JP2019206535A - Il−17アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬(gpp)を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2013年8月15日に出
願の米国特許仮出願第61/866,242号の優先権を主張する。
本開示は、IL−17アンタゴニスト、例えばIL−17抗体を用いることによって汎
発性膿疱性乾癬(GPP)を処置するための方法、処置レジメン、使用、キットおよび療
法を対象とする。
乾癬は、不定の臨床像を特徴とする皮膚の慢性再発性疾患である。病変は赤色鱗状と分
類され、それは、血管系(紅斑)および表皮(スケール形成の増加)の両方が関与するこ
とを示す。膿疱性乾癬は、急性、亜急性または慢性的に皮膚の上に局所的または広域に現
れる無菌の膿疱を有する、乾癬の変異形である(Camp, RDR (1998) Pustular forms of p
soriasis. Textbook of Dermatology, Champion, RH et al eds, Blackwell Science, Ox
ford; 1633-43)。膿疱性乾癬は、汎発性膿疱性乾癬(GPP)または限局性膿疱性乾癬
のいずれかにしばしば分類される(Farber and Nall (1993) Cutis 51:29-32)。汎発性
膿疱性乾癬では、無菌の膿疱がほとんど全身を覆うことがあり、限局性の形態では、膿疱
は隔離された場所に限定される。GPPはフォン・ツンブッシュ(急性のGPP)、稽留
性肢端皮膚炎(Hallopeau)の全身性の形態、妊娠の急性発疹性GPP(疱疹状
膿痂疹)、幼児および若年性のGPP、ならびに環状および輪状のGPPを含むが、限局
性膿疱性乾癬は慢性および急性の掌蹠膿疱症を含む。(Farber and Nall, supra; Iizuka
et al (2003) Arch Dermatol Res 295:S55-S59)。
あり、潜在的に生命にかかわる全身の炎症性疾患である。それは頻繁に発熱を伴い、組織
病理学的にKogojの海綿状膿疱によって特徴づけられる角層下膿疱の形成に関する。
それは、周期的発症の再発を特徴とする。疾患の経過において、GPP患者は、粘膜症状
および関節炎が頻繁に併発する、ならびに呼吸不全、眼疾患または二次性のアミロイド症
がより頻繁でなしに併発する、全身の炎症応答を伴う検査値異常を有する可能性がある。
GPPは、尋常性乾癬(PV)の後に起こることがある。しかし、常にこうなるとは限ら
ず、近年の研究は、PVが先行しないGPPは、IL36RNでの突然変異のためにイン
ターロイキン36受容体アンタゴニスト(DITRA)の欠乏によってPVによるGPP
から識別可能である、GPPの異なるサブタイプであることを示す。(Sugiura et al. (
2013) J. Investi. Derm. Accepted article preview 22 May 2013 (doi:10.1038/jid.20
13.230))。
Iwatsuki K, Terui M, Ozawa A, et al. (2010) Clinical Guidelines for Generalized
Pustular Psoriasis: Therapeutic Guides Incorporating Tumor Necrosis Factor-alpha
Inhibitors)、日本厚生労働省(MHLW)難治性疾患征服研究プログラムの「稀な難
治性皮膚障害に関するサーベイランス研究」の結果として、GPPの診断および重症度基
準に関する情報を提供し、GPPの治療指針を提言している。ガイドラインでは、GPP
の治療法として、全身のコルチコステロイド、シクロスポリン、エトレチナート、メトト
レキセート(MTX)およびインフリキシマブが推奨される。インフリキシマブおよびT
NF−αを標的にする他の生物学的製剤が、多少の処置成功を収め(例えば、Viguier et
al. (2012) Arch Dermatol 148:1423-25を参照)、ウステキヌマブも同様であった(例
えば、Dauden (2010) Br. J. Derm. 163:1346-68を参照)。しかし、3つの薬物(シクロ
スポリン、エトレチナートおよびインフリキシマブ)だけが膿疱性乾癬の処置で使用する
ために承認され、これらの薬物は全てかなりの制限を有する。例えば、全身の長期コルチ
コステロイドは、他の副作用の中でもクッシング症候群および高血圧を引き起こす。メト
トレキセートは、周知の肝臓および血液毒性を有する。シクロスポリンは、慢性投与の後
のその腎毒性のために制限されることがある。エトレチナートは非常に長い半減期(約1
00日)を有し、催奇形性を伴う。さらに、エトレチナートによって引き起こされる口腔
症状(粘膜の乾燥を含む)は、その処置の継続をしばしば阻止する。インフリキシマブに
ついては、中和抗体の発生により応答の減少があること(Asahina A (2012) Biologics.
Diagnosis, Understanding and Treatment Dermatology Clinical Asset 10 Current Und
erstanding of the Pathology and Treatment of Psoriasis; Tokyo: Nakayamashoten, 2
64-8)、およびTNFアルファアンタゴニストは結核を復活させる可能性があることが報
告されている。
できるものはかなりの制限を有する。したがって、GPPの処置のための選択肢を広げる
ことは、満たされていない高い医学的必要性に対処するであろう。
IL−17Aは、いくつかの自己免疫性および炎症性過程で重要である炎症性T細胞、
Th17細胞の新たに規定されたサブセットの中心的なリンホカインである。IL−17
Aの中和は、免疫媒介疾患の基礎をなす病態生理を処置し、その結果として症状の軽減を
もたらすと予想される。IL−17Aは好中球を活性化すると考えられ、したがって、膿
疱中の好中球の存在がこの疾患の典型的な特色であるので、IL−17Aは膿疱性乾癬で
重要な役割を果たす可能性がある。IL−17は、重度のPVならびに掌蹠およびGPP
サブグループを含む膿疱性乾癬の患者の皮膚組織で高度に発現されることがわかっている
(Yilmaz et al. (2012) Arch. Dermatol. Res 304:465-69)。しかし、Yamamot
oらは、GPP患者の血清中のIL−17レベルの増加は一般炎症性マーカーCRPレベ
ルの増加と関連しているが、この増加はGPPスコアまたは白血球のレベルと関連しない
ことを報告している(Yamamoto et al. (2013) Disease Markers 34:153-61)。したがっ
て、GPPでのIL−7の役割は完全には理解されていない。
クローナル抗ヒト抗体であり、それは、様々な自己免疫性疾患、例えば慢性関節リウマチ
、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、糖尿病、喘息、慢性プラーク型乾癬および多発性硬化症
の患者のための可能性のある処置として出てきた。いくつかのフェーズIIおよびIII
試験は、セクキヌマブが、慢性プラーク型乾癬の処置におけるPASI 75の達成でプ
ラセボに優ることを示した(例えば、CAIN457A2220研究において、セクキヌ
マブの3×150mgおよび3×75mgの両方は、12週目にPASI 75の達成で
プラセボに優っていた(それぞれ81.5%および57.1%対9.1%))。セクキヌ
マブは、慢性プラーク型乾癬の処置のためのグローバルフェーズIII試験で現在使用さ
れており、再びプラセボに優ること、および新たにエタネルセプトに優ることも示されて
いる。国際特許出願公開WO2012/045848は、乾癬処置のためのセクキヌマブ
の使用のための投与レジメンを提供するが、GPPへは言及していない。
とする患者にIL−17抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、ここで
、IL−17抗体または抗原結合断片は2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有する
IL−17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu7
4、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、
Pro126、Ile127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43
、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、IL−17抗体またはその
抗原結合断片は約100〜約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で判定し
たときに)のKDを有し、IL−17抗体またはその抗原結合断片は約23〜約30日の
in vivo半減期を有する、方法が開示される。
、2および3週目の初期投与(initial dosing)、続いて4週目に開始される毎月の投与
(monthly dosing)による約150mg〜約300mgの用量として、IL−17抗体ま
たはその抗原結合断片を皮下投与するステップを含む方法が開示される。
、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量でIL−17抗体またはその抗原結
合断片を皮下投与するステップと、b)その後、8、9および12週目の間、次に16週
目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で患者にIL−17抗体またはその抗
原結合断片を皮下投与するステップとを含む方法が開示される。
、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量でIL−17抗体またはその抗原結
合断片を皮下投与するステップと、b)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素
(clinical component)に基づいて患者を処置評価へ割り当てるステップであって、処置
評価「非常に改善した(very much improved)」または「大いに改善した(much improve
d)」を割り当てることは上方用量設定(up-titration)が必要でないことの指標となり
、かつ、処置評価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した(minimally improved
)」を割り当てることは上方用量設定が必要であることの指標となる、ステップと、c)
i)その後、上方用量設定が必要ない場合は、8週目の間に開始して毎月、約150mg
の用量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、また
はii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に1
6週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で患者にIL−17抗体もしくは
その抗原結合断片を皮下投与するステップとを含む方法が開示される。
7抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、b)IL−17抗体また
はその抗原結合断片を患者に投与するための手段、およびc)i)0、1、2、3および
4週目の間に約150mgの用量で患者にIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下
投与するステップと;ii)I)その後、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用
量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、またはI
I)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約3
00mgの用量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステッ
プとを規定する説明書を含むキットが開示される。
7抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、b)IL−17抗体また
はその抗原結合断片を患者に投与するための手段、およびc)i)0、1、2、3および
4週目の間に約150mgの用量で患者にIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下
投与するステップと、ii)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて
患者を処置評価へ割り当てるステップであって、処置評価「非常に改善した」または「大
いに改善した」を割り当てることは上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、
処置評価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは上方用量
設定が必要であることの指標となる、ステップと、iii)I)その後、上方用量設定が
必要ない場合は、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用量で患者にIL−17抗
体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、またはII)その後、上方用量設
定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後
毎月、約300mgの用量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与
するステップとを規定する説明書を含むキットが開示される。
で使用するためのIL−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体また
はその抗原結合断片は、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ
ダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85
、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、
Ile127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、
Arg46、Ala79、Asp80を含み、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
約100〜約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で判定したときに)のK
Dを有し、IL−17抗体またはその抗原結合断片は、約23〜約30日のin viv
o半減期を有することを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片が開示され
る。
−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、0、1、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約1
50mg〜約300mgの用量として患者に皮下投与されることを特徴とする、IL−1
7抗体またはその抗原結合断片が開示される。
−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、患者に対して、a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に、
b)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約3
00mgの用量で皮下に投与されることを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結
合断片が開示される。
−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、患者に対して、a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に、
b)i)その後、上方用量設定が必要ない場合は、8週目の間に開始して毎月、約150
mgの用量で皮下に、またはii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9お
よび12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で皮下
に投与され、ステップb)の前に、8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基
づいて患者が処置評価に割り当てられ、処置評価「非常に改善した」または「大いに改善
した」を割り当てることは上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処置評価
「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは上方用量設定が必
要であることの指標となることを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片が
開示される。好ましい実施形態では、開示される方法、キットおよび使用は、IL−17
抗体(例えば、セクキヌマブまたはイキセキズマブ)、例えばヒトまたはヒト化抗体、最
も好ましくはセクキヌマブを用いる。
定および下方用量設定(down-titration)、ならびに投与頻度の修正(改変(modificati
on))を利用する、プラーク型乾癬の処置のための改善された方法がさらに開示される。
開示されたIL−17アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブなどのIL−17抗体を使
用して掌蹠膿疱性乾癬を処置する方法がさらに開示される。
が提供される。本開示のさらなる特色、利点および態様は、以下の記載および添付の特許
請求の範囲から当業者に明らかになる。
用語「含む(comprising)」は「含む(including)」および「からなる(consisting
)」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、Xから排他的になることができるか、ま
たは追加のものを含むことができる、例えばX+Y。
、28日ごと)である。
は単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される少
なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は
、重鎖可変領域(本明細書でVHと略す)および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領
域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変
領域(本明細書でVLと略す)および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、1つ
のドメイン、CLで構成される。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と
呼ばれるより保存されている領域が間に散在する、超可変領域または相補性決定領域(C
DR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVLは
、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列される3つのCDRおよび4つの
FRで構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常
領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1の
構成要素(C1q)を含む、宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介する
ことができる。開示される方法、レジメン、キット、過程(プロセス)、使用および組成
物の一部の実施形態では、IL−17またはIL−17受容体への抗体、好ましくはIL
−17への抗体、例えばセクキヌマブが用いられる。
17)に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完
全長抗体の断片により実施され得ることがわかっている。抗体の「抗原結合部分」という
用語に包含される結合断片の例には、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一
価の断片であるFab断片;ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される2つのF
ab断片を含む二価の断片であるF(ab)2断片;VHおよびCH1ドメインからなる
Fd断片;抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;VHドメイ
ンからなるdAb断片(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546);ならびに単離された
CDRが含まれる。例示的な抗原結合部位には、配列番号1〜6および11〜13(表4
)に示すセクキヌマブのCDR、好ましくは重鎖CDR3が含まれる。さらに、Fv断片
の2つのドメイン、VLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、
組換え方法を使用して、VLおよびVH領域が対になって一価の分子を形成する単一のタ
ンパク質鎖(単鎖Fv(scFv)として知られる;例えば、Bird et al., 1988 Scienc
e 242:423-426;およびHuston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883を参
照)としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって連結することがで
きる。そのような単鎖抗体も、用語「抗体」の中に包含されるものとする。単鎖抗体およ
び抗原結合部分は、当業者に公知である従来の技術を用いて得られる。開示される方法、
レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL−17(例えば
、セクキヌマブ)またはIL−17受容体に対する抗体の単鎖抗体または抗原結合部分が
用いられる。
実質的に存在しない抗体を指す(例えば、IL−17に特異的に結合する単離された抗体
には、IL−17以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的に存在しない)。本明細書
で用いられる用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一
分子組成の抗体分子の調製物を指す。本明細書で用いる用語「ヒト抗体」は、フレームワ
ークおよびCDRの両領域がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むもの
とする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって生成される必要はない
。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基を含むことができ
る(例えば、in vitroでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、抗
体遺伝子の組換えの間にin vivoで接合部のN−ヌクレオチド付加によって、また
はin vivoでの体細胞変異によって導入される変異)。開示される方法、レジメン
、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL−17抗体は、ヒト抗体
、単離された抗体および/またはモノクローナル抗体である。
々な種(例えば、ヒト、マウスおよびサル)からの野生型IL−17A、IL−17Aの
多形性変異体およびIL−17Aの機能的同等物を含む。本開示によるIL−17Aの機
能的同等物は、好ましくは野生型IL−17A(例えば、ヒトIL−17A)と少なくと
も約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%またはさらに99%の全
体的配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるIL−6生成を誘導する能力を実質的
に保持する。
用いる場合、用語「KD」は、Kd対Kaの比(すなわちKd/Ka)から得られ、モル
濃度(M)で表される解離定数を指すものとする。抗体のKD値は、当技術分野で十分確
立されている方法を使用して判定することができる。抗体のKDを判定する方法は、表面
プラズモン共鳴を使用すること、またはBiacore(登録商標)システムなどのバイ
オセンサーシステムを使用することによる。一部の実施形態では、IL−17抗体または
その抗原結合断片は、約100〜250pM(Biacore(登録商標)によって測定
したとき)のKDでヒトIL−17に結合する。
原部位の中で、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有結合力を介して多数の部位で抗
原と相互作用し、相互作用が多いほど、親和性はより強力である。様々な種のIL−17
への抗体の結合親和性を評価する標準のアッセイは、例えばELISA、ウエスタンブロ
ットおよびRIAを含め、当技術分野で公知である。抗体の結合動態(例えば、結合親和
性)は、当技術分野で公知の標準アッセイによって、例えばBiacore(登録商標)
分析によって評価することもできる。
動物(nonhuman animal)を含む。用語「ヒト以外の動物」には、全ての脊椎動物、例え
ば哺乳動物および非哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウ
シ、ニワトリ、両生類、爬虫類などが含まれる。
−17機能特性(例えば、生化学的、免疫化学的、細胞性、生理的または他の生物学的活
性など)の1つまたは複数を「阻害」する抗体は、抗体の非存在下で(または無関係な特
異性の対照抗体が存在する場合に)見られるものと比較した、特定の活性の統計的に有意
な減少に関するものと理解される。IL−17活性を阻害する抗体は、例えば測定される
パラメータの少なくとも約10%、少なくとも50%、80%または90%の統計的に有
意な減少に影響し、開示される方法、使用、過程、キットおよび組成物のある特定の実施
形態では、使用するIL−17抗体は、IL−17の機能的活性の95%、98%または
99%を超えて阻害することができる。
−6生成を減少させるIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)の能力を指す。一次ヒト
(皮膚)線維芽細胞でのIL−6の生成は、IL−17に依存する(Hwang et al., (200
4) Arthritis Res Ther; 6:R120-128)。簡単にいえば、ヒト皮膚線維芽細胞は、様々な
濃度のIL−17結合分子またはFc部分を有するヒトIL−17受容体の存在下で、組
換えIL−17によって刺激される。キメラ抗CD25抗体Simulect(登録商標
)(バシリキシマブ)は、陰性対照として便利に使用することができる。16時間の刺激
の後に上清をとり、ELISAによってIL−6についてアッセイする。上記のように試
験するとき、本明細書に開示されるIL−17抗体またはその抗原結合断片は、IL−6
生成の阻害に関して約50nM以下(例えば、約0.01〜約50nM)のIC50を一
般的に有する(1nMのヒトIL−17の存在下)、すなわち、前記阻害活性は、ヒト皮
膚線維芽細胞中のhu−IL−17によって誘導されるIL−6生成で測定される。開示
される方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL−
17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブおよびその機能的誘導体は、上で
規定されるIL−6生成の阻害に関して約20nM以下、より好ましくは約10nM以下
、より好ましくは約5nM以下、より好ましくは約2nM以下、より好ましくは約1nM
以下のIC50を有する。
ン)の、本開示によるIL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのア
ミノ酸配列変異体および共有結合性修飾(改変(modification))(例えば、ペグ化、脱
アミド、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化など)を規定するために使用される。「機
能的誘導体」は、開示されるIL−17抗体またはその抗原結合断片と共通する質的生物
学的活性を有する分子を含む。機能的誘導体は、本明細書に開示されるIL−17抗体ま
たはその抗原結合断片の断片およびペプチド類似体を含む。断片は、例えば指定された配
列の、本開示によるポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示されるIL−1
7抗体またはその抗原結合断片の機能的誘導体(例えば、セクキヌマブの機能的誘導体)
は、本明細書に開示されるIL−17結合分子のVHおよび/またはVL配列(例えば、
表4のVHおよび/またはVL配列)と少なくとも約65%、75%、85%、95%、
96%、97%、98%、またはさらに99%の全体的配列同一性を有し、ヒトIL−1
7に結合する能力を実質的に保持する、または、例えばIL−17によって誘導されるヒ
ト皮膚線維芽細胞のIL−6生成を阻害する、VHおよび/またはVLドメインを好まし
くは含む。
えば、VHまたはVLドメイン)が特定の参照配列と比較して同一であるかまたは非実質
的な差を有する(例えば、保存されたアミノ酸置換を介して)ことを意味する。非実質的
な差とは、指定された領域(例えば、VHまたはVLドメイン)の5つのアミノ酸配列中
の1つまたは2つの置換などの軽微なアミノ酸変化を含む。抗体の場合、第2の抗体は同
じ特異性を有し、その親和性の少なくとも50%を有する。本明細書に開示される配列と
実質的に同一である(例えば、少なくとも約85%配列同一性)配列も、本出願の一部で
ある。一部の実施形態では、誘導体IL−17抗体(例えば、セクキヌマブの誘導体、例
えば、セクキヌマブ生物学的類似抗体)の配列同一性は、開示される配列に対して約90
%以上、例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、9
8%、99%以上であってもよい。
大の同一性パーセントを達成するために配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入し
た後の、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさないときの対応する天然ポリペ
プチド残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率と規定される。N末端または
C末端の伸長および挿入のいずれも、同一性を低減しないと解釈するものとする。整列の
ための方法およびコンピュータプログラムは周知である。同一性パーセントは、標準のア
ラインメントアルゴリズム、例えば、Altshulら((1990)J. Mol. Biol., 215: 40
3 410)によって記載されるBasic Local Alignment Searc
h Tool(BLAST);Needlemanら((1970)J. Mol. Biol., 48: 444 4
53)のアルゴリズム;またはMeyersら((1988)Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17
)のアルゴリズムによって判定することができる。パラメータセットは、12のギャップ
ペナルティ、4のギャップ伸長ペナルティおよび5のフレームシフトギャップペナルティ
によるBlosum62スコアリングマトリックスであってもよい。2つのアミノ酸また
はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ALIGNプログラム(バージョン2.0
)に組み込まれているE.MeyersおよびW.Miller((1989)CABIOS, 4: 11-
17)のアルゴリズムを使用し、PAM120重み残基表、12のギャップ長ペナルティお
よび4のギャップペナルティを使用して判定することもできる。
アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較したと
きにそれらのアミノ酸配列に多少の差を有する分子を指す。本開示によるポリペプチド、
例えば指定された配列のアミノ酸配列変異体は、ヒトIL−17に結合する、または、例
えばIL−17によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のIL−6生成を阻害する能力を
なお有する。アミノ酸配列変異体は、置換型変異体(少なくとも1つのアミノ酸残基が取
り除かれ、その代わりに異なるアミノ酸が本開示によるポリペプチドの同じ位置に挿入さ
れるもの)、挿入型変異体(本開示によるポリペプチドの特定の位置のアミノ酸の直ぐ隣
に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されるもの)、および欠失型変異体(本開示によるポ
リペプチドで1つまたは複数のアミノ酸が取り除かれるもの)を含む。
ない無毒の材料を意味する。
任意の経路によって患者にその化合物を送達することを指すために使用される。
用量の投与により、障害または再発障害の少なくとも1つの症状の処置、予防、その発症
の予防、治癒、遅延、その重症度の軽減、改善に、またはそのような処置の非存在下で予
想されるものを越える患者の生存期間の延長に有効である、IL−17抗体またはその抗
原結合断片、例えばセクキヌマブの量を指す。単独で投与される個々の有効成分(例えば
、IL−17抗体、例えばセクキヌマブ)に適用されるとき、この用語はその成分だけを
指す。併用に適用されるとき、この用語は、一緒に、連続的にまたは同時に投与されるか
どうかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の合わせた量を指す。
防的または防止的処置ならびに治療的または疾患修正処置(disease modifying treatmen
t)の両方を指し、疾患になる危険があるかまたは疾患になったことが疑われる患者、お
よび病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態を患っていると診断された患者の処置を
含み、ならびに臨床再発の抑制を含む。処置は、障害または再発障害の1つまたは複数の
症状の予防、治癒、その発症の遅延、重症度の軽減もしくは改善のために、またはそのよ
うな処置の非存在下で予想されるものを超える患者の生存期間の延長のために、医学的障
害を有するかまたは最終的に障害を得る可能性がある患者に施すことができる。
PPの処置の間に使用される投与プロトコルを意味する。治療レジメンは、導入レジメン
および維持レジメンを含むことができる。
レジメン(または処置レジメンの一部)を指す。一部の実施形態では、開示される方法、
使用、キット、過程およびレジメン(例えば、GPPの処置方法)は、導入レジメンを用
いる。GPPの処置の間、処置の最初の12週間は一般に「導入期間」と呼ばれ、導入レ
ジメンが用いられるのはこの期間中である。12週間は乾癬処置のための伝統的な導入期
間であるが、導入期間は処置の最初の4週間と短くてもよく、または処置の最初の16週
間と長くてもよい。一部の場合には、導入期間は、最大効能に到達するまでの期間である
。導入レジメンの一般的な目標は、処置レジメンの初期期間中に患者に高レベルの薬物を
提供することである。導入レジメンでは(一部または完全に)「負荷レジメン」を用いる
ことができ、それは、維持レジメンの間に医師が用いるより大きな用量の薬物を投与する
こと、維持レジメンの間に医師が薬物を投与するより頻繁に薬物を投与すること、または
その両方を含むことができる。導入レジメンの間または後に用量漸増が起きてもよい。
カ月または数年)寛解状態に保つために、病気の処置の間に患者の維持のために使用され
る処置レジメン(または処置レジメンの一部)を指す。一部の実施形態では、開示される
方法、使用およびレジメンは、維持レジメンを用いる。維持レジメンは、連続療法(例え
ば、定期的間隔、例えば毎週、毎月[4週おき]、毎年などに薬物を投与する)または間
欠療法(例えば、断続処置、間欠処置、再発時の処置、または特定の所定基準[例えば、
疼痛、疾患徴候、PASIスコアなど]の達成後の処置)を用いることができる。維持レ
ジメンの間に用量漸増が起きてもよい。
(JDA)重症度指数、臨床総合所見(Clinical Global Impression)(CGI)評価お
よび/または乾癬面積および重症度指数(PASI)が含まれる。一部の実施形態では、
BSA、JDA、CGIおよび/またはPASI評価は、IL−17抗体(例えば、セク
キヌマブ)による処置の後のGPPの改善を示すために用いられる。
、硬結)およびスケーリング(落屑)について頭部、胴体、上下肢が別々に調査される。
4つの身体領域の各々における各サインの平均重症度には、0〜4のスコアが割り当てら
れる。各身体領域の病変によって覆われる面積は、その特定の身体領域の全面積の百分率
として推定される。頭頸部、上肢、胴体および下肢は体表面積のおよそ10%、20%、
30%および40%にそれぞれ相当するので、PASIスコアは以下の式を用いて計算さ
れる:
PASI=0.1(EH+IH+DH)AH+0.2(EU+IU+DU)AU+0.
3(ET+IT+DT)AT+0.4(EL+IL+DL)AL
0までの範囲内であってもよい。PASIスコアは、小数点以下1桁まで、例えば9.0
、10.1、14.2、17.3などの具体的な値で使用することができるか、または整
数に四捨五入することができる。PASIスコアリングに関するさらなる情報は、Hensel
er T, Schmitt-Rau K (2008) Int. J. Dermatol.; 47: 1019 - 1023で入手できる。
uropean Medicines Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use. (2004) G
uideline on clinical investigation of medicinal products indicated for the treat
ment of psoriasis. CHMP/EWP/2454/02 corr document. London, UKに従って使用される
:
・処置応答(応答体):ベースラインと比較して乾癬面積および重症度指数(PASI
)スコアの≧75%改善(低減)(PASI75とも呼ばれる)を達成する患者は、処置
応答体と規定される。
・部分的応答(部分的応答体):ベースラインPASIスコアから≧50%改善(PA
SI50とも呼ばれる)を達成するが75%(PASI75とも呼ばれる)未満の患者は
、部分的応答体と規定される。
・不応答(不応答体):ベースラインPASIスコアから<50%のPASI低減を達
成する患者は、不応答体と規定される。
・再発(再発患者):研究の以前の期間中に達成されたPASI増加の≧50%を患者
が失う場合は、患者は「再発」を有するとみなされる。
・リバウンド(リバウンダー):ベースラインPASI値の悪化(または療法中止から
8週以内に発生する新しい膿疱性、紅皮症またはより炎症性の乾癬)、例えば、ベースラ
インPASI値の>125%のPASI。
面積、紅斑の面積(全体)、浮腫の面積、発熱、WBC、hsCRPおよび血清アルブミ
ンは、別々に評価される。GPPのためのJDA重症度指数の全スコアは、0〜17のス
コアが割り当てられる。罹患全体表面積の百分率は、手掌法を用いて各症状(紅斑;膿疱
を有する紅斑)について評価する(対象の1つの手掌は、全体表面の1%[1パーセント
]に等しい)。JDA重症度指数は、日本でGPPのための標準化および検証された測定
法である(Iwatsuki et al. (2010)、上記;Iwatsuki et al. (2010) Jpn. J. Dermatol.
120:815-839;Yamamoto et al. (2013) Disease Markers 34:153-161も参照)。一部の
実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に、GPP患者は
、膿疱を有する≧10%の紅斑面積を有する。
いる面積の百分率から推定される(PASI評価については上を参照)。報告された各百
分率に、そのそれぞれの身体領域に対応する係数(頭部=0.1、胴体=0.3、上肢=
0.2、下肢=0.4)を掛ける。乾癬による全BSAを推定するために、生じる4つの
百分率を合計する。一部の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片による
処置の前に、GPP患者は、GPPによる少なくとも1%を超えるBSA、GPPによる
少なくとも5%を超えるBSA、GPPによる少なくとも10%を超えるBSA、GPP
による少なくとも25%を超えるBSA、またはGPPによる少なくとも50%を超える
BSAを有する。
時の、ベースライン(BSL)と比較したGPPのJDA重症度指数の全スコアの変化に
基づいて評価される。
能な器具、例えば、限定されずに、予充填シリンジ、バイアルおよびシリンジ、注入ペン
、自動注入装置、i.v.点滴ならびにバッグ、ポンプ、パッチポンプなどを示すのに使
用する。そのようなアイテムにより、患者は薬物を自己投与する(すなわち、自分だけで
薬物を投与する)ことができるか、または医師が薬物を投与することができる。一般的に
、「mg/kg」で与えられる投薬量はi.v.経路を通して投与され、「mg」で与え
られる用量はi.m.またはs.c.注射を通して投与される。開示される方法、キット
、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、i.v.経路を通して患者に送達される。開示される方法、キッ
ト、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブは、s.c.経路を通して患者に送達される。
(組織病理学的にKogojの海綿状膿疱で特徴づけられる)形成で特徴づけられる膿疱
性乾癬の変異形を指す(Iizuka et al (2003) Arch Dermatol Res 295:S55-S59)。GP
Pはフォン・ツンブッシュ(急性のGPP)、稽留性肢端皮膚炎(Hallopeau)
の全身性の形態、妊娠の急性発疹性GPP(疱疹状膿痂疹)、幼児および若年性のGPP
、ならびに環状輪状のGPPを含む(Farber and Nall、上記;Iizuka et al.、上記)。
開示される方法、キット、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、患者は、フォン・
ツンブッシュGPP、稽留性肢端皮膚炎(Hallopeau)の全身性の形態、妊娠の
急性発疹性GPP(疱疹状膿痂疹)、幼児もしくは若年性のGPP、または環状輪状のG
PPを有する。
P」)、および通常の乾癬の病歴のない患者(「尋常性乾癬のないGPP」)で起こり得
る(Iizuka et al.、上記)。開示される方法、キット、レジメンおよび使用の一部の実
施形態では、患者はPVを有するGPPを有する。他の実施形態では、患者はPVを伴わ
ないGPPを有する。
IL36RN突然変異から生じる、彼らの表皮で見出されるインターロイキン36受容体
アンタゴニストタンパク質の欠乏を有すると判定された(Sugiura et al.、上記)。本開
示の一部の実施形態では、患者は、GPPを有していない対象と比較して、皮膚における
インターロイキン36受容体アンタゴニスト(例えば、mRNAまたはタンパク質)のレ
ベルが低下している。本開示の一部の実施形態では、GPPを有していない対象と比較し
て皮膚におけるインターロイキン36受容体アンタゴニスト(mRNAまたはタンパク質
)のレベルが低下していると以前に判定されたことに基づいて、患者はIL−17抗体ま
たはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)による処置のために選択される。
てGPP患者の血清でかなり減少すると判定し、これらの2つの血清サイトカインをGP
Pの処置の効能を評価するのに有益にしている。開示される方法、キット、レジメンおよ
び使用の一部の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキ
ヌマブ)による処置に応答するGPPスコアの改善を評価するために、IL−10のレベ
ルおよび/またはIL−22のレベルの低下が使用される。
様々な開示される医薬組成物、レジメン、過程、使用、方法およびキットは、IL−1
7抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを利用する。
可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖
可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1は配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記C
DR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR3は配列番号3のアミノ酸配列を
有する。一実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む少なくとも1つの免疫グ
ロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列
を有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号
6のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、超可変領域CDR1−x、CDR2−xおよびCDR3−xを含
む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1−x
は配列番号11のアミノ酸配列を有し、前記CDR2−xは配列番号12のアミノ酸配列
を有し、前記CDR3−xは配列番号13のアミノ酸配列を有する。
なくとも1つの免疫グロブリンVHドメインおよび少なくとも1つの免疫グロブリンVL
ドメインを含み、a)免疫グロブリンVHドメインは、(例えば、順番に)、i)CDR
1は配列番号1のアミノ酸配列を有し、CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、C
DR3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、超可変領域CDR1、CDR2およびCD
R3、またはii)CDR1−xは配列番号11のアミノ酸配列を有し、CDR2−xは
配列番号12のアミノ酸配列を有し、CDR3−xは配列番号13のアミノ酸配列を有す
る、超可変領域CDR1−x、CDR2−xおよびCDR3−xを含み、b)免疫グロブ
リンVLドメインは、(例えば、順番に)超可変領域CDR1’、CDR2’およびCD
R3’を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列を有し、前記CDR2’は配
列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号6のアミノ酸配列を有する。
)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);b)
配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);c)
配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号10に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン;d)配列番号1、配列番号2およ
び配列番号3に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン;e)配列番号4、配
列番号5および配列番号6に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン;f)配
列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を含む免疫グロブリンV
Hドメイン;g)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変
領域を含む免疫グロブリンVLドメイン;またはh)配列番号11、配列番号12および
配列番号13に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、
配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインを含む
。
びにChothiaおよび共同研究者のアプローチを用いた、セクキヌマブモノクローナ
ル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表4に提供する。
Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Ser
vice, National Institute of Healthに記載される通り、定常領域ドメインは、適するヒ
ト定常領域ドメインも好ましくは含む。セクキヌマブのVLをコードするDNAは、配列
番号9に示す。セクキヌマブのVHをコードするDNAは、配列番号7に示す。
、配列番号10の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL−17抗体は、配列番号
8の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL−17抗体は、配列番号10の3つの
CDRおよび配列番号8の3つのCDRを含む。ChothiaおよびKabatの定義
による配列番号8および配列番号10のCDRは、表4に見出すことができる。
、配列番号15の軽鎖を含む。他の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブは、配列番号17の重鎖を含む。他の実施形態では、IL−17
抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号15の軽鎖および配列番
号17の重鎖ドメインを含む。一部の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合
断片、例えばセクキヌマブは、配列番号15の3つのCDRを含む。他の実施形態では、
IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号17の3つの
CDRを含む。他の実施形態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセク
キヌマブは、配列番号15の3つのCDRおよび配列番号17の3つのCDRを含む。C
hothiaおよびKabatの定義による配列番号15および配列番号17のCDRは
、表4に見出すことができる。セクキヌマブの軽鎖をコードするDNAは、配列番号14
に示す。セクキヌマブの重鎖をコードするDNAは、配列番号16に示す。
源のものである。適するフレームワーク領域は、Kabat E.A. et al、同上、に記載される
。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の
ものである。それは、例えば順番にFR1(配列番号8のアミノ酸1〜30)、FR2(
配列番号8のアミノ酸36〜49)、FR3(配列番号8のアミノ酸67〜98)および
FR4(配列番号8のアミノ酸117〜127)領域からなる。X線分析によって判定さ
れたセクキヌマブの超可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順番
にFR1−x(配列番号8のアミノ酸1〜25)、FR2−x(配列番号8のアミノ酸3
6〜49)、FR3−x(配列番号8のアミノ酸61〜95)およびFR4(配列番号8
のアミノ酸119〜127)領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順番にFR
1’(配列番号10のアミノ酸1〜23)、FR2’(配列番号10のアミノ酸36〜5
0)、FR3’(配列番号10のアミノ酸58〜89)およびFR4’(配列番号10の
アミノ酸99〜109)領域からなる。
なくとも:a)ヒト重鎖の超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を順番に含む可
変ドメインならびに定常部分もしくはその断片を含み、前記CDR1は配列番号1のアミ
ノ酸配列を有し、前記CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR3は配列
番号3のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン重鎖またはその断片、ならびにb)ヒト
軽鎖の超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を順番に含む可変ドメインな
らびに定常部分もしくはその断片を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列を
有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号6
のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、を含むヒト抗IL−17
抗体から選択される。
)超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を順番に含み、前記CDR1は配列番号
1のアミノ酸配列を有し、前記CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR
3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、第1のドメイン;およびb)超可変領域CDR
1’、CDR2’およびCDR3’を順番に含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ
酸配列を有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配
列番号6のアミノ酸配列を有する、第2のドメイン;およびc)第1のドメインのN末端
先端および第2のドメインのC末端先端、または第1のドメインのC末端先端および第2
のドメインのN末端先端のいずれかに結合しているペプチドリンカー、を含む抗原結合部
位を含む単鎖結合分子から選択される。
例えばセクキヌマブは、配列によって本明細書に示す分子の誘導体(例えば、セクキヌマ
ブのペグ化バージョン)を含むことができる。あるいは、開示される方法で使用するため
のIL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのVHまたはVLドメイ
ンは、本明細書に示すVHまたはVLドメイン(例えば、配列番号8および10に示すも
の)に実質的に同一であるVHまたはVLドメインを有することができる。本明細書に開
示されるヒトIL−17抗体は、配列番号17に示すものに実質的に同一である重鎖およ
び/または配列番号15に示すものに実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明
細書に開示されるヒトIL−17抗体は、配列番号17を含む重鎖および配列番号15を
含む軽鎖を含むことができる。本明細書に開示されるヒトIL−17抗体は:a)配列番
号8に示すものに実質的に同一であるアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖
の定常部分を含む1つの重鎖;ならびにb)配列番号10に示すものに実質的に同一であ
るアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む1つの軽鎖、を含
むことができる。あるいは、開示される方法で使用するためのIL−17抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、本明細書に示す参照分子のアミノ酸配列変異形で
あってもよい。誘導体および変異形の全てのそのような場合において、IL−17抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約1nM(=30ng/ml)のヒトI
L−17の活性を、前記分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5
nM以下、約2nM以下、より好ましくは約1nM以下の濃度で50%阻害することが可
能であり、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のhu−IL−17によって誘導され
るIL−6生成で測定される。
ようなアッセイを含む様々なアッセイで便利に試験することができる。用語「同じ程度に
」は、参照および誘導体分子が、本明細書で言及されるアッセイの1つで本質的に同一の
IL−17阻害活性を統計的に示すことを意味する(WO2006/013107の実施
例1を参照)。例えば、本明細書に開示されるIL−17抗体またはその抗原結合断片は
、WO2006/013107の実施例1に記載の通りにアッセイしたときに、ヒト皮膚
線維芽細胞でヒトIL−17によって誘導されるIL−6生成に関して、ヒトIL−17
の阻害の、対応する参照分子のIC50の約10nM未満の、より好ましくは約9、8、
7、6、5、4、3、2または約1nMの、好ましくはそれと実質的に同じであるIC5
0を一般的に有する。あるいは、使用するアッセイは、可溶性IL−17受容体(例えば
WO2006/013107の実施例1のヒトIL−17R/Fc構築物)および本開示
のIL−17抗体またはその抗原結合断片によるIL−17結合の競合阻害のアッセイで
あってもよい。
り、配列番号8および配列番号10に示すVHまたはVLドメインと比較してVHまたは
VLドメインのアミノ酸残基の1つまたは複数、一般的に少数(例えば、1〜10)だけ
が変化している、IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブも含む。
本開示は、そのような変化したIL−17抗体をコードするDNA配列を含む。
断片、例えばセクキヌマブ、特にその受容体へのIL−17の結合を阻害することが可能
なIL−17抗体、および1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を、その
分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下
、より好ましくは約1nM以下の濃度で50%阻害することが可能であるIL−17抗体
も含む(前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のhu−IL−17によって誘導される
IL−6生成で測定される)。
5、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126
、Ile127、Val128、His129を含む成熟ヒトIL−17のエピトープに
結合する。一部の実施形態では、IL−17抗体、例えばセクキヌマブは、Tyr43、
Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む成熟ヒトIL−17のエピトー
プに結合する。一部の実施形態では、IL−17抗体、例えばセクキヌマブは、2つの成
熟ヒトIL−17鎖を有するIL−17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピト
ープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、V
al124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129
を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む
。これらのエピトープを規定するために使用する残基番号付けスキームは、残基1が成熟
タンパク質の第1アミノ酸であることに基づく(すなわち、23アミノ酸のN末端シグナ
ルペプチドを欠き、グリシンから始まるIL−17A)。未熟なIL−17Aの配列は、
Swiss−Prot登録Q16552に示されている。一部の実施形態では、IL−1
7抗体は、例えばBiacore(登録商標)によって測定したときに約100〜200
pMのKDを有する。一部の実施形態では、IL−17抗体は、約0.67nMのヒトI
L−17Aの生物学的活性のin vitro中和に関して、約0.4nMのIC50を
有する。一部の実施形態では、皮下(s.c.)投与されたIL−17抗体の絶対生物学
的利用能は、約60〜約80%の範囲、例えば約76%を有する。一部の実施形態では、
IL−17抗体、例えばセクキヌマブは、約4週の排泄半減期を有する(例えば、約23
〜約35日、約23〜約30日、例えば約30日)。一部の実施形態では、IL−17抗
体、例えばセクキヌマブは、約7〜8日のTmaxを有する。
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、ヒト抗体、特にWO2006/01310
7(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、US7,807,155)の実施例
1および2に記載の通りセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫介在炎症性状態の処
置のために現在臨床試験中である、IgG1/カッパアイソタイプの組換え体の高親和性
完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン−17A(IL−17A、IL−17)
抗体である。セクキヌマブ(例えば、WO2006/013107およびWO2007/
117749を参照)はIL−17に非常に高い親和性を有し、すなわちKDが約100
〜200pM(例えば、Biacore(登録商標)によって測定したとき)であり、約
0.67nMのヒトIL−17Aの生物学的活性のin vitro中和のIC50は約
0.4nMである。したがって、セクキヌマブは約1:1のモル比で抗原を阻害する。こ
の高い結合親和性は、セクキヌマブ抗体を治療的適用のために特に好適にする。さらに、
セクキヌマブは非常に長い半減期、すなわち約4週を有すると判定され、それは、長期投
与間隔を可能にし、乾癬などの慢性の生涯の障害を処置するときに特別な特性である。
例えば、IL−17抗体、IL−17受容体デコイおよびIL−17受容体抗体)は、米
国特許番号8,057,794;8,003,099;8,110,191;および7,
838,638;国際特許公開WO13011368および米国特許出願公開番号201
20034656および20110027290に示されるものである。
汎発性膿疱性乾癬(GPP)
IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、GPPの処置、予防
または改善のために有益であることが理解されよう。
ex vivoで使用することができ、またはGPPを処置、改善または予防するために
医薬組成物に組み込み、in vivoで個体(例えば、ヒト患者)に投与することがで
きる。医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される(例えば、
経口組成物は不活性の希釈剤または食用に適する担体を一般に含む)。投与経路の他の非
限定例には、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局
所)、経粘膜および直腸投与が含まれる。各意図される経路に適合する医薬組成物は、当
技術分野で周知である。
担体と組み合わせて医薬組成物として使用することができる。そのような組成物は、IL
−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブに加えて、当技術分野で周知で
ある担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、バッファー、安定剤、可溶化剤および他の材料を
含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示される方法で使用する
ための医薬組成物は、特定の標的障害の処置のための追加の治療薬を含有することもでき
る。例えば、医薬組成物は抗炎症剤を含むこともできる。IL−17結合分子と相乗効果
を生成するために、またはIL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
に起因する副作用を最小にするために、そのような追加の因子および/または薬剤が医薬
組成物に含まれてもよい。
製品Herceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、Rituxan(登録商標)
(リツキシマブ)、Synagis(登録商標)(パリビズマブ)などを含め、医薬の有
効成分としての抗体の使用は、今では広く普及している。凍結乾燥、水性製剤の調製およ
び医薬品グレードへの抗体の精製のための技術は、当技術分野で周知である。
投与前の適する希釈剤による再構成のための凍結乾燥物として、一般的に製剤化される。
開示される方法および使用の一部の実施形態では、IL−17抗体、例えばセクキヌマブ
は、凍結乾燥物として製剤化される。適する凍結乾燥物製剤は、皮下投与を可能にするた
めに少量の液体(例えば、2ml以下)で再構成することができ、低レベルの抗体凝集の
溶液を提供することができる。即時投与のために、それは適する水性担体、例えば無菌の
注射用水または無菌の緩衝生理食塩水に溶解される。ボーラス注射ではなく注入による投
与のために大量の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合は、製剤化のときに食
塩水にヒト血清アルブミンまたは患者自身のヘパリン処置血液を組み込むことが有利であ
る場合がある。そのような生理的に不活性のタンパク質の過剰の存在は、注入溶液と一緒
に使用する容器およびチュービングの壁への吸着による抗体の減少を阻止する。アルブミ
ンを使用する場合は、適する濃度は食塩溶液の0.5〜4.5重量%である。
ブは、即時使用のために水性形態で提供される。
皮膚または皮下注射によって投与する場合は、IL−17抗体は発熱物質フリーの非経口
的に許容される溶液の形態である。静脈内、皮膚または皮下注射のための医薬組成物は、
IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブに加えて、塩化ナトリウム
、リンゲル液、ブドウ糖、ブドウ糖と塩化ナトリウム、乳酸化リンガー液または当技術分
野で公知である他のビヒクルなどの等張性のビヒクルを含有することができる。
合断片、例えばセクキヌマブ、宿主、投与様式、ならびに処置する状態の性質および重症
度、ならびに患者が受けたこれまでの処置の性質によって当然ながら異なる。最終的には
、担当の医療サービス提供者が、各個々の患者を処置するためのIL−17抗体の量を決
定する。一部の実施形態では、担当の医療サービス提供者は低用量のIL−17抗体を投
与して、患者の応答を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるIL
−17抗体の初期用量(複数可)は高く、その後再発の徴候が現れるまで下方に用量設定
される。最適な治療効果が患者に得られるまで、IL−17抗体のより大きな用量を投与
することができ、投薬量は一般にさらに増加されない。
例えば肘窩もしくは他の末梢静脈に、筋肉内または皮下に好都合に投与される。本開示の
医薬組成物を使用した療法の継続期間は、処置される疾患の重症度ならびに各個々の患者
の状態および個人の応答によって異なる。医療サービス提供者は、本開示の医薬組成物を
用いるi.v.またはs.c.療法の適当な持続期間およびその療法の投与のタイミング
を決める。
キヌマブ)の最初の投与日から一般に測定される。しかし、下の表5に示すように、異な
る医療サービス提供者は異なる命名法を使用する。
あり、0日目は一部の医療サービス提供者により1日目と呼ばれることがある。したがっ
て、同じ投与スケジュールを指すのに、異なる医師が、例えば、用量が3週目の間/21
日目、3週目の間/22日目、4週目の間/21日目、4週目の間/22日目に投与され
ると呼ぶ可能性がある。一貫性のために、本明細書においては、投与の第1週は0週目と
呼び、投与の第1日は1日目と呼ぶ。しかし、この命名法は単に一貫性のために使用され
、限定するものと解釈されるべきでないことは当業者が理解する、すなわち、医師が特定
の週を「1週目」または「2週目」と呼ぶかを問わず、毎週の投与はIL−17抗体また
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの週用量の提供である。本明細書で指定する規
則を使用する命名の例として、毎週投与されるセクキヌマブの5用量は、0週目の間(例
えば、1日目頃)、1週目の間(例えば、8日目頃)、2週目の間(例えば、15日目頃
)、3週目の間(例えば、22日目頃)および4週目の間(例えば、29日目頃)に提供
することができる。それが適当な週に提供される限り、用量は正確な時点で提供する必要
がなく、例えば、およそ29日目の予定の用量は、例えば24日目〜34日目、例えば3
0日目に提供されてもよいことが理解される。
8、9、10、11、12、13、14、15または16週間持続する初期(時には「導
入」と呼ばれる)レジメンを用いる。一部の実施形態では、初期レジメンは、0、1、2
および3週目である。他の実施形態では、導入レジメンは、8または12週、好ましくは
12週である。一部の実施形態では、導入レジメンは、負荷レジメンを用いる。一部の実
施形態では、負荷レジメンは、IL−7抗体、例えばセクキヌマブの約150mg〜30
0mgのいくつかの(例えば、1、2、3、4、5、6、7、好ましくは4または5)用
量、例えば150mgまたは300mgの約4または5用量(好ましくは約150mg〜
約300mgの5用量)を投与することを含む。さらなる実施形態では、負荷用量は毎週
、週2回(bi-weekly)、隔週(every other week)または毎月[4週ごと]、好ましく
は毎週送達される。一部の実施形態では、開示される方法、キットおよび使用では、0、
1、2および3週目の初期投与で皮下注射によるIL−17抗体、例えばセクキヌマブの
150mgまたは300mgを用いる。
150mgまたは300mg)を(例えば、導入レジメンの間に)、例えば8週目および
12週目の間に提供することができる。他の実施形態では、セクキヌマブの追加の3用量
(例えば、150mgまたは300mg)を(例えば、導入レジメンの間に)、例えば8
、9および12週目の間;8、10および12週目の間;または8、11および12週目
の間(好ましくは8、9および12週目)に提供することができる。
、セクキヌマブ)の上方用量設定(例えば、150mgから300mgに)および/また
はIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)のさらなる用量の追加(例えば、9週目の追
加の用量)を必要とする可能性があることが理解される。例えば、IL−17抗体(例え
ば、セクキヌマブ)のいくつかの用量による処置の後に、患者が所望通りに処置に応答し
ているかどうか判定するために、臨床医は評価を、例えばPASI、JDA、CGI(例
えば、CGI評価の臨床構成要素)を実施することができる。この評価は導入レジメンの
間の任意のときに実施することができ、例えば、4週目および8週目の間の用量の投与の
間に評価を実施することができ、または、8週目および12週目の間の用量の投与の間に
評価を実施することができる。好ましい実施形態では、評価は、4週目および8週目の間
の用量の投与の間に実施される。評価の結果、臨床医は、例えば、実施される評価に基づ
いて処置評価に患者を割り当てることができる。一部の実施形態では、CGI評価の一部
として「非常に改善した」または「大いに改善した」の処置評価への割当ては、IL−1
7抗体(例えば、セクキヌマブ)の上方用量設定が必要でないことの指標となり、CGI
評価の一部として「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」の処置評価への割当
ては、IL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)の上方用量設定が必要であることの指標
となる。評価および処置評価への割当ての後、上方用量設定が必要でない場合は、導入レ
ジメンの残りの期間(例えば、8週目および12週目の間)にIL−17抗体(例えば、
セクキヌマブ)の同じ用量(例えば、約150mg)を患者に投与することができ、また
は導入レジメンの残りの期間(例えば、8、9および12週目の間)にIL−17抗体(
例えば、セクキヌマブ)の増加した用量、例えば倍量(例えば、約300mg)を患者に
投与することができる。導入レジメンの間に上方用量設定が起こる場合は、上方用量設定
される用量は維持レジメンの間にも一般に使用される。
れる、膿疱を有する紅斑の面積、紅斑の面積、浮腫の面積および発熱を指す。それは、W
BC、CRPおよび血清アルブミンのレベルを除外する。
(導入)レジメンは、特定の投薬量ではなくPK情報(表6を参照)を使用して設計する
ことができる。開示されるレジメンおよび方法のために、当業者は、導入レジメンの間に
、約29.2μg/mLの平均トラフレベル(30〜40%の患者間変動)を提供するよ
うにIL−17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)を送達することが
できる。あるいは、当業者は、一般的な90kg患者の約52μg/ml〜約104μg
/mlの間のCmaxを提供するように、導入レジメンの間にIL−17抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブを送達することができる。一部の実施形態では、IL
−17抗体、例えばセクキヌマブは、約7〜8日のTmaxおよび約30日の排泄半減期
を有する。
ごと、すなわち、約28日ごと)、2カ月ごと(すなわち、8週ごと、すなわち、約56
日ごと)または3カ月ごと(すなわち、12週ごと、すなわち、約84日ごと)に提供す
ることができる。一部の実施形態では、維持レジメンは、12週目の後に始まる。維持レ
ジメンの最初の用量は、導入レジメンの最終用量から通常測定される日に投与される。し
たがって、例えば、導入レジメンの最終用量が12週目の間に提供されるならば、毎月[
4週ごと]の維持レジメンの一部としての最初の用量は16週目の間に送達され、2カ月
ごとの維持レジメンの一部としての最初の用量は20週目の間に送達され、3カ月ごとの
維持レジメンの一部としての最初の用量は24週目の間に送達される等である。一部の実
施形態では、維持レジメンは、IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌ
マブの用量を、毎週、2週ごと、毎月[4週ごと]、隔月、年4回、年2回または毎年投
与することを含む。一部の実施形態では、維持レジメンは、毎月投与(4週ごと)を用い
る。一部の実施形態では、維持レジメンの最初の用量は、4週目または16週目の間に送
達される。一部の実施形態では、維持レジメンは、IL−17抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブの約150mg〜300mg、例えば約150mgまたは約30
0mgの用量を投与することを含む。一部の実施形態では、0、1、2および3週目の初
期投与と、その後の4週目に開始される毎月の維持投与により、約150mg〜約300
mg(例えば、約150mgまたは約300mg)の用量を皮下注射により患者に投与す
る。300mg用量は、150mgの2回の皮下注射として与えられてもよい。
g)および/またはさらなる用量の追加を必要とすることがあることが理解される。例え
ば、維持レジメンの間の任意のときに、患者が所望通りに処置に応答しているかどうか判
定するために、臨床医は評価を、例えばPASI、JDA、CGI(例えば、CGI評価
の臨床構成要素)を実施することができる。その後、臨床医は、実施される評価に基づい
て処置評価に患者を割り当てることができる。一部の実施形態では、CGI評価の一部と
して「非常に改善した」または「大いに改善した」の処置評価への割当ては、IL−17
抗体(例えば、セクキヌマブ)の上方用量設定が必要でないことの指標となり、CGI評
価の一部として「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」の処置評価への割当て
は、IL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)の上方用量設定が必要であることの指標と
なる。評価および処置評価への割当ての後、上方用量設定が必要でない場合は、維持レジ
メンの残りの期間にIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)の同じ用量、例えば約15
0mgを患者に投与することができ、または維持レジメンの残りの期間にIL−17抗体
(例えば、セクキヌマブ)の増加した用量、例えば約300mgを患者に投与することが
できる。維持レジメンの間に上方用量設定が起こる場合は、維持レジメンの間、患者は一
般に上方用量設定された用量に維持される。
はなくPK情報(表6を参照)を使用して設計することもできる。開示されるレジメンお
よび方法のために、当業者は、維持レジメンの間に、約15μg/mLの平均定常トラフ
レベル(30〜40%の患者間変動)を提供するようにIL−17抗体、例えばセクキヌ
マブを送達することができる。あるいは、当業者は、一般的な90kg患者の約5μg/
ml〜約70μg/mlの間、例えば約5μg/ml〜約33μg/ml、または約11
μg/ml〜約70μg/ml、好ましくは約16μg/mlまたは約33μg/mlの
平均定常トラフレベルを提供するように、導入レジメンの間にIL−17抗体、例えばセ
クキヌマブを送達することができる。一部の実施形態では、IL−17抗体、例えばセク
キヌマブは、約7〜8日のTmaxを有する。一部の実施形態では、IL−17抗体、例
えばセクキヌマブは、約30日の排泄半減期を有する。
ばセクキヌマブの送達は、皮下経路、例えば約75mg〜約300mg(例えば、約50
mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約20
0mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg)の
投薬量の送達、静脈内経路、例えば約1mg/kg〜約50mg/kg(例えば、約1m
g/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、
約50mg/kgなど)の投薬量の送達、または任意の他の投与経路(例えば、筋肉内、
i.m.)によることができる。好ましい実施形態では、IL−17抗体の用量は、s.
c.送達される。
とする患者にIL−17抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、IL−
17抗体または抗原結合断片は2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−1
7ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu74、Ty
r85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro1
26、Ile127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr
44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、IL−17抗体またはその抗原結合
断片は約100〜約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で測定したときに
)のKDを有し、IL−17抗体またはその抗原結合断片は約23〜約30日のin v
ivo半減期を有する、方法が開示される。
、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約150mg
〜約300mgの用量として、IL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するス
テップを含む方法が開示される。
、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量でIL−17抗体またはその抗原結
合断片を皮下投与するステップと、b)その後、8、9および12週目の間、次に16週
目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で患者にIL−17抗体またはその抗
原結合断片を皮下投与するステップとを含む方法が開示される。
、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量でIL−17抗体またはその抗原結
合断片を皮下投与するステップと、b)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素
に基づいて患者を処置評価に割り当てるステップであって、処置評価「非常に改善した」
または「大いに改善した」を割り当てることは上方用量設定が必要でないことの指標とな
り、処置評価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは上方
用量設定が必要であることの指標となる、ステップと、c)i)その後、上方用量設定が
必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用量で患者にIL−17
抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップまたはii)その後、上方用量設
定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後
毎月、約300mgの用量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与
するステップとを含む方法が開示される。
で使用するためのIL−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体また
はその抗原結合断片は、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ
ダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85
、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、
Ile127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、
Arg46、Ala79、Asp80を含み、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、約100〜約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で測定したときに)の
KDを有し、IL−17抗体またはその抗原結合断片は、約23〜約30日のin vi
vo半減期を有することを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片が開示さ
れる。
−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、0、1、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約1
50mg〜約300mgの用量として患者に皮下投与されることを特徴とする、IL−1
7抗体またはその抗原結合断片が開示される。
−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、患者に対して:a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に;
b)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約3
00mgの用量で皮下に投与されることを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結
合断片が開示される。
−17抗体またはその抗原結合断片であって、IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、患者に対して:a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に;
b)i)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約15
0mgの用量で皮下に;またはii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9
および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で皮
下に投与されることを特徴とし、ステップb)の前に、8週目の間に施されるCGI評価
の臨床構成要素に基づいて患者を処置評価に割り当て、処置評価「非常に改善した」また
は「大いに改善した」を割り当てることは上方用量設定が必要でないことの指標となり、
処置評価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは上方用量
設定が必要であることの指標となる、IL−17抗体またはその抗原結合断片が開示され
る。開示される方法または使用の一部の実施形態では、患者は、フォン・ツンブッシュG
PP、稽留性肢端皮膚炎(Hallopeau)の全身性の形態、妊娠の急性発疹性GP
P(疱疹状膿痂疹)、幼児もしくは若年性のGPP、または環状もしくは輪状のGPPを
有する。
する紅斑の面積、紅斑の面積、浮腫の面積および発熱である。
2のレベルを測定することによって評価するときに、IL−17抗体による処置に応答し
て患者のGPPが低減している。
DA)重症度指数、臨床総合所見(CGI)評価ならびに/または乾癬面積および重症度
指数(PASI)によって評価するときに、患者はIL−17抗体による処置に応答して
患者の疾患が低減している。
抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)による処置の前に≧10%の膿疱を有する紅斑を
有する。開示される方法または使用の一部の実施形態では、患者は、IL−17抗体また
はその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)による処置の前に少なくとも5%以上の罹
患体表面積(BSA)を有する。開示される方法または使用の一部の実施形態では、患者
は、IL−17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)による処置の前に
少なくとも10%以上の罹患体表面積(BSA)を有する。
抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)による処置に応答して乾癬薬剤の同時使用を少な
くとも約50%停止または低減することができる。一部の実施形態では、開示される方法
または使用は、患者に少なくとも1つの追加の乾癬薬剤を投与するステップをさらに含む
。開示される方法または使用の一部の実施形態では、追加の乾癬薬剤は、ウステキヌマブ
、TNFアルファアンタゴニスト(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブな
ど)、全身コルチコステロイド、シクロスポリン、エトレチナートおよびメトトレキセー
トからなる群から選択される。
いGPPを有する。開示される方法または使用の一部の実施形態では、患者は尋常性乾癬
(PV)を伴うGPPを有する。一部の実施形態では、患者は、GPPを有していない対
象と比較して、皮膚におけるインターロイキン36受容体アンタゴニスト(例えば、mR
NAまたはタンパク質)のレベルが低下している。一部の実施形態では、GPPを有して
いない対象と比較して皮膚におけるインターロイキン36受容体アンタゴニスト(mRN
Aまたはタンパク質)のレベルが低下していると以前に判定されたことに基づいて、患者
はIL−17抗体またはその抗原結合断片による処置のために選択される。
−17抗体を有する容器」という語句は、所与の容器(例えば、バイアル、ペン、シリン
ジ)が、所望の用量を提供するのに使用することができる量(容量(volume))のIL−
17抗体(例えば、医薬組成物の一部として)をその中に有することを意味するために使
用される。一例として、所望の用量が500mgであるならば、臨床医は、250mg/
mlの濃度のIL−17抗体製剤を含有する容器からの2ml、500mg/mlの濃度
のIL−17抗体製剤を含有する容器からの1ml、1000mg/mlの濃度のIL−
17抗体製剤を含有する容器からの0.5ml、などを使用することができる。そのよう
な各場合において、これらの容器は、所望の500mg用量の送達を可能にするのに十分
な量のIL−17抗体を有する。
で製剤化される」という語句は、指定された投与経路(例えば、s.c.またはi.v.
)によりIL−17抗体、例えばセクキヌマブの所望の用量を提供するために、所与の医
薬組成物を使用することができることを意味するために使用される。一例として、所望の
皮下用量が500mgであるならば、臨床医は、250mg/mlの濃度のIL−17抗
体製剤の2ml、500mg/mlの濃度のIL−17抗体製剤の1ml、1000mg
/mlの濃度のIL−17抗体製剤の0.5ml、などを使用することができる。そのよ
うな各場合において、これらのIL−17抗体製剤は、IL−17抗体の皮下送達を可能
にするのに十分高い濃度である。皮下送達は、約2ml未満の量、好ましくは約1ml以
下の量の送達を一般的に必要とする。しかし、例えばパッチ/ポンプ機構を使用すること
によって、より多い量を経時的に送達することができる。
抗体(例えば、セクキヌマブ)の使用であって、医薬は容器を含むように製剤化され、各
容器は、単位用量につき少なくとも約75mg、150mgまたは300mgのIL−1
7抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)の送達を可能にするのに十分な
量のIL−17抗体を有する、使用が開示される。
抗体(例えば、セクキヌマブ)の使用であって、医薬は、単位用量につき75mg、15
0mgまたは300mgのIL−17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマ
ブ)の全身送達(例えば、i.v.またはs.c.送達)を可能にする投薬量で製剤化さ
れる、使用が開示される。
この開示は、プラーク型乾癬のための改善された処置レジメンも企図する。上方用量設
定は、任意選択で追加の用量(例えば、1回または2回の追加の用量)の送達と一緒に、
プラーク型乾癬で処置応答を増強するために用いることができる。国際特許公開WO20
12/045848により、プラーク型乾癬患者は、導入レジメンの一部として、0、1
、2、3、4、5、8および12週目に約150mg〜約300mgのセクキヌマブを一
般的に投与され、その後、患者は、毎月の(すなわち、4週ごとの)維持レジメンの一部
として、約150mg〜約300mgのセクキヌマブを一般的に投与される(すなわち、
概して、セクキヌマブは4週間に毎週、およびその後4週ごと(4週目に開始される)に
送達される)。プラーク型乾癬のための改善された処置レジメンは、0、1、2、3、4
および8週目の間の約150mgのセクキヌマブによる患者の処置を含む。しかし、12
週目の処置の前に、患者のPASIスコアを評価することができ、例えば12週目にPA
SI75またはPASI90を達成していない(好ましくはPASI90を達成していな
い)患者は、例えば12週目の用量のために倍量(例えば、約300mg)のIL−17
抗体(例えば、セクキヌマブ)に上方用量設定することができ、任意選択で、13週目の
間に追加の用量(例えば、倍量(例えば、約300mg))を与えることができる。これ
らの患者は、16週目の間およびその後毎月(すなわち、4週ごと)、増加した用量(例
えば、倍量(例えば、約300mg))のIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)で処
置される。PASI90は、ベースラインと比較したPASIスコアの≧90%の改善(
低減)を指す。
者に、0、1、2、3、4および8週目の間に約150mgの週用量としてIL−17抗
体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、b)その後、患者が12週目以前に
PASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成したかどうか判定す
るステップと、c)12週目の間に、およびステップb)により患者がPASI75また
はPASI90(好ましくはPASI90)を達成しなかった場合は任意選択で13週目
の間に、約300mgのIL−17抗体を患者に投与するステップと、d)その後、16
週目の間に開始して約300mgの用量でIL−17抗体を毎月(すなわち、4週ごと)
患者に投与するステップとを含む方法が開示される。
、2、3、4、8および12週目の間の約150mgのセクキヌマブによる患者の処置を
含む。しかし、16週目の処置の前に、患者のPASIスコアを評価することができ、例
えば16週目の前にPASI75またはPASI90を達成していない(好ましくはPA
SI90を達成していない)患者は、例えば16週目の用量のために倍量(例えば、約3
00mg)のIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)に上方用量設定することができる
。これらの患者は、16週目の間およびその後毎月(すなわち、4週ごと)、増加した用
量(例えば、倍量(例えば、約300mg))のIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ
)で処置される。
者に、0、1、2、3、4、8および12週目の間に約150mgの週用量としてIL−
17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、b)その後、患者が16週目
以前にPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成したかどうか
判定するステップと、c)その後、ステップb)により患者がPASI75またはPAS
I90(好ましくはPASI90)を達成していない場合は、16週目の間に開始して約
300mgの用量でIL−17抗体を毎月(すなわち、4週ごと)患者に投与するステッ
プとを含む方法が開示される。
ブの量の下方用量設定を含む。この方法で、より少ない抗体薬を患者に送達することがで
き、それは安全性利点とみなされる。例えば、プラーク型乾癬のための改善された処置レ
ジメンは、0、1、2、3、4、8および12週目の間の約300mgのセクキヌマブに
よる患者の処置を含む。しかし、16週目の処置の前に、患者のPASIスコアを評価す
ることができ、例えば16週目の前にPASI75またはPASI90を達成した(好ま
しくはPASI90を達成した)患者は、16週目の用量のために例えば約150mgの
IL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)に下方用量設定することができる。これらの患
者は、16週目の間およびその後毎月(すなわち、4週ごと)、この減少した用量(例え
ば、約150mg)のIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)で処置される。
者に、0、1、2、3、4、8および12週目の間に約300mgの週用量としてIL−
17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、b)その後、16週目の間に
開始して約150mgの用量でIL−17抗体を患者に毎月(すなわち、4週ごと)投与
するステップとを含む方法が開示される。
者に、0、1、2、3、4、8および12週目の間に約300mgの週用量としてIL−
17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、b)その後、患者が16週目
の前にPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成したかどうか
判定するステップと、c)その後、ステップb)により患者がPASI75またはPAS
I90(好ましくはPASI90)を達成した場合は、16週目の間に開始して約150
mgの用量でIL−17抗体を毎月(すなわち、4週ごと)患者に投与するステップとを
含む方法が開示される。
上方用量設定または下方用量設定)ではなく処置のタイミングの修正(薬物投与頻度の増
加または減少)を含む。例えば、一実施形態では、患者は0、1、2、3、4、8および
12週目の間に、約150mgまたは300mg(好ましくは約150mg)のセクキヌ
マブで処置される。しかし、処置(例えば、16週目)の前に、患者のPASIスコアを
評価することができ、患者がクリアなまたはほとんどクリアな皮膚(例えば、PASI9
0)を達成した場合は、患者はその後維持レジメンの間、より低い頻度で、例えば6週ご
と(毎月[4週ごと]ではなく)に投薬することができる。クリアランス(例えば、PA
SI90)が後に失われるならば、これらの患者は維持レジメンの間に月1回ベースで[
4週ごと]処置を再開することができる。反対に、クリアランス(例えば、PASI90
)を達成しなかった(例えば、16週目の前に)患者は、維持レジメンの間により頻繁に
、例えば2週ごとに(毎月[4週ごと]ではなく)投薬することができる。PASI90
が後に達成されるならば、これらの患者は維持レジメンの間に月1回ベースで[4週ごと
]処置を再開することができる。処置タイミングを修正する目標を有するPASI90応
答の検査は、8、12、16、20、24週目などでの処置の前(好ましくは16週目の
前、最も好ましくは12週目と16週目の間)に行うことができる。
者に、0、1、2、3、4、8、12、16および20週目の間に約150mg〜約30
0mgの週用量としてIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、
b)その後、24週目の間に開始して6週ごとに約150mg〜約300mgのIL−1
7抗体を患者に投与するステップとを含む方法が開示される。
者に、0、1、2、3、4、8、12、16および20週目の間に約150mg〜約30
0mgの週用量としてIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、
b)その後、患者が24週目までにPASI75またはPASI90(好ましくはPAS
I90)を達成したかどうか判定するステップと、c)その後、ステップb)により患者
が24週目までにPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成し
た場合は、24週目の間に開始して6週ごとに約150mg〜約300mgのIL−17
抗体を患者に投与するステップとを含む方法が開示される。
者に、0、1、2、3、4、8および12週目の間に約150mg〜約300mg(例え
ば、約150mgまたは約300mg)の週用量としてIL−17抗体(例えば、セクキ
ヌマブ)を投与するステップと、b)その後、16週目の間に開始して6週ごとに約15
0mg〜約300mg(例えば、約150mgまたは約300mg)のIL−17抗体を
患者に投与するステップとを含む方法が開示される。
者に、0、1、2、3、4、8および12週目の間に約150mg〜約300mgの週用
量としてIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、b)その後、
患者が16週目までにPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達
成したかどうか判定するステップと、c)その後、ステップb)により患者が16週目ま
でにPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成した場合は、1
6週目の間に開始して6週ごとに約150mg〜約300mgのIL−17抗体を患者に
投与するステップとを含む方法が開示される。
者に、0、1、2、3、4、8、12、16および20週目の間に約150mg〜約30
0mgの週用量としてIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、
b)その後、患者が24週目までにPASI75またはPASI90(好ましくはPAS
I90)を達成したかどうか判定するステップと、c)その後、ステップb)により患者
が24週目までにPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成し
なかった場合は、24週目の間に開始して2週ごとに約150mg〜約300mgのIL
−17抗体を患者に投与するステップとを含む方法が開示される。
者に、0、1、2、3、4、8および12週目の間に約150mg〜約300mgの週用
量としてIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)を投与するステップと、b)その後、
患者が16週目までにPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達
成したかどうか判定するステップと、c)その後、ステップb)により患者が16週目ま
でにPASI75またはPASI90(好ましくはPASI90)を達成しなかった場合
は、16週目の間に開始して2週ごとに約150mg〜約300mgのIL−17抗体を
患者に投与するステップとを含む方法が開示される。
えば、患者は、8週目から12週目にかけて[または8週目と12週目の両方に]、16
週目から24週目にかけて[または16週目と24週目の両方に]PASI90を示す)
、または患者が所与の時点までにPASI90を達成した場合(例えば、患者は8週目、
12週目、16週目まで、などにPASI90を示す)は、医師はより低い頻度の維持投
薬を用いることを望む。上記の方法の一部の実施形態では、患者は、プラーク型乾癬のた
めの生体分子(例えば、TNFアルファ阻害剤、例えばEnbrel(登録商標))によ
って以前に処置されていない。上記の方法の一部の実施形態では、患者は、q6w処置が
始まる前にクリアまたはほとんどクリアな皮膚(例えば、PASI90)を達成している
。上記の方法の一部の実施形態では、患者は、300mgから150mgへの下方用量設
定が始まる前にクリアまたはほとんどクリアな皮膚(例えば、PASI90)を達成して
いる。上記の方法の一部の実施形態では、患者は中等度から重度のプラーク乾癬を有する
。上記の方法の一部の実施形態では、患者は、光線療法またはシクロスポリンもしくはメ
トトレキセート(MTX)を含む系統的療法に対して応答していないか、禁忌症を有する
か、または不耐容である。
この開示は、患者の手掌および足底に限定される膿疱性乾癬(掌蹠膿疱性乾癬、PPP
)のための処置レジメンも企図する。PPP患者のおよそ20%は、身体のどこかにプラ
ーク乾癬症状を発症する可能性がある。GPPを患っているほとんどの患者は、手掌およ
び足底にも膿疱性症状を示す。世界での有病率および発生率は低く(例えば、フランスで
は1.76人/100万人)、日本での発生率が最も高い(7.46人/100万人)(
Augey (2006) Eur J Dermatol 16(6): 669-673)。PPPの発生率は推定するのが困難で
あるが、一部の刊行物は一般集団で0.01%の発生率を指摘する(de Waal (2011) J D
ermatolog Treat 22(2): 102-105)。
PでIL−17依存性遺伝子の上方調節がある(Yilmaz、上記;Bissonnette (2013) Jou
rnal of the American Academy of Dermatology 71st Annual Meeting of the American
Academy of Dermatology, Miami Beach, FL, US; March 1-March 5, 2013;Conference P
ublication (var.pagings). 68 (4 SUPPL. 1) (pp. AB201)。PPPは手掌および足底の
無菌の膿疱によって特徴づけられ、それらは数カ月または数年にわたって繰り返し吹き出
る。周囲の皮膚は鱗屑および紅斑の様相を呈し、しばしば痛みを伴うひび割れが付随する
(Pettey (2003) Am Acad Dermatol 49(2): 271-275; de Waal、上記)。発疹は通常手お
よび足の両方を巻き込み、時には手だけまたは足だけに限定される。掌蹠膿疱性乾癬の皮
膚病変は長年存在し、処置に非常に抵抗性である。時には、それらは単独で消失するが、
再び現れるだけである。
抗性の症例は、メトトレキセート、シクロスポリン、アシトレチン単独、またはシクロス
ポリンおよび生物学的薬剤と組み合わせた全身処置を必要とすることがある。アシトレチ
ンは、PPPで使用するために欧州で承認された唯一の製品である。生物学的薬剤の中で
は、IL−12/23阻害剤ウステキヌマブが試みられたが、結果はあいまいである。4
人の患者の一連の症例では、2人が改善しなかった(Gerdes (2010) Br J Dermatol 163(
5): 1116-1118)。一部の著者(Bissonnett、上記)は、ウステキヌマブの許可用量で臨
床利点を示すことができなかったが、他の者はウステキヌマブ処置が功を奏した一連の5
症例の報告書を近年提出した(Morales-Munera (2013) Br J Dermatol 168(4): 820-824
)。週2回のエタネルセプト50mgによる小さなプラセボ対照予備試験(n=15)は
、24週目にppPASI応答の統計的に有意な差を示した。12週目に、エタネルセプ
トは統計学的に有意でないがプラセボより数値的に優れていた(Bissonnette、上記)。
アレファセプトは掌蹠膿疱性乾癬で中程度有効であることが報告され、16週間の処置後
の掌蹠膿疱症PASI(ppPASI)の低減は49.6%である(Guenther (2007) J
Cutan Med Surg 11(6): 202-205)。PPP処置の困難さ、および今日利用できる薬物へ
のあいまいな応答の結果、PPPのための新しい処置が必要である。
PPP患者は、0、1、2および3週目の間と、その後4週目の間に開始されて毎月、約
150mg〜約300mgのIL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)が一般的に投与さ
れる(すなわち、概して、セクキヌマブは0、1、2、3、4、8、12、16、20、
24週目などの間に送達される)。参照により本明細書に組み込まれる臨床試験プロトコ
ルAIN457A3301は、PPPのこの処置レジメンのプロトコルを詳細に記載する
。試験集団は、生物学的療法の候補である、局所処置および/または紫外(UV)光およ
び/または以前の全身療法によって十分に制御されない中等度から重度の掌蹠膿疱性乾癬
(ppPASI≧12およびDLQI≧10)を有する、男女外来患者(≧18才)の代
表群を含む。
SIはPASIスコアの修正版であり、掌蹠膿疱性乾癬のために調整されており、それに
よって皮膚の肥厚の分類が小疱疹/膿疱の分類およびスコアリングと置き換えられている
(Fredriksson (1978) Dermatologica 157(4): 238-244)。ppPASI系における最大
の合計スコアは、72である。他の応答指数には以下が含まれる:PASIスコアリング
系、試験担当医の総合評価mod 2011(IgA mod 2011)、皮膚科学生
活の質指数(DLQI)および対象の総合評価(SGA)、作業生産性および活動障害ア
ンケート−乾癬(WPAI−PSO)、手掌膿疱生活の質指数(ppQoL指数)。
る患者に、0、1、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の維持投
与による約150mg〜約300mgの用量として、IL−17抗体(例えば、セクキヌ
マブ)を皮下投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、患者は、慢性
プラーク型乾癬に付随するPPPを有する。一部の実施形態では、患者は、GPPに付随
するPPPを有する。
本開示の処置または使用の方法の一部の実施において、IL−17抗体またはその抗原
結合断片、例えばセクキヌマブの治療有効量が、患者、例えば哺乳動物(例えば、ヒト)
に投与される。開示される方法はIL−17抗体による患者の処置を可能にするが、この
ことはIL−17抗体をベースとした療法が必然的に単独療法であることを意味しない。
実際、患者がIL−17抗体による処置のために選択されるならば、IL−17抗体(例
えば、セクキヌマブ)は、開示の方法に従って単独で、または患者のGPP、プラーク型
乾癬および/もしくはPPP(場合による)疾患を処置するための他の治療法と組み合わ
せて、例えばシクロスポリンと組み合わせて投与することができる。1つまたは複数の追
加の療法と同時投与されるときは、IL−17抗体は他の療法と同時に、または逐次的に
投与することができる。逐次的に投与される場合は、他の療法と併用されるIL−17抗
体の投与の適当な順番ならびに同時送達の適当な投薬量は主治医が決める。
示されるIL−17抗体と有益に組み合わせることができる。そのような療法には、局所
薬(一般用、非ステロイド系化合物およびステロイド系化合物)、光線療法および全身療
法(例えば、生物学的製剤または化学物質による)が含まれる。
非限定例には、サリチル酸、コールタール、Dovonex(登録商標)(カルシポトリ
エン)、Taclonex(登録商標)(カルシポトリエンおよびジプロピオン酸ベタメ
タゾン)、Tazorec(登録商標)(タザロテン)、ピメクロリムス、タクロリムス
、Vectical(登録商標)(カルシトリオール)、Zithranol−RR(登
録商標)(アントラリン)および局所ステロイド(例えば、コルチコステロイド)が含ま
れる。
は、ソラレン+UVA(PUVA)による処置またはUVB(タール有りまたは無し)に
よる処置が含まれる。
する乾癬薬剤の例には、レチノイド、例えばアシトレチン(例えば、Soriatane
(登録商標))、シクロスポリン、メトトレキセート、ヒドロキシウレア(例えば、Hy
drea(登録商標))、イソトレチノイン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノ
ール酸、スルファサラジン、6−チオグアニン、フマレート(例えば、ジメチルフマレー
トおよびフマル酸エステル)、アザチオプリン、コルチコステロイド、レフルノミド、タ
クロリムス、T細胞ブロッカー(例えば、Amevive(登録商標)(アレファセプト
)およびRaptiva(登録商標)(エファリズマブ)、腫瘍壊死因子アルファ(TN
F−アルファ)ブロッカー(例えば、Enbrel(登録商標)(エタネルセプト)、H
umira(登録商標)(アダリムマブ)、Remicade(登録商標)(インフリキ
シマブ)およびSimponi(登録商標)(ゴリムマブ))およびインターロイキン1
2/23ブロッカー)(例えばStelara(登録商標)(ウステキヌマブ)、タソシ
チニブおよびブリアキヌマブが含まれる。
の乾癬薬剤には、アプレミラスト、モメタゾム、ボクロスポリン、ケトコナゾール、Ne
uroskin Forte、組換えヒトインターロイキン−10、ボクロスポリン、M
K−3222、トファシチニブ、VX−765、MED−I545、フルフェナジンデカ
ノエート、アセトムイノフン(acetomuinophn)、ビモシアモースクリーム、ドキシサイ
クリン、バンコマイシン、AbGn168、ビタミンD3、RO5310074、フルダ
ラビンカルシポトリオールおよびヒドロコルチゾン(LEO80190)、LE8018
5(Taclonex(登録商標)頭皮局所懸濁液/Xamiol(登録商標)ゲル)、
Focetria(一価のMF59アジュバント化ワクチン、tgAAC94遺伝子療法
ベクター、アプレミラスト、カプサイシン、Psirelax、ABT−874(抗IL
−12)、IDECー114、MEDI−522、INCB018424ホスフェートク
リーム、LE29102、BM587101、CD2027、CRx−191、8−メト
キシプソラレンもしくは5−メトキシプソラレン、Bicillin L−A、LY25
25623、INCB018424、LY2439821、CEP−701、CC−10
004、セルトリズマブ(CZP)、GW786034(パゾパニブ)、ドキシサイクリ
ンクルクミノイドC3複合体、NYC0462、RG3421、hOKT3ガンマ1(A
la−Ala)、BT061、テプリズマブ、コンドロイチン硫酸、CNTO1275、
IL−12p40およびIL−23p40サブユニットに対するモノクローナル抗体、B
MS−582949、MK0873、MEDI−507、M518101、ABT−87
4、AMG827、AN2728、AMG714、AMG139、PTH(1−34)、
U0267フォーム、CNTO1275、QRX−101、CNTO1959、LEO2
2811、イミキモド、CTLA4Ig、藻デュナリエラ・バルダウィル(Dunaliella B
ardawil)、AS101クリーム、ピオグリタゾン、ピメクロリムス、ラニビズマブ、ジ
ドブジンCDP870(セルトリズマブペゴール)、オネルセプト(r−hTBP−1)
、ACT−128800、4,4−ジメチル−ベンゾイソ−2H−セレナジン、CRx−
191、CRx−197、ドキセルカルシフェロール、LEO19123クリーム(カル
シポトリオールプラスLEO80122)、LAS41004、WBI−1001、タク
ロリムス、RAD001、ラパマイシン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ABT−8
74、アミノプテリン、AN2728、CD2027、ACT−128800、フロ酸モ
メタゾン、CT327、クロベタゾール+LCD、BTT1023、E6201、局所ビ
タミンB12、INCB018424ホスフェートクリーム、Xamiolゲル、IP1
0.C8、BFH772、LEO22811、フルフェナジン、MM−093、Clob
ex、SCH527123、CF101、SRT2104、BIRT2584、CC10
004、テトラチオモリブデート、CP−690,550、U0267、ASP015K
、VB−201、アシトレチン(U0279とも呼ばれる)、RWJ−445380、P
soralait、プロピオン酸クロベタゾール、ボツリヌス毒素A型、アレファセプト
、エルロチニブ、BCT194、Ultravate軟膏、ロフルミラスト、CNTO1
275、ハロベタゾール、ILV−094、CTA018クリーム、COL−121、M
EDI−507、AEB071が含まれる。乾癬の処置の間にセクキヌマブと併用するた
めの追加の薬剤には、IL−6アンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CTLA4ア
ンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、IL−8アンタゴニスト、IL−21アンタ
ゴニスト、IL−22アンタゴニスト、VGEFアンタゴニスト、CXCLアンタゴニス
ト、MMPアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、IL−1ベータアンタゴニス
トおよびIL−23アンタゴニスト(例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など)
が含まれる。当業者は、セクキヌマブなどの開示されるIL−17抗体と同時送達のため
の上記薬剤の適当な投薬量を判別することができる。
はその抗原結合断片による処置の前に、患者は別の乾癬薬剤による処置を受けている。開
示される方法、使用およびキットの一部の実施形態では、追加の乾癬薬剤は、ウステキヌ
マブ、TNFアルファアンタゴニスト(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマ
ブなど)、全身コルチコステロイド、シクロスポリン、エトレチナートおよびメトトレキ
セートからなる群から選択される。本開示の一部の実施形態では、IL−17抗体(例え
ば、セクキヌマブ)の投与は、患者が以前の乾癬処置を完全に停止するか、または一部の
実施形態では、乾癬薬剤の同時使用を少なくとも約10%、約20%、約25%、約50
%、約75%低減することを可能にする。
に乾癬の全身処置を受けていない(全身処置未処置)か、または以前に生物学的薬剤を用
いて乾癬の処置を受けていない(生物学的製剤未処置)。
本開示は、GPP、PPPまたはプラーク型乾癬の患者(場合による)をIL−17抗
体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブで処置するためのキットも包含する。こ
のようなキットは、IL−17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ(例え
ば、液体または凍結乾燥形態)、またはIL−17抗体を含む医薬組成物(上記)を含む
。さらに、このようなキットは、IL−17抗体を投与するための手段(例えば、シリン
ジおよびバイアル、予充填されたシリンジ、予充填されたペン、パッチ/ポンプ)および
使用説明書を含むことができる。使用説明書は、特定の投薬レジメンの一部として患者に
IL−17抗体(例えば、セクキヌマブ)を与えることを開示することができる。これら
のキットは、例えば、同封されたIL−17抗体、例えばセクキヌマブとの併用送達のた
めに、乾癬を処置するための追加の乾癬薬剤(上記)を含有することもできる。
能な器具、例えば、限定されずに、予充填シリンジ、バイアルおよびシリンジ、注入ペン
、自動注入装置、i.v.点滴ならびにバッグ、ポンプ、パッチ/ポンプなどを示すのに
使用する。このようなアイテムにより、患者は薬物を自己投与する(すなわち、自分だけ
で薬物を投与する)ことができるか、または介護者もしくは医師が薬物を投与することが
できる。
7抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物;b)IL−17抗体また
はその抗原結合断片を患者に投与するための手段;およびc)それを必要とする患者に、
0、1、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約15
0mg〜約300mgの用量として、IL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与
するステップを規定する説明書を含むキットが開示される。
7抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、b)IL−17抗体また
はその抗原結合断片を患者に投与するための手段、およびc)i)0、1、2、3および
4週目の間に約150mgの用量で患者にIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下
投与するステップと、ii)I)その後、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用
量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、またはI
I)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約3
00mgの用量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステッ
プとを規定する説明書を含むキットが開示される。
7抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、b)IL−17抗体また
はその抗原結合断片を患者に投与するための手段、およびc)i)0、1、2、3および
4週目の間に約150mgの用量で患者にIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下
投与するステップと、ii)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて
患者を処置評価へ割り当てるステップであって、処置評価「非常に改善した」または「大
いに改善した」を割り当てることは上方用量設定が必要でないことの指標となり、処置評
価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは上方用量設定が
必要であることの指標となる、ステップと、iii)I)その後、上方用量設定が必要で
ない場合は、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用量で患者にIL−17抗体も
しくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、またはII)その後、上方用量設定が
必要である場合は、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月
、約300mgの用量で患者にIL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与する
ステップとを規定する説明書を含むキットが開示される。
性肢端皮膚炎(Hallopeau)の全身性の形態、妊娠の急性発疹性GPP(疱疹状
膿痂疹)、幼児もしくは若年性のGPP、または環状もしくは輪状のGPPを有する。
の面積、紅斑の面積、浮腫の面積および発熱である。
ルを測定することによって評価するときに、IL−17アンタゴニストによる処置に応答
して患者のGPPが低減している。
症度指数、臨床総合所見(CGI)評価ならびに/または乾癬面積および重症度指数(P
ASI)によって評価するときに、IL−17抗体による処置に応答して患者の疾患が低
減している。
10%の膿疱を有する紅斑を有する。
なくとも5%以上の罹患体表面積(BSA)を有する。
なくとも10%以上の罹患体表面積(BSA)を有する。
乾癬薬剤の同時使用を少なくとも約50%停止または低減することができる。一部の実施
形態では、開示されるキットは、患者に少なくとも1つの追加の乾癬薬剤を投与すること
を指示する説明書をさらに含む。開示されるキットの一部の実施形態では、追加の乾癬薬
剤は、ウステキヌマブ、TNFアルファアンタゴニスト(エタネルセプト、アダリムマブ
、インフリキシマブなど)、全身コルチコステロイド、シクロスポリン、エトレチナート
およびメトトレキセートからなる群から選択される。
。開示されるキットの一部の実施形態では、患者は尋常性乾癬を伴うGPPを有する。一
部の実施形態では、患者は、GPPを有していない対象と比較して、皮膚におけるインタ
ーロイキン36受容体アンタゴニスト(例えば、mRNAまたはタンパク質)のレベルが
低下している。一部の実施形態では、GPPを有していない対象と比較して皮膚における
インターロイキン36受容体アンタゴニスト(mRNAまたはタンパク質)のレベルが低
下していると以前に判定されたことに基づいて、患者はIL−17抗体またはその抗原結
合断片による処置のために選択される。
書に開示される新しい投薬レジメンをプラーク型乾癬およびPPPに適用するための適当
な説明書を有する。
一部の実施形態では、GPP、プラーク型乾癬およびPPPに関連する開示される方法
、処置、レジメン、使用およびキットは、IL−17抗体の代わりに、IL−17受容体
抗体、例えば約0.29nmまたは約239pMのKDを有するIL−17受容体抗体(
例えば、米国特許第7,767,206号の抗体AMH14/AML14、ブロダルマブ
、AMG−827、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を用いる
。
、処置、レジメン、使用およびキットは、約1.8(±0.3)pMのKDを有し、Al
a79、Asp80、Gly81、Asn82、Val83、Asp84、Tyr85、
His86、Met87、Asn88を含むIL−17タンパク質のエピトープに結合し
、1mg/kgの静脈内投与の後に約6.5日の平均半減期および/または1mg/kg
の皮下投与の後に約10.3日の平均排泄半減期を有するIL−17抗体を用いる(例え
ば、米国特許第7,838,638号の抗体mAb126、イキセキズマブ、LY243
9821、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
る群から選択される:a)Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn8
8、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His
129を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体;b)Tyr43、Ty
r44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL−17のエピトープに結合する
IL−17抗体;c)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモダイマ
ーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85、Hi
s86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile
127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg
46、Ala79、Asp80を含む、IL−17抗体;d)2つの成熟IL−17タン
パク質鎖を有するIL−17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方
の鎖上にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124
、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129を、他方の
鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む、IL−1
7抗体であって、約100〜約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で測定
したときに)のKDを有し、約23〜約30日のin vivo半減期を有するIL−1
7結合分子;ならびにe)以下からなる群から選択される抗体を含むIL−17抗体:i
)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);ii
)配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);i
ii)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号
10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン;iv)配列番号1、配列番
号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVHドメイン;v)
配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリン
VLドメイン;vi)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVHドメイン;vii)配列番号1、配列番号2および配列
番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、
配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン
;ならびにviii)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番
号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン。本開示の一部の実施形
態では、IL−17抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体である。本開示の好ましい
実施形態では、抗体はセクキヌマブである。
に記載されるそれらに類似するまたは同等であるいかなる方法および材料も本開示の実施
または試験で用いることができるが、好ましい方法および材料をこれから記載する。本開
示の他の特徴、目的および利点は、本記載および特許請求の範囲から明らかとなる。本明
細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈が明らかに別に指図しない限り複
数形を含む。特記されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は
、この開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。この明細書で引
用される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、開示の
好ましい実施形態をより完全に例示するために提示される。これらの実施例は、いかなる
場合も添付の特許請求の範囲によって規定される開示された特許対象の範囲を限定するも
のと解釈されるべきでない。
02研究からの初期の結果を図2に示す。図2Aで、GPP(膿疱を有する紅斑)の鍵と
なる症状が大多数の患者においてセクキヌマブによる処置によって有意に低減することが
できることがわかる。一部の患者では、この症状の完全なクリアランスが処置の開始から
3週以内に観察される。同時に、プラーク乾癬の鍵となる症状である紅斑も大多数の患者
で低減される(図2B)が、これは完全なクリアランスよりも遅く、より低い頻度で起こ
る。これは、プラーク型乾癬で起こるような独立した症状としての紅斑が、膿疱を有する
紅斑のより一般的なGPP症状と違って反応することを示し、2つの疾患の間の差および
処置応答の差を明確に示している。一般に、セクキヌマブへのGPP患者の応答(1〜3
週)は、セクキヌマブへのプラーク型乾癬患者の応答(通常3〜4週)より速かった。さ
らに、症状クリアランスを達成するのに150mgのセクキヌマブで十分だったので、G
PP患者は300mgのセクキヌマブへの上方用量設定を一般に必要としなかった。GP
Pはプラーク型乾癬より重度の疾患と一般に考えられているので、GPPの処置における
セクキヌマブの速さおよび強さはプラーク型乾癬と比較して驚異的であった。
濃度レベルおよび臨床応答へのそれらの予想される影響に関して、上方用量設定レジメ
ンのための異なる選択肢をモデルベースのシミュレーションで調査した。
団−PK/PDアプローチを用いて以前にモデル化されている。モデルは構築され、フェ
ーズ2研究CAIN457A2102、CAIN457A2103、CAIN457A2
211、CAIN457A2212およびCAIN457A2220からの中等度〜重度
の慢性プラーク型乾癬患者からのデータによって、段々に更新されてきた。
次吸収は皮下投与を反映し、ゼロ次吸収は静脈内投与を反映する。PASIスコアプロフ
ァイルは、代謝回転(間接的応答)モデルで特徴づけられる。薬物作用は、中央コンパー
トメントでのセクキヌマブ濃度によって推進されるEmax関数を通して代謝回転モデル
に作用する。個体間の変動性は、PKパラメータ(クリアランス、分布容積、コンパート
メント間クリアランス、末梢コンパートメントの分布容積、生物学的利用能および吸収速
度)およびPDパラメータ(代謝回転out−rate kout、PASI定常状態レ
ベルおよびEC50)に及ぼす変量効果として推定される。標準の評価方法(適合度分析
、予測的チェックおよび前向き予測に基づく外部の検証)を用いて、モデル認定を実施し
た。
レートした。以下の疑問に対処すべく「上方用量設定」投薬レジメンを設計するために、
シミュレーションを実施した:300mgレジメンで開始した患者の場合と同じ曝露レベ
ルに速やかに接近するように、150mgレジメンで処置を開始し、処置の強化を必要と
する患者をどのように300mgに上方用量設定することができるか?
が、汎発性膿疱性乾癬患者でのPKおよびPK/PD関係の合理的な近似値であるという
仮定に基づく。日本人患者の母集団のために調整するために、「一般的な」70.8kg
(一般の乾癬母集団の90kgの代わりに)の体重を使用した。
、8、9および12週目に与えられる300mgの提案された上方用量設定レジメンは、
300mg用量で開始されるレジメンと同じ曝露レベルに速やかに接近する。
gレジメンおよび上方用量設定レジメンについてのPASI75応答体率のモデルに基づ
くシミュレーションを与える。上方用量設定の後、予想される応答は、300mgレジメ
ンで予想される応答レベルに接近している。300mgのPKレベルには上方用量設定の
およそ2週後に到達するが、臨床応答のキャッチアップは2〜3カ月後に同様のレベルに
到達すると予想される。
を加えることは、当初十分に応答していない対象のためにより優れた応答をもたらす可能
性があることを示唆する。
ヌマブで処置されるGPP対象に関する長期の効能および安全性データに関する情報を提
供する。
上方用量設定。
プラーク型乾癬において改善された処置レジメンのための選択肢を調査するために、1
2週目に上方用量設定について薬物動態学的プロファイルをシミュレートした。シミュレ
ーションは、実施例3と同じモデルに基づく(フェーズ2研究CAIN457A2102
、CAIN457A2103、CAIN457A2211、CAIN457A2212お
よびCAIN457A2220からの中等度〜重度の慢性プラーク型乾癬患者からのデー
タをあてはめた)。シミュレーションのために、約90kgの平均体重により、および薬
物動態学的パラメータ(母集団薬物動態学的モデルでの変量効果パラメータ)での患者間
の差を考慮してプラーク型乾癬母集団をシミュレートした。
00mg s.c.のフェーズ3で試験した2つのレジメンを、それぞれ実線および一点
鎖線で示す。調査した2つの代替上方用量設定レジメンについて、0、1、2、3、4お
よび8週目の150mg s.c.の出発レジメンの後、12、13、16週目+q4w
kに与えられた300mgへの上方用量設定(破線)は、13週目の投与なしの12、1
6週目+q4wkの上方用量設定(点線)より速やかに、300mgで開始されたレジメ
ンの曝露レベルに接近することがわかる。
q6w維持レジメン
プラーク型乾癬において改善された処置レジメンのための選択肢を調査するために、1
2週目の下方用量設定および16週目に開始された投薬の頻度の低下について薬物動態学
的およびPASI90応答プロファイルをシミュレートした。薬物動態学的シミュレーシ
ョンのために、プラーク型乾癬母集団を約90kgの平均体重でシミュレートした。
00mg s.c.の大きなフェーズ3臨床試験で試験した2つのレジメンのシミュレー
トしたセクキヌマブ(AIN457)濃度を、それぞれ灰色点線および黒色実線で示す。
調査した代替レジメンについて、0、1、2、3、4、8および12週目の300mg
s.c.の出発レジメンの後、300mg q6w維持レジメン(黒色点線)は、150
および300mg q4w維持曝露レベルの間にあることがわかる。さらに、0、1、2
、3、4、8および12週目に300mg scで開始された後、16週目からの150
mg q4wへの下方用量設定は、28週目には早くも定常150mgフェーズ3レジメ
ンと同等の曝露につながる(灰色実線)。
00mg s.c.の大きなフェーズ3臨床試験で試験した2つのレジメンのシミュレー
トしたPASI90応答体率を示す。調査した代替レジメンについて、0、1、2、3、
4、8および12週目の300mg s.c.の出発レジメンの後、300mg q6w
維持レジメンならびに16週目からの150mg q4wへの下方用量設定は、300m
g q4wの応答体率より下(および、150mg q4wkのものより上)であるPA
SI90応答プロファイルにつながることがわかる。
様々なプラーク型乾癬研究から得られたデータに基づいて、セクキヌマブについて以下
のPK情報が提供される(表6)。
と判定された。この実施例で提供されるPK情報は、GPPの処置のための異なる投薬レ
ジメン、例えば、実施例で使用した投薬量と異なる投薬量のIL−17結合分子(例えば
、IL−17抗体、例えばセクキヌマブ)の送達、または実施例で使用した投薬量と同じ
であるが、実施例で使用した時点と異なる時点で提供される投薬量の送達、を設計するた
めに使用することができる。同じPKプロファイルを維持することによって、投薬レジメ
ンが変化しても、当業者はGPPの処置のためのセクキヌマブ以外のIL−17抗体を使
用することが可能である。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
汎発性膿疱性乾癬(GPP)を処置する方法であって、それを必要とする患者にIL−
17抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、前記IL−17抗体または
抗原結合断片は、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモダイマ
ーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上にLeu74、Tyr85、H
is86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Il
e127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Ar
g46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、Biacore(登録商標)で測定したときに約100〜約200pMのKDを有し、
前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、約23〜約30日のin vivo半減
期を有する、方法。
[2]
GPPを処置する方法であって、それを必要とする患者に、0、1、2および3週目の
初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約150mg〜約300mgの用
量として、IL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップを含む、方法
。
[3]
GPPを処置する方法であって、
a)それを必要とする患者に、0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量
でIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
b)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約
300mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与す
るステップと
を含む、方法。
[4]
GPPを処置する方法であって、
a)それを必要とする患者に、0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量
でIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
b)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて前記患者を処置評価へ
割り当てるステップであって、ここで、処置評価「非常に改善した」または「大いに改善
した」を割り当てることは、上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処置評
価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは、上方用量設定
が必要であることの指標となる、ステップと、
c)
i)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約15
0mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与する
ステップ、または
ii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に
16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で前記患者に前記IL−17抗
体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップと
を含む、方法。
[5]
GPPを有する患者の処置のためのキットであって、
a)IL−17抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、
b)前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を前記患者に投与するための手段、お
よび
c)それを必要とする患者に、0、1、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開
始される毎月の投与による約150mg〜約300mgの用量として、IL−17抗体ま
たはその抗原結合断片を皮下投与するステップを規定する説明書
を含む、キット。
[6]
GPPを有する患者の処置のためのキットであって、
a)IL−17抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、
b)前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を前記患者に投与するための手段、お
よび
c)
i)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で前記患者に前記IL−
17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
ii)
I)その後、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用量で前記患者に前記I
L−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、または
II)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎
月、約300mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮
下投与するステップと
を規定する説明書
を含む、キット。
[7]
GPPを有する患者の処置のためのキットであって、
a)IL−17抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、
b)前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を前記患者に投与するための手段、お
よび
c)
i)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で前記患者に前記IL−
17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
ii)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて前記患者を処置評
価へ割り当てるステップであって、ここで、処置評価「非常に改善した」または「大いに
改善した」を割り当てることは、上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処
置評価「悪化」、「変化なし」または「最小限に改善した」を割り当てることは、上方用
量設定が必要であることの指標となる、ステップと、
iii)
I)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約1
50mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与す
るステップ、または
II)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次
に16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で前記患者に前記IL−17
抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップと
を規定する説明書
を含む、キット。
[8]
それを必要とする患者において汎発性膿疱性乾癬(GPP)の処置で使用するためのI
L−17抗体またはその抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合
断片は、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモダイマーのエピ
トープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上にLeu74、Tyr85、His86
、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127
、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、
Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、Bia
core(登録商標)で測定したときに約100〜約200pMのKDを有し、前記IL
−17抗体またはその抗原結合断片は約23〜約30日のin vivo半減期を有する
ことを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片。
[9]
それを必要とする患者においてGPPの処置で使用するためのIL−17抗体またはそ
の抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、0、1、2お
よび3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約150mg〜約3
00mgの用量として前記患者に皮下投与されることを特徴とする、IL−17抗体また
はその抗原結合断片。
[10]
それを必要とする患者においてGPPの処置で使用するためのIL−17抗体またはそ
の抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、前記患者に対
して:
a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に、
b)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約
300mgの用量で皮下に
投与されることを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片。
[11]
それを必要とする患者においてGPPの処置で使用するためのIL−17抗体またはそ
の抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、前記患者に対
して:
a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に、
b)
i)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約15
0mgの用量で皮下に;または
ii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に
16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で皮下に
投与されることを特徴とし、
ステップb)の前に、8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて前記
患者が処置評価に割り当てられ、ここで、処置評価「非常に改善した」または「大いに改
善した」を割り当てることは、上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処置
評価「悪化」、「変化なし」または「最小限に改善した」を割り当てることは、上方用量
設定が必要であることの指標となる、IL−17抗体またはその抗原結合断片。
[12]
前記患者が、フォン・ツンブッシュGPP、稽留性肢端皮膚炎(Hallopeau)
の全身性の形態、妊娠の急性発疹性GPP(疱疹状膿痂疹)、幼児もしくは若年性のGP
P、または環状もしくは輪状のGPPを有する、上記項目のいずれかに記載の方法、キッ
トまたは使用。
[13]
前記CGIの前記臨床構成要素が、膿疱を有する紅斑の面積、紅斑の面積、浮腫の面積
および発熱である、上記[4]、[7]および[11]のいずれかに記載の方法、キット
または使用。
[14]
IL−10および/またはIL−22のレベルを測定することによって評価するときに
、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置に応答して前記患者のGPPが
低減している、上記項目のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[15]
GPPの日本皮膚科学会(JDA)重症度指数、臨床総合所見(CGI)評価ならびに
/または乾癬面積および重症度指数(PASI)によって評価するときに、前記IL−1
7抗体またはその抗原結合断片による処置に応答して前記患者の疾患が低減している、上
記項目のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[16]
前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に≧10%の
膿疱を有する紅斑を有する、上記項目のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[17]
前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に少なくとも
5%以上の罹患体表面積(BSA)を有する、上記項目のいずれかに記載の方法、キット
または使用。
[18]
前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に少なくとも
10%以上の罹患体表面積(BSA)を有する、上記項目のいずれかに記載の方法、キッ
トまたは使用。
[19]
前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置に応答して乾癬薬
剤の同時使用を少なくとも約50%停止または低減することができる、上記項目のいずれ
かに記載の方法、キットまたは使用。
[20]
前記患者に少なくとも1つの追加の乾癬薬剤を投与することをさらに含む、上記項目の
いずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[21]
前記少なくとも1つの追加の乾癬薬剤が、ウステキヌマブ、TNFアルファアンタゴニ
スト(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブなど)、全身コルチコステロイ
ド、シクロスポリン、エトレチナートおよびメトトレキセートからなる群から選択される
、上記[20]に記載の方法、キットまたは使用。
[22]
前記患者が、尋常性乾癬を伴わないGPPを有する、上記項目のいずれかに記載の方法
、キットまたは使用。
[23]
前記患者が、尋常性乾癬を伴うGPPを有する、上記項目のいずれかに記載の方法、キ
ットまたは使用。
[24]
前記患者が、掌蹠膿疱性乾癬(PPP)を伴うGPPを有する、上記項目のいずれかに
記載の方法、キットまたは使用。
[25]
前記患者が、GPPを有しない対象と比較して、皮膚におけるインターロイキン36受
容体アンタゴニストのmRNAまたはタンパク質のレベルが低下している、上記項目のい
ずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[26]
GPPを有していない対象と比較して皮膚におけるインターロイキン36受容体アンタ
ゴニストのmRNAまたはタンパク質のレベルが低下していると以前に判定されたことに
基づいて、前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置のために
選択される、上記項目のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[27]
前記IL−17抗体またはその抗原結合断片が、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質
鎖を有するIL−17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上
にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Th
r125、Pro126、Ile127、Val128、His129を、他方の鎖上に
Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17
抗体またはその抗原結合断片が、Biacore(登録商標)で測定したときに約100
〜約200pMのKDを有し、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片が、約23〜
約30日のin vivo半減期を有する、上記項目のいずれかに記載の方法、キットま
たは使用。
[28]
前記IL−17抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、
b)配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)
、
c)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号
10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、
d)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロ
ブリンVHドメイン、
e)配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロ
ブリンVLドメイン、
f)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を順番に含む免
疫グロブリンVHドメイン、
g)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロ
ブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン、または
h)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を順番に含む免
疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可
変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン
を含む、上記項目のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。
[29]
前記IL−17抗体またはその抗原結合断片がセクキヌマブである、上記項目のいずれ
かに記載の方法、キットまたは使用。
Claims (29)
- 汎発性膿疱性乾癬(GPP)を処置する方法であって、それを必要とする患者にIL−
17抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、前記IL−17抗体または
抗原結合断片は、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモダイマ
ーのエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上にLeu74、Tyr85、H
is86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Il
e127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Ar
g46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は
、Biacore(登録商標)で測定したときに約100〜約200pMのKDを有し、
前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、約23〜約30日のin vivo半減
期を有する、方法。 - GPPを処置する方法であって、それを必要とする患者に、0、1、2および3週目の
初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約150mg〜約300mgの用
量として、IL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップを含む、方法
。 - GPPを処置する方法であって、
a)それを必要とする患者に、0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量
でIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
b)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約
300mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与す
るステップと
を含む、方法。 - GPPを処置する方法であって、
a)それを必要とする患者に、0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量
でIL−17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
b)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて前記患者を処置評価へ
割り当てるステップであって、ここで、処置評価「非常に改善した」または「大いに改善
した」を割り当てることは、上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処置評
価「悪化」、「変化なし」または「最小限改善した」を割り当てることは、上方用量設定
が必要であることの指標となる、ステップと、
c)
i)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約15
0mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与する
ステップ、または
ii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に
16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で前記患者に前記IL−17抗
体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップと
を含む、方法。 - GPPを有する患者の処置のためのキットであって、
a)IL−17抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、
b)前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を前記患者に投与するための手段、お
よび
c)それを必要とする患者に、0、1、2および3週目の初期投与、続いて4週目に開
始される毎月の投与による約150mg〜約300mgの用量として、IL−17抗体ま
たはその抗原結合断片を皮下投与するステップを規定する説明書
を含む、キット。 - GPPを有する患者の処置のためのキットであって、
a)IL−17抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、
b)前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を前記患者に投与するための手段、お
よび
c)
i)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で前記患者に前記IL−
17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
ii)
I)その後、8週目の間に開始して毎月、約150mgの用量で前記患者に前記I
L−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップ、または
II)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎
月、約300mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮
下投与するステップと
を規定する説明書
を含む、キット。 - GPPを有する患者の処置のためのキットであって、
a)IL−17抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物、
b)前記IL−17抗体またはその抗原結合断片を前記患者に投与するための手段、お
よび
c)
i)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で前記患者に前記IL−
17抗体またはその抗原結合断片を皮下投与するステップと、
ii)8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて前記患者を処置評
価へ割り当てるステップであって、ここで、処置評価「非常に改善した」または「大いに
改善した」を割り当てることは、上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処
置評価「悪化」、「変化なし」または「最小限に改善した」を割り当てることは、上方用
量設定が必要であることの指標となる、ステップと、
iii)
I)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約1
50mgの用量で前記患者に前記IL−17抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与す
るステップ、または
II)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次
に16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で前記患者に前記IL−17
抗体もしくはその抗原結合断片を皮下投与するステップと
を規定する説明書
を含む、キット。 - それを必要とする患者において汎発性膿疱性乾癬(GPP)の処置で使用するためのI
L−17抗体またはその抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合
断片は、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモダイマーのエピ
トープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上にLeu74、Tyr85、His86
、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127
、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、
Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、Bia
core(登録商標)で測定したときに約100〜約200pMのKDを有し、前記IL
−17抗体またはその抗原結合断片は約23〜約30日のin vivo半減期を有する
ことを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片。 - それを必要とする患者においてGPPの処置で使用するためのIL−17抗体またはそ
の抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、0、1、2お
よび3週目の初期投与、続いて4週目に開始される毎月の投与による約150mg〜約3
00mgの用量として前記患者に皮下投与されることを特徴とする、IL−17抗体また
はその抗原結合断片。 - それを必要とする患者においてGPPの処置で使用するためのIL−17抗体またはそ
の抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、前記患者に対
して:
a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に、
b)その後、8、9および12週目の間、次に16週目の間に開始してその後毎月、約
300mgの用量で皮下に
投与されることを特徴とする、IL−17抗体またはその抗原結合断片。 - それを必要とする患者においてGPPの処置で使用するためのIL−17抗体またはそ
の抗原結合断片であって、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片は、前記患者に対
して:
a)0、1、2、3および4週目の間に約150mgの用量で皮下に、
b)
i)その後、上方用量設定が必要でない場合は、8週目の間に開始して毎月、約15
0mgの用量で皮下に;または
ii)その後、上方用量設定が必要である場合は、8、9および12週目の間、次に
16週目の間に開始してその後毎月、約300mgの用量で皮下に
投与されることを特徴とし、
ステップb)の前に、8週目の間に施されるCGI評価の臨床構成要素に基づいて前記
患者が処置評価に割り当てられ、ここで、処置評価「非常に改善した」または「大いに改
善した」を割り当てることは、上方用量設定が必要でないことの指標となり、かつ、処置
評価「悪化」、「変化なし」または「最小限に改善した」を割り当てることは、上方用量
設定が必要であることの指標となる、IL−17抗体またはその抗原結合断片。 - 前記患者が、フォン・ツンブッシュGPP、稽留性肢端皮膚炎(Hallopeau)
の全身性の形態、妊娠の急性発疹性GPP(疱疹状膿痂疹)、幼児もしくは若年性のGP
P、または環状もしくは輪状のGPPを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法、キ
ットまたは使用。 - 前記CGIの前記臨床構成要素が、膿疱を有する紅斑の面積、紅斑の面積、浮腫の面積
および発熱である、請求項4、7および11のいずれかに記載の方法、キットまたは使用
。 - IL−10および/またはIL−22のレベルを測定することによって評価するときに
、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置に応答して前記患者のGPPが
低減している、前記請求項のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - GPPの日本皮膚科学会(JDA)重症度指数、臨床総合所見(CGI)評価ならびに
/または乾癬面積および重症度指数(PASI)によって評価するときに、前記IL−1
7抗体またはその抗原結合断片による処置に応答して前記患者の疾患が低減している、前
記請求項のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - 前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に≧10%の
膿疱を有する紅斑を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - 前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に少なくとも
5%以上の罹患体表面積(BSA)を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法、キッ
トまたは使用。 - 前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置の前に少なくとも
10%以上の罹患体表面積(BSA)を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法、キ
ットまたは使用。 - 前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置に応答して乾癬薬
剤の同時使用を少なくとも約50%停止または低減することができる、前記請求項のいず
れかに記載の方法、キットまたは使用。 - 前記患者に少なくとも1つの追加の乾癬薬剤を投与することをさらに含む、前記請求項
のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - 前記少なくとも1つの追加の乾癬薬剤が、ウステキヌマブ、TNFアルファアンタゴニ
スト(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブなど)、全身コルチコステロイ
ド、シクロスポリン、エトレチナートおよびメトトレキセートからなる群から選択される
、請求項20に記載の方法、キットまたは使用。 - 前記患者が、尋常性乾癬を伴わないGPPを有する、前記請求項のいずれかに記載の方
法、キットまたは使用。 - 前記患者が、尋常性乾癬を伴うGPPを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法、
キットまたは使用。 - 前記患者が、掌蹠膿疱性乾癬(PPP)を伴うGPPを有する、前記請求項のいずれか
に記載の方法、キットまたは使用。 - 前記患者が、GPPを有しない対象と比較して、皮膚におけるインターロイキン36受
容体アンタゴニストのmRNAまたはタンパク質のレベルが低下している、前記請求項の
いずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - GPPを有していない対象と比較して皮膚におけるインターロイキン36受容体アンタ
ゴニストのmRNAまたはタンパク質のレベルが低下していると以前に判定されたことに
基づいて、前記患者が、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片による処置のために
選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - 前記IL−17抗体またはその抗原結合断片が、2つの成熟ヒトIL−17タンパク質
鎖を有するIL−17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上
にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Th
r125、Pro126、Ile127、Val128、His129を、他方の鎖上に
Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17
抗体またはその抗原結合断片が、Biacore(登録商標)で測定したときに約100
〜約200pMのKDを有し、前記IL−17抗体またはその抗原結合断片が、約23〜
約30日のin vivo半減期を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法、キット
または使用。 - 前記IL−17抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、
b)配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)
、
c)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号
10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、
d)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロ
ブリンVHドメイン、
e)配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロ
ブリンVLドメイン、
f)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を順番に含む免
疫グロブリンVHドメイン、
g)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロ
ブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン、または
h)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を順番に含む免
疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可
変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン
を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法、キットまたは使用。 - 前記IL−17抗体またはその抗原結合断片がセクキヌマブである、前記請求項のいず
れかに記載の方法、キットまたは使用。
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