JP2012025766A - 炎症を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】炎症および関連疾患を治療するために、IL-20に対するアンタゴニストが投与される。アンタゴニストは、IL-20に結合する抗体またはIL-20に結合するその受容体もしくは可溶性受容体でもよい。該アンタゴニストは、IL-20ポリペプチドに結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体、IL-20ポリペプチドに結合する可溶性受容体、およびIL-20の可溶性受容体に結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体からなる群より選択される。疾患の例は、成人呼吸器疾患、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、敗血症ショック、多臓器不全、炎症性肺損傷、細菌性肺炎、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息、潰瘍性大腸炎、およびクローン病である。
【選択図】なし
Description
本明細書において言及された全ての参考文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、IL-20が役割を果たしている炎症を治療するための方法であって、炎症の治療を必要とする哺乳動物に、IL-20に対するアンタゴニストまたはIL-20受容体に対するアンタゴニストを投与する工程を含む方法を提供することによって、この必要性に応える。IL-20に対するアンタゴニストは、IL-20に結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体、IL-20に結合する可溶性受容体でもよい。IL-20受容体に対するアンタゴニストは、IL-20受容体に結合する抗体、抗体断片、単鎖抗体、または低分子でもよい。IL-20をコードするmRNAに結合するアンチセンスヌクレオチドもアンタゴニストとして使用することができる。本発明者らは、IL-20がIL-8をアップレギュレートすることを示した。IL-8が大きな役割を果たし、IL-8の減少が有益なものとなる炎症性疾患は、成人呼吸器疾患(ARD)、敗血症ショック、多臓器不全、炎症性肺損傷、例えば、喘息または気管支炎、細菌性肺炎、乾癬、ならびに炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、湿疹、アトピー性皮膚炎、および接触性皮膚炎である。従って、IL-20に対するアンタゴニストを用いて、これらの疾患を治療することができる。
本発明を詳細に説明する前に、以下の用語を定義することが本発明の理解に役立つかもしれない。
本発明は、IL-20が開始または拡大または維持において役割を果たしている炎症および炎症性疾患の治療であって、IL-20に対するアンタゴニストを罹患個体に投与することによる治療に関する。このアンタゴニストは、IL-20に対する抗体、IL-20に結合する可溶性受容体、IL-20受容体のIL-20RAサブユニットまたはIL-20RBサブユニットのいずれかに結合するアンチセンス分子または抗体でもよい。
2つのオーファンクラスIIサイトカイン受容体がIL-20受容体サブユニットとして特定された。これらは両方とも皮膚において発現している。どちらのIL-20受容体サブユニットもリガンド結合に必要であり、このため、これらの役割は、他の4つの既知のクラスIIサイトカイン受容体にあるサブユニットの役割とは異なる。IL-20RAおよびIL-20RBはまた、皮膚以外に、卵巣、副腎、精巣、唾液腺、筋肉、肺、腎臓、心臓を含む多くのヒト組織においても同時発現し、さらに少ない程度で小腸でも同時発現している。このことは、IL-20が作用するためのさらなる標的組織を示唆している。さらに、本発明者らは、胃、甲状腺、膵臓、子宮、脳、および前立腺を含む、いくつかのヒト組織においてIL-20RA mRNAを検出したが、IL-20RB mRNAを検出しなかった。このことは、IL-20RAが、他のクラスII受容体サブユニットのパートナーとなり得ることを示唆している。本発明者らは、IL-20ヘテロ二量体受容体は他のクラスIIサイトカイン受容体と構造が似ており、本発明者らがIL-20リガンドの活性を証明した皮膚において発現していると結論付けた。
前記の議論および下記の実施例において示されるように、IL-20は乾癬の病理にも関与する。本発明は、特に、IL-20に対するアンタゴニストを投与することによって乾癬を治療するための方法である。IL-20に対するアンタゴニストは、IL-20に結合する可溶性受容体、またはIL-20もしくはIL-20受容体のいずれかに結合する抗体、単鎖抗体、もしくは抗体断片でもよい。従って、アンタゴニストは、IL-20受容体の活性化を阻止する。
IL-20に対するアンタゴニストは、喘息、気管支炎、もしくは嚢胞性線維症、または他の炎症性肺疾患を有する人間に、これらの疾患を治療するために投与することができる。アンタゴニストは、静脈内投与、皮下投与、気管支洗浄を含む任意の適切な方法によって、およびIL-20に対するアンタゴニストを含有する吸入剤を用いることによって投与することができる。
有効な療法に必要な、IL-20に対するアンタゴニストの量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、および投与される他の薬物療法を含む多くの異なる要因に依存する。従って、治療投与量は、安全性および効力を最適化するように設定すべきである。典型的には、インビトロで用いられる投与量は、これらの試薬のインビボ投与に有用な量の有用な指導を与え得る。さらに、特定の障害の治療のための有効量の動物試験はヒトへの投与量を予測するものである。投与方法には、経口投与、静脈内投与、腹腔投与、筋肉内投与、経皮投与、またはネブライザーもしくはアトマイザーによるスプレーの形での肺もしくは気管への投与が含まれる。薬学的に許容される担体は、いくつかの例を挙げてみると、水、食塩水、緩衝液を含む。投与量範囲は、通常、1μg〜1000μg/体重キログラム/日から予想される。平均的な成人へのIL-20可溶性受容体の投与量は、週2回、皮下注射として与えられる約25mgであろう。IL-20に結合する抗体の投与量は、週2回与えられる約25mgであろう。IL-20RAおよびIL-20RBサブユニットに結合する抗体の混合物は、成人の場合、週2回与えられる約25mgであろう。乾癬治療の場合、乾癬病変部位に注射することができる。IL-20に対するアンタゴニストの皮下投与または静脈内投与の場合、抗体または可溶性受容体はリン酸緩衝食塩水に溶解されてもよい。また、乾癬などの皮膚病では、軟膏または経皮パッチを介してIL-20に対するアンタゴニストを投与することができる。用量は、当技術分野において通常の知識を有する医師によって決定できるように、これより高くても低くてもよい。薬物製剤および投与量範囲の完全な議論については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Co., Easton, Penn., 1996)、およびGoodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 9th Ed.(Pergamon Press 1996)を参照されたい。
IL-20によるIL-8のアップレギュレーション
方法:
継代数2の正常ヒト表皮新生児ケラチノサイト(NHEK)(Clonetics)をプレートし、12ウェル組織培養プレートにおいてコンフルエントになるまで増殖させた。KGM(ケラチノサイト増殖培地)はCloneticsから購入した。細胞がコンフルエントになったら、増殖因子を含まないKGM培地=KBM(ケラチノサイト基本培地)を用いて洗浄した。KBM中で、細胞から血清を72時間欠乏させた後に、試験化合物を添加した。1I.U./mLのトロンビンおよび25nMトリプシンを正の対照として使用した。1mLの培地/ウェルを添加した。負の対照としてKBMのみを使用した。
結果から、IL-8およびGM-CSFの発現がIL-20によって誘導されたことが分かった。
IL-20RBのクローニング
IL-20RBコード領域のクローニング
1999年3月8日に出願された国際特許出願PCT/US99/03735(公開番号WO99/46379)からの配列に基づいて、2つのPCRプライマーを設計した。SEQ ID NO:16は、ATG(Met1)コドンとEcoRI制限部位を含有し、SEQ ID NO:17は、停止コドン(TAG)とXhoI制限部位を含有する。テンプレートとしてヒトケラチノサイト(HaCaT)cDNAライブラリーDNAを用いて、プライマーとしてSEQ ID NO:16およびSEQ ID NO:17を用いて、PCR増幅を行った。PCR反応は以下の通り行った。94℃1分のインキュベーションに続いて、94℃30秒および68℃2分からなる30サイクル、この後にさらに68℃4分。反応物は4℃で保管した。PCR産物を1%アガロースゲル上で流し、1kb DNAバンドを観察した。PCR産物をゲルから切断し、QIAquick Gel Extraction Kit(Qiagen)を用いて、DNAを精製した。精製されたDNAをEcoRIおよびXhoIで消化し、pZPベクターにクローニングし、これをpZP7Nと呼んだ。pZPプラスミドは、マウスメタロチオネイン-1プロモーター、ヒトtPAリーダーペプチド、コード配列挿入用の複数の制限部位、Glu-Gluタグ、およびヒト成長ホルモンターミネーターを有する発現カセットを含む哺乳動物発現ベクターである。このプラスミドはまた、大腸菌複製起点、SV40プロモーター、エンハンサー、および複製起点を有する哺乳動物選択マーカー発現単位、ならびにDHFR遺伝子、ならびにSV40ターミネーターも有する。いくつかのIL-20RB-pZP7Nクローンを配列決定した。これらは全て、PCT/US99/03735にあるIL-20RBの配列と比較して3個の非保存的変異:(配列IL-20RB-pZP7N)、146 Pro (CCC)--Thr(ACC)、148 His (CAT)--Asp(GAT)、および171 Thr(ACG)--Arg(AGG)を含有する。
IL-20とIL-20RB/IL-20RAヘテロ二量体との結合
細胞ベースの結合アッセイを用いて、IL-20がIL-20RA-IL-20RBヘテロ二量体に結合することを確認した。
IL-20による炎症性サイトカインのアップレギュレーション
細胞処理
ヒトケラチノサイト細胞株であるHaCaTを、T-75組織培養フラスコ中で、コンフルエントになった数日後まで37℃で増殖させた。この時点で、正常増殖培地(DMEM+10%FBS)を除去し、無血清培地と交換した。次いで、細胞を37℃で2日間インキュベートした。次いで、DMEMを除去し、処理1回につき4個の細胞フラスコを、以下のそれぞれの条件:5ng/mLの組換えヒト(rh)IL-1α、20ng/mLのrhIL-1α、5ng/mLのrhIL-1α+1μg/mLのIL-20、1μg/mLのIL-20、または10ng/mLのrhIL-10の1つを用いて37℃で4時間、処理した。
サイトカイン処理後に、培地を除去し、チオシアン酸グアニジン溶液を用いて細胞を溶解した。塩化セシウム勾配上で一晩回転させることによって、細胞溶解産物から総RNAを単離した。翌日、RNAペレットをTE/SDS溶液に再懸濁し、エタノール沈殿させた。次いで、分光光度計を用いてRNAを定量した後に、Clontech's Atlas(商標) cDNA Expression Arrays User ManualのSection V.B(バージョンPT3140-1/PR9X390、11/5/99に公開)に従って、DNase処理を行った。RNA試料の品質は、スペクトル測定値に基づく純度計算によって、およびアガロースゲル上での視覚化によって確認した。RNA試料のゲノム汚染は、βアクチン遺伝子のPCR分析によって除外した。
ポリA+濃縮、プローブ合成、およびAtlas(商標)アレイとのハイブリダイゼーションのためのClontechプロトコールに従った(前記、およびAtlas(商標) Pure Total RNA Labeling System User Manual、PT3231-1/PR96157、6/22/99公開を参照されたい)。簡単に述べると、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズ(Clontech, Paolo Alto, CAによる)および磁気粒子分離器を用いて、50mgの総RNAからポリA+RNAを単離した。次いで、RT-PCRによって、ポリA+RNAをalpha32P-dATPで標識した。Atlas(商標)ヒトサイトカイン/受容体アレイ(Cat.#7744-1)上にある268の遺伝子に特異的なClontech CDSプライマーを反応に使用した。カラムクロマトグラフィーを用いて標識プローブを単離し、シンチレーション液中でカウントした。
Atlas(商標)アレイを、連続撹拌しながら、Clontech ExpressHyb+100mg/mL熱変性サケ精子DNAと68℃で少なくとも30分間プレハイブリダイズさせた。次いで、膜を、連続撹拌しながら、1.9x106CPM/mL(合計1.14x107CPM)と68℃で一晩ハイブリダイズさせた。翌日、膜を、68℃の2XSSC、1%SDSで30分間、4回、洗浄し、68℃の0.1XSSC、0.5%SDSで30分間、1回、洗浄し、その後に最後に、室温の2XSSCで5分間、1回、洗浄した。次いで、アレイ膜をKodakプラスチックポーチに入れ、密封し、ホスフォイメージャースクリーンに室温で一晩、曝露した。翌日、ホスフォスクリーンをホスフォイメージャーでスキャンし、Clontech's Atlaslmage(商標)1.0ソフトウェアを用いて分析した。
IL-20によってアップレギュレートされる遺伝子
1.腫瘍壊死因子(TNF)がIL-20によって1.9〜2.4倍にアップレギュレートされた。
2.胎盤増殖因子1および2(PLGF)がIL-20によって1.9〜2.0倍にアップレギュレートされた。
3.凝固因子II受容体がIL-20によって2.0〜2.5倍にアップレギュレートされた。
4.カルシトニン受容体がIL-20によって2.2〜2.3倍にアップレギュレートされた。
5.TNF誘導性ヒアルロン酸結合タンパク質TSG-6がIL-20によって2.1〜2.2倍にアップレギュレートされた。
6.血管内皮増殖因子(VEGF)受容体-1前駆体、チロシン-プロテインキナーゼ受容体(FLT-1)(SFLT)がIL-20によって2.1〜2.7倍にアップレギュレートされた。
7.MRP-8(マクロファージ中のカルシウム結合タンパク質、MIF関連)がIL-20によって2.9〜4.1倍にアップレギュレートされた。
8.MRP-14(マクロファージ中のカルシウム結合タンパク質、MIF関連)がIL-20によって3.0〜3.8倍にアップレギュレートされた。
9.リラキシンH2がIL-20によって3.14倍にアップレギュレートされた。
10.トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)受容体III 300kDaがIL-20によって2.4〜3.6倍にアップレギュレートされた。
1.骨形成タンパク質2aが、IL-20処理単独で1.8倍に、IL-1処理単独で2.5倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて8.2倍にアップレギュレートされた。
2.MRP-8が、IL-20処理単独で2.9倍に、IL-1処理単独で10.7倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて18.0倍にアップレギュレートされた。
3.赤血球分化タンパク質(EDF)が、IL-20処理単独で1.9倍に、IL-1処理単独で9.7倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて19.0倍にアップレギュレートされた。
4.MRP-14(マクロファージ内のカルシウム結合タンパク質、MTF関連)が、IL-20処理単独で3.0倍に、IL-1処理単独で12.2倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて20.3倍にアップレギュレートされた。
5.ヘパリン結合EGF様増殖因子が、IL-20処理単独で2.0倍に、IL-1処理単独で14倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて25.0倍にアップレギュレートされた。
6.βトロンボグロブリン様タンパク質が、IL-20処理単独で1.5倍に、IL-1処理単独で15倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて27倍にアップレギュレートされた。
7.脳由来神経栄養因子(BDNF)が、IL-20処理単独で1.7倍に、IL-1処理単独で25倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて48倍にアップレギュレートされた。
8.単球走化性活性化因子MCAFが、IL-20処理単独で1.3倍に、IL-1処理単独で32倍に、ならびにIL-20処理およびIL-1処理合わせて56倍にアップレギュレートされた。
IL-20RA/RB受容体-Ig融合ヘテロ四量体
発現ベクターpEZE3を用いて、組換えIL-20受容体-Ig融合タンパク質を発現させた。プラスミドpEZE3はpDC312に由来する。pDC312は、Immunex Corporationからの使用許諾を通じて入手した。プラスミドpDC312およびpEZE3は、WO97/25420に記載のEASEセグメントを含有する。発現ベクターにEASEセグメントが存在すると、安定細胞プールにおける組換えタンパク質の発現を2〜8倍に改善することができる。
IL-20トランスジェニック表現型
ヒトIL-20およびマウスIL-20を両方とも、様々なプロモーターを用いてトランスジェニックマウスにおいて過剰発現させた。循環濃度のタンパク質を実現する試みの中で、最初に、ヒトIL-20を発現させる肝臓特異的マウスアルブミンプロモーターを使用した。後の研究は、主に、発現を表皮および他の重層扁平上皮に標的化するケラチン14(K14)プロモーター;広範囲の発現パターンを生じさせるマウスメタロチオネイン-1プロモーター;ならびにリンパ系列の細胞において発現を動かすEμLCKプロモーターを用いて行った。おそらく、これらのプロモーターは全て循環濃度のIL-20を生じさせるという理由で、4つ全ての場合において類似の結果が得られた。
IL-20受容体に対するIL-20の特異性および親和性
IL-20受容体に対するIL-20の特異性および親和性を、IL-20RA、IL-20RB、または両受容体サブユニットで安定にトランスフェクトされたBHK細胞を用いて確かめた。放射標識リガンドを用いた結合アッセイによって、IL-20は、IL-20RAおよびIL-20RBの両方を発現するBHKトランスフェクタントに結合するが、トランスフェクトされていない細胞にも、一方の受容体サブユニットのみを発現するトランスフェクタントにも結合しないことが証明された。125I標識IL-20の結合は、100倍過剰な非標識IL-20の存在下では無くなったが、100倍過剰な非関連サイトカインIL-21の存在下では無くならなかった。IL-20とIL-20RA/IL-20RBヘテロ二量体受容体との結合親和性(kD)は約1.5nMと求められた。
IL-20受容体の活性化
IL-20結合によって受容体が活性化するかどうか確かめるために、因子依存性プレB細胞株BaF3にIL-20RAおよびIL-20RBを同時導入し、様々な濃度のIL-20で処理した。IL-20は用量依存的に増殖を刺激し、1.1pMで検出可能なシグナルを生じ、最大半量応答は3.4pMであった。本発明者らは、BaF3細胞における最大半量増殖応答のためのIL-20濃度が、BHK細胞における最大半量結合親和性の1/1000であると指摘する。この大きな差異の考えられる説明には、異なる細胞株が用いられたこと、受容体発現レベルが異なること、アッセイ出力が異なることが含まれる。IL-20はまた、IL-20RAおよびIL-20RBを天然に発現する生物学的に関連するヒトケラチノサイト細胞株HaCaTにおいてシグナル伝達を刺激した。従って、IL-20は、サイトカインについて予想される濃度でヘテロ二量体IL-20RA/IL-20RB受容体に結合し、活性化する。負の対照は、トランスフェクトされていないBaF3を含む。
IL-20RAおよびIL-20RBの発現分析
IL-20RAおよびIL-20RBの発現パターンを確かめるために、様々なヒト組織に対してRT-PCR分析を行った。両受容体サブユニットとも皮膚および精巣において最も高く発現していた。重大な結果は、IL-20RAおよびIL-20RBが両方とも皮膚において発現していたことである。皮膚では、これらはIL-20誘導性応答を媒介することが示されている。IL-20RAおよびIL-20RBは両方とも、単球、肺、卵巣、筋肉、精巣、副腎、心臓、唾液腺、および胎盤においても発現していた。IL-20RAはまた、脳、腎臓、肝臓、結腸、小腸、胃、甲状腺、膵臓、子宮、および前立腺でも発現しているのに対して、IL-20RBは発現していない。
IL-20RA mRNAおよびIL-20RB mRNAは乾癬においてアップレギュレートされる
インサイチューハイブリダイゼーションを用いて、IL-20受容体発現が乾癬において変化するかどうか確かめた。2つの受容体サブユニットmRNAに特異的なプローブを用いて、4人の乾癬患者および3人の非罹患患者からの皮膚試料をアッセイした。4つの乾癬皮膚試料は全て、ケラチノサイトにおけるIL-20RA mRNAおよびIL-20RB mRNAレベルが高かったが、正常皮膚試料は、どちらの受容体サブユニットmRNAレベルも検出できなかった。乾癬皮膚における陽性シグナルは単核免疫細胞および血管の一部にある内皮細胞でも観察された。従って、IL-20RAおよびIL-20RBは両方とも、ケラチノサイト、免疫細胞、および内皮細胞において発現しており、これらの主な細胞型は乾癬において相互作用していると考えられる。
マウスIL-20RAのクローニング
ヒトIL-20RAをコードする完全長cDNA断片を含む異種間ハイブリダイゼーションプローブを作製した。ヒトIL-20RA cDNAがマウス配列に特異的にハイブリダイズできることを証明するために、マウスゲノムDNAのサザンブロットおよびマウスRNAのノザンブロットを行った。ノザンブロット結果から、マウスIL-20RA RNAは、15日目および17日目のマウス胚、ならびに心臓、脳、肺、肝臓、腎臓、精巣、脾臓、胸腺、肝臓、胃、および小腸に存在することが分かった。
IL-20受容体ヘテロ四量体の構築
分泌型hIL-20RA/hIL-20Bヘテロ二量体を発現するベクターを構築した。この構築物では、hIL-20RAの細胞外ドメインを、IgGガンマ1(IgGγ1)の重鎖と融合したのに対して、IL-20RBの細胞外部分をヒトカッパ軽鎖(ヒトκ軽鎖)と融合した。
5'EcoRI部位および3'NheI部位を有する受容体の細胞外部分をクローニングして、N末端細胞外ドメイン-C末端IgGγ1融合を得ることができるように、IgGγ1重鎖をZem229R哺乳動物発現ベクター(ATCC寄託番号69447)にクローニングした。この構築物に使用したIgGγ1断片は、テンプレートとしてClontechヒト胎児肝臓cDNAライブラリーからIgGγ1配列を単離するようにPCRを用いて作製した。SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:43を用いたPCR反応は、以下の通り行った。94℃60秒、53℃60秒、および72℃120秒の40サイクル、ならびに72℃7分。PCR産物をアガロースゲル電気泳動によって分離し、QiaQuick(商標)(Qiagen Inc., Valencia, CA)ゲル抽出キットを用いて精製した。単離された990bpのDNA断片を、MluIおよびEcoRI(Boerhinger-Mannheim)によって消化し、QiaQuick(商標)ゲル抽出キットを用いて抽出し、MluI/EcoRIリンカーを含むオリゴSEQ ID NO:44およびSEQ ID NO:45と共に、本明細書に開示された標準的な分子生物学法を用いてMluIおよびEcoRIによって前もって消化されたZem228Rに連結した。この一般的なクローニングベクターを、ベクター#76hIgGgamma1w/Ch1#786Zem229R(ベクター#76)と呼んだ。IgGγ1重鎖と融合したhIL-20RAの細胞外ドメインのポリヌクレオチド配列をSEQ ID NO:52に示し、対応するポリペプチド配列をSEQ ID NO:53に示した。シグナル配列の無い成熟ポリペプチドはSEQ ID NO:54からなる。使用したIL-20RA細胞外ドメインの部分はSEQ ID NO:55からなった。
前記の構築ベクターを用いて、IgGγ1と融合したヒトIL-20RAを有する構築物を作製した。この構築は、以下に記載の条件下:94℃60秒、57℃60秒、および72℃120秒の30サイクル;ならびに72℃7分で、オリゴSEQ ID NO:48およびSEQ ID NO:49を用いて、hIL-20RA/IgGベクター#102からヒトIL-20RA受容体を得るようにPCRを使用することによって行った。得られたPCR産物をEcoRIおよびNheIによって消化し、本明細書に記載のようにゲル精製し、EcoRIおよびNheIによって前もって消化され、バンド精製されたベクター#76(前記)に連結した。得られたベクターを配列決定して、ヒトIL-20Rα/IgGγ1融合(hIL-20RA/Ch1 IgG)が正しいことを確認した。hIL-20RA/Ch1 IgGγ1#1825 Zem229Rベクターをベクター#195と呼んだ。このように得られたIL-20RA/Ch1 IgGγ1配列を、SEQ ID NO:52および53に示した。N末端配列決定から、SEQ ID NO:54の予測成熟ポリペプチド配列が存在することが分かった。
リポフェクタミン(商標)試薬(Gibco/BRL)を用いて、製造業者の説明書に従って、前記の約16μgのベクター#194および#195をそれぞれBHK-570細胞(ATCC番号CRL-10314)に同時導入した。トランスフェクトされた細胞を、1μMメトトレキセート(MTX)(Sigma, St. Louis, MO)を含有するDMEM+5%FBS(Gibco/BRL)中で10日間、0.5mg/ml G418(Gibco/BRL)を含有するDMEM+5%FBS(Gibco/BRL)中で10日間、選択した。得られたトランスフェクタントプールを、10μM MTXおよび0.5mg/ml G418の中で10日間、再選択した。
HaCaTケラチノサイト細胞株においてIL-20結合はSTAT3を活性化する
IL-20は、IL-20受容体の両サブユニットでトランスフェクトされた細胞株に結合する。しかしながら、これらの細胞株は正常レベルと比較してIL-20受容体を過剰発現し、IL-20の生理学的役割との関係は不明である。内因性IL-20RAおよびIL-20RBを発現するヒトHaCaTケラチノサイト細胞株を用いて、生物学的に関連する細胞型においてIL-20シグナル伝達を調べた。HaCaT細胞に、細胞内シグナル伝達の検出を可能にするレポーター構築物を含有する組換えアデノウイルスに感染させた。この構築物は、血清応答エレメント(SRE)ならびにトランスダクションエレメントのシグナルトランスデューサ―およびアクチベーター(signal transducers and activators of transduction element)(STAT)からなるプロモーター/エンハンサー配列によって駆動されるホタルルシフェラーゼ遺伝子からなる。このアッセイ系は生産的なリガンド-受容体相互作用を検出し、受容体活性化に関与する、可能性のある下流シグナル伝達成分を示す。IL-20のみで処理するとルシフェラーゼ活性が用量依存的に増大し、最大半量応答は約2.3nMで生じた。この後に、SREエレメントのみ、またはSTATエレメントのみを含有するアデノウイルスベクターを用いてルシフェラーゼレポーターアッセイを行うと、STATのみで、検出可能なレポーター活性化が生じた。
Claims (10)
- SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、および9からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるIL-20ポリペプチドが役割を果たしている疾患に罹患している哺乳動物を治療するための方法であって、
該IL-20ポリペプチドのアンタゴニストを該個体に投与する工程
を含む、方法。 - 前記アンタゴニストが、
前記IL-20ポリペプチドに結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体、
前記IL-20ポリペプチドに結合する可溶性受容体、および
IL-20の可溶性受容体に結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体
からなる群より選択され、
該可溶性受容体が、IL-20RAサブユニットおよびIL-20RBサブユニットからなる、
請求項1記載の方法。 - 前記可溶性受容体が、IL-20RAの細胞外ドメインおよびIL-20RBの細胞外ドメインからなる、請求項2記載の方法。
- IL-20RAの細胞外ドメインが免疫グロブリン(Ig)分子の重鎖定常領域と融合し、かつIL-20RBの細胞外ドメインがIg分子の軽鎖定常領域と融合している、請求項3記載の方法。
- IL-20受容体に結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体が、IL-20RAサブユニットに結合する、請求項2記載の方法。
- IL-20受容体に結合する抗体、抗体断片、または単鎖抗体が、IL-20RBサブユニットに結合する、請求項2記載の方法。
- IL-20ポリペプチドが役割を果たしている疾患が、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、および接触性皮膚炎からなる群より選択される皮膚病である、請求項1記載の方法。
- IL-20ポリペプチドが役割を果たしている疾患が、成人呼吸器疾患、喘息、気管支炎、および肺炎からなる群より選択される炎症肺である、請求項1記載の方法。
- 細胞におけるIL-8発現を促進するための方法であって、細胞とIL-20とを接触させる工程を含む、方法。
- 個体におけるIL-8発現を増大させるための方法であって、該個体にIL-20を投与する工程を含む、方法。
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