JP6845973B1 - 抗体含有製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
安定性の向上を志向し、これまで抗体をはじめとした治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は数多く開発されてきた(非特許文献1)。抗体以外の治療用タンパク質の凍結乾燥製剤の添加剤としてはスクロースやトレハロースなどの糖類が一般的に使用されており(非特許文献2)、また、アルギニンが安定化剤として用いられた例も報告されている(特許文献4、5)。
しかしながら、IL-31アンタゴニストである抗IL-31RA抗体(CIM331)を含む製剤で、抗体の安定性に大きく影響する会合体形成及び/又は電荷的ヘテロ成分が抑制された安定した製剤はまだ報告されていない。
〔1〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する製剤であって、アルギニンおよび/またはその塩、スクロースおよび/またはトレハロースを含む、凍結乾燥製剤。
〔2〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔1〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔3〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)である、〔1〕または〔2〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔4〕 更に、緩衝剤としてトリス緩衝剤を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔5〕 前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩である、〔4〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔6〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔5〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔7〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)である、〔5〕または〔6〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔8〕 更に、非イオン性界面活性剤として、ポロクサマー188またはポリソルベートを含む、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔9〕 前記ポリソルベートがポリソルベート20又はポリソルベート80である、〔8〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔10〕 水で再溶解させた後のpHが6〜8である、〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔11〕 水で再溶解させた後のpHが6.5〜7.5である、〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔12〕 水で再溶解させた後のpHが7である、〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔14〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔13〕に記載の溶液製剤。
〔15〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)である、〔13〕または〔14〕に記載の溶液製剤。
〔16〕 更に、緩衝剤としてトリス緩衝剤を含む、〔13〕〜〔15〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔17〕 前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩である、〔16〕に記載の溶液製剤。
〔18〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔17〕に記載の溶液製剤。
〔19〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)である、〔17〕または〔18〕に記載の溶液製剤。
〔20〕 更に、非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤がポロクサマー188またはポリソルベートである、〔13〕〜〔19〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔21〕 前記ポリソルベートがポリソルベート20又はポリソルベート80、である〔20〕に記載の溶液製剤。
〔22〕 pHが6〜8である、〔13〕〜〔21〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔23〕 pHが6.5〜7.5である、〔13〕〜〔22〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔24〕 pHが7である、〔13〕〜〔23〕のいずれかに記載の溶液製剤。
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔26〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔27〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
・1〜800 mgのIL-31アンタゴニスト、
・0.1〜40 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・0.8〜400 mgのアルギニン、
・3〜1100 mgのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔28〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
・10〜80 mgのIL-31アンタゴニスト、
・0.8〜4 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・8〜40 mgのアルギニン、
・30〜110 mgのスクロース又はトレハロース、および
・0.1〜0.7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔29〕 前記アルギニンおよび/またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比が220〜1100:1であり、かつ/あるいは前記アルギニンとIL-31アンタゴニストとの重量比が0.3〜1.3:1である、〔1〕〜〔28〕のいずれかに記載の製剤。
〔30〕 前記スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比が370〜1840:1であり、かつ/あるいは重量比が0.8〜4.3:1である、〔1〕〜〔12〕、〔25〕〜〔28〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔31〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔25〕〜〔30〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔32〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)である、〔25〕〜〔31〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔33〕 前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩である、〔32〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔34〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔33〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔35〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)である、〔33〕または〔34〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔37〕 前記、IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔36〕に記載の製剤。
〔38〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔37〕に記載の製剤。
〔39〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、IgG抗体、好ましくはIgG2抗体である、〔37〕または〔38〕に記載の製剤。
〔40〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、ネモリズマブ(Nemolizumab)である、〔37〕〜〔39〕のいずれかに記載の製剤。
〔42〕 前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は50 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔43〕 前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は15 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔44〕 前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は7.5 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔46〕 前記Tris-HClの濃度は10 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔42〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔47〕 前記Tris-HClの濃度は6 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔43〕〜〔44〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔49〕 前記Arg-HClの濃度は75 mmol/Lである溶液が、凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔42〕、〔46〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔50〕 前記Arg-HClの濃度は45 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔43〕〜〔44〕、〔47〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔52〕 前記スクロース又はトレハロースの濃度は125 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔42〕、〔46〕、〔49〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔53〕 前記スクロース又はトレハロースの濃度は75 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔43〕〜〔44〕、〔47〕、〔50〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔55〕 前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.25 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔42〕、〔46〕、〔49〕、〔52〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔56〕 前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.15 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔43〕〜〔44〕、〔47〕、〔50〕、〔53〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔58〕 前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が440:1であり、かつ/あるいは重量比が0.5:1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔43〕、〔47〕、〔50〕、〔53〕、〔56〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔59〕 前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が880:1であり、かつ/あるいは重量比が1.0〜1.1:1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔44〕、〔47〕、〔50〕、〔53〕、〔56〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔61〕 前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が740:1であり、かつ/あるいは重量比が1.7:1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔43〕、〔47〕、〔50〕、〔53〕、〔56〕、〔58〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔62〕 前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が1470:1であり、かつ/あるいは重量比が3.4〜3.5:1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔37〕〜〔40〕、〔44〕、〔47〕、〔50〕、〔53〕、〔56〕、〔59〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔64〕 前記水で再溶解させた後のpHが7である、〔25〕〜〔63〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
・75 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・1.8 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・19 mgのアルギニン、
・64 mgのスクロース
・0.4 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔66〕 シリンジ等の容器当たり、
・75 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・0.24 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・23.6 mgのL-アルギニン塩酸塩、
・63.9 mgのスクロース、
・0.37 mgのポロクサマー188、および
・pH調整剤としてトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔67〕 シリンジ等の容器当たり
・39 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・10 mgのアルギニン、
・33 mgのスクロース、および
・0.2 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔68〕 カートリッジ等の容器当たり
・36 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・9 mgのアルギニン、
・31 mgのスクロース、および
・0.2 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔69〕 バイアル等の容器当たり
・51 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・2.5 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・27 mgのアルギニン、
・88 mgのスクロース、および
・0.5 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔70〕 バイアル等の容器当たり
・30 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・3.0 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・32 mgのアルギニン、
・104 mgのスクロース、および
・0.6 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔71〕 バイアル等の容器当たり
・19 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・1.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・20 mgのアルギニン、
・66 mgのスクロース、および
・0.4 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔72〕 バイアル等の容器当たり
・14 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・1.3 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・15 mgのアルギニン、
・47 mgのスクロース、および
・0.3 mgのポロクサマー188
を含む、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
・13.6 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、
・102 mmol/Lアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、
・170 mmol/Lスクロース、および
・0.34 mg/mLポロクサマー188
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔74〕 50 mg/mLの配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・10 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、
・75 mmol/Lアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、
・125 mmol/Lスクロース、および
・0.25 mg/mLポロクサマー188
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔75〕 15 mg/mLの配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・6 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、
・45 mmol/Lアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、
・75 mmol/Lスクロース、および
・0.15 mg/mLポロクサマー188
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔76〕 7.5 mg/mLの配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・6 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、
・45 mmol/Lアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、
・75 mmol/Lスクロース、および
・0.15 mg/mLポロクサマー188
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔25〕〜〔40〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔78〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有し、更に、トリス緩衝剤、アルギニン、スクロース又はトレハロース、ポロクサマー188又はポリソルベート20を含む凍結乾燥製剤であって、当該製剤が、水で再溶解させた後に、
・20〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・10〜20 mmol/のトリス緩衝剤、
・75〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・125〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.25〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔79〕 前記アルギニンおよび/またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比が220〜1100:1であり、かつ/あるいは前記アルギニンとIL-31アンタゴニストとの重量比が0.3〜1.3:1である、〔77〕または〔78〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔80〕 前記スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比が370〜1840:1であり、かつ/あるいは重量比が0.8〜4.3:1である、〔77〕〜〔79〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔81〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔77〕〜〔80〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔82〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)である、〔77〕〜〔81〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔83〕 前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩である、〔77〕〜〔82〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔84〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔83〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔85〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)である、〔83〕または〔84〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔87〕 前記、IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔86〕に記載の凍結乾燥製剤。
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔87〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔89〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、IgG抗体、好ましくはIgG2抗体である、〔87〕または〔88〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔90〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、ネモリズマブ(Nemolizumab)である、〔87〕〜〔89〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔92〕 水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は61.5 mg/mLである、〔87〕〜〔90〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔93〕 水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は50 mg/mLである、〔87〕〜〔90〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔94〕 水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は25 mg/mLである、〔87〕〜〔90〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔96〕 水で再溶解させた後の前記Tris-HClの濃度は12.3 mmol/Lである、〔87〕〜〔90〕、〔92〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔97〕 水で再溶解させた後の前記Tris-HClの濃度は20 mmol/Lである、〔87〕〜〔90〕、〔93〕〜〔94〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔99〕 水で再溶解させた後の前記Arg-HClの濃度は92 mmol/Lである、〔87〕〜〔90〕、〔92〕、〔96〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔100〕 水で再溶解させた後の前記Arg-HClの濃度は150 mmol/Lである、〔87〕〜〔90〕、〔93〕〜〔94〕、〔97〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔102〕 水で再溶解させた後の前記スクロース又はトレハロースの濃度は154 mmol/Lである、〔87〕〜〔90〕、〔92〕、〔96〕、〔99〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔103〕 水で再溶解させた後の前記スクロース又はトレハロースの濃度は250 mmol/Lである、〔87〕〜〔90〕、〔93〕〜〔94〕、〔97〕、〔100〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔105〕 水で再溶解させた後の前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.31 mg/mLである、〔87〕〜〔90〕、〔92〕、〔96〕、〔99〕、〔102〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔106〕 水で再溶解させた後の前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.50 mg/mLである、〔87〕〜〔90〕、〔93〕〜〔94〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔108〕 前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が440:1であり、かつ/あるいは重量比が0.5:1である、〔87〕〜〔90〕、〔93〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕、〔106〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔109〕 前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が880:1であり、かつ/あるいは重量比が1.0〜1.1:1である、〔87〕〜〔90〕、〔94〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕、〔106〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔111〕 前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が740:1であり、かつ/あるいは重量比が1.7:1である、〔87〕〜〔90〕、〔93〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕、〔106〕、〔108〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔112〕 前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が1470:1であり、かつ/あるいは重量比が3.4〜3.5:1である、〔87〕〜〔90〕、〔94〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕、〔109〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔114〕 水で再溶解させた後の前記pHが6.7〜7.3である、〔77〕〜〔113〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔115〕 水で再溶解させた後の前記pHが7である、〔77〕〜〔114〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
・抗IL-31RA中和抗体が100 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤が20 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)が150 mmol/L
・スクロースが250 mmol/L
・ポロクサマー188 が0.50 mg/mL
である、〔87〕〜〔91〕、〔95〕、〔98〕、〔101〕、〔104〕、〔107〕、〔110〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔117〕 配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する、医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が61.5 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤が12.3 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)が92 mmol/L
・スクロースが154 mmol/L
・ポロクサマー188が0.31 mg/mL
である、〔87〕〜〔90〕、〔92〕、〔96〕、〔99〕、〔102〕、〔105〕、〔107〕、〔110〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔118〕 配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する、医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が50 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤が20 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)が150 mmol/L
・スクロースが250 mmol/L
・ポロクサマー188 が0. 50 mg/mL
である、〔87〕〜〔90〕、〔93〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕、〔106〕、〔108〕、〔111〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔119〕 配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が25 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤が20 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)が150 mmol/L
・スクロースが250 mmol/L
・ポロクサマー188が0.50 mg/mL
である、〔87〕〜〔90〕、〔94〕、〔97〕、〔100〕、〔103〕、〔109〕、〔112〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後に、
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔121〕 IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後に、
・20〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・10〜20 mmol/のトリス緩衝剤、
・75〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・125〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.25〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔122〕 前記アルギニンおよび/またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比が220〜1100:1である、〔120〕または〔121〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔123〕 前記スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比が370〜1840:1である、〔120〕〜〔122〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔124〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔120〕〜〔123〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔125〕 前記アルギニンおよび/またはその塩が、アルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)である、〔120〕〜〔124〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔126〕 前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩である〔120〕〜〔125〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔127〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である〔120〕〜〔126〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔128〕 前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび/またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)である〔120〕〜〔127〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔130〕 前記、IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔129〕に記載の凍結乾燥製剤。
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔130〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔132〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、IgG抗体、好ましくはIgG2抗体である、〔130〕または〔131〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔133〕 前記抗IL-31RA中和抗体が、ネモリズマブ(Nemolizumab)である、〔130〕〜〔132〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔135〕 前記IL-31関連疾患が、IL-31シグナルと関連する炎症性疾患である、〔134〕に記載の製剤。
〔136〕 前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎、透析掻痒症、および結節性痒疹からなる群より選択される、〔135〕に記載の製剤。
〔137〕 前記IL-31アンタゴニストが皮下投与される、〔1〕〜〔136〕のいずれかに記載の製剤。
〔139〕 前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔138〕に記載の方法。
〔140〕 前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔138〕または〔139〕に記載の方法。
〔141〕 抗体含有製剤において抗体を安定化するための、アルギニンおよび/もしくはその塩、ならびに/またはスクロースおよび/もしくはトレハロースの使用であって、アルギニンおよび/もしくはその塩、ならびに/またはスクロースおよび/もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび/またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100:1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840:1である、前記使用。
〔142〕 前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔141〕に記載の使用。
〔143〕 前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔141〕または〔142〕に記載の使用。
〔145〕 前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔144〕に記載の方法。
〔146〕 前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔144〕または〔145〕に記載の方法。
〔147〕 抗体含有製剤において抗体の会合化(会合体形成)を抑制するための、アルギニンおよび/もしくはその塩、ならびに/またはスクロースおよび/もしくはトレハロースの使用であって、アルギニンおよび/もしくはその塩、ならびに/またはスクロースおよび/もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび/またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100:1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840:1である、前記使用。
〔148〕 前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔147〕に記載の使用。
〔149〕 前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔147〕または〔148〕に記載の使用。
〔151〕 前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔150〕に記載の方法。
〔152〕 前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔150〕または〔151〕に記載の方法。
〔153〕 抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減するための、アルギニンおよび/もしくはその塩、ならびに/またはスクロースおよび/もしくはトレハロースの使用であって、アルギニンおよび/もしくはその塩、ならびに/またはスクロースおよび/もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび/またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100:1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840:1である、前記使用。
〔154〕 前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔153〕に記載の使用。
〔155〕 前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔153〕または〔154〕に記載の使用。
6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製すること;
前記凍結乾燥製剤を水で再溶解させて再溶解液を調製すること;ならびに
前記再溶解液を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
〔157〕 IL-31関連疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、IL-31アンタゴニストの使用であって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用。
〔158〕 IL-31関連疾患の予防及び/又は治療に使用するためのIL-31アンタゴニストであって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を水で再溶解して使用することを特徴とする、前記IL-31アンタゴニスト。
〔159〕 凍結乾燥前の前記溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔156〕に記載の方法、〔157〕に記載の使用、または〔158〕に記載のIL-31アンタゴニスト。
〔161〕 (i)容器;(ii)6〜100 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液が凍結乾燥された、前記容器内の凍結乾燥製剤;ならびに(iii)任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤。
〔162〕 凍結乾燥前の前記溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩(Tris-HCl)緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔161〕に記載の注射用製剤。
〔163〕 (i)容器;(ii)有効量の抗IL-31RA中和抗体と、当該抗体1モルに対して220〜1100モルのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)および370〜1840モルのスクロース又はトレハロースとを含む溶液が凍結乾燥された、前記容器内の凍結乾燥製剤;ならびに(iii)任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤。
〔164〕 前記凍結乾燥製剤と、前記注射用水が、容器内の別の隔室に封入されている、〔160〕〜〔163〕のいずれかに記載の注射用製剤またはキット。
〔165〕 使用時に、前記容器内で、前記凍結乾燥製剤が、前記注射用水を用いて再溶解される、〔160〕〜〔164〕のいずれかに記載の注射用製剤またはキット。
一態様において、本開示の製剤に含まれるスクロースおよび/またはトレハロースの溶液状態での濃度は、7.5〜2500 mmol/L、例えば、15〜1250 mmol/L、25〜750 mmol/L、37.5〜500 mmol/L、75〜250 mmol/L、125〜250 mmol/L、75〜170 mmol/L、125〜170 mmol/L、または75〜125 mmol/Lである。
一態様において、本開示の製剤に含まれるポロクサマー188またはポリソルベートの溶液状態での濃度は、0.015〜5 mg/mL、例えば、0.03〜2.5 mg/mL、0.05〜1.5 mg/mL、0.075〜1 mg/mL、0.15〜0.5 mg/mL、0.15〜0.4 mg/mL、0.25〜0.5 mg/mL、または0.15〜0.25 mg/mLである。
1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
1〜800 mgのIL-31アンタゴニスト、
0.1〜40 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
0.8〜400 mgのアルギニン、
3〜1100 mgのスクロース又はトレハロース、および
0.01〜7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
10〜80 mgのIL-31アンタゴニスト、
0.8〜4 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
8〜40 mgのアルギニン、
30〜110 mgのスクロース又はトレハロース、および
0.1〜0.7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
61〜75 mg/mL、例えば68 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
11〜16 mmol/L、例えば13.6 mmol/LのTris-HCl、
82〜122 mmol/L、例えば102 mmol/LのArg-HCl、
153〜187 mmol/L、例えば170 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.17〜0.51 mg/mL、例えば0.34 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
45〜55 mg/mL、例えば50 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
8〜12 mmol/L、例えば10 mmol/LのTris-HCl、
60〜90 mmol/L、例えば75 mmol/LのArg-HCl、
113〜138 mmol/L、例えば125 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.13〜0.38 mg/mL、例えば0.25 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
また別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
14〜17 mg/mL、例えば15 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
5〜7 mmol/L、例えば6 mmol/LのTris-HCl、
36〜54 mmol/L、例えば45 mmol/LのArg-HCl、
68〜83 mmol/L、例えば75 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.08〜0.23 mg/mL、例えば0.15 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
7〜8 mg/mL、例えば7.5 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
5〜7 mmol/L、例えば6 mmol/LのTris-HCl、
36〜54 mmol/L、例えば45 mmol/LのArg-HCl、
68〜83 mmol/L、例えば75 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.08〜0.23 mg/mL、例えば0.15 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
一態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
68〜83 mg、例えば75 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
1.4〜2.2 mg、例えば1.8 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
15〜23 mg、例えば19 mgのアルギニン、
58〜70 mg、例えば64 mgのスクロース、および
0.2〜0.6 mg、例えば0.4 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
75 mg (74.5 mg〜75.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
1.8 mg (1.75 mg〜1.84 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
19 mg (18.5 mg〜19.4 mg) のアルギニン、
64 mg (63.5 mg〜 64.4 mg) のスクロース、および
0.4 mg (0.35 mg〜 0.44mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
さらに、上記の態様において、前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量は、トリスヒドロキシメチルアミノメタン単体の重量と、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩(pH調整剤として添加されることがある)に含まれるトリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量の合算であってよい。また、前記アルギニンは、アルギニンを含む塩(例えば、アルギニン塩酸塩)として添加されてもよい。アルギニンを含む塩が添加される場合、上記アルギニンの重量は、当該塩に含まれるアルギニンの重量であることが当業者によって理解される。
したがって、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり、
75 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
0.24 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
23.6 mgのL-アルギニン塩酸塩、
63.9 mgのスクロース、
0.37 mgのポロクサマー188、および
pH調整剤として、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、
を含む、とも表記され得る。
35〜43 mg、例えば39 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
0.7〜1.1 mg、例えば0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
8〜12 mg、例えば10 mgのアルギニン、
30〜36 mg、例えば33 mgのスクロース、および
0.1〜0.3 mg、例えば0.2 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
39 mg (38.5 mg〜39.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
0.9 mg (0.85 mg〜0.94 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
10 mg (9.5 mg〜10.4 mg) のアルギニン、
33 mg (32.5 mg〜 33.4 mg) のスクロース、および
0.2 mg (0.15 mg〜 0.24mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
32〜40 mg、例えば36 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
0.7〜1.1 mg、例えば0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
7〜11 mg、例えば9 mgのアルギニン、
28〜34 mg、例えば31 mgのスクロース、および
0.1〜0.3 mg、例えば0.2 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、カートリッジ等の容器当たり
36 mg (35.5 mg〜36.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
0.9 mg (0.85 mg〜0.94 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
9 mg (8.5 mg〜9.4 mg) のアルギニン、
31 mg (30.5 mg〜31.4 mg) のスクロース、および
0.2 mg (0.15 mg〜0.24 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
46〜56 mg、例えば51 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
2.0〜3.0 mg、例えば2.5 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
22〜32 mg、例えば27 mgのアルギニン、
79〜97 mg、例えば88 mgのスクロース、および
0.3〜0.8 mg、例えば0.5 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
51 mg (50.5 mg〜51.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
2.5 mg (2.45 mg〜2.54 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
27 mg (26.5 mg〜27.4 mg) のアルギニン、
88 mg (87.5 mg〜 88.4 mg) のスクロース、および
0.5 mg (0.45 mg〜 0.54 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
27〜33 mg、例えば30 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
2.4〜3.6 mg、例えば3.0 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
26〜38 mg、例えば32 mgのアルギニン、
94〜114 mg、例えば104 mgのスクロース、および
0.3〜0.9 mg、例えば0.6 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
30 mg (29.5 mg〜30.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
3.0 mg (2.95 mg〜3.04 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
32 mg (31.5 mg〜32.4 mg) のアルギニン、
104 mg (103.5 mg〜 104.4 mg) のスクロース、および
0.6 mg (0.55 mg〜 0.64 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
17〜21 mg、例えば19 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
1.5〜2.3 mg、例えば1.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
16〜24 mg、例えば20 mgのアルギニン、
59〜73 mg、例えば66 mgのスクロース、および
0.2〜0.6 mg、例えば0.4 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
19 mg (18.5 mg〜19.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
1.9 mg (1.85 mg〜1.94 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
20 mg (19.5 mg〜20.4 mg) のアルギニン、
66 mg (65.5 mg〜66.4 mg) のスクロース、および
0.4 mg (0.35 mg〜 0.44 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
13〜15 mg、例えば14 mgの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
1.0〜1.6 mg、例えば1.3 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
12〜18 mg、例えば15 mgのアルギニン、
42〜52 mg、例えば47 mgのスクロース、および
0.2〜0.5 mg、例えば0.3 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁(例えば、1の桁)における数値は、その一つ下の桁(例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位)において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
14 mg (13.5 mg〜14.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
1.3 mg (1.25 mg〜1.34 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
15 mg (14.5 mg〜15.4 mg) のアルギニン、
47 mg (46.5 mg〜 47.4 mg) のスクロース、および
0.3 mg (0.25 mg〜 0.34 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
90〜110 mg/mL、例えば100 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
16〜24 mmol/L、例えば20 mmol/LのTris-HCl、
120〜180 mmol/L、例えば150 mmol/LのArg-HCl、
225〜275 mmol/L、例えば250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.25〜0.75 mg/mL、例えば0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
55〜68 mg/mL、例えば61.5 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
10〜15 mmol/L、例えば12.3 mmol/LのTris-HCl、
74〜110 mmol/L、例えば92 mmol/LのArg-HCl、
139〜169 mmol/L、例えば154 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.16〜0.47 mg/mL、例えば0.31 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
また別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
45〜55 mg/mL、例えば50 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
16〜24 mmol/L、例えば20 mmol/LのTris-HCl、
120〜180 mmol/L、例えば150 mmol/LのArg-HCl、
225〜275 mmol/L、例えば250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.25〜0.75 mg/mL、例えば0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
23〜28 mg/mL、例えば25 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体)、
16〜24 mmol/L、例えば20 mmol/LのTris-HCl、
120〜180 mmol/L、例えば150 mmol/LのArg-HCl、
225〜275 mmol/L、例えば250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.25〜0.75 mg/mL、例えば0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-31関連疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、IL-31アンタゴニストの使用であって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-31関連疾患の予防及び/又は治療に使用するためのIL-31アンタゴニストであって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩(Arg-HCl)、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を再溶解して使用することを特徴とする、前記IL-31アンタゴニストに関する。
一態様において、凍結乾燥前の前記溶液は、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含んでもよい。
また、別の方法として、ある化合物がIL-31シグナルを阻害するかどうかは、IL-31が細胞に作用することによって引き起こされる生理活性がその化合物により阻害されるかどうかを調べることによっても確認することができる。前記生理活性は、何らかの方法により定量的あるいは定性的に測定できる活性であれば特に限定されないが、細胞増殖活性やタンパク質リン酸化活性、遺伝子/タンパク質発現誘導活性などを挙げることができる。例えば、表面にIL-31受容体を発現し、外部からのIL-31刺激に応じて増殖活性が誘導されるような細胞を用意して、そこに化合物を添加した場合に、IL-31により誘導される細胞増殖活性が低下するかどうかを測定することによって、当該化合物がIL-31シグナルを阻害したかどうかを評価することができる。そのような細胞としては、生来的にIL-31受容体を発現している天然の細胞を用いてもよいし、人工的にIL-31受容体を発現させた遺伝子組換え細胞を用いてもよい。遺伝子組換え細胞の好適な例として、IL-31受容体を発現させたBa/F3細胞を挙げることができる。また、さらなる別の方法として、Dillonらの文献(Nat Immunol (2004) 5, 752-760)に記載の方法を用いることもできる。
したがって、一実施態様における本開示の凍結乾燥製剤および溶液製剤は、前記419位のアミノ酸変異以外は同一である天然型IgG2のH鎖定常領域配列を含む参照抗体を含む(参照)凍結乾燥製剤および溶液製剤と比較して、増大した血漿中半減期を提供するための凍結乾燥製剤および溶液製剤に関するので有利である。
この場合における好ましい一実施態様における本開示のIL-31シグナルを阻害する抗体は、以下のいずれかの抗IL-31RA中和抗体である。
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体。
例えば、等電点の値は、当業者に公知の等電点電気泳動により測定することが可能である。また、理論等電点の値は、遺伝子およびアミノ酸配列解析ソフトウェア(Genetyx等)を用いて計算することができる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒト等の血漿等を用いた抗体の薬物動態試験を実施し、当業者に公知の方法、例えば、BIACORE、細胞増殖アッセイ、ELISA、EIA(酵素免疫測定法)、RIA(放射免疫測定法)又は蛍光免疫法と組み合わせることで測定可能である。
また、別の好ましい例として、抗ヒトIL-31RA(中和)抗体が挙げられ、具体的には、ヒトIL-31RAのドメイン1及び/又はドメイン2を認識する抗IL-31RA(中和)抗体を挙げることができる。ここでヒトIL-31RAのドメイン1とは、配列番号:11に記載のアミノ酸配列における53番目のアミノ酸から152番目のアミノ酸までの領域(LPAKP〜LENIA)を指す。また、ドメイン2とは、配列番号:11に記載のアミノ酸配列における153番目のアミノ酸から259番目のアミノ酸までの領域(KTEPP〜EEEAP)をいう。
限定はされないが、抗IL-31RA中和抗体の中でもより好ましくは、WO2010/064697にも記載されている、配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖(重鎖)可変領域、ならびに配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、さらに好ましくは、配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および配列番号:8に記載のL鎖(軽鎖)可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、特に好ましくは、配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体であるNemolizumab(CIM331)である。
CDR Kabat Chothia Contact
L1 L24-L34 L24-L34 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H32/34 H30-H35B (Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H52-H56 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H93-H101
また、本開示におけるそう痒は、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒であり、限定はされないが、好ましくはIL-31シグナルに起因するか、IL-31によって引き起こされるアトピー性皮膚炎によって生じるそう痒であってよい。また、IL-31アンタゴニストによる予防及び/又は治療に対して応答性を示す、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒であってよい。
例えば、外用治療としては、外用ステロイド剤(例えば、プレドニゾロンやヒドロコルチゾンなどの、糖質コルチコイドもしくはその誘導体)や免疫抑制剤として知られる外用カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス、ピメクロリムス)が知られている。
より具体的には、アトピー性皮膚炎の治療としては、限定はされないが、以下のような治療法が知られている(「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン」 古江等、日皮会誌:119(8),pp.1515-1534,2009; 「Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents.」 Sidbury R et al. J Am Acad Dermatol. (2014), pp. 327-337); Saeki H, et al. J Dermatol 2009, 36, pp.563-77)。
(1)シクロスポリン製剤(製品名ネオーラル)
通常、成人にはシクロスポリンとして1日量3mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。症状により適宜増減するが1日量5mg/kgを超えないこと。
(2)ステロイド製剤内服(製品名プレドニゾロン錠)
通常、成人にはプレドニゾロンとして1日5〜60mg(錠剤の場合1〜12錠、散剤の場合0.5〜6g)を1〜4回に分割して経口投与する。年齢、症状により適宜増減する。
(3)紫外線療法
一般に週1〜2回の通院が必要と言われているが、確定した指針・ガイドラインは存在しない。
(4)抗ヒスタミン製剤(製品名アレグラ)
通常、成人にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回60mgを1日2回経口投与する。通常、7歳以上12歳未満の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回30mgを1日2回、12歳以上の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回60mgを1日2回経口投与する。症状により適宜増減する。
(5)ステロイド外用剤(製品名フルメタ)
通常、1日1〜数回、適量を患部に塗布する。症状により適宜増減する。
(6)ステロイド外用剤(製品名ロコイド)
通常1日1〜数回適量を塗布する。症状により適宜増減する。
(7)タクロリムス製剤(製品名プロトピック)
通常、成人には1日1〜2回、適量を患部に塗布する。1回あたりの塗布量は5gまでとする。
(8)ピメクロリムス製剤(製品名エリデル)
通常1日2回適量を塗布する。症状により適宜増減する。
例えば、VASは100 mmの直線で、0 mmを痒みなし、100 mmを想像され得る最悪の痒みとした場合に、測定時のかゆみの強さを対象(患者)自身が0〜100 mmの間に線で示すものであるところ、例えば、VASが40 mm以上と判定された対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよく、一実施態様において、例えば、VASは45 mm以上であったり、あるいは、50 mm以上としてもよい。同様に、例えば、VRSの場合には、「中等度のかゆみ」以上に分類された対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよいし(Reich et al.2012)、あるいは例えば、EASIが10以上、あるいは、sIGAスコアが3以上、あるいは、白取の重症度分類に基づいた日中及び夜間の痒みの程度の評価の合計が4以上と判定された対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよい。あるいは、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の例えば5%以上である対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよい。あるいは、ここで挙げた複数の指標を、適宜、一つまたは複数組み合わせたものを満たす対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよい。
かかる場合、当該IL-31アンタゴニストは、以下に詳述する、所定の投与間隔で所定の用量(投与量)にて等量かつ同一の投与間隔で反復投与されることが意図されてよい。
一実施態様において、アトピー性皮膚炎の予防と治療は場合によって同義に解されてもよい。
アトピー性皮膚炎は生命を脅かす重篤な疾患では必ずしもないものの、当該疾患に付随する症状は、日常生活に大きな影響を及ぼす。特にそう痒は最も特徴的な症状であり、患者の生活の質(QOL)を著しく低下させる不快な感覚であり、患者はそう痒のために睡眠が妨げられると報告されている(Zuberbier T, Orlow SJ, Paller AS, Taieb A, Allen R, Hernanz-Hermosa JM, Ocampo-Candiani J, Cox M, Langeraar J, Simon JC. Patient perspective on the management of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32.)。また、患者が小児の場合、患児のみならず保護者への負担も大きく、中等症ないし重症の患児の保護者は、毎日3時間を治療処置に費やし、毎日1〜2時間の睡眠時間が損なわれているという報告もある(Su JC, Kemp AS, Varigos GA, Nolan TM. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch Dis Chil 1997;76:159-62.)。
したがって、別の態様において、本開示は、IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び/又は治療用の凍結乾燥製剤および溶液製剤であって、さらにはアトピー性皮膚炎によって引き起こされる睡眠障害の改善用の、凍結乾燥製剤および溶液製剤に関する。あるいは、さらなる態様又は別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎によって引き起こされるQOLの改善用の、凍結乾燥製剤および溶液製剤に関する。当該睡眠障害の改善は、例えば、入眠から覚醒までの時間の増加、及び/又は、睡眠潜時(着床後睡眠までの時間)の短縮によって特徴づけられてよい。
より具体的には、例えばNemolizumab(CIM331)は、0.1mg〜1000mg/body/2週、0.1mg〜1000mg/body/4週、もしくは0.1mg〜1000mg/body/8週、又は、0.01mg〜10mg/kg/2週、0.01mg〜10mg/kg/4週、又は、0.01mg〜10mg/kg/8週で、好ましくは、0.5mg/kg/4週、又は、50mg〜75mg/body/4週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に、等量かつ同一の投与間隔で反復投与される。あるいは、Nemolizumab(CIM331)は、60mg/body/4週で、等量かつ同一の投与間隔で反復投与される。あるいは、Nemolizumab(CIM331)は、4週間の投与間隔で投与され、初回用量として60mg/body、継続用量として30mg/bodyが反復投与される。なお、1回投与量のNemolizumab(CIM331)を含む凍結乾燥製剤が容器(バイアル、カートリッジまたはシリンジ)内に封入される場合、再溶解した薬液の投与時の損失を考慮し、1容器(バイアル、カートリッジまたはシリンジ)から1回投与量のNemolizumab(CIM331)を投与するに足りる量を確保するため、凍結乾燥製剤が過量充填され得ることが、当業者によって当然に理解される。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
〔実験方法〕
pHを調整するために、各実施例で調製された製剤には、CIM331(配列番号:9に記載のH鎖、および配列番号:10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である)の安定性に寄与しない6〜20 mmol/L Tris-HClが含まれている。
CIM331の会合体量の測定に関して、分析法の正確性を考慮して、会合体の比率が0.07%以上の差があった時、有意な差があったと判断することができる。
〔1−1〕凍結乾燥製剤の安定性評価
(1)材料
CIM331は IL-31RAに結合するモノクローナル抗体であり、そう痒誘発性サイトカインとされているIL-31の機能を阻害することにより、アトピー性皮膚炎等の治療につながると期待されているヒト化IgG2抗体である。
30 mg/mL CIM331、6 mmol/L Tris-HCl、75 mmol/L Sucrose、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及び安定化剤として45 mmol/L Arg-HClもしくは45 mmol/L NaClのいずれかを含む各調剤液、ならびに安定化剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RH の恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が100 mg/mLとなるように調製した再溶解溶液を、被験試料とした。
試料は、カラム(東ソー、TSKgel G3000SWXL)を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液(pH 7.0)、300 mmol/L塩化ナトリウム、0.05% アジ化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により会合体量を測定した。
検出されるピークの内,面積,高さ共に最大のものをモノマー体,モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体(HMWS)とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
得られた結果を表1に示す。
(1)材料
〔1−1〕に記載した抗体を使用した。
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、250 mmol/L Sucrose、0.5 mg/mL ポロクサマー188、pH7、及び安定化剤として150 mmol/L Arg-HClもしくは150 mmol/L NaClのいずれかを含む各調剤液、ならびに安定化剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、40°C/75%RHの恒温槽内に4週間静置した後、被験試料とした。
〔1−1〕に記載した方法に従った。
得られた結果を表2に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
30 mg/mL CIM331、6 mmol/L Tris-HCl、45 mmol/L Arg-HCl、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及びバルク剤として75 mmol/L Sucrose、もしくは75 mmol/L Mannitol、75 mmol/L Glucose、75 mmol/L Lactose、75 mmol/L Trehaloseのいずれかを含む各調剤液、ならびにバルク剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RHの恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が100 mg/mLとなるように調製した再溶解溶液を、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
得られた結果を表3に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、pH7、150 mmol/L Arg-HCl、250 mmol/L Sucrose、及び非イオン性界面活性剤として0.5 mg/mL ポロクサマー188、もしくは0.5 mg/mL ポリソルベート20のいずれかを含む各調剤液、ならびに非イオン性界面活性剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、室温において約200 rpmの速度で3日間振とうさせた後、被験試料とした。
液中微粒子計測器(Hach Ultra Analytics, Model9703)を用いて液中不溶性微粒子数を計測した。
(4)CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
実施例1に記載した方法に従った。
得られた結果を表4及び表5に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、150 mmol/L Arg-HCl、250 mmol/L Sucrose、及び0.5 mg/mL ポロクサマー188を含み、pH6、もしくはpH7、もしくはpH8のいずれかである各調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、40°C/75%RHの恒温槽内に4週間静置した後、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
試料は、カラム(東ソー、TSKgel DEAE-NPR)を用い、25 mmol/L Tris-HCl 緩衝液(pH 7.5)を移動相Aに、25 mmol/L Tris-HCl 緩衝液(pH7.5)、250 mmol/L 塩化ナトリウムを移動相Bに用い、流速1.0 mL/minで行ったイオン交換クロマトグラフィー(IEC)により電荷的ヘテロ成分量を測定した。
検出されるピークの内,面積,高さ共に最大のものをMain region,Main regionの前に検出されるピークの総称をBasic region, Main regionの後に検出されるピークの総称をAcidic regionとした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
得られた結果を表6に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
100 mg/mLもしくは50 mg/mL CIM331、20 mmol/Lもしくは10 mmol/L Tris-HCl、安定化剤として150 mmol/Lもしくは75 mmol/L Arg-HCl、バルク剤として250 mmol/Lもしくは125 mmol/L Sucrose、及び非イオン性界面活性剤として0.5 mg/mLもしくは0.25 mg/mL ポロクサマー188を含む各調剤液、ならびに6 mmol/L Tris-HCl、45 mmol/L Arg-HCl、75 mmol/L Sucrose、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及び30 mg/mL、15 mg/mL、もしくは6 mg/mL CIM331を含む調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RHの恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が下記表記となるように調製した再溶解溶液を被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
実施例4に記載した方法に従った。
得られた結果を表7に示す。
〔6−1〕凍結乾燥製剤の安定性評価
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
30 mg/mL CIM331、6 mmol/L Tris-HCl、pH7、75 mmol/L Sucrose、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及び安定化剤として45 mmol/L Arg-HCl、もしくは45 mmol/L Histidine、45 mmol/L Lysine-HCl、45 mmol/L Glycineのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RH の恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が100 mg/mLとなるように調製した再溶解溶液を、被験試料とした。
実施例1に記載した方法に従った。
実施例4に記載した方法に従った。
得られた結果を表8に示す。
(1)材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、pH7、250 mmol/L Sucrose、0.50 mg/mL ポロクサマー188、及び安定化剤として150 mmol/L Arg-HCl、もしくは150 mmol/L Histidine、150 mmol/L Lysine-HCl、150 mmol/L Glycineのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、40°C/75%RHの恒温槽内に4週間静置した後、被験試料とした。
実施例4に記載した方法に従った。
得られた結果を表9に示す。
Claims (5)
- IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8であり、
ここで、該IL-31アンタゴニストが、
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、凍結乾燥製剤。 - 抗体含有製剤において抗体を安定化する方法であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニストである抗体、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液のpHが6〜8であり、
ここで、該抗体が、
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、前記方法。 - 抗体含有製剤において抗体の会合化(会合体形成)を抑制する方法であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニストである抗体、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液のpHが6〜8であり、
ここで、該抗体が、
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、前記方法。 - 抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニストである抗体、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液のpHが6〜8であり、
ここで、該抗体が、
(1)配列番号:1に記載のCDR1、配列番号:2に記載のCDR2、および配列番号:3に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号:4に記載のCDR1、配列番号:5に記載のCDR2、および配列番号:6に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;
(2)配列番号:7に記載のH鎖可変領域、および、配列番号:8に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体;又は、
(3)配列番号:9に記載のH鎖、および、配列番号:10に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、前記方法。 - (i)容器;
(ii)前記容器内に含まれる、請求項1に記載の凍結乾燥製剤;ならびに
(iii)任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水
を含む、注射用製剤。
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RU2749512C2 (ru) | 2015-04-14 | 2021-06-11 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающая антагонист ил-31 в качестве активного ингредиента |
WO2021100794A1 (ja) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有製剤 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009072604A1 (ja) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗nr10抗体、およびその利用 |
WO2013012022A1 (ja) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | 中外製薬株式会社 | アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤 |
WO2018154319A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Arecor Limited | Stabilized antibody protein solutions |
WO2018156367A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-il31 antibodies for veterinary use |
WO2018191414A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. | Stable anti-osmr antibody formulation |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5043008Y2 (ja) | 1972-08-19 | 1975-12-09 | ||
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
JP2898064B2 (ja) | 1989-08-03 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | ヒトgp130蛋白質 |
GB9016440D0 (en) | 1990-07-26 | 1990-09-12 | Elopak Systems | A laminate |
BR9204244A (pt) | 1992-10-26 | 1994-05-03 | Cofap | Ferro fundido cinzento |
WO1994012215A1 (en) | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with l-selectin |
FR2707189B1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-10-13 | Gradient Ass | Procédé de traitement de résidus de combustion et installation de mise en Óoeuvre dudit procédé. |
FR2729855A1 (fr) | 1995-01-26 | 1996-08-02 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
US5876950A (en) | 1995-01-26 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monoclonal antibodies specific for different epitopes of human GP39 and methods for their use in diagnosis and therapy |
JP3946256B2 (ja) | 1995-09-11 | 2007-07-18 | 協和醗酵工業株式会社 | ヒトインターロイキン5受容体α鎖に対する抗体 |
EP0852951A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
CN1241944A (zh) | 1996-12-05 | 2000-01-19 | 乔治敦大学 | 具有抗病毒活性的鼠尾草种类的提取物 |
JPH11101542A (ja) | 1997-09-29 | 1999-04-13 | Sanyo Electric Co Ltd | 冷蔵庫 |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
ES2253887T3 (es) | 1998-04-30 | 2006-06-01 | Tanox, Inc. | Anticuerpos agonistas del receptor de g-csf y metodo de cribado de los mismos. |
FR2780062B1 (fr) | 1998-06-17 | 2000-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Anticorps monoclonaux diriges contre la proteine g3bp, et leurs utilisations |
CA2330547A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Novel hemopoietin receptor proteins |
AU776910B2 (en) | 1998-12-08 | 2004-09-23 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Modifying protein immunogenicity |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
ATE455852T1 (de) | 1999-06-02 | 2010-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Neues hämopoietin rezeptorprotein nr10 |
AU7445900A (en) | 1999-09-27 | 2001-04-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel hemopoietin receptor protein, nr12 |
CN1326880A (zh) | 2000-06-06 | 2001-12-19 | 周伟中 | 双层站台火车站 |
US20030096339A1 (en) | 2000-06-26 | 2003-05-22 | Sprecher Cindy A. | Cytokine receptor zcytor17 |
PT1325115T (pt) | 2000-06-26 | 2016-09-28 | Zymogenetics Inc | Recetor de citocina zcytor17 |
EP1332209B1 (en) | 2000-09-08 | 2009-11-11 | Universität Zürich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
EP2141243A3 (en) | 2000-10-16 | 2010-01-27 | Brystol-Myers Squibb Company | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
WO2002077230A1 (fr) | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Variants d'epissage nr10 |
US20040234524A1 (en) | 2001-04-05 | 2004-11-25 | Toshimitsu Uede | Anti-osteopontin antibody and use thereof |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
US7494804B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-02-24 | Zymogenetics, Inc. | Polynucleotide encoding cytokine receptor zcytor17 multimer |
ATE401390T1 (de) | 2002-01-18 | 2008-08-15 | Zymogenetics Inc | Zytokin (zcytor17-ligand) |
EP2110434A1 (en) | 2002-02-25 | 2009-10-21 | Genentech, Inc. | Type-1 cytokine receptor GLM-R |
US7579000B2 (en) | 2002-05-01 | 2009-08-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Tissue factor targeted antibodies as anticoagulants |
UA85996C2 (ru) | 2002-05-01 | 2009-03-25 | Шеринг Акциенгезельшафт | Слитый антикоагулянтный белок тромбомодулина, который обеспечивает направленное перенесение к тканевому фактору |
TW200407335A (en) | 2002-07-22 | 2004-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Non-neutralizing antibody to inhibit the inactivation of activated protein C |
KR100499989B1 (ko) | 2002-12-27 | 2005-07-07 | 네오바이오다임 주식회사 | 아사이알로 α1-산 당단백질에 대한 단일클론 항체, 이 항체를 포함하는 아사이알로 α1-산 당단백질에 대한 단일클론 항체, 이 항체를 포함하는 면역크로마토그래피 스트립 및 이 스트립를 이용한 아사이알로 α1-산 당단백질 측정방법 |
US20040223970A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-11-11 | Daniel Afar | Antibodies against SLC15A2 and uses thereof |
WO2004091543A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-10-28 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating autoimmune disease by inducing antigen presentation by tolerance inducing antigen presenting cells |
EP1606316A2 (en) | 2003-03-24 | 2005-12-21 | ZymoGenetics, Inc. | Anti-il-20 antibodies and binding partners and methods of using in inflammation |
EP1713325A2 (en) | 2004-02-12 | 2006-10-25 | Lexicon Genetics Incorporated | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
KR100624013B1 (ko) | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
EP1773391A4 (en) | 2004-06-25 | 2009-01-21 | Medimmune Inc | INCREASING THE PRODUCTION OF RECOMBINANT ANTIBODIES IN MAMMALIAN CELLS BY MUTAGENESIS ON THE SITE |
EP1671642A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-21 | Universite D'angers | Compositions comprising (ant)agonists of oncostatin M (OSM), IL-31 and IFN-gamma for modulating keratinocyte migration and functions via a receptor containing OSMRbeta as a subunit, and applications thereof. |
ES2557325T5 (es) | 2004-12-28 | 2023-11-15 | Innate Pharma Sa | Anticuerpos monoclonales contra NKG2A |
JP2008528039A (ja) | 2005-01-28 | 2008-07-31 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | Il−31の均質調製物 |
EP1856539B1 (en) | 2005-02-14 | 2015-10-21 | ZymoGenetics, Inc. | Methods of predicting therapeutic response in atopic dermatitis to il-31 antagonists |
JP2008530132A (ja) | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | Il−31raアンタゴニストを用いて皮膚障害を治療する方法 |
MY148086A (en) | 2005-04-29 | 2013-02-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
US8003108B2 (en) | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
MX2007013609A (es) | 2005-05-06 | 2008-01-24 | Zymogenetics Inc | Anticuerpos monoclonales de il-31 y meodos de uso. |
US20090028854A1 (en) | 2005-06-10 | 2009-01-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2 SITE-DIRECTED MUTANT |
EP2594585A1 (en) | 2006-01-10 | 2013-05-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods of treating pain and inflammation in neuronal tissue using IL-31 antagonists |
KR20140091765A (ko) | 2006-01-12 | 2014-07-22 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Ox-2/cd200에 대한 항체 및 이들의 용도 |
RU2429244C2 (ru) | 2006-03-23 | 2011-09-20 | Байоарктик Ньюросайенс Аб | Улучшенные селективные в отношении протофибрилл антитела и их применение |
CN101500608A (zh) | 2006-06-08 | 2009-08-05 | 中外制药株式会社 | 炎性疾病的预防或治疗药 |
US7858756B2 (en) | 2006-06-15 | 2010-12-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Monoclonal antibodies that selectively recognize methamphetamine and methamphetamine like compounds |
CN101522713A (zh) | 2006-09-01 | 2009-09-02 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | Il-31单克隆抗体的可变区序列和使用方法 |
CN101600456A (zh) | 2006-12-11 | 2009-12-09 | 惠氏公司 | 治疗il-13相关疾病和监测il-13相关疾病治疗的方法和组合物 |
BRPI0720280A2 (pt) | 2006-12-11 | 2014-01-28 | Wyeth Corp | Métodos e composições para tratar e monitorar tratamento de desordens associadas à il-13 |
WO2008100995A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Vaccinex, Inc. | Humanized anti-cd100 antibodies |
CA2678749C (en) | 2007-02-23 | 2018-03-13 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
JPWO2008114733A1 (ja) | 2007-03-16 | 2010-07-01 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗Claudin−4抗体 |
GB0708002D0 (en) | 2007-04-25 | 2007-06-06 | Univ Sheffield | Antibodies |
JP2010531340A (ja) * | 2007-07-10 | 2010-09-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規処方物 |
CN106519025B (zh) | 2007-09-26 | 2021-04-23 | 中外制药株式会社 | 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法 |
CL2008002886A1 (es) | 2007-09-26 | 2009-12-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Region constante de un anticuerpo humano; anticuerpo anti-receptor de interleucina-6 (il-6) y composicion farmaceutica que la comprende. |
PE20140132A1 (es) | 2007-09-26 | 2014-02-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-receptor de il-6 |
MY185647A (en) | 2007-12-05 | 2021-05-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agent for pruritus |
US8470979B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-06-25 | Zymogenetics, Inc. | Humanized antibody molecules specific for IL-31 |
KR20160062207A (ko) | 2008-12-05 | 2016-06-01 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항nr10 항체 및 그의 이용 |
JP2010210772A (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-24 | Dainippon Screen Mfg Co Ltd | 液晶表示装置の製造方法 |
US8785168B2 (en) | 2009-06-17 | 2014-07-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Formulations for lysosomal enzymes |
US8790651B2 (en) | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
US9198898B2 (en) | 2013-06-24 | 2015-12-01 | Tigercat Pharma, Inc. | Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus |
TW201537175A (zh) | 2013-06-28 | 2015-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 預測罹患具皮膚搔癢之疾病的患者對il-31拮抗劑之治療的反應之方法 |
RU2749512C2 (ru) * | 2015-04-14 | 2021-06-11 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения атопического дерматита, включающая антагонист ил-31 в качестве активного ингредиента |
KR20210010996A (ko) * | 2018-05-21 | 2021-01-29 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 유리 용기에 봉입된 동결건조 제제 |
WO2021100794A1 (ja) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有製剤 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009072604A1 (ja) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗nr10抗体、およびその利用 |
WO2013012022A1 (ja) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | 中外製薬株式会社 | アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤 |
WO2018154319A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Arecor Limited | Stabilized antibody protein solutions |
WO2018156367A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-il31 antibodies for veterinary use |
WO2018191414A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. | Stable anti-osmr antibody formulation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YAKUGAKU ZASSHI, vol. 123, no. 11, JPN6020048986, 2003, pages 957 - 961, ISSN: 0004410076 * |
Also Published As
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