JP2012513775A - DLK1−Fc融合タンパク質を有効成分として含む癌転移抑制用組成物 - Google Patents
DLK1−Fc融合タンパク質を有効成分として含む癌転移抑制用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1)組換え細胞株を培養する工程、及び
2)細胞株培養培地からDLK1−Fc融合タンパク質を分離する工程
を含むDLK1−FC融合タンパク質の製造方法を提供する。
1)組換え細胞株を培養する工程;及び
2)細胞株培養培地からDLK1−Fc融合タンパク質を分離する工程
を含むDLK1−Fc融合タンパク質の製造方法を提供する。
pYK602−HISベクターのDLK1−Fcの発現を誘導するために、それぞれ配列番号2(5’−CAGGGGGCCGTGGGGGCCGAATGCTTCCCGGCCTGCAA−3’)及び3(5’−TAGCGGCCGACGCGGCCGCCCTCGGTGAGGAGAGGGG−3’)で表される塩基配列を有するプライマー対を作製して、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行った。具体的な反応の組み合わせは、鋳型に使用したDNAライブラリーミックス(腎臓、胎盤、膵臓、肝臓の混合)100ng、pfu2.5unitプライマーそれぞれ10pmolを添加して、総量50μlで反応を遂行した。反応は94度2分を1サイクル、94度30秒、55度30秒、72度1分を30サイクル、72度10分を1サイクルにして反応を終結した。PCR産物は、SfiI制限酵素位置を含んでいるため、SfiIで制限酵素反応を遂行した後、pYK602−HISベクターに挿入してpYK602−His−DLK1組換えベクターとした(図5)。
前記<実施例1>でクローニングされたDLK1−Fcを発現させるために、293E細胞を使用した。具体的な発現方法は、下記の通りである。100mmプレートに70%程度の細胞水準でDNA10μg、PEI(#23966,Polysciences,米国)20μgを混合して室温で20分間反応させて混合物を作った後、細胞に処理した。16〜10時間後に無血清DMEM培地に代えた後、二日に一回ずつ培地を回収して新しい培地に交換した。回収した培地は、ウエスタンブロット法を用いて発現を確認した(図8)。発現の確認された培地は、残っている可能性のある細胞を遠心分離によって確実に除去した後、0.22μmフィルター(#PR02890 Millipore,米国)を用いてろ過した。以後プロティンAカラムを用いて精製した。すなわち、10mlのカラムに500μlのプロティンAビーズ(#17−1279−03 GE,Sweden)を充填してPBSで洗浄後、DLK1−Fcが発現された培地を流した。この過程は、蠕動ポンプを使用し、1分間に0.5mlずつ流れ込むようにセッティングした。培地がすべてカラムを通過した後、PBSで洗浄し、0.1Mグリシン−HCl(#G7126,Sigma,米国)で精製されたDLK1−Fcタンパク質を回収した。回収されたタンパク質は、1M Tris pH9.0(#T−1503,Sigma,米国)を用いてpHを中性にした後、PBSを用いて透析を実施した。精製されたタンパク質は、BCA分析によって定量を行い、SDS−PAGEを行って精製有無を確認し(図9)、これを通じて精製されたDLK1−Fc融合タンパク質を得た。
精製されたDLK1−Fcの細菌内毒素データを測定するために、Chromo−LAL(cat# C0031,CAPE COD)を用いた。具体的には、タンパク質標準物質としてのCSE(control standard endotoxin;cat# E0005,CAPE COD)1EU/mlを2倍ずつ希釈して最小濃度が0.03125EU/mlになるように準備した。陰性対照としてのLRW(LAL reagent water;cat# WP1001,CAPE COD)100μl+LAL 100μl、陽性対照としての0.125EU/ml濃度の標準物質(100ul+LAL 100μl)を加えた。分析のために、所定の濃度(50μg/ml)を有する希釈したLRWサンプル100μl+LAL 100μlを準備した。追加で、サンプル間の干渉を確認する目的で、陽性対照の実験のために、上記の希釈したサンプル(50μl+0.125EU/ml)及び標準物質(50μl+LAL 100ul)も準備した。また、VersaMax microplate reader(Molecular devices)で測定するために、あらかじめセッティングされた値をプロトコール化したファイル(Chromo LAL setting.pda)を用いた。プレートは、あらかじめ37℃で10分程度予熱した後、実験を始めた。LALを処理するのと同時にセッティングされたファイルを開始して吸光度を測定した。標準曲線のX軸はLog EU/mL、Y軸はLogオンセット(Onset)時間で作成し、サンプルの内毒素データは測定した吸光度をソフトウェアで自動計算してEU/mlで表示した。標準曲線のR2値が0.98以上になる場合に測定値に対する信頼性を置いた。DLK1−Fcタンパク質に対するLALテストの結果、150.24 EU/mlの内毒素を含んでいることが測定された。続いてサンプルの内毒素を除去するために、EndoTrap Red(cat# 83−009U,Lonza)カラムを使用した。カラムを3mlの再生バッファーで2回洗浄した後、同量の安定化バッファーで2回洗浄した。次にサンプル適用と同時に分液を得た(速度:0.5〜1ml/分)。カラム内の残余サンプルは、安定化バッファー1mlを適用して得た。内毒素除去後、上記と同一の方法でLALテストを再び実施し、その結果、サンプルの内毒素のデータが7.53EU/mlと測定された。これは陰性対照と類似の量であり、結果的に、精製されたDLK1−Fcタンパク質の細菌内毒素が除去されたことを確認した。
前記<実施例2>で製造及び精製されたDLK1−Fcタンパク質が癌細胞株に与える影響を調べるために、参考文献(Chen HC,Methods in molecular biology.2005年,第294巻,p.15−22)の方法を用いて癌細胞株の移動分析(migration assay)を実施した。
前記<実施例2>で製造及び精製されたDLK1−Fc融合タンパク質が実際に転移抑制剤として用いるのに相応しいかどうかを調べるための実験として、薬物動力学実験を実施した。
1.散剤の製造
DLK1−Fc融合タンパク質 2g
乳糖 1g
前記成分を混合して気密包装に充填して散剤を製造した。
DLK1−Fc融合タンパク質 100mg
とうもろこし澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
DLK1−Fc融合タンパク質 100mg
とうもろこし澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
DLK1−Fc融合タンパク質 10μg/ml
希塩酸BP pH7.6になるまで
注射用塩化ナトリウムBP 最大1ml
適当な容積の注射用塩化ナトリウムBP中にDLK1−Fc融合タンパク質を溶解させて、生成された溶液のpHを希塩酸BPを用いてpH7.6に調節して、注射用塩化ナトリウムBPを用いて容積を調節して充分に混合した。溶液を透明ガラスの5mlタイプIアンプル中に充填し、ガラスを溶解させて密封し、120℃で15分以上オートクレーブして殺菌して注射液剤を製造した。
DLK1−Fc融合タンパク質 1g
乳糖 1.5g
グリセリン 1g
キリシトール 0.5g
前記成分を混合した後、通常の方法によって1丸薬当り4gになるように製造した。
DLK1−Fc融合タンパク質 150mg
大豆抽出物 50mg
ブドウ糖 200mg
澱粉 600mg
前記成分を混合した後、30%エチルアルコール100mgを添加して60℃で乾燥して顆粒を形成した後、包装に充填した。
Claims (14)
- DLK1(デルタ様1ホモログ(delta−like 1 homolog))の細胞外可溶性ドメイン。
- 200〜300a.aの大きさである、請求項1に記載のDLK1の細胞外可溶性ドメイン。
- 配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のDLK1の細胞外可溶性ドメイン。
- 請求項1に記載のDLK1の細胞外可溶性ドメイン及びヒト抗体Fcドメインを含む、DLK1−Fc融合タンパク質。
- 請求項4に記載のDLK1−Fc融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドを含む組換えベクター。
- 請求項6に記載の組換えベクターを宿主細胞に形質移入した組換え細胞株。
- 1)請求項7に記載の組換え細胞株を培養する工程と、
2)細胞株培養培地からDLK1−Fc融合タンパク質を分離する工程と
を含む、DLK1−Fc融合タンパク質の製造方法。 - 請求項1に記載のDLK1の細胞外可溶性ドメインまたは請求項3に記載のDLK1−Fc融合タンパク質を含む、癌転移抑制用組成物。
- 前記癌が、皮膚癌、乳癌、子宮癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌及び胃癌からなる群から選択されるいずれか一つである、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1に記載のDLK1の細胞外可溶性ドメインまたは請求項3に記載のDLK1−Fc融合タンパク質の薬学的に有効な量を、転移癌を有する対象に投与する工程を含む、癌転移抑制方法。
- 前記癌が、皮膚癌、乳癌、子宮癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌及び胃癌からなる群から選択されるいずれか一つである、請求項11に記載の方法。
- 癌転位抑制用組成物の製造のための、請求項1に記載のDLK1の細胞外可溶性ドメインまたは請求項3に記載のDLK1−Fc融合タンパク質の使用。
- 前記癌が、皮膚癌、乳癌、子宮癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌及び胃癌からなる群から選択されるいずれか一つである、請求項13に記載の使用。
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