JP2012507564A - Toll様受容体3アンタゴニスト - Google Patents
Toll様受容体3アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012507564A JP2012507564A JP2011534819A JP2011534819A JP2012507564A JP 2012507564 A JP2012507564 A JP 2012507564A JP 2011534819 A JP2011534819 A JP 2011534819A JP 2011534819 A JP2011534819 A JP 2011534819A JP 2012507564 A JP2012507564 A JP 2012507564A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- variable region
- light chain
- nos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
Description
本発明は、TOLL様受容体3(TLR3)抗体アンタゴニスト、TLR3抗体アンタゴニスト又はそのフラグメントをコードしたポリヌクレオチド、並びに上記を製造及び使用する方法に関する。
a.インビトロのポリ(I:C)NF−kBレポーター遺伝子アッセイにおいてヒトTLR3の生物学的活性を1μg/ml未満で50%よりも大きく低減させるか、
b.100ng/ml未満のポリ(I:C)で刺激したBEAS−2B細胞からのIL−6又はCXCL10/IP−10の産生を10μg/ml未満で60%よりも大きく阻害するか、
c.100ng/ml未満のポリ(I:C)で刺激したBEAS−2B細胞からのIL−6又はCXCL10/IP−10の産生を0.4μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
d.62.5ng/mlのポリ(I:C)で刺激したNHBE細胞からのIL−6の産生を5μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
e.62.5ng/mlのポリ(I:C)で刺激したNHBE細胞からのIL−6の産生を1μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
f.ポリ(I:C)により誘導したIFN−γ、IL−6又はIL−12のPBMC細胞による産生を1μg/ml未満で20%よりも大きく阻害するか、
g.インビトロでのNF−κBレポーター遺伝子アッセイにおいてカニクイザルのTLR3の生物学的活性をIC50<10μg/mlとなるように阻害するか、又は、
h.インビトロでのISREレポーター遺伝子アッセイにおいてカニクイザルのTLR3の生物学的活性をIC50<5μg/mlとなるように阻害する。
本発明はTLR3の生物学的活性を阻害することが可能な抗体アンタゴニスト及びこうした抗体の使用法を提供する。こうしたTLR3アンタゴニストは、TLR3に結合してTLR3の活性化を阻害する性質を有しうる。こうした抗体によってTLR3活性が阻害されうる機序の例としては、TLR3へのリガンドの結合のインビトロ、インビボ、若しくはインサイチューでの阻害、受容体の2量化の阻害、エンドソーム区画へのTLR3の局在化の阻害、下流のシグナル伝達経路のキナーゼ活性の阻害、又はTLR3のmRNAの転写の阻害が挙げられる。他の機序によってTLR3の活性を阻害することが可能な他の抗体アンタゴニストもまた、本発明の異なる態様及び実施形態の範囲に含まれるものである。これらのアンタゴニストは、研究用試薬、診断用試薬及び治療薬として有用である。
Xaa6−I−Xaa7−Xaa8−R−S−Xaa9−W−Y−N−D−Y−A−V−S−V−K−S,
(I)
(式中、
Xaa6は、Arg又はLysであってよく、
Xaa7は、Tyr、His又はSerであってよく、
Xaa8は、Met、Arg又はTyrであってよく、
Xaa9は、Lys又はArgであってよい。)
I−I−Q−Xaa15−R−S−K−W−Y−N−Xaa16−Y−A−Xaa17−S−V−K−S,
(III)
(式中、
Xaa15は、Lys、Thr又はIleであってよく、
Xaa16は、Asn又はAspであってよく、
Xaa17は、Val又はLeuであってよい。)
Xaa24−I−D−P−S−D−S−Y−T−N−Y−Xaa25−P−S−F−Q−G,
(V)
(式中、
Xaa24は、Phe又はArgであってよく、
Xaa25は、Ala又はSerであってよい。)
Xaa1−S−Y−D−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−T−V,
(II)
(式中、
Xaa1は、Ala、Gln、Gly又はSerであってよく、
Xaa2は、Gly、Glu又はSerであってよく、
Xaa3は、Asp又はAsnであってよく、
Xaa4は、Glu又はSerであってよく、
Xaa5は、Phe、Ala又はLeuであってよい。)
Xaa10−S−Y−D−Xaa11−P−Xaa12−Xaa13−Xaa14−V,
(IV)
(式中、
Xaa10は、Gln又はSerであってよく、
Xaa11は、Thr、Glu又はAspであってよく、
Xaa12は、Val又はAsnであってよく、
Xaa13は、Tyr又はPheであってよく、
Xaa14は、Ser、Asn又はGlnであってよい。)
Q−Q−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−T,
(VI)
(式中、
Xaa18は、Tyr、Gly又はAlaであってよく、
Xaa19は、Gly、Glu又はAsnであってよく、
Xaa20は、Ser又はThrであってよく、
Xaa21は、Val、Ile又はLeuであってよく、
Xaa22は、Ser又はLeuであってよく、
Xaa23は、Ile、Ser、Pro又はTyrであってよい。)
a.インビトロのポリ(I:C)NF−κBレポーター遺伝子アッセイにおいてヒトTLR3の生物学的活性を1μg/ml未満で50%よりも大きく低減させるか、
b.100ng/ml未満のポリ(I:C)で刺激したBEAS−2B細胞からのIL−6又はCXCL5/IP−10の産生を10μg/ml未満で60%よりも大きく阻害するか、
c.100ng/ml未満のポリ(I:C)で刺激したBEAS−2B細胞からのIL−6又はCXCL5/IP−10の産生を0.4μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
d.62.5ng/mlのポリ(I:C)で刺激したNHBE細胞からのIL−6の産生を5μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
e.62.5ng/mlのポリ(I:C)で刺激したNHBE細胞からのIL−6の産生を1μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
f.ポリ(I:C)により誘導したIFN−γ、IL−6又はIL−12のPBMC細胞による産生を1μg/ml未満で20%よりも大きく阻害するか、
g.インビトロでのNF−κBレポーター遺伝子アッセイにおいてカニクイザルのTLR3の生物学的活性をIC50<10μg/mlとなるように阻害するか、又は、
h.インビトロでのISREレポーター遺伝子アッセイにおいてカニクイザルのTLR3の生物学的活性をIC50<5μg/mlとなるように阻害する。
本発明のTLR3アンタゴニスト、例えばTLR3抗体アンタゴニストは、免疫系を調節する目的で使用することができる。何らの特定の理論に束縛されることも望むものではないが、本発明のアンタゴニストは、TLR3へのリガンドの結合、TLR3の2量化、TLR3の細胞内移行、又はTLR3の輸送を防止又は低減することによって免疫系を調節しうるものと考えられる。本発明の方法を用いて任意の分類に属する動物患者を治療することができる。こうした動物の例としては、ヒト、齧歯類、犬、猫、及び家畜などの哺乳動物が挙げられる。例えば本発明の抗体は、TLR3活性の中和、炎症、炎症性及び代謝性疾患の治療に有用であるだけでなく、更にこうした治療のための薬剤の調製においても有用であり、その場合、薬剤は本明細書で定義する用量で投与されるように調製される。
TLR3活性の抑制が望ましい状態の治療又は予防に有効な薬剤の「治療上の有効量」は、標準的な研究法によって決定することができる。例えば、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎又は関節リウマチなどの炎症状態の治療又は予防において有効となる薬剤の用量は、本明細書に述べるモデルのような関連する動物モデルに薬剤を投与することによって決定することができる。
抗huTLR3アンタゴニストmAbの同定及び誘導
MorphoSys Human Combinatorial Antibody Library(HuCAL(登録商標))Goldファージディスプレイライブラリー(モルフォシス社(Morphosys AG)、マルティンスリート、ドイツ)をヒト抗体フラグメントの供給源として使用し、C末端にポリヒスチジンタグを有するヒトTLR3(huTLR3)(配列番号4)のアミノ酸1〜703の発現によって生成された精製TLR3抗原に対してパンニングし、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。アミノ酸1〜703はhuTLR3の予想される細胞外ドメイン(ECD)と一致している。huTLR3と特異的に結合するFabフラグメント(Fab)を、多様な抗体フラグメント群を固有のものとして同定、配列決定及び確認できるように様々な方法でTLR3タンパク質を提示することによって選択した。異なるパンニングの手法により、62種類の候補物質(V領域配列が異なる)がhTLR3のECDに結合する固有の物質として同定された。
インビトロでのTLR3アンタゴニスト活性の判定
上記に述べた15種類のCDR成熟させた候補物質を潜在的なヒトの治療物質として選択し、広範な結合及び中和活性を調べた。4種類の親FabであるFab 16〜19及び15種類のCDR成熟であるFab 1〜15又はこれらの非生殖細胞V領域変異体について、活性のアッセイ及び結果を下記に述べる。
熱で不活化したFBSを添加したDMEM及びGlutaMax培地(インビトロジェン社(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド)中で293T細胞を増殖させ、30ngのpNF−κB又はISREホタルルシフェラーゼレポータープラスミド、13.5ngのpcDNA3.1ベクター、5ngのphRL−TK、及び1.5ngのFL TLR3をコードしたpCDNA(配列番号2)をトランスフェクトした。phRL−TKプラスミドは、HSV−1チミジンキナーゼプロモーターによって制御されるウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を有している(プロメガ社(Promega)ウィスコンシン州マディソン)。TLR3抗体を30〜60分インキュベートした後、ポリ(I:C)(ジー・イー・ヘルスケア社(GE Healthcare)ニュージャージー州ピスカタウェイ)を加えた。各プレートを37度で6時間又は24時間インキュベートした後、Dual−Gloルシフェラーゼ試薬を加えて各プレートをFLUOstarプレートリーダーで読み取った。ホタルの相対発光量(RLU)をウミシイタケのRLUで割ることによって正規化された値(ルシフェラーゼ比)を求めた。TLR3アゴニストであるポリ(I:C)で刺激したところ、NF−κB又はISREシグナル伝達カスケードによって刺激されるホタルルシフェラーゼの産生は、刺激前に細胞を抗TLR3抗体(0.4、2.0及び10μg/ml)とインキュベートすることによって特異的に阻害された。NF−κBアッセイの結果を図1に示し、5465をポジティブコントロール(抗ヒトTLR3 Mabを中和する)として、また抗ヒト組織因子mAb(859)をヒトIgG4アイソタイプコントロールとして、ホタル/ウミシイタケ比の阻害率(%)として表した。0.4〜10μgのmAbの濃度で50%よりも高い阻害率が得られた。c1068及びTLR3.7は、10μg/mlでTLR3の生物学的活性の約38%及び8%を阻害した。同様の結果がISREレポーター遺伝子アッセイで得られた(データは示されていない)。
BEAS−2B細胞(SV−40で形質転換した正常なヒト気管支上皮細胞)を、I型コラーゲンをコーティングした培養皿に播種し、抗ヒトTLR3抗体の存在下又は非存在下でインキュベートした後、ポリ(I:C)を加えた。処理の24時間後に上清を回収し、カスタム多重ビーズアッセイを用いてサイトカイン及びケモカインレベルについてアッセイして、IL−6、IL−8、CCL−2/MCP−1、CCL5/RANTES及びCXCL10/IP−10を検出した。結果を、0.4、2.0及び10μg/mlのmAb処理後の個々のサイトカイン/ケモカインの阻害率(%)として図2に示す。5465はポジティブコントロールであり、859はアイソタイプコントロールである。
サイトカインの放出を、正常なヒト気管支上皮(NHBE)細胞(ロンザ社(Lonza)、メリーランド州ウォーカーズビル)においてもアッセイした。NHBE細胞を増殖させ、コラーゲンコーティングした培養皿に移して48時間インキュベートした後、培地を除去して0.2mlの新鮮な培地を補充した。次いで細胞を抗ヒトTLR3 mAbの存在下又は非存在下で60分間インキュベートした後、ポリ(I:C)を加えた。24時間後に上清を回収して−20℃で保存するか、直ちにIL−6のレベルについてアッセイした。結果を、0.001〜50μg/mlの用量を用いたmAb処理後のIL−6の分泌の阻害率(%)として図3にグラフで示す。5465はポジティブコントロールであり、859はアイソタイプコントロールである。多くのmAbは1μg/mlでIL−6の産生の少なくとも50%を阻害し、5μg/mlで75%の阻害率を達成した。
サイトカインの放出を、ヒト末梢血単核球細胞(PBMC)においてもアッセイした。ヒトドナーから全血をヘパリン回収試験管に回収し、これにFicoll−PaquePlus溶液を下側に層を形成するようにゆっくりと加えた。試験管を遠心してFicollの直ぐ上に白色の層を形成しているPBMCを回収して播種した。この後、PBMCを抗ヒトTLR3mAbの存在下又は非存在下でインキュベートした後、25μg/mlのポリ(I:C)を加えた。24時間後に上清を回収し、Luminex法によってサイトカインのレベルを調べた。結果を、5465をポジティブコントロールとし、hIgG4をアイソタイプコントロールとして、mAbの単回用量(0.4μg/ml)を用いてIFN−γ、IL−12及びIL−6の累積阻害率(%)として図4にグラフに示す。
簡単に述べると、ヒト気道平滑筋(HASM)細胞を抗ヒトTLR3 mAbの存在下又は非存在下でインキュベートした後、500ng/mlのポリ(I:C)及び10ng/mlのTNF−αの相乗的な組合わせを加えた。24時間後に上清を回収し、Luminex法によってサイトカインのレベルを調べた。結果を、mAbの3つの用量(0.4、2及び10μg/ml)を用いてCCL5/RANTESのレベルとして図5にグラフで示す。5465はポジティブコントロールであり、hIgG4はアイソタイプコントロールである。
完全長の抗体コンストラクト
4種類の親Fab(候補物質番号16〜19)及び15種類の子孫Fab(候補物質番号1〜15)の重鎖をS229P Fc突然変異を有するヒトIgG4バックグラウンド上にクローニングした。候補物質9QVQ/QSV、10QVQ/QSV、12QVQ/QSV、14EVQ又は15EVQを、F235A/L236及びS229P Fc突然変異を有するヒトIgG4バックグラウンド上にクローニングした。
抗TLR3 mAbの結合の特性評価
ヒトTLR3の細胞外ドメイン(ECD)に対するmAbの結合のEC50値をELISAによって求めた。ヒトTLR3のECDタンパク質をPBSで2μg/mlに希釈し、100μlの一定分量を96穴プレート(コーニング社(Corning Inc.)、マサチューセッツ州アクトン)の各ウェルに分配した。4℃で一晩インキュベートした後、PBSに0.05%のTween−20(シグマアルドリッチ社(Sigma-Aldrich))を加えた洗浄緩衝液中で3回プレートを洗った。各ウェルを、2%のI−Block(アプライド・バイオシステムズ社(Applied Biosystems)カリフォルニア州フォスターティー)及び0.05%のTween−20をPBSに加えた200μlのブロッキング溶液でブロッキングした。室温で2時間ブロッキングした後、プレートを3回洗ってから、抗TLR3 mAbの候補物質1〜19をブロッキング緩衝液で希釈した連続希釈液を加えた。この抗TLR3 mAbを室温で2時間インキュベートして3回洗った。この後、ブロッキング緩衝液で1:4000に希釈したペルオキシダーゼ接合ヒツジ抗ヒトIgG(ジー・イー・ヘルスケア社(GE Healthcare)ニュージャージー州ピスカタウェイ)を加え、室温で1時間インキュベートした後、洗浄緩衝液中で3回洗った。結合は、TMB−S(フィッツジェラルド・インダストリーズ・インターナショナル社(Fitzgerald Industries International,Inc.)マサチューセッツ州コンコード)中で10〜15分間インキュベートすることによって検出した。反応を25μlの2N H2SO4によって停止させ、吸光度をSPECTRA Max分光光度計(モレキュラー・デバイシーズ社(Molecular Devices Corp.,)カリフォルニア州サニーベイル)を用いて450nmで読み取り、650nmで差をとった。EC50値をGraphPad Prismプリズムソフトウェア(グラフパッド・ソフトウェア社(GraphPad Software, Inc.)、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して非線形回帰によって求めた。
競合的エピトープ結合
抗TLR3抗体競合グループ又は「エピトープビン」を決定するためにエピトープ結合実験を行った。
エピトープマッピング
実施例5で述べた異なるエピトープビンからの代表的な抗体を更なるエピトープマッピングのために選択した。エピトープマッピングは、TLR3分節スワッピング実験、突然変異誘発、H/D交換、及びインシリコタンパク質−タンパク質ドッキングを含む各種のアプローチを用いて行った(The Epitope Mapping Protocols,Methods in Molecular Biology,Volume 6,Glen E.Morris ed.,1996)。
熱安定性が向上した変異体の作製
結晶構造に基づいた機能改変(Structure-based engineering)を行って高い熱安定性を有する抗体の変異体を作製すると同時に、生物学的活性を維持して免疫原性を最小に抑えることを試みた。
代理抗TLR3抗体の作製
実施例1で作製したヒト化抗体がマウスTLR3にたいして充分な特異性もアンタゴニスト活性も有さなかったことから、ここではmAb 5429と命名するキメラアンタゴニストであるラット/マウス抗マウスTLR3抗体を作製して様々なインビボモデルにおいてTLR3シグナル伝達を阻害する作用について評価を行った。この代理キメラmAb 5429及びその親ラット抗マウスTLR3抗体c1811はインビトロ及びインビボでマウスのTLR3シグナル伝達を阻害し、いくつかのマウスの疾患モデルにおいて発症機構を改善した。
CDラットを常法によって作製した組換えマウスTLR3エクトドメイン(配列番号162のアミノ酸1〜703、GenBankアクセッション番号NP_569054)で免疫した。マウスTLR3に特異的な抗体価を示す2匹のラットからのリンパ球を融合してFOミエローマとした。マウスTLR3に反応性を示すモノクローナル抗体群を同定し、マウスルシフェラーゼレポーター及びマウス胚性線維芽細胞アッセイにおいてインビトロでのアンタゴニスト活性について試験を行った。ハイブリドーマ株C1811Aを更なる研究のために選択した。機能する可変領域遺伝子をハイブリドーマによって分泌されるmAb c1811から配列決定した。次いでクローニングされた重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子をプラスミド発現ベクターにそれぞれ挿入したところ、このベクターによってmAb 5429と指定するキメララット/BalbC muIgG1/κ mAbを常法によって作製するためのコード配列が与えられた。抗体を実施例3で述べたようにして発現させた。mAb 5429の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号164及び配列番号163にそれぞれ示し、重鎖及び軽鎖の完全長の配列を配列番号166及び配列番号165にそれぞれ示す。mAb c1811の重鎖及び軽鎖の完全長の配列を配列番号168及び配列番号167にそれぞれ示す。
mAb 5429を、TLR3シグナル伝達に対する中和能力について一連のインビトロアッセイにおいて特性評価した。活性のアッセイ及び結果を以下に述べる。
マウスTLR3のcDNA(配列番号161、GenBankアクセッション番号NM_126166)をマウス脾臓cDNA(ビー・ディー・バイオサイエンシーズ社(BD Biosciences)、マサチューセッツ州ベッドフォード)からPCRによって増幅し、標準的な方法によってpCEP4ベクター(ライフ・テクノロジーズ社(Life Technologies)、カリフォルニア州カールスバッド)にクローニングした。200μlのHEK293T細胞を、完全DMEM中、4×104細胞/ウェルの濃度で96穴白色透明底プレートに播種し、Lipofectamine 2000(インビトロジェン社(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド)を使用し、30ngのpNF−κBホタルルシフェラーゼ(ストラタジーン社(Stratagene)、カリフォルニア州サンディエゴ)又は30ngのpISREホタルルシフェラーゼ(ビー・ディー・バイオサイエンシーズ社(BD Biosciences)、マサチューセッツ州ベッドフォード)、5ngのphRL−TKコントロールウミシイタケルシフェラーゼ(プロメガ社(Promega)ウィスコンシン州マディソン)レポータープラスミド、1.5ngの完全長マウスTLR3をコードしたpCEP4、及び13.5ngの空のpcDNA3.1ベクター(ライフ・テクノロジーズ社(Life Technologies)、カリフォルニア州カールスバッド)を使用して翌日トランスフェクションに使用して、全DNA量を50ng/ウェルとした。トランスフェクションの24時間後、細胞を37℃で30分〜1時間、抗マウスTLR3抗体と新鮮な無血清DMEM中でインキュベートした後、0.1又は1μg/μlのポリ(I:C)を加えた。24時間後にDual−Gloルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ社(Promega)、ウィスコンシン州マディソン)を使用してプレートを収穫した。相対的な光量単位を、FLUOstar OPTIMA多重検出リーダーを使用し、OPTIMAソフトウェア(ベー・エム・ゲー・ラブテック社(BMG Labtech GmbH)、ドイツ)により測定した。標準化された値(ルシフェラーゼ比)はホタルの相対光量単位(RLU)をウミシイタケのRLUで割ることによって得た。mAb 5429、並びにその親mAb c1811及びmAb 15(表3a)は、用量依存的にポリ(I:C)誘発NF−κB及びISRE活性化を低下させ(図8A及び8B)、TLR3の活性を中和するこれらの抗体の能力が実証された。ISREアッセイにおいて測定されたIC50は、mAb 5249、mAb 15及びmAb c1811についてそれぞれ0.5、22、及び0.7μg/mlであった。
C57BL/6 MEF細胞をアーティス・オプティマス社(Artis Optimus)より入手した(Opti−MEF(商標)C57BL/6−0001)。細胞を、200μlのMEF培地(glutamax、10%熱失活FBS、1x NEAA、及び10μg/mlゲンタマイシンを加えたDMEM)中、96穴平底プレート(ビー・ディー・ファルコン社(BD Falcon))に20000細胞/ウェルで播種した。インキュベーションはすべて、37℃/5%CO2で行った。播種の24時間後に、mAb 5429又はmAb c1811を各ウェルに加えた。プレートをmAbと1時間インキュベートした後、各ウェルにポリ(I:C)を1μg/mlで加えた。24時間のインキュベーションの後、上清を回収した。製造者のプロトコールにしたがってビーズキット(インビトロジェン社(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド)を使用してサイトカインレベルを求めてCXCL10/IP−10を検出した。結果をGraphPad Prismソフトウェアを使用してグラフ化した。いずれの抗体もポリ(I:C)誘発CXCL10/IP−10レベルを用量依存的に低下させ、これらの抗体が内因性のTLR3を中和してTLR3シグナル伝達を阻害する能力が実証された(図9)。
各群10匹ずつのC57BL/6及びTLR3ノックアウトマウス(TLR3KO)(C57BL/6バックグラウンド;雌、8〜12週齢、エース・アニマルズ社(Ace Animals,Inc.))に1mlの3%チオグリコレート培地(シグマ社(Sigma))を腹腔内投与し、96時間後にマウスを安楽死させ、各マウスからの腹膜を10mlの滅菌PBSで洗浄した。チオグリコレートにより腹膜に誘導されたマクロファージをPBS中に再懸濁し、細胞の生存率をTrypan Blue染色によって評価した。細胞を遠心してペレットとし、250μlのFACS緩衝液(PBS−Ca2+−Mg2+、1%熱失活FBS、0.09%アジ化ナトリウム)に再懸濁し、濡れた氷上に保持した。CD16/32試薬(イー・バイオサイエンス社(eBioscience))を10μg/106細胞で10分間使用してマクロファージ上のFc受容体をブロッキングした。細胞を100μl/ウェル中、106細胞で分配して表面染色を行った。Alexa−Fluor 647(モレキュラー・プローブズ社(Molecular Probes))−接合mAb c1811及びmAb 1679(TLR3特異性を有さないことからアイソタイプコントロールとして用いられるラット抗マウスTLR3抗体)を0.25μg/106細胞で加え、氷上、暗所で30分間インキュベートした。細胞を洗い、250μlのFACS緩衝液に再懸濁した。生存率染色として7−AAD(ビー・ディー・バイオサイエンシーズ社(BD Biosciences)、マサチューセッツ州ベッドフォード)を5μl/ウェルで30分を超えないように加えた後、FACS Caliburで試料を取得して死細胞集団を検出した。試料はCell Quest Proソフトウェアを使用してFACS Caliburによって採取した。FCS Expressを使用して収集したデータをヒストグラムを作成することによって分析した。
TLR3抗体アンタゴニストはTLR3媒介性全身性炎症から防御する
モデル
ポリ(I:C)誘発全身性サイトカイン/ケモカインモデルをTLR3媒介性全身性炎症のモデルとして用いた。このモデルでは、腹腔内投与したポリ(I:C)(PIC)により、TLR3によって一部媒介される全身性のサイトカイン及びケモカイン応答を誘導した。
腹腔内投与されたポリ(I:C)は、TLR3ノックアウト動物におけるケモカイン及びサイトカイン群の産生が大幅に低減されたことによって示されるように、TLR3によって一部媒介される全身性のサイトカイン及びケモカイン応答を誘導した(表9A)。TLR3依存性のポリ(I:C)誘導メディエーターは、ポリ(I:C)チャレンジの1時間後では、IL−6、KC、CCL2/MCP−1及びTNF−αであり、ポリ(I:C)チャレンジの4時間後では、IL−1α、CCL5/RANTES及びTNF−αであった。mAb c1811及びmAb 5429はいずれもこれらのTLR3依存性メディエーターのレベルを大幅に低下させ、これらの抗体がインビボでTLR3シグナル伝達を低減させる能力が実証された(表9B)。表9の値は、1群当たり6匹の動物の平均のサイトカイン又はケモカイン濃度±平均値の標準誤差(SEM)をpg/mlで示したものである。これらのデータは、TLR3の拮抗作用が、サイトカインストーム又は致死的ショックなどの状態における過剰なTLR3媒介サイトカイン及びケモカインレベルを低減させるうえで有用となりうることを示唆するものである。
TLR3抗体アンタゴニストは気道過敏症を軽減する
モデル
気道過敏症をポリ(I:C)によって誘発させた。
過去の観察により、ポリ(I:C)の鼻腔内投与はマウスの肺機能にTLR3によって媒介される障害を誘発し、全身プレチスモグラフィー(ブクスコ社(BUXCO))におけるベースラインのエンハンストポーズ(PenH)測定値が高くなり、霧状化されたメタコリンに対する応答性が高くなることが示されている(国際特許出願公開第WO06/060513A2号)。肺機能のこうした障害は、肺への好中球の動員、及び肺における炎症性サイトカイン/ケモカインのレベルの上昇をともなった。この実験では、肺機能におけるポリ(I:C)誘発障害におけるmAb 1811及びmAb 5429の作用を、ポリ(I:C)チャレンジに先立ってそれぞれの抗体を50mg/kgで皮下投与することによって評価した。
TLR3抗体アンタゴニストは炎症性腸疾患から防御する
モデル
DSS大腸炎モデルを炎症性腸疾患のモデルとして用いた。
大腸、結腸、及び直腸の2つの切片を評価し、以下の変化についてスコア化した。すなわち、(i)単一の細胞の壊死、(ii)上皮の潰瘍形成、(iii)j上皮の脱落、(iv)陰窩腫瘍、(v)細胞増殖、(vi)陰窩細胞増殖、(vii)粘膜固有層における肉芽組織形成、(viii)粘膜下組織における肉芽組織、(ix)粘膜下炎症細胞の浸潤物、好中球優勢、及び(x)粘膜下浮腫。
0−所見を認めず。
1−軽度、限局性、又は時折認められる。
2−軽度、多病巣である。
3−中度、頻繁だが限定された領域に認められる。
4−重度、提供された組織の多くの領域又は広範囲に認められる。
5−極めて重度、提供された組織の大部分に拡がっている。
過去の観察によれば、TLR3ノックアウト動物は、DSSの摂取によって誘発された炎症性腸疾患のモデルにおいて野生型マウスと比較して大幅に軽減された組織病理学的所見を示すことが実証されており(国際特許出願公開第WO06/60513A2号)、このことはTLR3シグナル伝達がこのモデルにおける病因に一定の役割を有することを示唆するものである。壊死細胞から放出された共生細菌のRNA又は哺乳動物RNAがTLR3シグナル伝達を刺激する内因性のリガンドとして働きうることが報告されており(Kariko et al.,Immunity 23165〜231175 2005;Kariko et al.,J.Biol.Chem.279:12542〜12550 2004)、したがって腸内の内因性リガンドによるTLR3刺激はDSS大腸炎モデルにおいて炎症を促進及び持続化させうるものである。
T細胞移植モデルを炎症性腸疾患のモデルとして用いた。このモデルでは、免疫応答能のあるマウスから得た制御性T細胞を含まないナイーブT細胞(腸粘膜の抗原提示細胞を攻撃する)の集団を移植することによってSCIDマウスに腸の炎症を誘発した。
コントロール動物と比較した場合の組織病理学的スコアの合計の有意な低下(p<0.05)(図15A)によって評価されるように、疾患重篤度はT細胞移植を受けた動物で抗TLR3抗体による処置によって改善された。スコアの合計には、陰窩腫瘍、潰瘍形成、好中球流入、杯細胞喪失、異常陰窩、粘膜固有層の炎症、及び経壁併発(transmural involvement)を評価した。陰窩腫瘍、潰瘍形成、及び好中球流入では有意な低下が認められた(いずれもp<0.05)(図15B)。抗TNFα抗体を、最適な効果を与えることが知られている用量でポジティブコントロールとして用いた。
TLR3抗体アンタゴニストはコラーゲン誘発関節炎から防御する
モデル
コラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルを関節リウマチのモデルとして用いた。
0−正常
1−後足又は前足関節が冒されるか、わずかなびまん性紅斑及び腫脹。
2−後足又は前足関節が冒されるか、軽度のびまん性紅斑及び腫脹。
3−後足又は前足関節が冒されるか、中度のびまん性紅斑及び腫脹。
4−顕著なびまん性紅斑及び腫脹又は4本の指の関節が冒される。
5−足全体に重篤なびまん性紅斑及び重篤な腫脹、指を曲げられない。
II型コラーゲン関節炎の病変を有するマウスの足又は足関節をスコア化する場合、変化の重篤度及び冒された個々の関節の数を考慮する。中手骨/中足骨/指又は足根骨/脛足根骨の多数の関節の可能性のうち、1〜3個のみの足又は足関節の関節が冒されている場合には、変化の重篤度に応じて下記のパラメータの1、2又は3の最大スコアが任意に与えられる。2個よりも多い関節が関与している場合には、最も重く冒された/大多数の関節に下記の基準を適用する。
0−正常
1−冒された関節の滑膜及び関節周囲組織への炎症細胞の最小の浸潤。
2−足の場合には冒された関節に限定された軽度の浸潤。
3−足の場合には冒された関節に限定された中度の浸潤。
4−大部分の領域を侵す、顕著な浮腫をともなう顕著な浸潤。
5−重篤な浮腫をともなう重篤なびまん性浸潤。
0−正常
1−軟骨及び肋軟骨下骨へのパンヌスの最小の浸潤。
2−冒された関節の硬組織の周辺帯の破壊をともなう浸潤。
3−冒された関節の中度の高組織破壊をともなう中度の浸潤。
4−大部分の関節で顕著な関節構造の破壊をともなう顕著な浸潤。
5−全体的又はほぼ全体的な関節構造の破壊をともなう重篤な浸潤がすべての関節を冒す。
0−正常
1−冒された関節に明らかな軟骨細胞の損失もコラーゲン破壊も認めない、トルイジンブルー染色の最小〜軽度の損失。
2−冒された関節に限局性の軽度(表在性)の軟骨細胞の損失及び/又はコラーゲン破壊を認める、トルイジンブルー染色の軽度の損失。
3−冒された関節に多病巣性の中度(深部又は中間層)の軟骨細胞の損失及び/又はコラーゲン破壊を認める、トルイジンブルー染色の中度の損失。
4−大部分の関節に多病巣性の顕著な(深部〜深層)軟骨細胞の損失及び/又はコラーゲン破壊を認める、トルイジンブルー染色の顕著な喪失。
5−すべての関節に多病巣性の重度(深部〜タイドマーク)の軟骨細胞の損失及び/又はコラーゲン破壊を認める、トルイジンブルー染色の重度の喪失。
0−正常
1−小さい範囲の吸収を認める最小の程度。低倍率では容易に確認できず、冒された関節に破骨細胞をほとんど認めない。
2−より多くの範囲の吸収を認める軽度。低倍率では容易に確認できず、冒された関節により多くの破骨細胞を認める。
3−皮質の厚さ全体の欠損をともなわない髄様骨梁(medullary trabecular)及び皮質骨の明らかな吸収を認める中度。一部の髄様骨梁が喪失し、低倍率で病変が明らかに確認できる。冒された関節により多くの破骨細胞を認める。
4−残存する皮質表面の断面の歪みをしばしばともなう、皮質骨の厚さ全体の欠損をともなう顕著な程度。髄様骨の顕著な損失、多数の破骨細胞を認める。大部分の関節が冒される。
5−皮質骨の厚さ全体の欠損及びすべての関節の関節構造の破壊をともなう重度。
デキサメタゾン(Dex)及び抗マウスTNF−α抗体をポジティブコントロールとして用い、PBSを溶媒コントロールとして用い、CVAMをネガティブコントロール抗体として用いた。すべての処置は、実験の12日目の関節疾患が進行する間に開始した。溶媒で処置した疾患コントロール動物では疾患発症率は実験22日目までに100%となった。溶媒又はCVAM抗体で処置したネガティブコントロール群では臨床スコアは最も高かった。Dex(d18〜d26についてp<0.05)、5mg/kgの抗TNF−α抗体(d18〜26についてp<0.05)、又は25mg/kgのmAb 5429(d18〜d23及びd25〜d26についてp<0.05)で処置した各群では有意に低い臨床スコアが認められた(図16)。曲線下面積(AUC)として表した臨床的関節炎スコアは、25mg/kgのmAb 5429(低下率43%)、5mg/kgの抗TNF−α抗体(52%)、又はDex(69%)による処置により、溶媒コントロールと比較して有意に低下した。図17は、各群についてAUCの平均及び標準偏差を示す。
TLR3抗体アンタゴニストは急性致死性ウイルス感染から防御する
モデル
インフルエンザAウイルスチャレンジモデルを急性致死性ウイルス感染のモデルとして使用した。
0−正常。機敏で反応性があり、目に見える病気の兆候を認めない。
1−逆立った毛皮。歩行のわずかな低下を認める、または認めない。
2−歩行時に曲がった背中。歩行をいやがる。困難な呼吸。
3−逆立った毛皮、呼吸困難、運動失調、震え。
4−逆立った毛皮。そっと突いても歩行不可能。意識不明。触れると冷たく感じる。
5−死亡。
この実験では、生存率、毎日の臨床スコア、及び体重変化を評価した。mAb 5429(20mg/kg)を投与したインフルエンザA感染野生型マウス及びmAb 5429を投与しないインフルエンザA感染TLR3ノックアウトマウスのいずれも、インフルエンザウイルスを接種したC57BL/6マウスと比較して生存率が統計的に有意に増大した(それぞれp<0.001及びp<0.01)が、このことは、TLR3の阻害又は欠損がインフルエンザによって誘発される死を予防しうることを示すものである(図18)。臨床スコアは、20mg/kgのmAb 5429を投与した群、及びTLR3ノックアウト群において有意に低下した(図19)。マウスの体重をインフルエンザウイルス投与後14日間にわたって観察した。インフルエンザAウイルスを投与したC57BL/6マウスでは体重は安定的に減少した。しかしながら、20mg/kgのmAb 5429を投与したC57BL/6マウス及びTLR3ノックアウトマウスのいずれも、インフルエンザウイルスを接種した野生型C57BL/6マウスに対して有意に大きな体重を示した(図20)。これらの結果は、TLR3抗体アンタゴニストが急性致死性インフルエンザウイルス感染モデルにおける臨床症状及び死亡率を低下させることを示すものであり、TLR3アンタゴニストが急性の感染状態にあるヒトに防御を与えることを示唆するものである。
TLR3抗体アンタゴニストは高血糖を改善し、血症インスリンを低下させる
モデル
食餌誘発肥満(DIO)モデルを高血糖及びインスリン抵抗性、並びに肥満のモデルとして用いた。
12〜16週間の高脂肪の食餌の後、野生型DIO動物は高血糖及び高インスリンとなった。mAb 5429による処置により、野生型DIO動物では耐糖能が改善したがTLR3ノックアウトDIO動物では改善が見られなかった。グルコースチャレンジの60、90、120及び180分後に、mAb 5429で処置した動物においてコントロール(PBSのみ)と比較して有意に低い血中グルコースレベルが観察された(図21A)。mAb 5429で処置した野生型DIO動物では、mAbを投与しない野生型DIOマウスと比較してAUCの約21%の低下が観察された。mAb 5429で処置した野生型DIO動物では空腹時インスリンレベルも低下した(図22)。TLR3ノックアウトDIO動物では、mAb 5429による処置により空腹時インスリンに改善は認められなかった。インスリン抵抗性指数(Homeostatic model assessment)(HOMA)分析は、mAb 5429で処置した野生型DIO動物においてインスリン感受性の改善を示したが、TLR3ノックアウトDIO動物では改善を示さなかった。.HOMA−IR値は、野生型DIO、5mg/kgの野生型DIO(mAb 5429投与)、及び20mg/kgの野生型DIO(mAb 5429投与)動物で、それぞれ14.0±9.8、8.7±4.9、9.0±3.0であった。TLR3ノックアウトDIO動物では何らの効果も認められなかった。
TLR3抗体アンタゴニストは細菌及びウイルス誘発炎症反応から防御する
試薬
細菌性増悪のCOPD患者から単離された分類不能型ヘモフィルスインフルエンザ(Nontypeable Haemophilus influenza)(HNTHi)株35をDr.T.F.Murphyより入手した(バッファロー・VA・メディカルセンター(Buffalo VA Medical Center)、ニューヨーク州バッファロー)。ヒトライノウイルス16をアメリカ培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC)よりTCID(50)=2.8×107/mlのものを入手した。
NHBE細胞(ロンザ社(Lonza)、メリーランド州ウォーカーズビル)をMicrotest 96穴組織培養プレート(ビー・ディー・バイオサイエンシーズ社(BD Biosciences)、マサチューセッツ州ベッドフォード)に1×105/ウェルで播いた。寒天プレート上で16〜20時間増殖させたNTHiを増殖培地に約2×108cfu/mlで再懸濁し、100μg/mlのゲンタマイシンで30分間処理してから約2×107/ウェルでNHBEを含む96穴プレートに加えた。3時間後に上清を除去し、抗体(0.08〜50μg/mlの最終濃度)を加えた培地又は加えない新鮮な増殖培地に交換した。更に24時間インキュベートした後、細胞上清中のサイトカイン及びケモカインの存在について、Luminex 100IS多重蛍光分析器及びリーダーシステム(ルミネックス社(Luminex Corporation)、テキサス州オースチン)内でCytokine 25重ABビーズキット、ヒト(IL−1β、IL−1RA、IL−2、IL−2R、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL12p40p70、IL−13、IL−15、IL−17、TNF−α、IFN−α、IFN−γ、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1β、IP−10、MIG、エオタキシン、RANTES及びMCP−1を含む)によって3重にアッセイした。
NHBE細胞をMicrotest 96穴組織培養プレート(ビー・ディー・バイオサイエンシーズ社(BD Biosciences)、マサチューセッツ州ベッドフォード)に1×105細胞/ウェルで播いた。翌日、抗体(0.08〜50μg/mlの最終濃度)をNHBE又はBEAS−2B細胞に加えて1時間インキュベートした後、10μl/ウェルのライノウイルスを加えた。更に24時間アッセイした後、細胞上清中のサイトカイン及びケモカインの存在について上記に述べたようにluminexアッセイによってアッセイを行った。
mAb 15EVQが、NTHiにより誘導されたIP−10/CXCL10及びRANTES/CCL5の産生を用量依存的に阻害したのに対して、コントロール抗体であるヒトIgG4(シグマ社(Sigma)ミズーリ州、セントルイス)はNTHiによる刺激に対して阻害作用を示さなかった(図23A)。mAb 15EVQは、ライノウイルスにより誘導されたCXCL10/IP−10及びCCL5/RANTESの産生も阻害した(図23B)。
TLR3抗体アンタゴニストは星状細胞における炎症反応を抑制する
方法
2人のドナーから得た正常なヒト星状細胞(ロンザ社(Lonza)、メリーランド州ウォーカーズビル)を24穴プレートに75,000細胞/ウェルで播き、一晩付着させた。翌日、星状細胞を200ng/mlのポリ(I:C)及び/又は10μg/mlのmAb 18で24時間処理した。サイトカインをLuminexによって測定した。
表10に示されるように、ポリ(I:C)により誘導されたIL−6、IL−8、IL−12、IFN−α、IFN−γ、CXCL9/MIG、CCL3/MIP−1a、CCL4、CCL5/RANTES及びCXCL10/IP−10の産生はmAb 18によって阻害された。
TLR3抗体アンタゴニストは上皮細胞における炎症反応を抑制する
方法
HUVEC細胞(ロンザ社(Lonza)、メリーランド州ウォーカーズビル)をロンザ社の推奨する血清含有増殖培地中で培養した。細胞を無血清培地(ロンザ社(Lonza)、メリーランド州ウォーカーズビル)に再懸濁し、96穴プレートに3×105細胞/mlで播き、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。ポリ(I:C)(ジー・イー・ヘルスケア社(GE Healthcare)ニュージャージー州ピスカタウェイ)を濃度を増大させながら(1.5〜100μg/ml)加え、更に24時間37℃でインキュベートした。サイトカイン阻害アッセイを行うため、mAb 15EVQを細胞に異なる濃度(0〜50μg/ml)で加えて30分間インキュベートし、その後、20μg/mlのポリ(I:C)を24時間加えた。細胞上清を回収し、ヒトサイトカイン30重キット及びLuminex MAP技術(インビトロジェン社(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド)を用いてサイトカインレベルを測定した。sICAM−1の発現を測定するため、HUVEC細胞を20μg/mlのポリ(I:C)及び異なる濃度のmAb 15EVQ(0.8〜50μg/ml)で処理した。細胞上清をELISA(アール・アンド・ディー・システムズ社(R&D Systems))によりsICAM−1の発現について分析した。細胞の生存率をCellTiterGloキット(プロメガ社(Promega)、ウィスコンシン州マディソン)により測定した。
HUVEC細胞は、ポリ(I:C)に応答して以下のサイトカインを産生した。すなわち、IL−1RA、IL−2、IL−2R、IL−6、IL−7、CXCL8/IL−8、IL−12(p40/p70)、IL−15、IL−17、TNF−α、IFN−α、IFN−γ、GM−CSF、CCL3/MIP−1α、CCL4/MIP−1β、CXCL10/IP−10、CCL5/RANTES、CCL2/MCP−1、VEGF、G−CSF、塩基性FGF、及びHGF(表11)。mAb 15EVQは、ポリ(I:C)により誘導されたすべてのサイトカインのレベルを用量依存的に低下させた(表12)。ポリ(I:C)により誘導されるTNF−α、CCL2/MCP−1、CCL5/RANTES、及びCXCL10/IP−10の産生を低下させるmAb 15EVQの能力は、TLR3により媒介される活性の阻害が、アテローム性動脈硬化症につながりうる白血球及びT細胞の浸潤に対する防御を与えうることを示唆するものである。更に、mAb 15EVQによるVEGFの阻害は、各種の癌及び加齢性黄斑変性などの眼疾患における脈管形成を含む、VEGFによって媒介される病態におけるTLR3の遮断の潜在的な効果を示唆するものである。
TLR3抗体アンタゴニストのカニクイザル及びマウスTLR3との交叉反応性
実施例2で述べたようにISREレポーター遺伝子アッセイを用いて、カニクイザル又はマウスTLR3に対する活性を評価した。上記に述べたようにしてカニクイザル(配列番号217)及びマウスTLR3 cDNA(配列番号161)を全血から増幅し、pCEP3ベクター(クロンテック社(Clontech))にクローニングして発現させた。mAb 15EVQは、それぞれヒトTLR3 NF−κB及びISREアッセイにおけるIC50の値0.44及び0.65μg/mlと比較して、カニクイザルNF−κB及びISREアッセイにおけるIC50の値はそれぞれ4.18μg/ml及び1.74μg/mlであった。アイソタイプコントロール抗体はこれらのアッセイでは何らの作用も示さなかった。
Claims (67)
- 配列番号2の残基K467、R488及びR489からなる群から選択される少なくとも1つのToll様受容体3(TLR3)のアミノ酸残基と結合する、単離された抗体又はそのフラグメント。
- 前記TLR3アミノ酸残基が、
a.配列番号2の残基K467、
b.配列番号2の残基R489、
c.配列番号2の残基K467及びR489、並びに、
d.配列番号の残基K467、R488、及びR489、からなる群から選択される、請求項1に記載の単離された抗体又はフラグメント。 - 配列番号2の残基Y465、Y468、N517、D536、Q538、H539、N541、E570及びK619からなる群から選択される少なくとも1つのTLR3アミノ酸残基と更に結合する、請求項1に記載の単離された抗体又はフラグメント。
- 配列番号2の残基D116及びK145からなる群から選択される少なくとも1つのTLR3アミノ酸残基と結合する、単離された抗体又はそのフラグメント。
- 前記TLR3アミノ酸残基が、
a.配列番号2の残基D116、並びに、
b.配列番号2の残基D116及びK145、からなる群から選択される、請求項3に記載の単離された抗体又はフラグメント。 - TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、以下の性質:
a.インビトロのポリ(I:C)NF−κBレポーター遺伝子アッセイにおいてヒトTLR3の生物学的活性を1μg/ml未満で50%よりも大きく低減させるか、
b.100ng/ml未満のポリ(I:C)で刺激したBEAS−2B細胞からのIL−6又はCXCL10/IP−10の産生を10μg/ml未満で60%よりも大きく阻害するか、
c.100ng/ml未満のポリ(I:C)で刺激したBEAS−2B細胞からのIL−6又はCXCL10/IP−10の産生を0.4μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
d.62.5ng/mlのポリ(I:C)で刺激したNHBE細胞からのIL−6の産生を5μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
e.62.5ng/mlのポリ(I:C)で刺激したNHBE細胞からのIL−6の産生を1μg/ml未満で50%よりも大きく阻害するか、
f.ポリ(I:C)により誘導したIFN−γ、IL−6又はIL−12のPBMC細胞による産生を1μg/ml未満で20%よりも大きく阻害するか、
g.インビトロでのNF−κBレポーター遺伝子アッセイにおいてカニクイザルのTLR3の生物学的活性をIC50<10μg/mlとなるように阻害するか、又は、
h.インビトロでのISREレポーター遺伝子アッセイにおいてカニクイザルのTLR3の生物学的活性をIC50<5μg/mlとなるように阻害する、の少なくとも1つを有する抗体又はフラグメント。 - TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、
a.配列番号214の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号211の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号214の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、77及び72に示される重鎖相補性決定領域(CDR)1、2及び3(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び78に示される軽鎖相補性決定領域(CDR)1、2及び3(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び78に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号214のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号211のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有するモノクローナル抗体とTLR3との結合について競合する、単離された抗体又はフラグメント。 - TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、
a.配列番号216の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号216の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号79、80及び87に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号79、80及び87に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号216のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号41のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有するモノクローナル抗体とTLR3との結合について競合する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号61、192及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号192のHCDR2は、式(I)に示されるように更に定義される:
Xaa6−I−Xaa7−Xaa8−R−S−Xaa9−W−Y−N−D−Y−A−V−S−V−K−S,
(I)
式中、
Xaa6は、Arg又はLysであってよく、
Xaa7は、Tyr、His又はSerであってよく、
Xaa8は、Met、Arg又はTyrであってよく、
Xaa9は、Lys又はArgであってよい。)、又は、
b.配列番号55、56及び191に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号191のLCDR3は、式(II)に示されるように更に定義される:
Xaa1−S−Y−D−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−T−V,
(II)
式中、
Xaa1は、Ala、Gln、Gly又はSerであってよく、
Xaa2は、Gly、Glu又はSerであってよく、
Xaa3は、Asp又はAsnであってよく、
Xaa4は、Glu又はSerであってよく、
Xaa5は、Phe、Ala又はLeuであってよい。)、又は、
c.配列番号61、192及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号192のHCDR2は、式(I)に示されるように更に定義される:
Xaa6−I−Xaa7−Xaa8−R−S−Xaa9−W−Y−N−D−Y−A−V−S−V−K−S,
(I)
式中、
Xaa6は、Arg又はLysであってよく、
Xaa7は、Tyr、His又はSerであってよく、
Xaa8は、Met、Arg又はTyrであってよく、
Xaa9は、Lys又はArgであってよい)、及び、
配列番号55、56及び191に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号191のLCDR3は、式(II)に示されるように更に定義される:
Xaa1−S−Y−D−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−T−V,
(II)
式中、
Xaa1は、Ala、Gln、Gly又はSerであってよく、
Xaa2は、Gly、Glu又はSerであってよく、
Xaa3は、Asp又はAsnであってよく、
Xaa4は、Glu又はSerであってよく、
Xaa5は、Phe、Ala又はLeuであってよい。)、又は、
d.配列番号70、194及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号194のHCDR2は、式(III)に示されるように更に定義される:
I−I−Q−Xaa15−R−S−K−W−Y−N−Xaa16−Y−A−Xaa17−S−V−K−S,
(III)
式中、
Xaa15は、Lys、Thr又はIleであってよく、
Xaa16は、Asn又はAspであってよく、
Xaa17は、Val又はLeuであってよい。)、又は、
e.配列番号67、68及び193に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号193のLCDR3は、式(IV)に示されるように更に定義される:
Xaa10−S−Y−D−Xaa11−P−Xaa12−Xaa13−Xaa14−V,
(IV)
式中、
Xaa10は、Gln又はSerであってよく、
Xaa11は、Thr、Glu又はAspであってよく、
Xaa12は、Val又はAsnであってよく、
Xaa13は、Tyr又はPheであってよく、
Xaa14は、Ser、Asn又はGlnであってよい。)、又は、
f.配列番号70、194及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号194のHCDR2は、式(III)に示されるように更に定義される:
I−I−Q−Xaa15−R−S−K−W−Y−N−Xaa16−Y−A−Xaa17−S−V−K−S,
(III)
式中、
Xaa15は、Lys、Thr又はIleであってよく、
Xaa16は、Asn又はAspであってよく、
Xaa17は、Val又はLeuであってよい。)、及び、
配列番号67、68及び193に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号193のLCDR3は、式(IV)に示されるように更に定義される:
Xaa10−S−Y−D−Xaa11−P−Xaa12−Xaa13−Xaa14−V,
(IV)
式中、
Xaa10は、Gln又はSerであってよく、
Xaa11は、Thr、Glu又はAspであってよく、
Xaa12は、Val又はAsnであってよく、
Xaa13は、Tyr又はPheであってよく、
Xaa14は、Ser、Asn又はGlnであってよい。)、
g.配列番号82、196及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号196のHCDR2は、式(V)に示されるように更に定義される:
Xaa24−I−D−P−S−D−S−Y−T−N−Y−Xaa25−P−S−F−Q−G,
(V)
式中、
Xaa24は、Phe又はArgであってよく、
Xaa25は、Ala又はSerであってよい。)、又は、
h.配列番号79、80及び195に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号195のLCDR3は、式(VI)に示されるように更に定義される:
Q−Q−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−T,
(VI)
式中、
Xaa18は、Tyr、Gly又はAlaであってよく、
Xaa19は、Gly、Glu又はAsnであってよく、
Xaa20は、Ser又はThrであってよく、
Xaa21は、Val、Ile又はLeuであってよく、
Xaa22は、Ser又はLeuであってよく、
Xaa23は、Ile、Ser、Pro又はTyrであってよい。)、又は、
i.配列番号82、196及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号196のHCDR2は、式(V)に示されるように更に定義される:
Xaa24−I−D−P−S−D−S−Y−T−N−Y−Xaa25−P−S−F−Q−G,
(V)
式中、
Xaa24は、Phe又はArgであってよく、
Xaa25は、Ala又はSerであってよい。)、及び、
j.配列番号79、80及び195に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号195のLCDR3は、式(VI)に示されるように更に定義される:
Q−Q−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−T,
(VI)
(式中、
Xaa18は、Tyr、Gly又はAlaであってよく、
Xaa19は、Gly、Glu又はAsnであってよく、
Xaa20は、Ser又はThrであってよく、
Xaa21は、Val、Ile又はLeuであってよく、
Xaa22は、Ser又はLeuであってよく、
Xaa23は、Ile、Ser、Pro又はTyrであってよい。)、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号6の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号5の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号6の重鎖可変領域及び配列番号5の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号52、88及び54に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号49、50及び51に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号52、88及び54に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号49、50及び51に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号7のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号6のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号8の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号7の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号8の重鎖可変領域及び配列番号7の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号58、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号58、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号8のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号7のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号10の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号9の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号10の重鎖可変領域及び配列番号9の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び78に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号10のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号9のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号12の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号11の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号12の重鎖可変領域及び配列番号11の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号82、83及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号79、80及び89に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号82、83及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号79、80及び89に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号12のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号11のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号14の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号13の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号14の重鎖可変領域及び配列番号13の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号46、47及び48に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号43、44及び45に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号46、47及び48に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号43、44及び45に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号14のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号13のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号16の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号15の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号16の重鎖可変領域及び配列番号15の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号52、53及び54に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号49、50及び51に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号52、53及び54に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号49、50及び51に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号16のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号15のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号18の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号17の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号18の重鎖可変領域及び配列番号17の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号58、59及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号58、59及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号18のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号17のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号20の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号19の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号20の重鎖可変領域及び配列番号19の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号61、62及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号61、62及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号20のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号19のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号22の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号21の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号22の重鎖可変領域及び配列番号21の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号55、56及び63に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号55、56及び63に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号22のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号21のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号24の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号23の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号24の重鎖可変領域及び配列番号23の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号55、56及び65に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号55、56及び65に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号24のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号23のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号26の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号25の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号26の重鎖可変領域及び配列番号25の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号55、56及び66に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号55、56及び66に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号26のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号25のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号28の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号27の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号28の重鎖可変領域及び配列番号27の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、71及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、71及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号28のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号27のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号30の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号29の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号30の重鎖可変領域及び配列番号29の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、73及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、73及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号30のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号29のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号32の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号31の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号32の重鎖可変領域及び配列番号31の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、75及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び74に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、75及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び74に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号32のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号31のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号34の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号33の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号34の重鎖可変領域及び配列番号33の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び76に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び76に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号34のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号33のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号36の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号35の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号36の重鎖可変領域及び配列番号35の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号67、68及び78に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号67、68及び78に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号36のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号35のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号38の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号37の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号38の重鎖可変領域及び配列番号37の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号82、83及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号79、80及び81に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号82、83及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号79、80及び81に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号38のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号37のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号40の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号39の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号40の重鎖可変領域及び配列番号39の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号79、80及び85に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号79、80及び85に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号40のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号39のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、
i.配列番号102の重鎖、又は、
j.配列番号155の軽鎖、又は、
k.配列番号102の重鎖及び配列番号155の軽鎖を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号42の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号42の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
e.配列番号79、80及び87に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
f.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号79、80及び87に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
g.配列番号42のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する重鎖可変領域、又は、
h.配列番号41のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも95%一致する軽鎖可変領域、
i.配列番号102の重鎖、又は、
j.配列番号156の軽鎖、又は、
k.配列番号102の重鎖及び配列番号155の軽鎖を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号216の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号216の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
d.配列番号220の重鎖、又は、
e.配列番号156の軽鎖、又は、
f.配列番号220の重鎖及び配列番号156の軽鎖を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号124の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号125の重鎖可変領域、又は、
c.配列番号126の重鎖可変領域、又は、
d.配列番号127の重鎖可変領域、又は、
e.配列番号128の重鎖可変領域、又は、
f.配列番号129の重鎖可変領域、又は、
g.配列番号124の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
h.配列番号125の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
i.配列番号126の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
j.配列番号127の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
k.配列番号128の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
l.配列番号129の重鎖可変領域及び配列番号41の軽鎖可変領域、又は、
m.配列番号122の軽鎖可変領域、又は、
n.配列番号123の軽鎖可変領域、又は、
o.配列番号42の重鎖可変領域及び配列番号122の軽鎖可変領域、又は、
p.配列番号42の重鎖可変領域及び配列番号123の軽鎖可変領域、又は、
q.配列番号111、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
r.配列番号111、114及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
s.配列番号115、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
t.配列番号116、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
u.配列番号111、117及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
v.配列番号116、118及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
w.配列番号116、112及び119に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
x.配列番号116、118及び119に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
y.配列番号111、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
z.配列番号111、114及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
aa.配列番号115、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
bb.配列番号116、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
cc.配列番号111、117及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
dd.配列番号116、118及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
ee.配列番号116、112及び119に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
ff.配列番号120、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
gg.配列番号121、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
hh.配列番号111、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号120、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
ii.配列番号111、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、並びに、配列番号121、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、又は、
jj.配列番号130の重鎖、又は、
kk.配列番号131の重鎖、又は、
ll.配列番号132の重鎖、又は、
mm.配列番号133の重鎖、又は、
nn.配列番号134の重鎖、又は、
oo.配列番号135の重鎖、又は、
pp.配列番号160の重鎖、又は、
qq.配列番号130の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
rr.配列番号131の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
ss.配列番号132の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
tt.配列番号133の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
uu.配列番号134の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
vv.配列番号135の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
ww.配列番号160の重鎖及び配列番号156の軽鎖、又は、
xx.配列番号157の軽鎖、又は、
yy.配列番号158の軽鎖、又は、
zz.配列番号102の重鎖及び配列番号157の軽鎖、又は、
aaa.配列番号102の重鎖及び配列番号158の軽鎖を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - 前記抗体が完全なヒト抗体である、請求項7又は8に記載の単離された抗体又はフラグメント。
- 前記抗体又はフラグメントがヒト適合化されている、請求項7又は8に記載の単離された抗体又はフラグメント。
- 前記抗体がポリエチレングリコールと接合されている、請求項7又は8に記載の単離された抗体又はフラグメント。
- IgG4アイソタイプを有する、請求項7又は8に記載の単離された抗体又はフラグメント。
- Fcドメインが、S229P、P235A又はL236A突然変異を含む、請求項7又は8に記載の単離された抗体又はフラグメント。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体又はフラグメント及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 重鎖及び軽鎖可変領域を有する、TLR3に対する反応性を有する単離された抗体又はフラグメントであって、該抗体が、
a.配列番号164の重鎖可変領域、又は、
b.配列番号163の軽鎖可変領域、又は、
c.配列番号164の重鎖可変領域、及び、
d.配列番号163の軽鎖可変領域、又は、
e.配列番号166の重鎖、又は、
f.配列番号165の軽鎖、又は、
g.配列番号166の重鎖及び配列番号165の軽鎖、又は、
h.配列番号168の重鎖、又は、
i.配列番号167の軽鎖、又は、
j.配列番号168の重鎖及び配列番号167の軽鎖を有する、単離された抗体又はフラグメント。 - a.配列番号61、192及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号192のHCDR2は式(I)に示されるように更に定義される:
Xaa6−I−Xaa7−Xaa8−R−S−Xaa9−W−Y−N−D−Y−A−V−S−V−K−S
式中、
Xaa6は、Arg又はLysであってよく、
Xaa7は、Tyr、His又はSerであってよく、
Xaa8は、Met、Arg又はTyrであってよく、
Xaa9は、Lys又はArgであってよい。)、
b.配列番号70、194及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号194のHCDR2は式(III)に示されるように更に定義される:
I−I−Q−Xaa15−R−S−K−W−Y−N−Xaa16−Y−A−Xaa17−S−V−K−S
式中、
Xaa15は、Lys、Thr又はIleであってよく、
Xaa16は、Asn又はAspであってよく、
Xaa17は、Val又はLeuであってよい。)、
c.配列番号82、196及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号196のHCDR2は、式(V)に示されるように更に定義される:
Xaa24−I−D−P−S−D−S−Y−T−N−Y−Xaa25−P−S−F−Q−G
式中、
Xaa24は、Phe又はArgであってよく、
Xaa25は、Ala又はSerであってよい。)、
d.配列番号52、88及び54に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
e.配列番号58、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
f.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
g.配列番号82、83及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
h.配列番号46、47及び48に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
i.配列番号52、53及び54に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
j.配列番号58、59及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
k.配列番号61、62及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
l.配列番号61、64及び60に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
m.配列番号70、71及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
n.配列番号70、73及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
o.配列番号70、75及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
p.配列番号70、77及び72に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
q.配列番号82、83及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
r.配列番号82、86及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
s.配列番号111、114及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
t.配列番号115、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
u.配列番号116、112及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
v.配列番号111、117及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
w.配列番号116、118及び84に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
x.配列番号116、112及び119に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
y.配列番号116、118及び119に示される重鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるCDRアミノ酸配列を有する抗体の重鎖をコードした単離されたポリヌクレオチド。 - a.配列番号55、56及び191に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号191のLCDR3は、式(II)に示されるように更に定義される:
Xaa1−S−Y−D−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−T−V,
(II)
式中、
Xaa1は、Ala、Gln、Gly又はSerであってよく、
Xaa2は、Gly、Glu又はSerであってよく、
Xaa3は、Asp又はAsnであってよく、
Xaa4は、Glu又はSerであってよく、
Xaa5は、Phe、Ala又はLeuであってよい。)、又は、
b.配列番号67、68及び193に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号193のLCDR3は、式(IV)に示されるように更に定義される:
Xaa10−S−Y−D−Xaa11−P−Xaa12−Xaa13−Xaa14−V,
(IV)
式中、
Xaa10は、Gln又はSerであってよく、
Xaa11は、Thr、Glu又はAspであってよく、
Xaa12は、Val又はAsnであってよく、
Xaa13は、Tyr又はPheであってよく、
Xaa14は、Ser、Asn又はGlnであってよい。)、又は、
c.配列番号79、80及び195に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列(ただし、配列番号193のLCDR3は、式(VI)に示されるように更に定義される:
Q−Q−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−T,
(VI)
式中、
Xaa18は、Tyr、Gly又はAlaであってよく、
Xaa19は、Gly、Glu又はAsnであってよく、
Xaa20は、Ser又はThrであってよく、
Xaa21は、Val、Ile又はLeuであってよく、
Xaa22は、Ser又はLeuであってよく、
Xaa23は、Ile、Ser、Pro又はTyrであってよい。)、又は、
d.配列番号49、50及び51に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
e.配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
f.配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
g.配列番号79、80及び89に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
h.配列番号43、44及び45に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
i.配列番号49、50及び51に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
j.配列番号55、56及び57に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
k.配列番号55、56及び63に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
l.配列番号55、56及び65に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
m.配列番号55、56及び66に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
n.配列番号67、68及び69に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
o.配列番号67、68及び74に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
p.配列番号67、68及び76に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
q.配列番号67、68及び78に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
r.配列番号79、80及び81に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
s.配列番号79、80及び85に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
t.配列番号79、80及び87に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
u.配列番号109、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
v.配列番号120、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、及び、
w.配列番号121、110及び113に示される軽鎖CDR 1、2及び3のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるCDRアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖をコードした単離されたポリヌクレオチド。 - 配列番号6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、124、125、126、127、128、129、159、198、200、202、164、212、213、214、215又は216に示されるアミノ酸配列を有する抗体の重鎖をコードした単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、122、123、197、199、201、163、209、210又は211に示されるアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖をコードした単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号102、130、131、132、133、134、135、160、204、206、208、220、166又は168に示されるアミノ酸配列を有する抗体の重鎖をコードした単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号155、156、157、158、203、205、207、165又は167に示されるアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖をコードした単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、124、125、126、127、128、129、159、198、200、202、164、212、213、214、215又は216に示されるアミノ酸配列を有する単離された抗体の重鎖。
- 配列番号5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、122、123、197、199、201、163、209、210又は211に示されるアミノ酸配列を有する単離された抗体の軽鎖。
- 配列番号102、130、131、132、133、134、135、160、204、206、208、220、166又は168に示されるアミノ酸配列を有する単離された抗体の重鎖。
- 配列番号155、156、157、158、203、205、207、165又は167に示されるアミノ酸配列を有する単離された抗体の軽鎖。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体の治療上の有効量を、炎症状態の治療を必要とする患者に炎症状態を治療又は予防するうえで充分な時間にわたって投与することを含む、炎症状態の治療方法。
- 前記炎症状態が、気道、肺、消化管、小腸、大腸、結腸、直腸、心血管系、心組織、血管、関節、骨及び滑膜組織、軟骨、上皮、内皮、肝又は脂肪組織からなる群から選択される組織を冒すものである、請求項48に記載の方法。
- 前記炎症状態が、TLR3によって媒介される組織への好中球の浸潤の増加をともなう、請求項48に記載の方法。
- 前記炎症状態が炎症性肺状態である、請求項48に記載の方法。
- 前記炎症性肺状態が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項51に記載の方法。
- 前記炎症性肺状態が分類不能型ヘモフィルスインフルエンザによって誘導される、請求項51に記載の方法。
- 前記炎症性肺状態が気道過敏症である、請求項51に記載の方法。
- 前記気道過敏症が、喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、又は嚢胞性線維症をともなう、請求項54に記載の方法。
- 前記炎症状態が炎症性腸疾患である、請求項48に記載の方法。
- 前記炎症状態が消化管潰瘍をともなう、請求項48に記載の方法。
- 前記消化管潰瘍が、炎症性大腸炎、虚血性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎又はリンパ球性大腸炎をともなう、請求項57に記載の方法。
- 前記炎症状態が自己免疫疾患である、請求項48に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項59に記載の方法。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体の治療上の有効量を、全身性炎症状態の治療又は予防を必要とする患者に全身性炎症状態を治療又は予防するうえで充分な時間にわたって投与することを含む、全身性炎症状態の治療又は予防方法。
- 前記全身性炎症状態が、サイトカインストームすなわち高サイトカイン血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、移植片対宿主病(GVHD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、劇症型抗リン脂質症候群、重篤なウイルス感染、インフルエンザ、肺炎、ショック、又は敗血症である、請求項61に記載の方法。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体の治療上の有効量を、II型糖尿病の治療を必要とする患者にII型糖尿病を治療するうえで充分な時間にわたって投与することを含む、II型糖尿病の治療方法。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体の治療上の有効量を、高血糖の治療を必要とする患者に高血糖を治療するうえで充分な時間にわたって投与することを含む、高血糖の治療方法。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体の治療上の有効量を、高インスリン血症の治療を必要とする患者にインスリン抵抗性を治療するうえで充分な時間にわたって投与することを含む、高インスリン血症の治療方法。
- 請求項7又は8に記載の単離された抗体の治療上の有効量を、ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者にウイルス感染を治療又は予防するうえで充分な時間にわたって投与することを含む、ウイルス感染の治療又は予防方法。
- 前記ウイルス感染がA型インフルエンザウイルス感染である、請求項66に記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10997408P | 2008-10-31 | 2008-10-31 | |
US61/109,974 | 2008-10-31 | ||
US16186009P | 2009-03-20 | 2009-03-20 | |
US61/161,860 | 2009-03-20 | ||
US16510009P | 2009-03-31 | 2009-03-31 | |
US61/165,100 | 2009-03-31 | ||
US17368609P | 2009-04-29 | 2009-04-29 | |
US61/173,686 | 2009-04-29 | ||
PCT/US2009/062813 WO2010051470A2 (en) | 2008-10-31 | 2009-10-30 | Toll-like receptor 3 antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012507564A true JP2012507564A (ja) | 2012-03-29 |
JP5751631B2 JP5751631B2 (ja) | 2015-07-22 |
Family
ID=42129569
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011534819A Expired - Fee Related JP5751631B2 (ja) | 2008-10-31 | 2009-10-30 | Toll様受容体3アンタゴニスト |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8409567B2 (ja) |
EP (1) | EP2350304B1 (ja) |
JP (1) | JP5751631B2 (ja) |
KR (1) | KR101683033B1 (ja) |
CN (2) | CN102300997B (ja) |
AU (1) | AU2009308763B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0921696A2 (ja) |
CA (1) | CA2742014A1 (ja) |
CL (1) | CL2011000975A1 (ja) |
CO (1) | CO6362052A2 (ja) |
CY (1) | CY1118797T1 (ja) |
DK (1) | DK2350304T3 (ja) |
EA (2) | EA022832B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011072A (ja) |
ES (1) | ES2618567T3 (ja) |
HK (1) | HK1166105A1 (ja) |
HR (1) | HRP20170415T1 (ja) |
HU (1) | HUE031756T2 (ja) |
IL (1) | IL212545A (ja) |
LT (1) | LT2350304T (ja) |
MX (1) | MX2011004635A (ja) |
MY (1) | MY183144A (ja) |
NI (1) | NI201100085A (ja) |
NZ (2) | NZ592542A (ja) |
PE (1) | PE20110808A1 (ja) |
PL (1) | PL2350304T3 (ja) |
PT (1) | PT2350304T (ja) |
RS (1) | RS55861B1 (ja) |
SI (1) | SI2350304T1 (ja) |
SM (1) | SMT201700127B (ja) |
SV (1) | SV2011003891A (ja) |
UA (1) | UA109397C2 (ja) |
WO (1) | WO2010051470A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012525425A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-22 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Toll様受容体3アンタゴニスト |
WO2014174704A1 (ja) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | 国立大学法人東京大学 | 炎症性疾患の予防又は治療剤 |
WO2015016282A1 (ja) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | 国立大学法人東京大学 | 放射線誘導性消化管症候群の予防又は治療用医薬組成物 |
JP2016500656A (ja) * | 2012-09-27 | 2016-01-14 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 代謝性疾患及び心臓血管疾患を治療するためのtoll様受容体3アンタゴニスト |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8409567B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-02 | Janssen Biotech, Inc. | Toll-like receptor 3 antagonists |
US8460659B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-06-11 | Janssen Biotech, Inc. | Toll-like receptor 3 antagonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
RU2562865C2 (ru) | 2009-07-10 | 2015-09-10 | Иннэйт Фарма | Tlr3 связывающие агенты |
CA2824313A1 (en) | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Innate Pharma | Tlr3 binding agents |
EA201490623A1 (ru) * | 2011-09-12 | 2016-01-29 | Янссен Байотек Инк. | Антагонисты толл-подобного рецептора 3 для лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний |
ES2695151T3 (es) | 2012-05-31 | 2019-01-02 | Innate Pharma | Agentes de ligación a TLR3 |
US8906951B1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-09 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
US9198898B2 (en) | 2013-06-24 | 2015-12-01 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
GB201522394D0 (en) * | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
JOP20170013B1 (ar) | 2016-01-22 | 2021-08-17 | Merck Sharp & Dohme | أجسام xi مضادة لعامل مضاد للتجلط |
PE20190416A1 (es) | 2016-06-14 | 2019-03-19 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos antifactor de la coagulacion xi |
US10429214B2 (en) * | 2017-03-07 | 2019-10-01 | Newtonoid Technologies, L.L.C. | Modular elongated wall-mounted sensor system and method |
CN109136231B (zh) * | 2018-09-14 | 2019-08-30 | 苏州大学 | 一种翘嘴鳜tlr3基因及其应用 |
WO2023235771A2 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | The University Of Chicago | Chemical screen of modulators for vaccine adjuvants |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008521440A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | セントカー・インコーポレーテツド | Toll様受容体3アンタゴニスト、方法および使用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
CA2461315A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Toll-like receptor 3 signaling agonists and antagonists |
JP2004016021A (ja) * | 2002-06-12 | 2004-01-22 | Japan Science & Technology Corp | 抗体および阻害剤並びにそれを用いた形質転換方法および形質転換キット |
BRPI0411514A (pt) * | 2003-06-20 | 2006-08-01 | Coley Pharm Gmbh | antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena |
CA2483732A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-03-29 | Ronan Le Goffic | Toll-like receptor 3, its signalling associated molecule trif and their use thereof |
UA97229C2 (ru) * | 2004-11-30 | 2012-01-25 | Центокор, Инк. | Изолированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с toll-подобным рецептором 3 (tlr3) |
DK1945820T3 (da) * | 2005-10-27 | 2013-11-11 | Janssen Biotech Inc | Toll-lignende receptor-3-modulatorer, fremgangsmåder og anvendelser |
BRPI0808637A2 (pt) * | 2007-03-05 | 2014-08-05 | Univ Utah State | Agonista restritivo do receptor 3 similar a toll (tlr3) |
JP2010527633A (ja) * | 2007-05-25 | 2010-08-19 | セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド | Toll様受容体3モジュレーター及びその使用 |
DK2334703T3 (en) * | 2008-09-17 | 2015-10-05 | Innate Pharma | Configurations and methods for detection of tlr3 |
US8895263B2 (en) * | 2008-10-02 | 2014-11-25 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for suppressing toll-like receptor activity |
US8409567B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-04-02 | Janssen Biotech, Inc. | Toll-like receptor 3 antagonists |
US20100188778A1 (en) * | 2009-01-29 | 2010-07-29 | Castagna Joseph T | Disk Drive Assembly Having Flexible Support for Flexible Printed Circuit Board |
JP5727463B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-06-03 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Toll様受容体3アンタゴニスト |
RU2562865C2 (ru) * | 2009-07-10 | 2015-09-10 | Иннэйт Фарма | Tlr3 связывающие агенты |
-
2009
- 2009-10-30 US US12/609,675 patent/US8409567B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-30 CN CN200980153815.0A patent/CN102300997B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-30 EP EP09824182.1A patent/EP2350304B1/en active Active
- 2009-10-30 DK DK09824182.1T patent/DK2350304T3/en active
- 2009-10-30 PE PE2011000964A patent/PE20110808A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-30 PT PT98241821T patent/PT2350304T/pt unknown
- 2009-10-30 LT LTEP09824182.1T patent/LT2350304T/lt unknown
- 2009-10-30 RS RS20170263A patent/RS55861B1/sr unknown
- 2009-10-30 CA CA2742014A patent/CA2742014A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-30 BR BRPI0921696-0A patent/BRPI0921696A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-10-30 JP JP2011534819A patent/JP5751631B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-30 UA UAA201106797A patent/UA109397C2/uk unknown
- 2009-10-30 MY MYPI2011001876A patent/MY183144A/en unknown
- 2009-10-30 EA EA201170636A patent/EA022832B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-30 KR KR1020117012075A patent/KR101683033B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-30 NZ NZ592542A patent/NZ592542A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-30 EA EA201500316A patent/EA201500316A1/ru unknown
- 2009-10-30 CN CN201610006370.5A patent/CN105601742A/zh active Pending
- 2009-10-30 PL PL09824182T patent/PL2350304T3/pl unknown
- 2009-10-30 HU HUE09824182A patent/HUE031756T2/en unknown
- 2009-10-30 MX MX2011004635A patent/MX2011004635A/es active IP Right Grant
- 2009-10-30 NZ NZ603824A patent/NZ603824A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-30 ES ES09824182.1T patent/ES2618567T3/es active Active
- 2009-10-30 AU AU2009308763A patent/AU2009308763B2/en not_active Ceased
- 2009-10-30 WO PCT/US2009/062813 patent/WO2010051470A2/en active Application Filing
- 2009-10-30 SI SI200931604A patent/SI2350304T1/sl unknown
-
2010
- 2010-04-29 US US12/770,147 patent/US8540986B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-28 IL IL212545A patent/IL212545A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-29 CL CL2011000975A patent/CL2011000975A1/es unknown
- 2011-04-29 NI NI201100085A patent/NI201100085A/es unknown
- 2011-04-30 SV SV2011003891A patent/SV2011003891A/es unknown
- 2011-05-12 CO CO11058446A patent/CO6362052A2/es active IP Right Grant
- 2011-05-23 EC EC2011011072A patent/ECSP11011072A/es unknown
-
2012
- 2012-06-13 HK HK12105768.5A patent/HK1166105A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-28 US US13/751,718 patent/US9481731B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-26 US US13/777,513 patent/US9255153B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-13 US US13/798,494 patent/US9238693B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-22 US US13/973,187 patent/US9522957B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-11-08 US US15/345,860 patent/US9932404B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-02-24 SM SM201700127T patent/SMT201700127B/it unknown
- 2017-03-13 HR HRP20170415TT patent/HRP20170415T1/hr unknown
- 2017-03-14 CY CY20171100323T patent/CY1118797T1/el unknown
-
2018
- 2018-02-15 US US15/898,112 patent/US20180179294A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008521440A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | セントカー・インコーポレーテツド | Toll様受容体3アンタゴニスト、方法および使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014002802; Vet. Immunol. Immunopathol., (2008.07), 124, [1-2], p.184-191 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012525425A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-22 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Toll様受容体3アンタゴニスト |
JP2016500656A (ja) * | 2012-09-27 | 2016-01-14 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 代謝性疾患及び心臓血管疾患を治療するためのtoll様受容体3アンタゴニスト |
JP2018118970A (ja) * | 2012-09-27 | 2018-08-02 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 代謝性疾患及び心臓血管疾患を治療するためのtoll様受容体3アンタゴニスト |
WO2014174704A1 (ja) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | 国立大学法人東京大学 | 炎症性疾患の予防又は治療剤 |
WO2015016282A1 (ja) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | 国立大学法人東京大学 | 放射線誘導性消化管症候群の予防又は治療用医薬組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5751631B2 (ja) | Toll様受容体3アンタゴニスト | |
JP5727463B2 (ja) | Toll様受容体3アンタゴニスト | |
JP2018118970A (ja) | 代謝性疾患及び心臓血管疾患を治療するためのtoll様受容体3アンタゴニスト | |
US8460659B2 (en) | Toll-like receptor 3 antagonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases | |
JP2014526464A (ja) | 代謝性疾患及び心臓血管疾患を治療するためのtoll様受容体3アンタゴニスト |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140428 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140528 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150323 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150415 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150514 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5751631 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |