JP2012135319A - 操作された抗−IL−23p19抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトIL−23p19に結合する、ヒト化抗体またはキメラ組換え抗体を含めた抗体またはその断片などの結合性化合物であって、特定の配列からなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、または3つのCDRを有する抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む結合性化合物を提供する。結合性化合物は、特定の配列からなる群から選択される少なくとも1つのCDRL1、CDRL2、およびCDRL3を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に、インターロイキン−23p19(IL−23p19)特異抗体およびその使用に関する。より具体的には、本発明は、ヒトIL−23p19を認識し、特に炎症性障害、自己免疫障害、および増殖障害でその活性を調整するヒト化抗体に関する。
免疫系は、感染性因子、たとえば細菌、多細胞生物、およびウイルスからならびに癌から個体を防御するために機能する。この系は、単球、マクロファージ、樹状細胞(DC)、好酸球、T細胞、B細胞、および好中球などのいくつかのタイプのリンパ系細胞および骨髄系細胞を含む。これらのリンパ系細胞および骨髄系細胞は、サイトカインとして知られているシグナル伝達タンパク質を産生することが多い。免疫応答は、炎症、つまり、全身的なまたは体の特定の位置での免疫細胞の蓄積を含む。感染性因子または外来性物質に応答して、免疫細胞は、免疫細胞の増殖、発生、分化、または遊走を引き続いて調整するサイトカインを分泌する。免疫応答は、たとえば、免疫応答が、自己免疫障害でのように過剰な炎症を伴う場合、病的結果をもたらし得る(たとえばAbbasら(編)(2000年)Cellular and Molecular Immunology、W.B. Saunders Co.、Philadelphia、PA;OppenheimおよびFeldmann(編)(2001年)Cytokine Reference、Academic Press、San Diego、CA;von AndrianおよびMackay(2000年)New Engl. J. Med. 343:1020〜1034頁;DavidsonおよびDiamond(2001年)New Engl. J. Med. 345:340〜350頁を参照されたい)。
421:744〜748頁を参照されたい。IL−12受容体は、IL−12β1サブユニットおよびIL−12β2サブユニットから構成される。
本発明は、ヒトIL−23p19に結合する、ヒト化抗体またはキメラ組換え抗体を含めた抗体またはその断片などの結合性化合物であって、配列番号32〜46からなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、または3つのCDRを有する抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む結合性化合物を提供する。一実施形態では、本発明の結合性化合物は、配列番号32〜36からなる群から選択される少なくとも1つのCDRL1、配列番号37〜41からなる群から選択される少なくとも1つのCDRL2、および配列番号42〜46からなる群から選択される少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖可変ドメインを含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号32〜46からなる群から選択される1つまたは複数のCDR配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目2)
配列番号15〜31からなる群から選択される1つまたは複数のCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目3)
項目1に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
項目2に記載の抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目4)
配列番号32〜46からなる群から選択される2つ以上のCDR配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目1に記載の結合性化合物。
(項目5)
配列番号15〜31からなる群から選択される2つ以上のCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目2に記載の結合性化合物。
(項目6)
項目4に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および項目5に記載の抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、項目3に記載の結合性化合物。
(項目7)
配列番号32〜46からなる群から選択される3つのCDR配列を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目4に記載の結合性化合物。
(項目8)
配列番号15〜31からなる群から選択される3つのCDR配列を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、項目5に記載の結合性化合物。
(項目9)
項目7に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
項目8に記載の抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、項目6に記載の結合性化合物。
(項目10)
配列番号32〜36からなる群からの少なくとも1つのCDRL1、
配列番号37〜41からなる群からの少なくとも1つのCDRL2、および
配列番号42〜46からなる群からの少なくとも1つのCDRL3
を含む軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目11)
配列番号15〜19からなる群からの少なくとも1つのCDRH1、
配列番号20〜26からなる群からの少なくとも1つのCDRH2、および
配列番号27〜31からなる群からの少なくとも1つのCDRH3
を含む重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目12)
項目10に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
項目11に記載の抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目13)
CDRL1、CDRL2、およびCDRL3を含む軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23に結合する結合性化合物であって、
CDRL1は、配列番号36の配列またはその改変体を含み、
CDRL2は、配列番号41の配列またはその改変体を含み、
CDRL3は、配列番号46の配列またはその改変体を含み、
各改変体は、5つまでの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む結合性化合物。
(項目14)
前記軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片は、配列番号14の残基1〜108を含む、項目13に記載の結合性化合物。
(項目15)
CDRH1、CDRH2、およびCDRH3を含む重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片を含む、ヒトIL−23に結合する結合性化合物であって、
CDRH1は、配列番号19の配列またはその改変体を含み、
CDRH2は、配列番号24〜26からなる群から選択される配列またはその改変体を含み、
CDRH3は、配列番号31の配列またはその改変体を含み、
各改変体は、5つまでの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む結合性化合物。
(項目16)
前記重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片は、配列番号6〜8の残基1〜116からなる群から選択される配列を含む、項目15に記載の結合性化合物。
(項目17)
項目13に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
項目15に記載の抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目18)
項目14に記載の抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
項目16に記載の抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23p19に結合する結合性化合物。
(項目19)
軽鎖および重鎖を含み、
前記軽鎖は、配列番号14の配列を含み、
前記重鎖は、配列番号6〜8からなる群から選択される配列を含む、
項目18に記載の結合性化合物。
(項目20)
配列番号14の残基1〜108の配列またはその改変体を含む抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号6〜8の残基1〜116からなる群から選択される配列またはその改変体を含む抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23に結合する結合性化合物であって、
各改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む結合性化合物。
(項目21)
配列番号14の残基1〜108の配列から本質的になる抗体軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片および
配列番号6〜8の残基1〜116からなる群から選択される配列から本質的になる抗体重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、ヒトIL−23に結合する結合性化合物。
(項目22)
配列番号14の残基1〜108に対して少なくとも90%の相同性を有する軽鎖可変ドメインおよび
配列番号6〜8の残基1〜116からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%の相同性を有する重鎖可変ドメイン
を含む、ヒトIL−23に結合する結合性化合物。
(項目23)
配列番号47の残基20〜30または残基82〜110を含むエピトープでヒトIL−23に結合する結合性化合物。
(項目24)
前記結合性化合物は、配列番号47の残基20〜30および残基82〜110を含むエピトープに結合する、項目23に記載の結合性化合物。
(項目25)
前記結合性化合物は、配列番号47の残基K20、T23、W26、S27、P30、E82、S95、L96、L97、P98、D99、P101、G103、Q104、H106、A107、およびL110を含むエピトープに結合する、項目24に記載の結合性化合物。
(項目26)
交差遮断アッセイで、項目19に記載の結合性化合物とヒトIL−23の結合を遮断することができる抗体。
(項目27)
項目17に記載の結合性化合物の軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメインの少なくとも1つをコードする単離核酸。
(項目28)
制御配列に作動可能に連結された項目27に記載の核酸を含む発現ベクターであって、宿主細胞に該ベクターをトランスフェクトした際、該制御配列が、該宿主細胞によって認識される発現ベクター。
(項目29)
項目28に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目30)
ポリペプチドを産生するための方法であって、
前記核酸配列が発現される条件下で培地中で項目29に記載の宿主細胞を培養し、それによって、前記軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含むポリペプチドを産生する工程ならびに
該宿主細胞または培地から該ポリペプチドを回収する工程
を含む方法。
(項目31)
γ1ヒト重鎖定常領域またはその改変体を含む重鎖定常領域をさらに含み、該定常領域改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、項目17に記載の結合性化合物。
(項目32)
γ4ヒト重鎖定常領域またはその改変体を含む重鎖定常領域をさらに含み、該定常領域改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、項目17に記載の結合性化合物。
(項目33)
Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’)2、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、項目17に記載の結合性化合物。
(項目34)
ヒト被験体で免疫応答を抑制する方法であって、IL−23の生物学的活性を遮断するのに有効な量で、IL−23に特異的な抗体またはその抗原結合性断片をその必要のある被験体に投与する工程を含み、該抗体は項目17に記載の抗体である方法。
(項目35)
前記免疫応答は炎症性応答である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記被験体は、関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患からなる群から選択される障害を有する、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫応答は自己免疫応答である、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記被験体は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および糖尿病からなる群から選択される障害を有する、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記被験体は癌を有し、前記免疫応答はTh17応答である、項目34に記載の方法。
(項目40)
免疫抑制剤または抗炎症剤を投与する工程をさらに含む、項目34に記載の方法。
(項目41)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせた項目17に記載の結合性化合物を含む医薬組成物。
(項目42)
免疫抑制剤または抗炎症剤をさらに含む、項目41に記載の医薬組成物。
本明細書に使用されるように、添付される特許請求の範囲を含めて、「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」などの単語の単数形は、文脈が明瞭に別段の記載をしない限り、それらの対応する複数形の言及を含む。下記の表7は、本出願で使用される配列識別名の一覧を提供する。本明細書で引用されるすべての参考文献は、あたかも各個々の刊行物、特許出願、または特許が、参照によって組み込まれるように具体的におよび個別に示されるのと同程度に、参照によって組み込まれる。本明細書での参考文献の引用は、前述のもののいずれも、関連する先行技術であるといったことを許容するものとして意図されず、引用は、これらの刊行物または文書の内容または日付に関するどのような許容をも成さない。
I.定義
「増殖活性」は、たとえば、正常な細胞分裂ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、および新脈管形成を促進するまたはそれに必要であるまたはそれに特異的に関連する活性を包含する。
Rev. 58:640〜656頁を参照されたい。そのような改変は、診断および治療での可能性のある有益な効果を伴って、免疫系の多様な反応を増強するまたは抑制するために使用することができる。Fc領域の変更は、アミノ酸変化(置換、欠失、および挿入)、糖鎖付加または糖鎖除去、ならびに複数のFcの付加を含む。Fcに対する変更はまた、治療用抗体中の抗体の半減期を変化させることもでき、より長い半減期により、投薬がそれほど頻繁ではなくなり、同時に利便性が増加し、材料の使用量が減少する。Presta(2005年)J. Allergy Clin. Immuno1.116:731および734〜35頁を参照されたい。
II.総論
本発明は、炎症性障害、自己免疫障害、および増殖障害を処置するための操作された抗IL−23抗体およびその使用を提供する。
III.IL−23特異抗体の生成
モノクローナル抗体を生成するための任意の適切な方法が使用されてもよい。たとえば、IL−23ヘテロ二量体の連結形態もしくは非連結(たとえば自然発生)形態またはその断片を用いてレシピエントは免疫されてもよい。免疫の任意の適切な方法を使用することができる。そのような方法は、アジュバント、他の免疫刺激剤、繰り返しの追加免疫、および1つまたは複数の免疫経路の使用を含むことができる。
and Sons、New York、NYを参照されたい。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生のためにスクリーニングされ、そのような細胞によって産生されたモノクローナル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む多様な技術によって増強されてもよい。あるいは、たとえば、Huseら(1989年)Science 246:1275〜1281頁によって概要を述べられる一般的なプロトコルに従って、ヒトB細胞からのDNAライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片をコードするDNA配列を単離してもよい。
任意の適切な非ヒト抗体は、超可変領域のための供給源として使用することができる。非ヒト抗体の供給源は、マウス、ウサギ目(ウサギを含む)、ウシ、および霊長類を含むが、これらに限定されない。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域残基が、所望の特異性、親和性、および能力(capacity)を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)からの超可変領域残基と交換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基と交換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体中に見つけられない残基を含んでいてもよい。これらの改変は、所望の生物学的活性の抗体性能をさらに改善するために成される。より詳細については、Jonesら(1986年)Nature 321:522〜525頁;Reichmannら(1988年)Nature 332:323〜329頁;およびPresta(1992年)Curr. Op. Struct. Biol. 2:593〜596頁を参照されたい。
ヒト化抗IL−23抗体で望ましいとして本明細書で同定される特徴を有する抗体は、インビトロでの阻害性生物学的活性または適切な結合親和性についてスクリーニングすることができる。興味のある抗体(たとえば、サイトカインのその受容体への結合を遮断するもの)が結合する、ヒトIL−23(つまりp19サブユニット)上のエピトープに結合する抗体についてスクリーニングするために、ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL、Cold Spring Harbor Laboratory、HarlowおよびDavid Lane編(1988年)に記載されているものなどのルーチン的な交差遮断アッセイを行うことができる。同じエピトープに結合する抗体は、そのようなアッセイで交差遮断する可能性が高いが、交差遮断が、重複するエピトープまたは近くの重複しないエピトープに結合する抗体による抗体結合の立体障害に起因し得るため、すべての交差遮断抗体は、必ずしも、正確に同じエピトープに結合するとは限らない。
Purification: Principles and Practice、第3版、(1994年)Springer−Verlag、New York。有用な緩衝液の例は、HEPES、Tris、MES、および酢酸塩を含むが、これらに限定されない。結晶は、2℃、4℃、8℃、および26℃を含む広範囲の温度で成長し得る。
T細胞によるIL−17の産生を含むが、これらに限定されないその生物学的活性を阻害することができる。Langrishら(2004年)Immunol. Rev. 202:96〜105頁を参照されたい。抗IL−23p19抗体はまた、IL−17A、IL−17F、CCL7、CCL17、CCL20、CCL22、CCR1、およびGM−CSFの遺伝子発現を阻害することもできる。Langrishら(2005年)J. Exp. Med. 201:233〜240頁を参照されたい。抗IL−23p19抗体などの本発明のIL−23特異的結合性化合物はまた、TH17細胞の増殖または生存を増強するIL−23の能力をも遮断する。CuaおよびKastelein(2006年)Nat. Immunol. 7:557〜559頁。操作された抗IL−23p19の阻害活性は、炎症性障害、自己免疫障害、および増殖障害の処置で有用である。そのような障害の例は、PCT特許出願国際公開第04/081190号;国際公開第04/071517号;国際公開第00/53631号;および国際公開第01/18051号に記載されている。
IL−23p19抗体を含む医薬組成物または無菌組成物を調製するために、サイトカイン類似体もしくはムテイン、それに対する抗体、またはそれの核酸は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合される。たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary、Mack Publishing Company、Easton、PA(1984年)を参照されたい。
and Wilkins、New York、NY;Avisら(編)(1993年)Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990年)Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990年)Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems、Marcel Dekker、NY;WeinerおよびKotkoskie(2000年)Excipient Toxicity and Safety、Marcel Dekker, Inc.、New York、NYを参照されたい。
in Autoimmune Diseases、Marcel Dekker、New York、NY;Baertら(2003年)New Engl. J. Med.
348:601〜608頁;Milgromら(1999年)New Engl. J. Med. 341:1966〜1973頁;Slamonら(2001年)New Engl. J. Med. 344:783〜792頁;Beniaminovitzら(2000年)New Engl. J. Med. 342:613〜619頁;Ghoshら(2003年)New Engl. J. Med. 348:24〜32頁;Lipskyら(2000年)New Engl. J. Med. 343:1594〜1602頁を参照されたい。
Psych. 67:451〜456頁;Portieljiら(20003)Cancer Immunol. Immunother. 52:133〜144頁を参照されたい。小分子治療剤、たとえばペプチド模倣物質、天然産物、または有機化学物質の所望の用量は、モル/kgベースで、抗体またはポリペプチドとほぼ同じである。
effective amount)」または「有効量」は、単独でまたはさらなる治療薬と組み合わせて細胞、組織、または被験体に投与される場合、自己免疫疾患または病原体誘発性の免疫病理関連性の疾患もしくは状態またはその疾患の進行を防止するまたは改善するのに有効である、IL−23p19特異的結合性化合物、たとえば抗体の量を指す。治療有効用量は、症状の改善、たとえば、関係のある病状の処置、治癒、防止、もしくは改善またはそのような状態の処置、治癒、防止、もしくは改善の速度の増加をもたらすのに十分な、化合物のその量をさらに指す。単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、治療有効用量はその成分を単独で指す。組合せに適用される場合、組み合わせて、連続的に、または同時に投与されるかどうかに関わらず、治療有効用量は、治療的作用をもたらす、有効成分の組み合わせられた量を指す。治療剤の有効量は、典型的には少なくとも10%、一般に少なくとも20%、好ましくは、少なくとも約30%、より好ましくは、少なくとも40%、および最も好ましくは、少なくとも50%、症状を減少させる。
VII.抗体産生
一実施形態では、本発明の抗体の組換え産生のために、2つの鎖をコードする核酸は、単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために1つまたは複数の複製可能なベクターの中に挿入される。モノクローナル抗体をコードするDNAは、容易に単離され、従来の手順を使用して配列決定される(たとえば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)。多くのベクターは入手可能である。ベクター成分は、一般に、1つまたは複数の次のものを含むが、これらに限定されない:シグナル配列、複製開始点、1つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列。一実施形態では、本発明のヒト化抗IL−23p19抗体の軽鎖および重鎖の両方は、同じベクター、たとえばプラスミドまたはアデノウイルスベクターから発現される。
VIII.使用
本発明は、たとえば中枢神経系、末梢神経系、および胃腸管の炎症性障害および炎症性状態ならびに自己免疫障害および増殖障害の処置ならびに診断のための、操作された抗IL−23抗体およびその断片を使用するための方法を提供する。
一般的な方法
分子生物学における標準的な方法を記載する。Maniatisら、(1982年)Molecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY;Sambrook and Russell(2001年)Molecular Cloning、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY;Wu(1993年)Recombinant DNA、第217巻、Academic Press、San Diego、CA。標準的な方法はAusbelら、(2001年)Current Protocols in Molecular Biology、第1〜4巻、John Wiley and Sons、Inc.New York、NY中にも載っており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発(第1巻)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(第2巻)、複合糖質およびタンパク質発現(第3巻)、およびバイオインフォマティクス(第4巻)を記載している。
Science、第2巻、John Wiley and Sons、Inc.、New York;Ausubelら、(2001年)Current Protocols
in Molecular Biology、第3巻、John Wiley and
Sons、Inc.、NY、NY、16.0.5〜16.22.17頁;Sigma−Aldrich、Co.(2001年)Products for Life Science Research、St.Louis、MO;45〜89頁;Amersham
Pharmacia Biotech(2001年)BioDirectory、Piscataway、N.J.384〜391頁を参照。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化を記載する。Coliganら、(2001年)Current Protocols in Immunology、第1巻、John Wiley and Sons、Inc.、New York;Harlow and Lane(1999年)Using Antibodies、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY; Harlow and Lane、上記。リガンド/受容体相互作用を特徴付けするための標準的な技法が利用可能である。たとえば、Coliganら、(2001年)Current Protocols in Immunology、第4巻、John Wiley Inc.、New Yorkを参照。
抗ヒトIL−23p19抗体の作製およびヒト化
抗ヒトIL−23p19抗体を、キメラIL−23(ヒトp19:マウスp40)でIL−23p19ノックアウトマウスを免疫処置することによって作製した。モノクローナル抗体は標準的な方法によって調製した。
Immunoglobulin Heavy(IGH)Genes」、Experimental and Clinical Immunogenetics 18:100〜116頁中に記載されている。抗体13B8は、亜群VH1中でヒト重鎖生殖細胞系列DP−14に対して最高値を記録した。
KinExA技術を使用したヒト化抗ヒトIL−23に関する平衡解離定数(Kd)の決定
抗ヒトIL−23抗体に関する平衡解離定数(Kd)を、KinEx3000機器を使用して決定する。Sapidyne Instruments Inc.、Boise Idaho、USA.KinExAは、抗体、抗原および抗体−抗原複合体の混合物中で複合体を形成していない抗体の濃度の測定に基づいた結合平衡除外(kinetic exclusion)アッセイ法の原理を使用する。遊離抗体の濃度は、非常に短い時間の間、固相固定化抗原に混合物を曝すことによって測定する。実際、溶液相の抗原−抗体混合物をフローセル中に流し抗原コート粒子(antigen−coated particle)を通して捕捉することによってこれを実施する。この機器によって作製したデータは、カスタムソフトウェアを使用して分析する。平衡定数は、以下の仮定に基づく数学的理論を使用して計算する:
1.結合は、平衡に関する可逆的結合の等式に従う:
kon[Ab][Ag]=koff[AbAg]
2.抗体と抗原は1:1で結合し、かつ全抗体は抗原−抗体複合体および遊離抗体に等しい
3.機器シグナルは、遊離抗体の濃度と直線的関係がある。
BIAcore技術を使用したヒト化抗ヒトIL−23p19抗体に関する平衡解離定数(Kd)の決定
BIAcore測定は、本質的に同一譲渡人に譲渡された米国特許出願公開第2007/0048315号の実施例4に記載されたように実施する。簡単に言うと、リガンド(抗IL−23モノクローナル抗体)を、標準的なアミンカップリング手順を使用してBIAcoreCM5センサーチップに固定する。IL−23をPBSに希釈して様々な濃度を生成する。様々な相互作用に関する運動定数(kinetic constant)を、BIA評価ソフトウェア(BIAevaluation software)3.1を使用して決定する。Kdは計算した解離および会合速度定数を使用して決定する。
抗IL−23抗体の中和を評価するための増殖バイオアッセイ
IL−23を生物学的に中和するモノクローナル抗体の能力を、組換えIL−23受容体を発現する細胞を使用する短期の増殖バイオアッセイの適用によって評価した。IL−23Rトランスフェクタント細胞系列(Ba/F3−2.2lo−hIL−23R)はhIL−23とhIL−12Rβ1の両方を発現し、ヒトIL−23とカニクイザルIL−23の両方に対して応答性がある。トランスフェクタントBa/F3−2.2lo細胞はヒトIL−23に応答して増殖し、かつ応答は中和抗IL−23抗体によって阻害され得る。抗体は、用量応答曲線の直線領域内、プラトー付近およびEC50を超える選択したIL−23の濃度で滴定する。増殖、またはその欠如は、アラマーブルー(alamar
blue)、代謝活性の検出に基づく増殖指標色素を使用する、比色分析手段によって測定する。IL−23を中和する抗体の能力は、そのIC50値、またはIL−23増殖の半最大阻害を誘導する抗体の濃度によって評価する。
ウェル当たり150μLで96ウェルの平底プレート(Falcon3072または同様のもの)においてアッセイを実施する。抗IL−23抗体は30〜60分間IL−23と共にプレインキュベートし、次に細胞を加え、40〜48時間インキュベートする。アラマーブルー(Biosourceカタログ番号DAL1100)を加え、5〜12時間放置して発色させる。次いで吸光度を570nmおよび600nmで読み取り(VERSAmaxマイクロプレートリーダー、Molecular Probes、Eugene、Oregon、USA)、かつOD570−600を得る。
IL−17産生に基づくIL−23に関するマウス脾細胞アッセイ
本発明の抗IL−23p19抗体の生物学的活性を、本質的にAggarwalら、(2003年)J.Biol.Chem.278:1910頁およびStumhoferら、(2006年)Nature Immunol. 7:937頁中に記載されたように、脾細胞アッセイを使用して評価する。このマウス脾細胞アッセイは、マウス脾細胞によるIL−17産生のレベルとしてサンプル中のIL−23の活性を測定する。次いで抗IL−23p19抗体の阻害活性を、所与のサンプル中のIL−23の活性を50%低下させるのに必要な抗体の濃度(IC50)を決定することによって評価する。このアッセイによって測定したようにIC50は平衡解離結合定数(Kd)以上である、すなわち、KdはIC50以下であり得る。通常通り、より低いIC50およびKd値はより高い活性および親和性を反映する。
抗IL−23p19抗体13B8−bの調製の特徴付け
ヒト化抗IL−23p19抗体13B8−bを、それぞれ配列番号49および50で与えるように13B8−bの重鎖および軽鎖をコードするDNA配列を有するベクターを使用して、哺乳動物細胞から調製する。
ヒト化抗IL−23p19抗体13B8−bに関するエピトープ
ヒト化抗体13B8−bとヒトIL−23p19(配列番号47)の結合に関するエピトープを、x線結晶学によって決定した。p19およびp40サブユニットを含む、ヒト化抗IL−23p19抗体13B8−bのFab断片と非結合ヒトIL−23の複合体に関する座標を決定した。結晶構造を決定するために使用したIL−23中のp40サブユニットは、Asn222がGlnによって置換されているN222Q置換を有する。ヒトIL−23p19の配列は配列番号47で見られ、かつ成熟形態のヒトIL−12/IL−23p40の配列はGenBankアクセッション番号P29460の残基23〜328で見られる。ヒト化抗IL−23p19抗体13B8−bは、ヒト化13B8−b重鎖(配列番号7)ヒト化13B8−b軽鎖(配列番号14)を含む。結晶化条件は15%ポリエチレングリコール4000、60mM酢酸ナトリウム、100mMTRIS−HCl(pH8)である。結晶は他のバッファーをpH8でまたはpH8の周りで用いて得ることもできる。
Claims (20)
- ヒトIL−23に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片であって、
配列番号36の配列を含む、CDRL1
配列番号41の配列を含み、CDRL2、および
配列番号46の配列を含む、CDRL3、
を含む、軽鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片、ならびに
b)重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片であって、
配列番号19の配列を含む、CDRH1
配列番号25の配列を含み、CDRH2、および
配列番号31の配列を含む、CDRH3、
を含む、重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片
を含む、抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記軽鎖可変ドメインは、配列番号14の残基1〜108を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記重鎖可変ドメインまたはその抗原結合性断片は、配列番号7の残基1〜116を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項2で定義される抗体軽鎖可変ドメイン、および
請求項3で定義される抗体重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。 - 配列番号14の配列を含む、軽鎖、および
配列番号7の配列を含む、重鎖、
を含む、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合性断片。 - 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインをコードする、単離された核酸。
- 制御配列に作動可能に連結された請求項6に記載の核酸を含む発現ベクターであって、宿主細胞に該ベクターをトランスフェクトした際、該制御配列が、該宿主細胞によって認識される、発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 抗体またはその抗原結合性抗原を産生する方法であって、
核酸配列が発現される条件下で、請求項8に記載の宿主細胞を、培地中で培養し、それによって、該抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含むポリペプチドを産生する工程、ならびに
該宿主細胞または培地から該抗体またはその抗原結合性断片を回収する工程
を含む、方法。 - γ1ヒト重鎖定常領域またはその改変体を含む重鎖定常領域をさらに含み、該定常領域改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- γ4ヒト重鎖定常領域またはその改変体を含む重鎖定常領域をさらに含み、該定常領域改変体は、20個までの保存的に改変されたアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’)2、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患からなる群から選択される障害の処置における使用のための、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および糖尿病からなる群から選択される障害の処置における使用のための、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 癌の処置における使用のための、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、医薬組成物。
- 免疫抑制剤または抗炎症剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 宿主細胞であって、
a)請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖可変ドメインをコードする核酸配列を含む、発現ベクター、および
b)請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性断片の重鎖可変ドメインをコードする核酸配列を含む、発現ベクター
を含む、宿主細胞。 - 抗体またはその抗原結合性抗原を産生する方法であって、
核酸配列が発現される条件下で、請求項19に記載の宿主細胞を、培地中で培養し、それによって、該抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含むポリペプチドを産生する工程、ならびに
該宿主細胞または培地から該抗体またはその抗原結合性断片を回収する工程
を含む、方法。
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