらに加水分解することにより下式９で表される含フッ素カルボン酸を製造することができる。
【０００７】
ただし、下式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ1 ：水素原子、フッ素原子、アリール基、アルアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基、または炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基。
Ｒ3 ：水素原子、アリール基、アルアルキル基、または炭素数１〜１０のアルキル基。
Ｒ5 ：アリール基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のフルオロアルキル基。
Ｒ4 ：炭素数１〜４のアルキル基。
Ｒ2 ：炭素数１〜５のアルキル基。
Ｘ1 、Ｘ2 ：それぞれ独立に、ハロゲン原子。
Ｑ1 ：−ＣＯ−または−ＳＯ2 −。
【０００８】
【化７】
Ｒ1 ＣＦ2 ＣＯＯＲ2 ・・・式１
Ｒ3 ＣＨ2 ＣＯＯＲ4 ・・・式２
Ｒ1 ＣＦ2 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＲ4 ）・・・式３
［Ｒ5 Ｃ（Ｏ）］2 Ｏ・・・式４
Ｒ5 Ｃ（Ｏ）Ｘ1 ・・・式５
Ｒ5 ＳＯ2 Ｘ2 ・・・式６
（Ｒ1 ＣＦ2 ）（Ｒ5 −Ｑ1 −Ｏ）Ｃ＝Ｃ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＲ4 ）・・・式７
Ｒ1 ＣＦ2 ＣＨ2 −ＣＨ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＲ4 ）・・・式８
Ｒ1 ＣＦ2 ＣＨ2 −ＣＨ（Ｒ3 ）（ＣＯＯＨ）・・・式９
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、発明を詳細に説明する。
なお、以下において、式１で表される化合物と式２で表される化合物との縮合反応により式３で表される含フッ素β−ケトエステルとする反応を「反応１」、式３で表される含フッ素β−ケトエステルと、式４で表されるカルボン酸無水物、式５で表されるカルボン酸ハライド化合物、または式６で表されるスルホン酸ハライド化合物とを、塩基の存在下に反応させて式７で表される含フッ素不飽和エステルとする反応を「反応２」、式７で表される含フッ素不飽和エステルの還元反応および脱（Ｒ5 −Ｑ1 −Ｏ−）基反応を同時に（一段階の反応で）行って式８で表される含フッ素カルボン酸エステルとする反応を「反応３」、含フッ素カルボン酸エステルを加水分解して含フッ素カルボン酸とする反応を「反応４」という。
【００１０】
また本明細書におけるアリール基としては、フェニル基、ビフェニリル基（フェニルフェニル基）、ナフチル基等が挙げられる。また、アリール基の芳香環にはハロゲン原子や置換基が結合していてもよく、たとえば、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基等が挙げられる。
【００１１】
本明細書におけるアルアルキル基としては、炭素数１〜２のアルキル基の末端水素原子に上記のアリール基が結合した基が好ましく、ベンジル基、フェニルエチル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００１２】
本明細書におけるアルキル基としては、直鎖構造または分岐構造のアルキル基が好ましい。炭素数１〜１０のアルキル基の具体例としては、−ＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 （ｎは１〜９の整数。）、−（ＣＨ2 ）m ＣＨ（ＣＨ3 ）2 （ｍは１〜７整数。）、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。また、炭素数１〜５または炭素数１〜４のアルキル基の具体例としては、前記アルキル基の例のうち炭素数１〜５または炭素数１〜４の範囲にあるものが好ましい。
【００１３】
本明細書におけるフルオロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がフッ素原子に置換された基を意味する。また、フルオロアルキル基のうち、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子に置換されたフルオロアルキル基をパーフルオロアルキル基という。パーフルオロアルキル基は、直鎖構造または分岐構造のパーフルオロアルキル基が好ましい。パーフルオロアルキル基の炭素数は１〜６が好ましく、特に１〜４が好ましい。パーフルオロアルキル基の具体例としては、−ＣＦ3 、−（ＣＦ2 ）3 ＣＦ3 、−ＣＦ2 ＣＦ（ＣＦ3 ）2 等が挙げられる。
【００１４】
本発明の製造方法は、必ずしも明確ではないが、下式で表すことができる。ただし、式中の記号は、上記と同じ意味を示す。
【００１５】
【化８】
本発明における反応１〜反応４を順に説明する。
反応１は、化合物（式１）と化合物（式２）とを縮合反応して含フッ素β−ケトエステル（式３）とする反応である。該縮合反応は、エステル縮合またはクライゼン縮合としても知られる公知の反応であり、公知の方法（特開昭６２−８４０６４）にしたがって実施できる。
【００１７】
本発明の反応１は、金属ナトリウムを用いたクライゼン縮合反応の金属ナトリウムを水素化ナトリウムに変え、その他の条件や方法は、通常のクライゼン縮合と同様の方法により実施するのが好ましい。水素化ナトリウムを用いた反応は、取扱いが容易である試薬を用いる点で有利であり、かつ、該反応は収率がよい利点がある。
【００１８】
化合物（式１）におけるＲ1 は、フッ素原子が好ましい。化合物（式１）としては、下記化合物が挙げられる。なお、本明細書においてＰｈはフェニル基を示す。
【００１９】
ＣＦ3 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）4 ＣＨ3 、
ＣＦ2 ＨＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＦ3 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＰｈＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＰｈＣＨ2 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 。
【００２０】
化合物（式２）におけるＲ3 は、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。Ｒ4 は、メチル基またはエチル基が好ましい。化合物（式２）としては、下記化合物が挙げられる。
【００２１】
ＣＨ3 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 、
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＰｈＣＨ2 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 、
ＰｈＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 。
【００２２】
反応１における化合物（式２）の量は、化合物（式１）に対して５０〜２００モル％が好ましく、９０〜１２０モル％が特に好ましい。水素化ナトリウムの量は、式８の化合物の５０〜２００モル％が好ましく、９０〜１２０モル％が特に好ましい。
【００２３】
反応１においては、反応溶媒を用いてもよく、用いなくてもよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の鎖状エーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒等が挙げられ、環状エーテル系溶媒またはアミド系溶媒が特に好ましい。
【００２４】
反応１の反応温度は室温〜１５０℃が好ましく、４０〜１００℃が特に好ましい。また、反応溶媒を用いる場合の反応温度は、４０℃以上、溶媒沸点以下とするのが好ましい。
【００２５】
反応１では、含フッ素β−ケトエステル（式３）が生成する。含フッ素β−ケトエステル（式３）中のＲ3 が水素原子以外の基である場合、Ｒ3 が結合する炭素原子は不斉炭素原子となる。含フッ素β−ケトエステル（式３）中に不斉炭素原子が存在する場合、該不斉炭素原子に結合する基の絶対配置は特に限定されない。また、不斉炭素原子を有する含フッ素β−ケトエステル（式３）としては、光学的対掌体のいずれかを光学分割したものであってもよく、光学的対掌体の混合物（たとえばラセミ体等）であってもよい。
【００２６】
含フッ素β−ケトエステル（式３）におけるＲ1 、Ｒ3 、Ｒ4 は、式１または式２における対応する基または原子と同一である。Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 の好ましい態様は上記と同じである。
【００２７】
含フッ素β−ケトエステル（式３）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。ただし、含フッ素β−ケトエステル（式３）中の不斉炭素原子はＣ* で表し、該Ｃ* に結合する基または原子の絶対配置はＳまたはＲのいずれでもよい。
【００２８】
CF3COCH2(COOCH3)、
CF3COC*H(CH3)(COOCH3) 、
CF3COC*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CF2HCOC*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CH3CF2COC*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CH3CH2CF2COC*H(CH3)(COOCH3) 、
CF3(CF2)2COC*H(CH3)(COOCH3) 、
CF3(CF2)2COC*H(CH3)(COOCH2CH3)、
PhCF2COC*H(CH3)(COOCH2CH3)、
PhCH2CF2COC*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CF3COCH2(COOCH3)、
CF3COCH2(COOCH2CH3) 、
CF3COC*H(Ph)(COOCH3)、
CF3COC*H(CH2Ph)(COOCH3) 。
【００２９】
反応２においては、上記の反応で得られる含フッ素β−ケトエステル（式３）と、カルボン酸無水物（式４）、カルボン酸ハライド化合物（式５）、またはスルホン酸ハライド化合物（式６）とを、塩基の存在下に反応させることにより含フッ素不飽和エステル（式７）とする。
【００３０】
カルボン酸無水物（式４）におけるＲ5 はメチル基が好ましい。すなわち、カルボン酸無水物（式４）としては、無水酢酸が好ましい。
カルボン酸ハライド化合物（式５）におけるＲ5 は、メチル基またはフェニル基が好ましく、Ｘ1 は塩素原子またはフッ素原子が好ましい。カルボン酸ハライド化合物（式５）としては、アセチルフルオリド（ＣＨ3 ＣＯＦ）、アセチルクロリド（ＣＨ3 ＣＯＣｌ）、ベンゾイルクロリド（ＰｈＣＯＣｌ）、または、ベンゾイルフルオリド（ＰｈＣＯＦ）が好ましい。
【００３１】
スルホン酸ハライド化合物（式６）におけるＲ5 は、メチル基、トリフルオロメチル基、４−メチルフェニル基が好ましく、Ｘ2 は塩素原子またはフッ素原子が好ましい。スルホン酸ハライド化合物（式６）としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルフルオリド、トリフルオメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、またはｐ−トルエンスルホニルフルオリドが好ましい。
【００３２】
含フッ素β−ケトエステル（式３）に反応させる化合物としては、カルボン酸無水物（式４）が好ましく、特に含フッ素β−ケトエステル（式３）と無水酢酸とを反応させるのが好ましい。
【００３３】
反応２は、塩基の存在下に実施する。反応２における塩基は、有機塩基が好ましい。有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が好ましい。
【００３４】
また、反応２は反応溶媒の存在下に実施してもよい。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系炭化水素系溶媒、またはハロゲン化炭化水素溶媒等が好ましい。ハロゲン化炭化水素溶媒としては、ジクロロメタン、クロロメタンなどの塩素化炭化水素溶媒が好ましい。
【００３５】
反応２における塩基量は、含フッ素β−ケトエステル（式３）の１〜１０倍モルとするのが好ましい。溶媒量は重量で含フッ素不飽和エステル（式７）の０．５〜２０倍が好ましく、１〜１０倍が特に好ましい。反応温度は、−１００℃〜＋１００℃が好ましく、特に０℃〜４０℃が好ましい。反応溶媒の存在下に実施する場合には、上限は反応溶媒の還流温度以下とするのが好ましい。反応時間は、１〜７２時間が好ましく、特に１〜２４時間が好ましい。
【００３６】
反応２において生成する含フッ素不飽和エステル（式７）中のＲ5 は、反応に用いたカルボン酸無水物（式４）、カルボン酸ハライド化合物（式５）、またはスルホン酸ハライド化合物（式６）におけるＲ5 と同じものを意味し、Ｑ1 は、カルボン酸無水物（式４）またはカルボン酸ハライド化合物（式５）を採用した場合には−ＣＯ−を示し、スルホン酸ハライド化合物（式６）を採用した場合には−ＳＯ2 −となる。Ｒ5 は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基が好ましい。Ｒ5 またはＱ1 は、目的とする含フッ素不飽和エステル（式７）に応じて適宜変更されうる。
【００３７】
含フッ素不飽和エステル（式７）は新規化合物である。含フッ素不飽和エステル（式７）としては、二重結合に置換する原子または置換基の相対配置により、Ｅ体およびまたはＺ体の両方が存在する。なお、式７は、以下の２つの構造（Ｅ体およびＺ体）の両方を総じて表現しているものとする。
【００３８】
【化９】
反応２によって生成する含フッ素不飽和エステル（式７）は、通常の場合、Ｅ体およびＺ体の混合物であり、これらの異性体は、必要に応じて分離すればよい。また、以下に述べる反応３を反応２に連続して実施する場合には、特にこれらの異性体を分離しなくてもよい。
【００４０】
含フッ素不飽和エステル（式７）におけるＲ5 はメチル基が好ましく、Ｑ1 は−ＣＯ−が好ましい。含フッ素不飽和エステル（式７）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。なお、下式中の二重結合に結合する基の相対配置は、ＥであってもＺであってもよい。
【００４１】
(CF3)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH3) 、
(CF3)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(CF2H)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CH3CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CH3CH2CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH3) 、
(CH3CH2CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(CF3CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
[CF3(CF2)2](CH3COO)C=C(CH3)(COOCH3) 、
[CF3(CF2)2](CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(PhCF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(PhCH2CF2)(CH3COO)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CF3)(CH3CH2COO)C=C(CH3)(COOCH3)、
(CF3)[CH3(CH2)2COO]C=C(CH3)(COOCH3) 、
(CF3)(CH3SO2O)C=C(CH3)(COOCH3)、
(CF3)(CH3SO2O)C=C(CH3)(COOCH2CH3) 、
(CF3CF2)(CH3SO2O)C=C(CH3)(COOCH2CH3)、
(CF3)(CH3COO)C=CH(COOCH3) 、
(CF3)(CH3COO)C=CH(COOCH2CH3)、
(CF3)(CH3COO)C=C(Ph)(COOCH3)、
(CF3)(CH3COO)C=C(CH2Ph)(COOCH2CH3)。
【００４２】
反応３は、上記の反応により得られる含フッ素不飽和エステル（式７）の還元反応および脱（Ｒ5 −Ｑ1 −Ｏ−）基反応を同時に行って含フッ素カルボン酸エステル（式８）とする反応である。反応３は、含フッ素不飽和エステル（式７）を水素またはギ酸アンモニウム塩を用いて遷移金属触媒の存在下に接触還元する方法（以下、方法３A ）、バーチ還元（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４４，４３０）に付す方法（以下、方法３B ）、トリアルキルスズを用いて還元する方法（以下、方法３c ）により実施するのが好ましい。
【００４３】
これらのうち、反応３は方法３A によるのが好ましい。方法３A におけるギ酸塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩等が挙げられる。アルカリ金属塩におけるアルカリ金属としてはＬｉ、Ｎｉ、Ｋ等が挙げられる。方法３A における遷移金属触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、イットリウム、ロジウム、またはルテニウム、またはこれらの遷移金属を含有する還元触媒が好ましく、特に、パラジウム、またはパラジウムを含有する還元触媒が好ましい。
【００４４】
方法３A における水素またはギ酸アンモニウム塩の量は、含フッ素不飽和エステル（式７）の１モルに対して、１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルが好ましい。遷移金属触媒の量は、含フッ素不飽和エステル（式７）の１重量部に対して、０．０１〜１０重量部が好ましく、特に０．１〜１重量部が好ましい。
【００４５】
これらのうち方法３A としては、遷移金属触媒の存在下に水素を用いて接触還元反応する方法が特に好ましい。
【００４６】
また、方法３A は水素またはギ酸アンモニウム塩のいずれを用いる場合においても、反応溶媒の存在下に実施してもよい。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、低級アルコール類、低級エステル類等が好ましく、特に、低級アルコール類、低級エステル類が好ましく、とりわけ、メタノール、エタノール、酢酸エチルが好ましい。反応温度は−１００℃〜＋１００℃が好ましく、特に好ましくは、０℃〜４０℃程度が好ましい。また、反応圧力は、常圧〜１００気圧が好ましく、特に常圧〜１０気圧が好ましい。反応時間は１〜２４時間程度が好ましい。
【００４７】
方法３では、含フッ素カルボン酸エステル（式８）が生成する。含フッ素カルボン酸エステル（式８）中のＲ1 、Ｒ3 、およびＲ4 は、それぞれ、含フッ素不飽和エステル（式７）におけるものと同じ意味を示す。
【００４８】
また、含フッ素カルボン酸エステル（式８）におけるＲ3 が水素原子以外の基である場合には、Ｒ3 が結合する炭素原子は不斉炭素原子となる。該不斉炭素原子に結合する基または原子の絶対配置は特に限定されず、ＲまたはＳのいずれの配置のものであってもよい。通常、還元反応により生成する含フッ素カルボン酸エステル（式８）が不斉炭素原子を有する場合には、該含フッ素カルボン酸エステル（式８）はＳ体とＲ体の混合物である。
【００４９】
含フッ素カルボン酸エステル（式８）の具体例としては下記化合物が挙げられる。ただし、含フッ素カルボン酸エステル（式８）中の不斉炭素原子はＣ* で表し、該Ｃ* に結合する基または原子の絶対配置はＳまたはＲのいずれでもよい。
【００５０】
CF3CH2C*H(CH3)(COOCH3)、
CF3CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
CF2HCH2C*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CH3CF2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CH3CH2CF2CH2C*H(CH3)(COOCH3)、
CF3(CF2)2CH2C*H(CH3)(COOCH3)、
CF3(CF2)2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
PhCF2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3) 、
PhCH2CF2CH2C*H(CH3)(COOCH2CH3)、
CF3CH2CH2(COOCH3) 、
CF3CH2CH2(COOCH2CH3)、
CF3CH2C*H(Ph)(COOCH3) 。
【００５１】
含フッ素カルボン酸エステル（式８）は、さらに、公知の方法にしたがって、他の医農薬中間体や他の有用な化合物に変換できる。たとえば、含フッ素カルボン酸エステル（式８）を加水分解して含フッ素カルボン酸（式９）とすることができる（反応４）。反応４は必要に応じて実施すればよい。ただし、式９中の記号は、式８における意味と同じ意味を示す。
【００５２】
該含フッ素カルボン酸（式９）は、医薬および農薬の合成中間体として有用な化合物である。たとえば、含フッ素カルボン酸（式９）を出発物質として特開平７−７００６１に記載される方法に従って有用な医薬品が合成できる。
【００５３】
【実施例】
［例１］４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（式３の一例）の合成例
トリフルオロ酢酸エチル２５００ｇ（１７．６モル）、テトラヒドロフラン３０００ｍｌ、水素化ナトリウム（含量６０％、ミネラルオイルディスパージョン）７７４ｇ（１９．４モル）を１０リットルのガラス製反応器に仕込み、撹拌した。５０℃に加熱しつつ、プロピオン酸エチル１９７７ｇ（１９．４モル）を水素の発生量を制御しながら徐々に加えた。内温６２℃で３時間還流加熱した後、２５℃まで冷却し、１５％硫酸水溶液２リットルを１時間にわたり徐々に滴下した。この間、内温が３５℃以下になるように冷却した。３０分撹拌した後、静置し有機相と水相に分離した。分液によって得られた有機相からテトラヒフドロフランを留去した反応粗液を蒸留し、無色透明液体である４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル２４８７ｇを得た。沸点６４℃。
【００５４】
［例２］３−アセトキシ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−２−ブテン酸エチル（式７の一例）の合成例
例１で得た４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル８．０４ｇ（４０．６ミリモル）とピリジン１６．２ｍｌ（２００ミリモル）をガラス製反応器に仕込み、冷却しつつ無水酢酸５．７５ｍｌ（６０．９ミリモル）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、ヘキサン２０ｍｌ、次いで冷却しつつ１５％硫酸５０ｍｌを加えて室温で１５分撹拌した。
【００５５】
撹拌を停止し静置した後、上層の有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム０．８ｇを加えて脱水し、減圧下で溶媒を留去した。油状物質９．６１ｇを得、これを減圧蒸留で精製し、無色透明液体の標記化合物９．２７ｇ（３８．６ミリモル）を得た。
【００５６】
標記化合物の沸点は７５℃（５ｍｍＨｇ）であり、収率は９５％であった。
【００５７】
このものは、Ｅ体およびＺ体の混合物であり、キャピラリーガスクロマトグラフィー分析によるとその比率はＥ体：Ｚ体＝６５：３５（モル比）であった。
【００５８】
Ｅ体のスペクトルデータ：1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3(3H,t,J=7Hz),1.9(3H,m),2.3(3H,s),4.3(2H,q,J=7Hz); 19F-NMR(CDCl3) δ(ppm):-66.7
Ｚ体のスペクタルデータ：1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.3(3H,t,J=7Hz),2.1(3H,m),2.2(3H,s),4.3(2H,q,J=7Hz); 19F-NMR(CDCl3) δ(ppm):-64.9
【００５９】
［例３］４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸エチル（式８の一例）の合成例
例２で得た３−アセトキシ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−２−ブテン酸エチル（Ｅ体およびＺ体の混合物）１００ｇ（４１６ミリモル）、５％パラジウム炭素２０ｇ、炭酸カリウム３４．４ｇ（２５０ミリモル）、酢酸エチル５００ｍｌをガラス製反応器に仕込み、水素ガスを入れたゴム風船による微圧加圧下で室温にて１８時間撹拌した。
【００６０】
ろ過助剤としてハイフロスーパーセルを用いて発火を防ぐため窒素雰囲気下でろ過して触媒を除いた後、溶媒を留去して油状物質６２．１ｇを得た。このものを蒸留精製し、無色透明液体の標記化合物５５．１ｇ（２９９ミリモル）を得た。該化合物の沸点は１３０〜１３２℃（７６０ｍｍＨｇ）であり、収率は７２％であった。
【００６１】
［例４］４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸（式９の一例）の合成例
例３で得た４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸エチル６４．６ｇ（３５１ミリモル）、水９０ｍｌ、水酸化ナトリウム２１．１ｇ（５２８ミリモル）、エタノール９０ｍｌをガラス反応器に仕込み、還流させながら２時間加熱した。ジエチルエーテル３００ｍｌ、飽和食塩水３００ｍｌを加えて撹拌し、静置した後、下層の水相を得た。水相に２規定塩酸を加えてｐＨを２に調整し、ジエチルエーテル３００ｍｌで２度抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、油状物質５１．２ｇを得た。このものを蒸留精製し、無色透明液体の標記化合物４８．５ｇ（３１１ミリモル）を得た。該化合物の沸点は１７０〜１７５℃（７６０ｍｍＨｇ）であり、収率は８９％であった。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬・農薬等の合成中間体として有用な含フッ素カルボン酸エステル、含フッ素カルボン酸、それらの中間体の製造方法、およびな新規な含フッ素不飽和エステルが提供される。本発明の製造方法は、反応操作が簡便で取扱いの容易な試薬を用いる方法であり収率もよい。また、従来の方法よりも工程が短い利点がある。さらに本発明の製造方法は、種々の化合物の製造方法として利用できる汎用性に優れた方法である。
Claims (5)
- 下式３で表される含フッ素β−ケトエステルを、下式１で表される化合物と下式２で表される化合物とを縮合反応して製造し、つぎに該式３で表される含フッ素β−ケトエステルと、下式４で表されるカルボン酸無水物、下式５で表されるカルボン酸ハライド化合物、または下式６で表されるスルホン酸ハライド化合物とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする下式７で表される含フッ素不飽和エステルの製造方法。
ただし、下式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ 1 ：水素原子、フッ素原子、アリール基、アルアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基、または炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基。
Ｒ 2 ：炭素数１〜５のアルキル基。
Ｒ 3 ：水素原子、アリール基、アルアルキル基、または炭素数１〜１０のアルキル基。
Ｒ 4 ：炭素数１〜４のアルキル基。
Ｒ 5 ：アリール基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のフルオロアルキル基。
Ｘ 1 、Ｘ 2 ：それぞれ独立に、ハロゲン原子。
Ｑ 1 ：−ＣＯ−または−ＳＯ 2 −。
- 式１で表される化合物と式２で表される化合物とを水素化ナトリウムの存在下に縮合反応する、請求項１に記載の製造方法。
- 下式７で表される含フッ素不飽和エステルの還元反応および脱（Ｒ5−Ｑ1−Ｏ−）基反応を同時に行うことを特徴とする下式８で表される含フッ素カルボン酸エステルの製造方法。
Ｒ1：水素原子、フッ素原子、アリール基、アルアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基、または炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基。
Ｒ3：水素原子、アリール基、アルアルキル基、または炭素数１〜１０のアルキル基。
Ｒ4：炭素数１〜４のアルキル基。
Ｒ5：アリール基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のフルオロアルキル基。
Ｑ1：−ＣＯ−または−ＳＯ2−。
- 遷移金属触媒の存在下に水素と反応させることにより還元反応および脱（Ｒ5−Ｑ1−Ｏ−）基反応を同時に行う請求項３に記載の製造方法。
- 式７で表される含フッ素不飽和エステルを、請求項１または２に記載の製造方法で製造する、請求項３または４に記載の製造方法。
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