JP2012025750A - 細胞及び生物の寿命及びストレス応答を操作するための組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】細胞を、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン又はアントシアニジンなどのサーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバの活性化化合物又は、スフィンゴシンなどのスフィンゴリピドなどのサーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバの活性阻害性化合物に接触させるステップを含む。
【選択図】なし
Description
本出願は、両者の内容を引用をもって特にここに援用することとする2003年7月1日に提出された米国仮出願60/483,949号及び2003年12月23日に提出された米国仮出願60/532,158号に基づく優先権を主張するものである。
加齢の速度は調節できるとの証拠がモデル生物から今や豊富にある1。寿命調節遺伝子が、げっ歯類、ハエ、線虫及び更にはパン酵母などの単細胞生物を含め、数多くの真核生物で同定されている(2、3にレビュー)。これらの遺伝子は、悪化する環境条件に応答して生存率を高めるように進化した、進化上保存された寿命経路の一部であるようである1,4。酵母S.セレビジエ(原語:S. cerevisiae)は、寿命調節における細胞自律性経路を研究するために特に有用なモデルであることが立証されている2。この生物においては、複製寿命は、個々の母細胞が死ぬまでに生む娘細胞の数であると定義されている。酵母の寿命延長は、寿命タンパク質Sir2の強力な阻害剤であるニコチンアミド、を枯渇させる、カロリ制限(CR)-及びストレス応答遺伝子であるPNC1に支配されている。PNC1 及びSIR2 は、両者とも、CR及び軽いストレスによる寿命延長に必要であり5,6、これらの遺伝子のコピーが付加的にあると、寿命が30-70%延びる5,7。これらの結果に基づき、我々は、CRが、多様な種において健康上の利益をもたらしている可能性があると提案した。なぜなら、サーチュイン媒介性生物防御応答を誘導するのは軽いストレスだからである6。
サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバを活性化する方法をここで提供する。本方法は、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバを、式1-25、30及び32-65から成る群より選択される構造を有する化合物に接触させるステップを含むであろう。式1-25、30 及び32-65の範疇に入り、かつ、サーチュインタンパク質を活性化する化合物を、ここでは「活性化化合物」と言う。該活性化化合物は、例えば植物ポリフェノール又はその類似体もしくは誘導体など、ポリフェノール化合物であってよい。化合物の例は、フラボン、スティルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン及びアントシアニン又はこれらの類似体もしくは誘導体から成る群より選択される。例示的な実施態様では、化合物は、レスベラトロール、ブテイン、ピセアタンノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ルテオリン、3,6,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン、ケルセチン、及びこれらの類似体及び誘導体から成る群より選択される。いくつかの実施態様では、当該の活性化化合物が天然で生じる化合物である場合、それは、それが天然で生じる形でなくともよい。
定義
ここで用いられる場合の以下の用語及び文言は、下に記載された意味を有するものとする。他に定義しない限り、ここで用いられる技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 and Frye et al. (1999) BBRC 260:273)。好適なサーチュインは、SIRT1に対してより類似性を持つもの、即ち、hSIRT1、及び/又は、SIRT2に対してよりSir2に対して類似性を持つもの、例えばSIRT3が有するものなど、SIRT1には存在するがSIRT2にはないN末端配列の少なくとも一部分を有するメンバなど、である。
Wilkinson による“Advanced Inorganic Chemistry” の560に記載された定義を有する。
サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバ (「サーチュインタンパク質」と言及する)を活性化するための方法及び化合物をここに提供する。本方法は、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバを、植物性ポリフェノールなどのポリフェノールなどの「活性化化合物」又は「活性化化合物」とここで言及される化合物に接触させるステップを含むであろう。サーチュインデアセチラーゼタンパク質の例には、酵母サイレント情報調節因子 2 (Sir2) 及びヒトSIRT1がある。他のファミリ・メンバには、Sir2及びSIRT1のそれに対して有意なアミノ酸配列相同性や、例えばヒストン及びp53などの標的タンパク質の脱アセチル化能などの生物学的活性を有するタンパク質がある。
個別に、R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5
はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し;
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル、を表し;
M はO、NR、又はSを表し;
A-B は一個の二価のアルキル、アルケニル, アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシルアミン、又はヒドラジン基を表し;そして
n は0 又は 1である。
はHである。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2
及びR’3 はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R5、R’2
及びR’3 はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R1、R3、R5、R’2
及びR’3 はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2
及びR’2 はOHであり;R4
はO-β-D-グルコシドであり;そしてR’3
はOCH3である。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2
はOHであり;R4
はO-β-D-グルコシドであり;そしてR’3
はOCH3である。
はHである(カルコン)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、n は0であり;A-B はエテニルであり;R2、R4、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及び R’5
はH である(レスベラトロール)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 0であり;A-B はエテニルであり;R2、R4、R’2及びR’3
はOHであり;そしてR1、R3、R5、R’1、R’4
及びR’5 はH である(ピセアタンノール)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 1であり;A-B はエテニルであり;M は Oであり;R3、R5、R’2
及びR’3 は OHであり;そしてR1、R2、R4、R’1、R’4、及びR’5
は Hである(ブテイン)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 1であり;A-B はエテニルであり;M はOであり;R1、R3、R5、R’2
及び R’3 はOHであり;そしてR2、R4、R’1、R’4、及びR’5
は H である(3,4,2’,4’,6’-ペンタヒドロキシカルコン)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 0であり;A-B はエテニルであり;R2
及び R’2 はOHであり、R4
はO-β-D-グルコシドであり、R’3
は OCH3であり;そしてR1、R3、R5、R’1、R’4、及びR’5
は H である(ラポンチン)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、nは0であり;A-Bはエテニルであり;R2
は OHであり、R4
はO-β-D-グルコシドであり、R’3
は OCH3であり;そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及び R’5
は H である(デオキシラポンチン)。更なる実施態様では、本方法は、式1及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、nは0であり;A-B は -CH2CH(Me)CH(Me)CH2-であり; R2、R3、R’2、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R4、R5、R’1、R’4、及びR’5
は Hである(NDGA)。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、及びR” はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し;
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル、を表し;
M はH2、O、NR、又はSを表し;
Z はCR、O、NR、又はSを表し;
X はCR 又はNを表し;そして
Y はCR 又はNを表す。
は
及びR” は Hである。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R4、R’2、R’3、及びR” はOHである。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、R’3、及びR” はOHである。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、R’3、R’4、及びR” はOHである。
及びR” はH である(フラバノン)。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X 及びY はCHであり;M はOであり;Z 及びO;R” はHであり; R2、R4、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及びR’5
はHである(ナリンゲニン)。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X 及びY はCHであり;M はOであり;Z 及び O;R” はOHであり;R2、R4、R’2、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R3、R’1、R’4、及びR’5
は Hである(3,5,7,3’,4’-ペンタヒドロキシフラバノン)。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X 及びY はCHであり;M はH2であり;Z 及びO;R” はOHであり;R2、R4、R’2、及び R’3、はOHであり;そしてR1、R3、R’1、R’4
及びR’5 はH である(エピカテキン)。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X 及びY はCHであり;M はH2であり; Z 及び O;R” は OHであり;R2、R4、R’2、R’3、及びR’4
はOHであり;そしてR1、R3、R’1、及びR’5
はH である(ガロカテキン)。更なる実施態様では、本方法は式2及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X 及びY はCHであり;M はH2であり;Z 及びO;R” は
はH である(没食子酸エピガロカテキン)。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、及び R”1
は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し;
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル、を表し;
M は H2、O、NR、又はSを表し;
Z は C(R)2、O、NR、又はSを表し;
X は CR 又はNを表し;そして
Y は CR 又はNを表す。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し;
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル、を表し;
M は H2、O、NR、又はSを表し;
Z はCR、O、NR、又は Sを表し;そして
X は CR” 又はNを表し、但しこの場合
R” はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルである。
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R’2、及び R’3
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、R’3、及びR’4
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R’2、及びR’3
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、及び R’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R’2、R’3、及びR’4
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、及びR’3
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R3、R4、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R’1、及びR’3
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2
及びR’3 はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R1、R2、R’2、及びR’3
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R’1、及びR’2
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R4
及びR’3 はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2
及びR4 は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’1、及び R’3
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R4
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、R’3、及び R’4
は OHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R’2、R’3、及びR’4
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R1、R2、R4、R’2、及び R’3
はOHである。
は H である(フラボン)。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は COHであり;Z は Oであり;M は Oであり; R2、R’2、及び R’3
は OHであり;そしてR1、R3、R4、R’1、R’4、及びR’5
は H である(フィセチン)。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、 X はCHであり; Z は Oであり;M はOであり;R2、R4、R’2、R’3、及び R’4
は OHであり;そしてR1、R3、R’1、及びR’5
は Hである(5,7,3’,4’,5’-ペンタヒドロキシフラボン)。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z は Oであり;M はOであり;R2、R4、R’2、及び R’3
は OHであり;そしてR1、R3、R’1、R’4、及び R’5
は Hである(ルテオリン)。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCOHであり;Z はOであり;M はOであり;R3、R’2、及びR’3
は OHであり;そしてR1、R2、R4、R’1
R’4、及びR’5 は Hである(3,6,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン)。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCOHであり;Z はOであり;M は Oであり;R2、R4、R’2、及びR’3
は OHであり;そしてR1、R3、R’1、R’4、及びR’5
はHである(ケルセチン)。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z は Oであり;M はOであり;R2、R’2、R’3、及び R’4
は OHであり;そしてR1、R3、R4、R’1、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCOHであり;Z は Oであり;M は Oであり;R2、R4、及びR’3
は OHであり;そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z は Oであり;M は Oであり;R2、R3、R4、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R’1、R’2、R’4、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z はOであり;M は Oであり; R2、R4、及びR’3
は OHであり;そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、Xは COHであり;Z は Oであり;M は Oであり;R3、R’1、及びR’3
は OHであり;そしてR1、R2、R4、R’2、R’4、及び R’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCHであり;Z は Oであり;M は Oであり; R2
及び R’3 は OHであり;そしてR1、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、Xは COHであり;Z は Oであり;M はOであり;R1、R2、R’2、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R2、R4、R’3、R’4、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCOHであり; Z は Oであり;M は Oであり;R3、R’1、及びR’2
はOHであり;そしてR1、R2、R4;
R’3、R’4、及びR’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCHであり;Zは Oであり;M はOであり;R’3
は OHであり;そして R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z はOであり;M は Oであり;R4
及び R’3 はOHであり;そしてR1、R2、R3、R’1、R’2、R’4、及びR’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z はOであり;M はOであり;R2
及び R4 は OHであり;そしてR1、R3、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X はCOHであり;Z は Oであり; M は Oであり; R2、R4、R’1、及び R’3
は OHであり;そしてR1、R3、R’2、R’4、及び R’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は CHであり;Z は Oであり;M は Oであり;R4
は OHであり;そしてR1、R2、R3、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は COHであり;Z は Oであり;M は Oであり;R2、R4、R’2、R’3、及びR’4
はOHであり;そして R1、R3、R’1、及び R’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は COHであり;Z は Oであり;M は Oであり;R2、R’2、R’3、及びR’4
はOHであり;そしてR1、R3、R4、R’1、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式4及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、X は COHであり;Z は Oであり;M は Oであり; R1、R2、R4、R’2、及びR’3
は OHであり;そして R3、R’1、R’4、及びR’5
はHである。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し;
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル、を表し;
M は H2、O、NR、又はSを表し;
Z は C(R)2、O、NR、又は Sを表し;そして
Y は CR” 又はNを表し、但しこの場合は式中、
R” は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表す。
及び R’3 はOHである。更なる実施態様では、本方法は式5及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、及びR’3
はOHである。
及びR’3 はOHであり;そして R1、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及びR’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式5及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、Y は CHであり;Z は Oであり;M は Oであり; R2、R4、及びR’3
はOHであり;そして R1、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5
は Hである。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R’2、R’3、R’4、R’5、及びR’6
は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し;
R は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキル、を表し;そして
A- は以下: Cl-、Br-、又は I-から選択される陰イオンを表す。
は Cl-である。更なる実施態様では、本方法は式6及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R5、R7、及び R’4
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式6及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R5、R7、R’3、及び R’4
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式6及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、R3、R5、R7、R’3、R’4、及びR’5
はOHである。
は Cl-であり;R3、R5、R7、及びR’4
はOHであり;そしてR4、R6、R8、R’2、R’3、R’5、及びR’6
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式6及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、A-
は Cl-であり;R3、R5、R7、R’3、及びR’4
はOHであり;そしてR4、R6、R8、R’2、R’5、及びR’6
はHである。更なる実施態様では、本方法は式6及び付属の定義の化合物を含み、但しこの場合は式中、A-
は Cl-であり;R3、R5、R7、R’3、R’4、及びR’5
はOHであり;そしてR4、R6、R8、R’2、及びR’6
はHである。
M は存在しないか、又はOであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5
は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し;
Ra はH を表すか、あるいはRa
が2つある場合は一個の結合を形成し;
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、を表し;そして
n は 0 又は 1である。
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、M はO であり、2つのRa
は一個の結合を形成する。
はHである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、R5
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、R1、R3、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、及び R’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R’2、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、R2
及びR4 はOHである。
はHであり;R5は Hであり;R1、R3、及びR’3
は OHであり;そしてR2、R4、R’1、R’2、R’4、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 1であり;M は存在せず;Ra
はHであり;R5
は Hであり;R2、R4、R’2、及びR’3
はOHであり;そしてR1、R3、R’1、R’4、及びR’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は式7及び付属の定義で表される活性化化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 1であり;M は Oであり;2つのRa
は一個の結合を形成し;R5 はOHであり;R2、R’2、及び R’3
はOHであり;そしてR1、R3、R4、R’1、R’4、及びR’5
は Hである。
R = H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は アラルキル、であり;そして
R’ = H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、又はカルボキシルである。
R = H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアラルキルである。
R’ = H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシであり;そして
R = H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアラルキルである。
Lは CR2、O、NR、又はSを表し;
R は H、アルキル、アリール、アラルキル、又は ヘテロアラルキル、を表し;そして
R’ は H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
L は CR2、O、NR、又はSを表し;
W はCR 又はNを表し;
R は H、アルキル、アリール、アラルキル、又は ヘテロアラルキル、を表し;
Ar は縮合アリール、又はヘテロアリール、環を表し;そして
R’ は H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
L は CR2、O、NR、又はSを表し;
R は H、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル、を表し;そして
R’ は H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
L は CR2、O、NR、又はSを表し;
R は H、アルキル、アリール、アラルキル、又は ヘテロアラルキル、を表し;そして
R’ は H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
D は一個のフェニル又はシクロヘキシル基であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5
は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、カルボキシル、アジド、エーテルを表すか;あるいは、隣り合ったいずれか2つのR 又は R’ 基は一緒になって縮合ベンゼン又はシクロヘキシル基を形成し;
R はH、アルキル、アリール、又はアラルキル、を表し;そして
A-B は一個のエチレン、エテニレン、又はイミン基を表し;
但し条件として、A-B がエテニレンである場合、Dはフェニルであり、そしてR’3
は Hである: R1、R2、R4、及びR5
が Hである場合、R3 はOHではない;そしてR1、R3、及びR5
がHである場合;R2
及びR4 はOMeではない;そしてR1、R2、R4、及びR5
がHである場合、R3
はOMe ではない。
はOHである。
はOHである。
及びR4 はOHである。
及びR4 はOHである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はClである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はOHである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はHである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はCH2CH3である。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はFである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はMeである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
は一個のアジドである。
及びR4 は OHであり;そしてR’3
はSMeである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
は NO2である。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はCH(CH3)2である。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はOMeである。
及びR4 はOHであり;R’2
はOHであり;そしてR’3
はOMeである。
は OHであり;R4
はカルボキシルであり;そしてR’3 はOHである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はカルボキシルである。
及び R4 はOHであり;そしてR’3
及びR’4 は一緒になって一個の縮合ベンゼン環を形成する。
はOHである。
及びR4 はOCH2OCH3であり;そしてR’3
はSMeである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はカルボキシルである。
及びR4 はOHである。
及び R4 はOMeである。
及びR4 はOHであり;そしてR’3
はOHである。
R は H、あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;そして
R1 及びR2
は一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
は3-ヒドロキシフェニルである。
は メチルである。
は3-ヒドロキシフェニルである。
は3-ヒドロキシフェニルであり、そしてR2
はメチルである。
R はH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R1 及びR2
は一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、であり;そして
L は O、S、又はNRである。
は2,6-ジクロロフェニルである。
はメチルである。
は2,6-ジクロロフェニルである。
は2,6-ジクロロフェニルであり、そしてR2
はメチルである。
は2,6-ジクロロフェニルであり、R2
はメチルであり、そしてL は Oである。
R、R1、及びR2
はH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキル、であり;そして
n は0以上5以下の整数である。
はHである。
は Hである。
は Hである。
は Hであり、そしてR2
は Hである。
はHであり、R2
はHであり、そしてn は 1である。
R は H あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル、であり;
R1 は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキル、であり;
R2 は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
L はO、NR、又はSであり;
m は0以上3以下の整数であり;
n は0以上5以下の整数であり;そして
o は0以上2以下の整数である。
はピリジンである。
はピリジンである。
はピリジンであり、そしてL は Sである。
はピリジンであり、L は Sであり、そしてm は0である。
はピリジンであり、L は Sであり、m は 0であり、そしてn は 1である。
はピリジンであり、L は Sであり、m は0であり、n は 1であり、そして o は 0である。
R、R3、及びR4
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
R1 及びR2
は H 又は一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
L1 は O、NR1、S、C(R)2、又は SO2であり;そして
L2 及びL3
は O、NR1、S、又は C(R)2である。
は 4-クロロフェニルである。
は 4-クロロフェニルである。
は Hである。
は Hである。
は SO2である。
はNHである。
は Oである。
は4-クロロフェニルである。
は4-クロロフェニルであり、そしてR2
は4-クロロフェニルである。
は4-クロロフェニルであり、R2
は 4-クロロフェニルであり、そしてR3
は Hである。
は 4-クロロフェニルであり、R2
は 4-クロロフェニルであり、R3
は Hであり、そしてR4
はHである。
は 4-クロロフェニルであり、R2
は 4-クロロフェニルであり、R3
は Hであり、R4
は Hであり、そしてL1
はSO2である。
は 4-クロロフェニルであり、R2
は 4-クロロフェニルであり、R3
は Hであり、R4
は Hであり、L1
は SO2であり、そしてL2
は NHである。
は 4-クロロフェニルであり、R2
は 4-クロロフェニルであり、R3
は Hであり、R4
は Hであり、L1
は SO2であり、L2
は NHであり、そしてL3
はOである。
R は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
R1 は H 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
R2 及びR3
はH 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
L は O、NR1、又はSであり;そして
n は0以上4以下の整数である。
は3-フルオロフェニルである。
はHである。
は4-クロロフェニルである。
は3-フルオロフェニルである。
は3-フルオロフェニルであり、そしてR2
は Hである。
は3-フルオロフェニルであり、R2
は Hであり、そしてR3
は4-クロロフェニルである。
R 及びR1 は H あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;そして
L1 及びL2
は O、NR、又はSである。
は4-t-ブチルフェニルである。
は NHである。
はOである。
は 4-t-ブチルフェニルである。
は 4-t-ブチルフェニルであり、そしてL1
はNHである。
は 4-t-ブチルフェニルであり、L1
はNHであり、そしてL2
は Oである。
R は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
R1 は H 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
L1 及びL2
はO、NR、又は Sであり;そして
n は0以上4以下の整数である。
は 3,4,5-トリメトキシフェニルである。
は Sである。
は NHである。
は 3,4,5-トリメトキシフェニルである。
は 3,4,5-トリメトキシフェニルであり、そしてL1
は Sである。
は 3,4,5-トリメトキシフェニルであり、L1
は Sであり、そしてL2
は NHである。
R、R1、R2、R3
は H 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
R4 は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
L1 及び L2
は O、NR、又はSであり;そして
n は0以上3以下の整数である。
は ペルフルオロフェニルである。
は Hである。
は Hである。
は Oである。
は Oである。
はペルフルオロフェニルである。
はペルフルオロフェニルであり、そしてR2 は Hである。
はペルフルオロフェニルであり、R2 は Hであり、そしてR3
はHである。
はペルフルオロフェニルであり、R2 は Hであり、R3
はHであり、そしてL1
は Oである。
はペルフルオロフェニルであり、R2 はHであり、R3
はHであり、L1
はOであり、そしてL2
はOである。
はペルフルオロフェニルであり、R2 はHであり、R3
はHであり、L1
はOであり、L2
はOであり、そしてn は 0である。
R、R1、及びR3
は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R2 は H、あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、 ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
はO、NR2、又はSであり;そして
m 及びn は0以上8以下の整数である。
は シアノである。
はエチルである。
は Sである。
はOである。
はOである。
はシアノである。
はシアノであり、そしてR2 はエチルである。
はシアノであり、R2 はエチルであり、そしてm は 0である。
はシアノであり、R2 はエチルであり、m は 0であり、そしてL1
は Sである。
はシアノであり、R2 はエチルであり、m は0であり、L1
は Sであり、そしてL2
はOである。
はシアノであり、 R2 はエチルであり、m は 0であり、L1
は Sであり、L2
はOであり、そしてL3
はOである。
R 及び R2 は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、 ケトン、 カルボン酸、 ニトロ、 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、 ヘテロアリール、 又は ヘテロアラルキルであり;
R1 及びR3
は H あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、 ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、L3、及び L4
は O、NR1、又は Sであり;
m は0以上6以下の整数であり;そして
n は0以上8以下の整数である。
は メチルである。
はCF3 であり、そしてm は1である。
は4-メチルフェニルである。
は Sである。
はOである。
は NR1である。
は NR1である。
はメチルである。
はメチルであり、R2 は CF3であり、そしてm は 1である。
はメチルであり、R2 はCF3であり、m は 1であり;そしてR3
は4-メチルフェニルである。
はメチルであり、R2 はCF3であり、m は1であり; R3
は 4-メチルフェニルであり;そしてL1
はSである。
はメチルであり、R2 はCF3であり、m は 1であり;R3
は 4-メチルフェニルであり;L1
はSであり、そしてL2
はOである。
はメチルであり、R2 はCF3であり、m は 1であり; R3
は 4-メチルフェニルであり;L1
は Sであり、L2
はOであり;そしてL3
はNR1である。
はメチルであり、R2 はCF3であり、m は 1であり; R3
は 4-メチルフェニルであり;L1
は Sであり、L2
はOであり;L3
は NR1であり、そしてL4
はNR1である。
R 及びR1 はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又は ヘテロアラルキルであり;
R2 及び R3
はH あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、 アリール、 アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、 ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;そして
L1 及びL2
はO、NR2、又は Sである。
は NH2である。
は 4-ブロモフェニルである。
は3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルである。
はOである。
は NR2である。
はNH2である。
は NH2であり、そしてR2
は4-ブロモフェニルである。
はNH2であり、R2
は 4-ブロモフェニルであり、そしてR3
は 3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルである。
は NH2であり、R2
は4-ブロモフェニルであり、R3
は3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルであり、そしてL1
はOである。
はNH2であり、R2
は 4-ブロモフェニルであり、R3
は 3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルであり、L1
はOであり、そしてL2
はNR2である。
R は H、 あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R1 は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、 ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、 アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、あるいは ヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
は O、NR、又はSであり;そして
n は0以上5以下の整数である。
は C(O)OCH3である。
は NRである。
は Sである。
は NRである。
はC(O)OCH3である。
はC(O)OCH3であり、そしてL1
はNRである。
は C(O)OCH3であり、L1
は NRであり、そしてL2
は Sである。
は C(O)OCH3であり、L1
は NRであり、L2
は Sであり、そしてL3
はNRである。
は C(O)OCH3であり、L1
は NRであり、L2
は Sであり、L3
はNRであり、そしてn は 2である。
R は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又は ヘテロアラルキルであり;
R1 及びR2
はH あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
L1 及びL2
は O、NR1、又はSであり;そして
n は0以上4以下の整数である。
は 2-テトラヒドロフラニルメチルである。
は -CH2CH2C6H4SO2NH2である。
は Sである。
は NR1である。
は 2-テトラヒドロフラニルメチルである。
は2-テトラヒドロフラニルメチルであり、そしてR2
は -CH2CH2C6H4SO2NH2である。
は 2-テトラヒドロフラニルメチルであり、R2
は -CH2CH2C6H4SO2NH2であり、そしてL1
は Sである。
は 2-テトラヒドロフラニルメチルであり、R2
は -CH2CH2C6H4SO2NH2であり、L1
は Sであり、そしてL2
はNR1である。
R、R1、R2、及び R3
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
L1 及び L2
は O、NR4、又はSであり;
R4 はH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、 アリール、 アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、 ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
n は0以上4以下の整数であり;
m は0以上3以下の整数であり;
o は0以上4以下の整数であり;そして
p は0以上5以下の整数である。
は Clである。
は Clである。
はOH 又は Iである。
はClである。
は Clであり、そしてp は 3である。
は Clであり、p は3であり、そしてR2
はOH 又はIである。
R 及び R1 はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L1 及びL2
は O、NR4、又は Sであり;
R4 はH、あるいは 一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;そして
m 及びn は0以上4以下の整数である。
は メチル又はt-ブチルである。
はOである。
はOである。
はメチル又はt-ブチルである。
はメチル又はt-ブチルであり、そしてL1
はOである。
はメチル又はt-ブチルであり、L1
はOであり、そしてL2
はOである。
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R7 はH、あるいは 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
はO、NR7、又は S であり、そして
n は0以上4以下の整数である。
はC(O)OCH3である。
は C(O)OCH3である。
は C(O)OCH3である。
は C(O)OCH3である。
は メチルである。
は メチルである。
は C(O)CF3である。
は Sである。
は Sである。
は Sである。
はC(O)OCH3である。
はC(O)OCH3であり、そしてR2
は C(O)OCH3である。
はC(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、そして R3
は C(O)OCH3である。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、そしてR4
はC(O)OCH3である。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、R4
は C(O)OCH3であり、そして R5
はメチルである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、R4
は C(O)OCH3であり、R5
はメチルであり、そしてR6 はメチルである。
はC(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、R4
は C(O)OCH3であり、R5
はメチルであり、R6 はメチルであり、そしてR7は C(O)CF3である。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、R4
は C(O)OCH3であり、R5
は メチルであり、R6 はメチルであり、R7
は C(O)CF3であり、そしてL1
は Sである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、R4
は C(O)OCH3であり、R5
はメチルであり、R6 はメチルであり、R7
は C(O)CF3であり、L1
は Sであり、そしてL2
は Sである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は C(O)OCH3であり、R4
は C(O)OCH3であり、R5
はメチルであり、R6 はメチルであり、R7
は C(O)CF3であり、L1
はSであり、L2
はSであり、そしてL3
は Sである。
R、R1、R2、R3、R4、及びR5
は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、 エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は 一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
は O、NR6、又はSであり;
R6 はH、あるいは 一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;そして
nは0以上4以下の整数である。
は C(O)OCH3である。
は C(O)OCH3である。
はメチルである。
は メチルである。
は CH2CH(CH3)2である。
は Sである。
はSである。
は Sである。
は C(O)OCH3である。
は C(O)OCH3であり、そしてR2
はC(O)OCH3である。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、そしてR3
はメチルである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は メチルであり、そしてR4 はメチルである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
はメチルであり、R4 はメチルであり、そしてR5
はCH2CH(CH3)2である。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
はメチルであり、R4 はメチルであり、R5
はCH2CH(CH3)2であり、そしてL1
は Sである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は メチルであり、R4 はメチルであり、R5
はCH2CH(CH3)2であり、そして L1
は Sである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
はメチルであり、R4 はメチルであり、R5
はCH2CH(CH3)2であり、L1
は Sであり、そして L2
は Sである。
はC(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
はメチルであり、R4 はメチルであり、R5
はCH2CH(CH3)2であり、L1
は Sであり、そしてL2
は Sである。
は C(O)OCH3であり、R2
は C(O)OCH3であり、R3
は メチルであり、R4 は メチルであり、R5
はCH2CH(CH3)2であり、L1
は Sであり、L2
はSであり、そして L3
は Sである。
R 及びR1 は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、 ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
R2 はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L1 及びL2
は O、NR3、又は Sであり;
R3 はH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
n は0以上5以下の整数であり;そして
m は0以上4以下の整数である。
は シアノである。
は Sである。
は Sである。
はシアノである。
はシアノであり、そしてL1 はSである。
はシアノであり、L1 はSであり、そしてL2は Sである。
R 及びR1 は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
n は0以上4以下の整数であり;そして
m は0以上2以下の整数である。
はフェニルである。
はフェニルである。
は4-メチルフェニルである。
は 4-メチルフェニルである。
RはH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
R1 及びR6
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R2 はアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンであり;
R3、R4、及びR5
は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
はO、NR、又はSであり;
n 及びp は0以上3以下の整数であり;
m 及びo は0以上2以下の整数である。
はIである。
は アルキニレンである。
はOHである。
はC(O)Oetである。
はOHである。
は NHである。
はOである。
はOである。
はIである。
はIであり、そしてR2
はアルキニレンである。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、そしてm は 1である。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は1であり、そしてR3
はOHである。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は1であり、R3
はOHであり、そしてR4
はC(O)OEtである。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は1であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)OEtであり、そしてo は1である。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は1であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)OEtであり、o は1であり、そしてR5
はOHである。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は1であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)OEtであり、o は 1であり、R5
はOHであり、そして p は 0である。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は 1であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)OEtであり、o は 1であり、R5
はOHであり、p は0であり、そして L1
はNHである。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は 1であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)OEtであり、o は1であり、R5
はOHであり、p は 0であり、L1
はNHであり、そしてL2
はOである。
はIであり、R2
はアルキニレンであり、m は1であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)OEtであり、o は1であり、R5
はOHであり、p は0であり、L1
はNHであり、L2
はOであり、そしてL3
はOである。
R、R1、R2、R3、R4、及びR5
は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、L3、及びL4
はO、NR6、又は Sであり;
R6 は H、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;そして
n は0以上5以下の整数である。
は t-ブチルである。
はO-t-ブチルである。
は t-ブチルである。
は C(O)OMeである。
は C(O)OMeである。
は NHである。
はOである。
はOである。
は NHである。
はt-ブチルである。
はt-ブチルであり、そしてR2
はO-t-ブチルである。
はt-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、そしてR3
はt-ブチルである。
はt-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
はt-ブチルであり、そしてR4
はC(O)OMeである。
は t-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
はt-ブチルであり、R4
は C(O)OMeであり、そしてR5
はC(O)OMeである。
は t-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
は t-ブチルであり、R4
は C(O)OMeであり、R5
はC(O)OMeであり、そしてL1
は NHである。
はt-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
は t-ブチルであり、R4
はC(O)OMeであり、R5
は C(O)OMeであり、L1
は NHであり、そしてL2
はOである。
は t-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
は t-ブチルであり、R4
は C(O)OMeであり、R5
は C(O)OMeであり、L1
は NHであり、L2
はOであり、そして L3
はOである。
は t-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
は t-ブチルであり、R4
は C(O)OMeであり、R5
は C(O)OMeであり、L1
は NHであり、L2
はOであり、L3
はOであり、そしてL4
は NHである。
は t-ブチルであり、R2
はO-t-ブチルであり、R3
は t-ブチルであり、R4
は C(O)OMeであり、R5
は C(O)OMeであり、L1
は NHであり、L2
はOであり、 L3
はOであり、 L4
はNHであり、そして n は 1である。
R 及び R1 はH あるいは 一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R2、R4、及びR5
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又は ヘテロアラルキルであり;
R3、R6、及びR7
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L はO、NR、又はSであり;
n 及び o は0以上4以下の整数であり;そして
m は0以上3以下の整数である。
はエチルである。
はHである。
は Clである。
はHである。
は メチルである。
はエチルである。
はエチルであり、そしてm は0である。
はエチルであり、m は0であり、そしてR3
はHである。
はエチルであり、m は0であり、R3
はHであり、そしてo は0である。
はエチルであり、m は0であり、R3
はHであり、o は0であり、そしてR5
は Clである。
はエチルであり、m は0であり、R3
はHであり、o は0であり、R5
はClであり、そしてR6
はHである。
はエチルであり、m は0であり、R3
はHであり、o は0であり、R5
はClであり、R6
はHであり、そしてR7
はメチルである。
はエチルであり、m は0であり、R3
はHであり、o は0であり、R5
はClであり、R6
はHであり、R7
はメチルであり、そしてL はNHである。
はエチルであり、m は0であり、R3
はHであり、 o は0であり、R5
is Cl、R6 はHであり、R7
はメチルであり、L はNHであり、そしてn は 1である。
R、R1、R4、及びR5
は H あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R2 及びR3
は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は 一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;そして
L1、L2、L3、及びL4
は O、NR、又はSである。
はHである。
はOEtである。
はメチルである。
はHである。
はHである。
は Sである。
は NHである。
は NHである。
は Sである。
はHである。
はHであり、そしてR2
はOEtである。
はHであり、R2
はOEtであり、そしてR3
はメチルである。
はHであり、R2
はOEtであり、R3
はメチルであり、そしてR4 はHである。
はHであり、R2
はOEtであり、R3
はメチルであり、R4 はHであり、そしてR5
はHである。
はHであり、R2
はOEtであり、R3
はメチルであり、R4 はHであり、R5
はHであり、そしてL1
はSである。
はHであり、 R2
はOEtであり、R3
はメチルであり、R4 はHであり、R5
はHであり、L1
は Sであり、そしてL2
はNHである。
はHであり、R2
はOEtであり、R3
はメチルであり、R4 はHであり、R5
はHであり、L1
は Sであり、L2
はNHであり、そしてL3
はNHである。
はHであり、R2
はOEtであり、R3
はメチルであり、R4 はHであり、R5
はHであり、L1
はSであり、L2
はNHであり、L3
はNHであり、そしてL4
はSである。
R 及びR1 は ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
は O、NR2、又は Sであり;
R2 はH、あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
n は0以上4以下の整数であり;そして
m は0以上5以下の整数である。
は NHである。
は Sである。
は Sである。
はNHである。
はNHであり、そしてL2
はSである。
はNHであり、L2
はSであり、そしてL3
はSである。
R、R1、R2、及びR3
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
A はアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンであり;
n は0以上8以下の整数であり;
m は0以上3以下の整数であり;
o は0以上6以下の整数であり;そして
p は0以上4以下の整数である。
は メチルである。
は C(O)CH3である。
は CO2Hである。
はメチルである。
はメチルであり、そしてo は1である。
はメチルであり、o は1であり、そしてR2
はC(O)CH3である。
はメチルであり、o は1であり、R2
は C(O)CH3であり、そしてp は 2である。
はメチルであり、o は1であり、R2はC(O)CH3であり、p は2であり、そしてR3
はCO2Hである。
はメチルであり、o は1であり、R2はC(O)CH3であり、p は2であり、R3
はCO2Hであり、そしてA はアルケニレンである。
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
はO、NR10、又はSであり;
R10 はH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
は CH2OHである。
はOHである。
はメチルである。
はOHである。
はOHである。
はOHである。
はOHである。
はOHである。
は メチルである。
はOである。
はOである。
はOである。
はCH2OHである。
はCH2OHであり、そしてR2
はOHである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、そしてR3
はメチルである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、そしてR4 はOHである。
は CH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、そしてR5
はOHである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5はOHであり、そしてR6
はOHである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5はOHであり、R6
はOHであり、そしてR7
はOHである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、そしてR8
はOHである。
は CH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5
はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、R8
はOHであり、そしてR9
はメチルである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、R8
はOHであり、R9
はメチルであり、そしてL1 はOである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、R8
はOHであり、R9
はメチルであり、L1はOであり、そしてL2
はOである。
はCH2OHであり、R2
はOHであり、R3
はメチルであり、R4 はOHであり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、R8
はOHであり、R9
はメチルであり、L1はOであり、L2
はOであり、そしてL3
はOである。
R、R1、R2、及びR3
はH あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L はOであり、 NR、S、又はSeであり;
n 及びm は0以上5以下の整数である。
はHである。
はHである。
はHである。
はHである。
はHであり、そしてR2
はHである。
はHであり、R2
はHであり、そしてR3
はHである。
はHであり、R2
はHであり、R3
はHであり、そしてL はSeである。
はHであり、R2
はHであり、R3
はHであり、L はSeであり、そしてn は 1である。
はHであり、R2
はHであり、R3
はHであり、L はSeであり、n は 1であり、そして mは1である。
R はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド, アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R1 及びR2
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L はOであり、NR3、S、又はSO2であり;
R3 はH、あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
n は0以上4以下の整数であり;そして
m は1以上5以下の整数である。
は NH2である。
は CO2Hである。
はNH2である。
はNH2であり、そしてR2
はCO2Hである。
はNH2であり、R2
はCO2Hであり、そしてL はSO2である。
はNH2であり、R2
はCO2Hであり、L はSO2であり、そしてmは1である。
R、R1、R2、及びR3
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
n 及び m は0以上5以下の整数である。
はHである。
はHである。
は 4-ヒドロキシである。
は4-メトキシである。
はHである。
はHであり、そしてR2
はHである。
はHであり、R2
はHであり、そしてm は0である。
はHであり、 R2
はHであり、そしてmは1である。
はHであり、R2
はHであり、mは1であり、そしてR3
は4-ヒドロキシである。
はHであり、R2
はHであり、mは1であり、そしてR3
は4-メトキシである。
R、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L はOであり、NR7、又はSであり;そして
R7 はH、あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、 アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
はOHである。
は CH2OHである。
はOHである。
はOHである。
はOHである。
は CH2OHである。
はOHである。
はOHであり、そしてR2
はCH2OHである。
はOHであり、R2
はCH2OHであり、そしてR3
はOHである。
はOHであり、R2
はCH2OHであり、R3
はOHであり、そしてR4
はOHである。
はOHであり、R2
はCH2OHであり、R3
はOHであり、R4
はOHであり、そしてR5
はOHである。
はOHであり、R2
はCH2OHであり、R3
はOHであり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、そしてR6
はCH2OHである。
はOHであり、R2
はCH2OHであり、R3
はOHであり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、R6
はCH2OHであり、そしてL はOである。
R、R1、及びR2
は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、 エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
はエチルである。
R2 はN-1-ピロリジンである。
R はCO2Hであり、そして R1
はエチルである。
R はCO2Hであり、そしてR2
はN-1-ピロリジンである。
はエチルであり、そしてR2 はN-1-ピロリジンである。
はエチルであり、そしてR2 はN-1-ピロリジンである。
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7
は H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、 又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
L1、L2、及びL3
はCH2、O、NR8、又はSであり;そして
R8 はH、 あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
はOHである。
は N(Me)2である。
はOHである。
は C(O)NH2である。
はOHである。
はOHである。
はOHである。
は CH2である。
はOである。
はOである。
はOHである。
はOHであり、そしてR2
は N(Me)2である。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、そしてR3
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、そしてR4
は C(O)NH2である。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)NH2であり、そして R5
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)NH2であり、R5
はOHであり、そしてR6
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)NH2であり、R5
はOHであり、R6
はOHであり、そしてR7
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)NH2であり、R5
はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、そしてL1
はCH2である。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)NH2であり、R5
はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、L1
はCH2であり、そしてL2
はOである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
は C(O)NH2であり、R5
はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、L1
はCH2であり、L2
はOであり、そしてL3
はOである。
はOHである。
はOHであり、そしてR2
はN(Me)2である。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、そしてR3
はOHである。
はOHであり、R2
は N(Me)2であり、R3
はOHであり、そしてR4
はC(O)NH2である。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)NH2であり、そしてR5
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)NH2であり、R5
はOHであり、そしてR6
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6
はOHであり、そしてR7
はOHである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、そしてL1
はCH2である。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、L1
はCH2であり、そしてL2
はOである。
はOHであり、R2
はN(Me)2であり、R3
はOHであり、R4
はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6
はOHであり、R7
はOHであり、L1
はCH2であり、L2
はOであり、そしてL3
はOである。
RはH、あるいは一個の置換もしくは非置換 アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R1、R2、及びR3
はヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;そして
L1 及びL2
はO、NR、又はSである。
は メチルである。
は CO2Hである。
はFである。
はOである。
はOである。
はメチルである。
はメチルであり、そしてR2 はCO2Hである。
はメチルであり、R2 はCO2Hであり、そしてR3
はFである。
はメチルであり、R2 はCO2Hであり、R3
はFであり、そしてL1
はOである。
はメチルであり、R2 はCO2Hであり、R3
はFであり、L1
はOであり、そしてL2
はOである。
異性体の両者がここで考えられる。当該化合物が
Regev-Shoshani et al. Biochemical J. (4/16/03 にBJ20030141として公開済み)に解説されている。ここで解説された化合物の他の誘導体は、エステル、アミド及びプロドラッグである。レスベラトロールのエステルは、例えば米国特許第6,572,882号に解説されている。レスベラトロール及びその誘導体は、例えば米国特許第6,414,037号;第6,361,815号;第6,270,780号;第6,572,882号;及びBrandolini
et al. (2002) J. Agric. Food. Chem.50:7407になど、当業で解説された通りに調製することができる。ヒドロキシフラボンの誘導体は、例えば米国特許第4,591,600号などに解説されている。レスベラトロール及び他の活性化化合物は、シグマ社などから市販のものを得ることもできる。
M は存在しないか、又はOであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5
はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し;
Ra はH を表すか、あるいはRa
が2つあることで一個の結合を形成し;
R はH、アルキル、又はアリールを表し;そして
n は0又は1である。
はHである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、M はOであり、そして2つのRa
は一個の結合を形成する。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、R5
はHである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、R5
はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、R1、R3、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R4、R’2、及びR’3
はOHである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、R2、R’2、及びR’3
はOHである。
はHであり;R5
はHであり;R1、R3、及びR’3
はOHであり;そしてR2、R4、R’1、R’2、R’4、及びR’5
は Hである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 1であり;M は存在せず;Ra
はHであり;R5
はHであり;R2、R4、R’2、及びR’3
は OHであり;そしてR1、R3、R’1、R’4、及びR’5
はHである。更なる実施態様では、本方法は、式7及び付属の定義で表される化合物を含み、但しこの場合は式中、n は 1であり;M はOであり;2つのRa
は一個の結合を形成し;R5 はOHであり;R2、R’2、及び R’3
はOHであり;そしてR1、R3、R4、R’1、R’4、及びR’5
はHである。
(2000) Science 249:2126)。例えば、カエノルハブディティス-エレガンスの SIR2 相同体、sir-2.1が過剰発現すると、フォークヘッド転写因子DAF-16を介して寿命が増すが、 SIR2 遺伝子は最近、ドゥロソフィラ-メラノガスタで寿命調節に関与していることが示唆されている(Rogina et
al. Science (2002) 298:1745)。更に、最も近いヒトSir2 相同体である SIRT1は、腫瘍サプレッサp53の活性を下方調節することによりヒト細胞の生存を促進する(Tissenbaum
et al. Nature 410, 227-30 (2001);
Rogina et al. Science 298:1745 (2002); and Vaziri, H. et al. Cell 107, 149-59. (2001))。ストレス耐性及び細胞長寿におけるSIR2 の役割は、更に、細胞内ニコチンアミドを枯渇させることにより細胞の寿命及びストレス耐性を増すカロリ制限-及びストレス応答性遺伝子として PNC1 が同定されたことでも裏付けられる(Anderson
et al. (2003) Nature 423:181 and Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:
45099)。従って、ストレスから対象の細胞を保護し、ひいてはこの対象の細胞の寿命を延長するために、化合物を対象に投与できよう。
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表し;
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し;そして
R” はアルキル、アルケニル、又はアルキニルを表し;
L はO、NR、又はSを表し;
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し;
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表し;
a は1以上7以下の整数を表し;そして
b は1以上4以下の整数を表し;
L はO、NR、又はSを表し;
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し;
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、又はカルボキシを表し;
a は1以上7以下の整数を表し;そして
bは1以上4以下の整数を表し;
L はO、NR、又はSを表し;
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し;
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表し;
a は1以上7以下の整数を表し;そして
bは1以上4以下の整数を表し;
はH、OH、又はO-アルキルであり;
R’3 はH、又はNO2であり;そして
A-B は一個のエテニレン又はアミド基である。
はOHであり、A-Bはエテニレンであり;そしてR’3
はHである。
はOHであり、A-B は一個のアミド基であり、そしてR’3
はHである。
及びR4 はOMeであり、A-Bはエテニレンであり;そしてR’3
はNO2である。
はOMeであり、A-Bはエテニレンであり;そしてR’3
はHである。
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
はOHである。
はOHである。
はC(O)NH2である。
はOHである。
はNMe2である。
はメチルである。
はOHである。
はClである。
はOHである。
はOHであり、そしてR2
はOHである。
はOHであり、R2
はOHであり、そしてR3
はC(O)NH2である。
はOHであり、R2
はOHであり、R3
はC(O)NH2であり、そしてR4
はOHである。
はOHであり、R2
はOHであり、R3
はC(O)NH2であり、R4
はOHであり、そしてR5
はNMe2である。
はOHであり、R2
はOHであり、R3
はC(O)NH2であり、R4
はOHであり、R5
はNMe2であり、そして R6
はメチルである。
はOHであり、R2
はOHであり、R3
はC(O)NH2であり、R4
はOHであり、R5
はNMe2であり、R6
はメチルであり、そしてR7 はOHである。
はOHであり、R2
はOHであり、R3
はC(O)NH2であり、R4
はOHであり、R5
はNMe2であり、R6
はメチルであり、R7 はOHであり、そしてR8
はClである。
R、R1、R2、及びR3
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである。
はHである。
はHである。
はBrである。
はHである。
はHであり、そしてR2
はHである。
はHであり、R2
はHであり、そしてR3
はBrである。
R、R1、R2、R6、及びR7
はH、あるいは一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルであり;
R3、R4、及びR5
はH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、又は一個の置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
L はO、 NR、又はSであり;
m は0以上4以下の整数であり;そして
n 及びo は6以上6以下の整数である。
はHである。
はメチルである。
はOHである。
はOHである。
はHである。
はHである。
はHである。
はHであり、そしてR2
はメチルである。
はHであり、R2
はメチルであり、そしてm は0である。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、そしてR4
はOHである。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、R4
はOHであり、そしてR5
はOHである。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、そしてR6
はHである。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、R6
はHであり、そしてR7
はHである。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、R6
はHであり、R7
はHであり、そしてL はNHである。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、R6
はHであり、R7
はHであり、L はNHであり、そしてn は 1である。
はHであり、R2
はメチルであり、m は0であり、R4
はOHであり、R5
はOHであり、R6
はHであり、R7
はHであり、L はNHであり、n は 1であり、そしてo は1である。
Lys-SIRT1 (バイオモル社)、即ち、アセチル化ペプチドArg-His-Lys-Lysである。他の基質は、ヒトヒストンH3及びH4又はアセチル化アミノ酸を由来とするペプチドである(図5を参照されたい)。基質は蛍光原性でもよい。該サーチュインはSIRT1又はSir2あるいはその一部分でもよい。例えば、組換えSIRT1をバイオモル社から得ることができる。反応を約30分間、行わせ、ニコチンアミドなどにより停止させてもよい。HDAC蛍光活性検定/薬物発見キット(バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ社、AK-500)を用いてアセチル化のレベルを判定してもよい。同様な検定はBitterman
et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099に解説されている。検定におけるサーチュインの活性化レベルを、陽性又は陰性コントロールとして役立つであろう、ここで解説された一種以上の(別々に、又は同時に)化合物の存在下におけるサーチュインの活性化レベルと比較してもよい。検定で用いるサーチュインは全長サーチュインタンパク質でも、又はその部分でもよい。活性化化合物はSIRT1のN末端と相互作用すると思われることがここで示されているため、検定で用いるタンパク質は、SIRT1の約アミノ酸1-176又は1-255;Sir2の約アミノ酸1-174又は1-252、など、サーチュインのN末端部分を含む。
Lys、FdL)又はFluor de Lys-SIRT1である。クラスI及びクラスII HDACの好適な阻害剤は、約0.01乃至100μM、好ましくは1μMなど約0.1乃至10μMの範囲の濃度で用いてもよいトリコスタチンA(TSA)である。細胞の検査化合物及び基質とのインキュベーションは、約10分間乃至5時間、好ましくは約1−3時間、行われてもよい。TSAはすべてのクラスI及びクラスII HDACを阻害し、この特定の基質、例えばFluor de
Lysなど、はSIRT2にとっては弱い基質であり、そしてSIRT3-7にとっては更に弱い基質であるため、このような検定を、SIRT1のin vivoでの修飾物質を同定するために用いてもよい。検定の一例を実施例で更に解説し、図4aに示す。
ある実施態様では、細胞をここで解説する通りに in vitro で処理して、増殖期をより長くしたり、それらのストレス耐性を増す、又は、アポトーシスを妨げるなどのために、それらの寿命を延長するなどのために、カロリ制限を模倣する。ここで解説された化合物は、ストレスへの耐性を増すであろう。これは、少なくとも、Sir2がストレス耐性をもたらし、そしてPNC1が細胞ストレスに応答してSir2活性を修飾するという観察に少なくとも基づく(Anderson
et al. (2003) Nature 423:181)。これは特に、培養では限られた寿命しか有さないことが公知の初代細胞培養株(即ち、ヒトなどの生物から得た細胞)で特に有用である。例えば細胞を活性化又は寿命延長性化合物に接触させるなど、このような細胞をここで解説された方法に従って処理すると、培養で細胞が生きた状態に維持される時間が増すであろう。胚性幹(ES)細胞及び多能細胞や、それらから分化した細胞も、細胞又はそれらの後代をより長時間、培養で維持するなどのために、ここで解説された方法に従って処理することができる。細胞、ES細胞、多能細胞及びそれらの後代細胞の初代培養株は、例えば、特定の生物学的効果を細胞に対して有する化合物を同定したり、あるいは、化合物の細胞に対する毒性を検査する(即ち細胞毒性検定)などのために、用いることができる。このような細胞は、ex vivo修飾後など、対象への移植用に用いることができる。
dichloride)、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンがある。
)(テニポシド)、DNA損傷剤(アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イフォスファミド、メルファラン、メルクロレタミン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホールアミド及びエトポシド(VP16));抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシンドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びミトマイシン;酵素(L-アスパラギンを全身代謝して、それら自身のアスパラギン合成能を有さない細胞を枯渇させるL-アスパラギナーゼ);抗血小板剤;抗増殖剤/抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェン・マスタード(メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(ヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレア(カルムスチン(BCNU) 及び類似体、ストレプトゾトシン)、トラゼン-ダカルバジニン (DTIC);抗増殖剤/抗有糸分裂性抗代謝産物剤、例えば葉酸類似体(メトトレキセート);プラチナ配位複合体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)及びアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビン阻害剤);線維素溶解物質(例えば組織プラスミノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ)、アスピリン、COX-2阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;抗遊走剤;抗分泌剤(ブレベルディン(原語:breveldin);免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェチル;抗血管新生化合物 (TNP-470、ゲニステイン)及び成長因子阻害剤(血管細胞成長因子 (VEGF) 阻害剤、線維芽細胞成長因子 (FGF) 阻害剤、外皮成長因子 (EGF) 阻害剤);アンジオテンシン受容体遮断剤;酸化窒素供与体;アンチセンス・オリゴヌクレオチド;抗体(トラスツズマブ);細胞周期阻害剤及び分化誘導剤(トレチノイン);mTOR 阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT-11) 及びミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン(原語:methylpednisolone)及びプレドニゾン);成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;ミトコンドリア機能不全誘導剤及びカスパーゼ活性化剤;クロマチン破壊剤。
又はそれ未満の結合活性をサーチュインに対して有していてもよい。化合物は、サーチュインの、その基質又はNAD+に対するKmを、少なくとも約2、3、4、5、10、20、30、50 or 100の因数で減らすものでもよい。化合物は、約1 nM未満、約10 nM未満、約100 nM未満、約1μM未満、約10μM未満、約100μM未満、又は約1乃至10 nM、約10乃至100 nM、約0.1乃至1μM、約1乃至10μMあるいは約10乃至100μMのサーチュインのデアセチラーゼ活性化能を活性化する場合のEC50を有していてもよい。化合物は、実施例で解説するように、無細胞検定又は細胞ベースの検定で測定したときに、少なくとも約5、10、20、30、50、又は100の因数で、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するものでもよい。化合物は、同じ濃度のレスベラトロール又はここで解説する他の化合物に比較して、少なくとも10%、30%、50%、80%、2 倍、5 倍、10 倍、50 倍又は100 倍大きい、SIRT1のデアセチラーゼ活性の誘導を引き起こすものでもよい。更に化合物は、SIRT1を活性化する場合よりも少なくとも約10 倍、20 倍、30 倍、50倍大きい、SIRT5を活性化する際のEC50を有するものでもよい。
Finch, Science, 2002)、当該の化合物を、昆虫、動物及び微生物などの生物の生殖に影響を与えるために用いることができる。
本方法に従って用いる医薬組成物は、一種以上の生理学的に許容可能な担体及び医薬品添加物を用いて従来の態様で調合できよう。このように、活性化化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒は、例えば注射、吸入又は通気(口又は鼻を通じて)又は経口、バッカル、非経口又は直腸投与などによる投与用に調合できよう。ある実施態様では、当該の化合物を、例えば罹患細胞などが存在する標的細胞が存在する部位、即ち血中又は建設内に局部投与する。
of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9)。マイクロ乳濁液の調製には、界面活性剤(乳化剤)、共-界面活性剤(共-乳化剤)、油相及び水相が必要である。適した界面活性剤には、クリームの調製に典型的に用いられている乳化剤など、乳濁液の調製で有用なあらゆる界面活性剤がある。共-界面活性剤(又は共-乳濁剤)は、一般的には、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体及び脂肪アルコールから成る群より選択される。好適な乳化剤/共-乳化剤の組合せは、一般的には、しかし必ずしもではないが、モノステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ポリオキシエチレン;ポリエチレングリコール及びパルミトステアリン酸エチレングリコール;並びにカプリン酸及びカプリル酸トリグリセリド及びオレオイルマクロゴールグリセリド、から成る群より選択される。水相には、水だけでなく、典型的には、緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール(例えば PEG 300 及びPEG 400)、及び/又はグリセロール等が含まれ、他方油相は、一般的には、例えば脂肪酸エステル、改変植物油、シリコーン油、モノ-、ジ-及びトリグリセリドの混合物、PEGのモノ-及びジ-エステル(例えばオレオイルマクロゴールグリセリドなど)等を含む。
MSO) 及びテトラデシルメチルスルホキシド;ピロリドン、例えば2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン及びN-(-ヒドロキシエチル)ピロリドン;ウレア;N,N-ジエチル-m-トルアミド;C.sub.2
-C.sub.6 アルカンジオール;その他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド (DMA) 及びテトラヒドロフルフリルアルコール;及び1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-n-ドデシルシクロアザシクロヘプタン-2-オン(ラウロカプラム:商標AzoneRTMでバージニア州リッチモンド、ホイットビー・リサーチ社から入手可能)、がある。
ミリスチルエーテルプロピオネート等がある。
乃至 75 wt. %の範囲、好ましくは調合物のほぼ0.25 wt. %
乃至30 wt. % の範囲、より好ましくは調合物のほぼ0.5 wt. % 乃至15 wt. % の範囲、そして最も好ましくは調合物のほぼ1.0 wt. % 乃至o 10 wt. %
の範囲の量、存在する。
04/035013に解説されている。
Therapy: Stem Cell Transplantation, Genエーテル、apy, and
Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge
University Press, 1996; and Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J.
Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000を参照されたい。
更にここでは、治療目的のためのキットなどのキットや、あるいは、細胞の寿命を修飾する、又は、アポトーシスを修飾するためのキットも提供される。キットは、例えば予め測定された用量でなど、ここで解説された一種以上の活性化又は阻害化合物を含んでよい。選択的には、キットは、細胞を当該化合物に接触させるための器具と、使用に関する指示を含んでよい。器具には、化合物を対象に導入したり、あるいは、それを対象の皮膚に施すためのシリンジ、ステント及び他の器具が含まれる。
Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook,
Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); DNA Cloning,
Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J.
Gait ed., 1984); Mullis et al. U.S. Patent No: 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization
(B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B.
D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I.
Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press,
1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise,
Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For
Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor
Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.),
Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds.,
Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes
I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986); Manipulating the Mouse
Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)を参照されたい。
実施例1: SIRT1の低分子活性化剤
SIRT1活性を修飾する化合物を同定するために、我々は、数多くの低分子ライブラリを蛍光脱アセチル検定を96ウェル・プレートで用いてスクリーニングした26。本検定で用いた基質は、in vivoにおけるSIRT1の公知の標的であるp53-K382アセチル化部位を含む配列に基づく蛍光原性ペプチドだった20,21,27。この基質は、他の公知のHDAC標的に基づいた多種の他の蛍光原性ペプチド基質よりも好ましかった(図5)。前記の低分子ライブラリには、ニコチンアミドの類似体、ε-アセチルリジン、NAD+、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体及びプリン性リガンドも含まれていた。最初のスクリーニングでいくつかのサーチュイン阻害剤が見つかった(補助表7)。しかしながら、最も驚くべき結果は、SIRT1活性をそれぞれ5倍及び8倍、刺激したケルセチン及びピセアタンノールという2つの化合物の同定だった(表1)。ケルセチン及びピセアタンノールは、両者とも、タンパク質キナーゼ阻害剤として以前に同定されたものである28,29。
詳細な酵素動態調査をもっとも強力な活性化剤であるレスベラトロールを用いて行った。ポリフェノール・スクリーニング検定の条件下で行われた用量−応答実験(25μM NAD+、 25μM p53-382 アセチル化ペプチド)では、その活性化効果は11μMまでで速度を二倍にし、100μmのレスベラトロールで基本的に飽和したことが示された(図1a)。100μMのレスベラトロールの存在下又は非存在下における最初の酵素速度を、高NAD+
(3 mM NAD+、図1b)時のアセチル-ペプチド濃度の関数、又は、高アセチル-ペプチド (1 mM
p53-382 アセチル化ペプチド、図1c)時のNAD+ 濃度の関数として判定した。レスベラトロールは何の著しい効果も2つのVmax判定に対して持たなかった(図1b、1c)が、2つの見かけのKmには著明な効果を有していた。アセチル化ペプチドKmへのその効果は特に驚くべきものであり、35分の1の減少にまで至った(図1b)。レスベラトロールはNAD+のKmも5分の1まで低下させた(図1c)。レスベラトロールはKmにのみ作用するため、それを「K系」型のアロステリック・エフェクタとして分類できるかも知れない34。これは、この酵素の基質結合親和性のみが変化したのであり、律速触媒ステップが変化したのではないことを意味しているかも知れない。
に影響する(30% 及び36% Vmaxは、レスベラトロールの非存在下で減少することに注目されたい、図1d及び参考文献26を参照されたい)。50μMのニコチンアミドの存在下では、レスベラトロールは複雑で濃度依存的な効果をSIRT1の動態に対して有するようである(図1d)。NAD+及びアセチル化基質の見かけのKmは、ニコチンアミドが存在する場合、5μMのレスベラトロールで実際に上昇するようである。 20 及び100μMでは、50μMのニコチンアミドの存在下で、レスベラトロールはNAD+及びアセチル化ペプチドの両者のKmを、ニコチンアミドで誘導されるVmaxの減少を逆行させることなく、低下させる。サーチュインは、NAD+のニコチンアミド部分と相互作用する「B」部位とは異なる、「Cポケット」として公知の第二の部位でニコチンアミドに結合すると思われることが提案されている26。この潜在的複雑さを考慮すると、構造/結晶学的情報で補われた更なる動態研究が、ニコチンアミド及びポリフェノールの効果の間の相互作用を完全に解明するためには必要であろう。
これらの化合物がサーチュインをin vivoで刺激できるかどうかを調べるために、我々は、Sir2の上流の調節因子及び下流の標的が比較的によく理解されている生物であるS.セレビジエを用いた。Sir2脱アセチル化速度のレスベラトロール用量応答研究(図2a)では、実際に、レスベラトロールがSir2をin vitroで刺激し、その活性化剤の最適な濃度は2- 5μMであることが明らかになる。活性化のレベルはSIRT1のそれよりも幾分低く、またSIRT1とは違って、阻害は100μMを越える濃度で見られた。
これらの化合物がヒトSIRT1をin vivoで刺激できるかどうかを検査するために、我々はまず、我々が開発した細胞デアセチラーゼ検定法を用いた。この検定の手法の概略図を図4aに示す。細胞を、蛍光原性ε-アセチル-リジン基質「Fluor de
Lys」(FdL)を含有する培地と一緒にインキュベートする。この基質は、アセチル化しているときには中性であるが、脱アセチル化すると正に荷電し、細胞内に蓄積する(図6aを参照されたい)。細胞を溶解させ、非細胞透過性「発色剤」試薬を添加すると、脱アセチル化した基質分子から特異的に蛍光体が放出される(図4a及び方法の項を参照されたい)。接着して成長させたHeLa細胞では、この検定で生じるシグナルの5-10% が、クラスI及びII HDACの強力な阻害剤であるがサーチュイン(クラスIII)の阻害剤ではないトリコスタチンA(TSA)1μMに対しては感受性がない42(図6b及び6c)。
化合物ライブラリ及び脱アセチル化検定
His6-タグ付き組換えSIRT1 及びGST-タグ付き組換えSir2を前に解説された通りに調製した26。 0.1乃至1μgのSIRT1及び1.5μgのSir2を、前に解説された通りに脱アセチル化検定毎に(全反応で50μl)用いた26。SIRT1検定及び いくつかのSir2検定で、FdLではなくp53-382アセチル化基質(バイオモル社「Fluor de
Lys-SIRT1」)を用いた。
DMSO を検定に加えた。In vitro 蛍光検定の結果を、白色1/2-体積96ウェル・マイクロプレート(コーニング・コスター 3693)で、CytoFluorTM
II 蛍光プレート・リーダ(PerSeptive バイオシステムズ社、Ex. 360
nm, Em. 460 nm, ゲイン = 85)で読み取った。HeLa細胞を成長させ、細胞脱アセチル化検定を行い、上に記載した通りに、しかし全体積96ウェル・マイクロプレート(Corning
Costar 3595)で読み取った。他に明示しない限り、全ての初速度測定は、最初に存在した基質のうちの5%以下が脱アセチル化した一回のインキュベート時で得られた三回以上の重複測定の平均値である。正味の蛍光増加の計算には、ブランク値の減算が含まれ、このブランク値は、Sir2の場合には、反応から酵素を省くことで得られ、SIRT1 の場合には阻害剤(200μMのスラミン又は1mMのニコチンアミド)を、アセチル化基質の前に反応液に加えることにより、得られた。数多くのポリフェノールが、検定で生じた蛍光を部分的に消光させ、補正係数を、FdL脱アセチル化標準(バイオモル社、カタログ番号KI-142)の3μMのスパイクを原因とする蛍光増加を判定することにより、得た。誤差棒はすべて、平均値の標準誤差を表す。
酵母株はすべて、30℃で、他の述べた場合を除き、完全酵母抽出物/バクトペプトン、2.0% (w/v)
グルコース (YPD) 培地で成長させた。カロリ制限を0.5% グルコースで誘導した。合成完全 (SC) 培地は、1.67% 酵母窒素ベース、2% グルコース、それぞれ40 mg/リットルの栄養要求性マーカから構成した。SIR2 を余分なコピーに組み込ませ、解説された通りに破壊した5。他の株は他の箇所で解説されている26。細胞脱アセチル化検定については、HeLa S3細胞を用いた。U2OS骨肉腫及びヒト胚性腎 (HEK 293)
細胞を、10%のウシ胎児血清(FCS)を1.0%グルタミン及び1.0%ペニシリン/ストレプトマイシンと一緒に含有するダルベッコの改良イーグル培地(DMEM)で接着培養した。ドミナント・ネガティブSIRT1
H363Yを過剰発現するHEK
293はR. フライ氏(ピッツバーグ大)からの提供である。
寿命の測定を、PSY316AT
MATαを前に解説された通りに用いて行った35。寿命分析用の化合物はすべて、95%エタノールに溶解させ、プレートを乾燥させ、24時間以内に用いた。寿命分析の前に、細胞をそれらの各培地上で少なくとも15時間、プレインキュベートした。新しいプレートへ移した後、細胞を培地上で最小4時間、平衡させてからそれらをマイクロ操作した。少なくとも30個の細胞を1実験当たり調べ、各実験を少なくとも2回、行った。寿命の統計学的に有意な差はウィルコキソンの順位和検定を用いて判定された。信頼度が95%を越えるときに差が有意であるとした。
URA3レポータを用いたリボゾームDNAサイレンシング検定を前に解説された通りに行った26。W303AR細胞37を低アデニン/ヒスチジンのYPD 培地上にプレートし、半分が赤く染まったコロニの割合をBio-Rad クォンティティ・ワン・ソフトウェアを前に解説された通りに用いて計数することにより、リボゾームDNA組換え頻度を判定した35。少なくとも6000個の細胞を一回の実験当たり分析し、全ての実験を三重にして行った。株はすべて、関係する化合物と一緒に、プレート前に15時間、予め成長させた。
組換えSir2-GSTをE. coli で前に解説された通りに発現させ、精製したが、例外としてライセートは音波破砕を用いて調製した26。E. coli由来の組換えSIRT1を前に解説された通りに調製した26。p53-AcK382
に対するポリクローナル抗血清は、アセチル化ペプチド光源を前に解説された通りの用いて生じさせた20が、以下の変更を行った。抗Ac-K382抗体を非アセチル化p53-K382ペプチドを用いて親和精製し、−70℃のPBS中に保存すると、アセチル化したものは認識したが、アセチル化していないp53ペプチドは認識しなかった。抗アセチル化K382又は抗アクチン(ケミコン社)抗体を用いたウェスタン・ハイブリダイゼーションを1:1000 の抗体希釈度で行った。ポリクローナルp53抗体(サンタクルズ・バイオテック社)によるハイブリダイゼーションでは、1:500の抗体希釈度を用いた。150 mM
NaCl、1 mM MgCl2、10% グリセロール、1% NP40、1 mM DTT 及び抗プロテアーゼ・カクテル(ロシュ社)を含有する緩衝液中で細胞を溶解させることにより、全細胞抽出物を調製した。
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酵母Sir2及びヒトSIRT1は大変相同性が高く、ヒトSIRT2とは、SIRT2にはないN末端ドメインが加わっている点で異なる。レスベラトロールの効果を、ヒト組換えSIRT2について以下のように検定した。ヒト組換えSIRT2を、25μMのFluor de
Lys-SIRT2 (バイオモル社カタログ番号KI-179)及び25μMのNAD+を加えた1.25μg/ウェルの濃度で20分間、37℃で上に解説した通りにインキュベートした。図7に示すその結果は、SIRT1とは対照的に、レスベラトロールの濃度が増すにつれ、SIRT2活性が低下したことを示す。このように、SIRT1 及びSIRT2の構造上の違い、即ちN末端ドメインがないこと(図8を参照されたい)、に基づくと、SIRT1 及びSir2 のN末端ドメインは、ここで解説した化合物による活性化に必要であると考えられる。具体的には、ここで解説された活性化剤化合物は、サーチュインのN末端部分と相互作用している可能性が高い。当該の化合物の作用にとって必要なSIRT1のこのN末端部分とは、約アミノ酸1位から約アミノ酸176位までと、Sir2のそれは約アミノ酸1位から約アミノ酸175位までである。
50匹のC.エレガンス蠕虫(株N2)を、100μMのレスベラトロールの存在下又は非存在下で、17日間、成長させた。17日目には、レスベラトロールのないコントロール群では5匹の蠕虫しか、生きていなかったが、レスベラトロールで処理された群では17匹の蠕虫が生きていた。このように、C.エレガンスの成長培地中にレスベラトロールが存在すると、それらの寿命が延長される。
実施例1で解説したスクリーニング検定を用いて、更に5つのサーチュイン活性化剤が同定された。これらを補助表8に記載する。
実施例で解説したスクリーニング検定を用いて、より多くの阻害剤を同定した。これらを補助表8に記載し、コントロール速度に対する比が1未満の化合物に相当する。
サーチュインの更なる活性化剤及び阻害剤を同定し、表9−13に記載する。これらの表において、「SE」は平均値の標準誤差を表し、そしてNは、平均のコントロール速度に対する比及び誤差を計算するために用いられた重複測定の数である。
Howitz et al. Nature (2003) 425: 191で解説されたように行われた。比率のデータはすべて、コントロール反応における総脱アセチル化が0.25-1.25μMのペプチドであるか、又は、アセチル化ペプチドの最初の濃度の1-5%だった実験から計算された。
b. 寿命検定は、N2 蠕虫に対して、E. coli を食糧として標準的条件下で行われた。
ND. 判定せず。
SIRT1活性化能は弱まっているが、レスベラトロールの生物学的活性の多くを保持している(寿命データを参照されたい)。レスベラトロールの4’-ヒドロキシルは、レスベラトロールのフリーラジカル除去反応性にとって第一に重要であると考えられる(S.
Stojanovic et al. Arch. Biochem. Biophys.
2001 391 79)。4’-置換類似体の大半は、溶液安定性についてはまだ検査されていないが、もしレスベラトロールの溶液中での不安定性がレドックス反応性が原因であるとすると、他の類似体の多くも、優れた安定性を示すであろうと予測される。
の効験は、レスベラトロールの4’ 末端に相当するSIRT1部位に、狭い、疎水性の結合ポケットが存在することを示しているかも知れない。いくつか新しいシリーズの4’-置換類似体が計画されており、その最も簡単なものは、多様な長さの直鎖脂肪族の基を含む。
レスベラトロール類似体の大半を、同じ概略的手法により、一対の中間体、ベンジルホスホネート及びアルデヒドから合成した。これらの中間体の合成又は源は、第二項に解説されている。第三項は、ベンジルホスホネート/アルデヒドの対のいずれかから最終的な化合物を合成するための手法を解説する。カップリング反応(第三項、A)には、当該の中間体がメトキシメチル(第三項、B)又はメトキシ(第三項C)の保護基のいずれを含有するかに応じて、2つの脱保護反応の一方が続く。第四項は、特定の最終的化合物の合成で用いられる特定のベンジルホスホネート及びアルデヒドを挙げる表14−18に相当する。当該化合物−レスベラトロール、3,5-Diヒドロキシ、-4’-メトキシ-trans-スチルベン、ラポンチンアグリコーン、BML-227、BML-221、ジヒドロレスベラトロール、BML-219−のうちの7つは該概略的手法では合成されず、「N/A」が表のそれらの見出しの隣に記載されている。レスベラトロールはバイオモル社製であり、残りの化合物の合成は第五項に解説されている。
A. ベンジルホスホネート(合成された)
ジエチル 4-アセトアミド、ベンジルホスホネートの合成:ジエチル 4-アミノベンジルホスホネートの1:1 塩化メチレン/ピリジン溶液に、触媒性DMAP及び無水酢酸 (1.1 eq.)を加えた。3時間後、この反応液を蒸発させて乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)で精製した。
mL)を加えた。亜硝酸ナトリウム (1.12 eq.) の水溶液 (1 mL) を滴下で加え、その結果できた溶液を0℃で30分間、攪拌した。アジ化ナトリウム (8 eq.) の水溶液 (1 mL) を滴下で加え(泡)、その溶液を0℃で30分間、攪拌した後、室温で1時間、攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により、所望の生成物を生じさせた。
3,5-ジメトキシメトキシベンズアルデヒドの合成: 0℃の3,5-ジヒドロキシベンズアルデヒドのDMF溶液に水素化ナトリウム (2.2 eq.)を加えた。この反応液を30分間、0℃で攪拌した。クロロメチルメチルエーテル (2.2 eq.)
をそのまま滴下で加え、その反応液を室温まで1.5時間かけて温めた。その反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、水 (2X) 及びブライン (1X) で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により所望の生成物を生じさせた。
A. ベンジルホスホネート/アルデヒドカップリング法
適した室温のベンジルホスホネート (1.2 eq.)のジメチルホルムアミド(DMF)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.2 eq.)を加えた。この溶液を室温ほぼ45分間、攪拌した。次に、適したアルデヒド (1 eq.)を加えた(そのままで、又は、ジメチルホルムアミドの溶液の入れて)。その後、できた溶液を一晩、室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィ(TLC)を用いて、この反応の終了を判定した。反応が終了していない場合、終了するまで溶液を45−50℃で加熱した。その反応混合液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(2×)。配合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により所望の生成物を生じさせた。
適したメトキシメチルスチルベン誘導体のメタノール溶液を濃塩酸を二滴、加えた。その結果できた溶液を一晩、50℃で加熱した。反応終了時、この溶液を蒸発させて乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により、所望の生成物を生じさせた。
適したメトキシスチルベン誘導体の塩化メチレン溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム(メトキシ基一個当たり1.95 eq. )を加えた。この反応液を0℃まで冷却し、三塩化硼素(塩化メチレン中に1M;メトキシ基一個当たり2 eq. )を滴下で加えた。三塩化ホウ素の添加後、冷却槽を取り除き、反応液を室温で終了(TLCで示される)するまで攪拌した。飽和中炭酸ナトリウム溶液を加え、反応液を1時間、よく攪拌した。反応液を冷やした 1Mの塩酸中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×)で抽出した。配合した有機層を水(1×)及びブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により、所望の生成物を生じさせた。
BML-219 (N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド)の合成:室温の無水塩化メチレンに入れた塩化ベンゾイル (1 eq.) にトリエチルアミン (1.5 eq.)
及び触媒量のDMAPを加えた後、3,5-ジメトキシアニリン (1 eq.)を加えた。この反応液を一晩、室温で攪拌した。終了時、この反応液を酢酸エチルで希釈し、1M の塩酸、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により、メトキシスチルベン誘導体を生じさせた。0℃のメトキシスチルベンの無水塩化メチレン溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム (3.95
eq.) を加えた後、三塩化ホウ素(4 eq.; 塩化メチレン中1M)を加えた。反応の終了時(TLC)、飽和重炭酸ナトリウムを加え、この混合液を1時間、よく攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、1M の塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル)により、所望の生成物を生じさせた。
活性化剤濃度の関数としてのSIRT1初速度をそれぞれ25μMのNAD+ 及びp53-382アセチル化ペプチドで、20分間のインキュベーションで判定した。SIRT1 のBML-230 及びレスベラトロールに対する用量応答の表は、BML-230で刺激された活性が、検査したすべての濃度で、レスベラトロールにより刺激されるそれを越えることを示している(図9a)。これは、 SIRT1がBML-230に対してより結合親和性が高いこと、SIRT1/BML-230
複合体又はこの二者の何らかの組合せの結合親和性が高いことが原因かも知れない。BML-230で刺激される酵素の速度の、レスベラトロールで刺激される酵素のそれに対する比の表は、結合親和性の高さが、BML-230の活性の向上に寄与することを示している(図9b)。結合及び活性化プロセスの簡単な2相モデルは、観察される速度(v)が、複合体を形成していない酵素と、複合体を形成した酵素の分数的寄与の合計であることを想定しており、この場合、 v0
は非刺激速度であり、v1 はリガンド-1(L1)を結合させた酵素の速度であり、そしてKL1
は酵素/リガンド-1複合体の解離定数である:
v = v0(1-[L1]/(KL1
+ [L1])) + v1(-[L1]/(KL1 + [L1])
[L]=[L1]=[L2]が含まれよう。2つのリガンドの解離定数が等しい場合 (KL1=KL2=KL)、この比は:
R = (v0KL
+ v1[L])/ (v0KL + v2[L])
になるであろう。
R = (v1[L]2
+ (v0KL1 + v1KL2 )[L] + v0KL1KL2)/
(v2[L]2 + (v0KL2 + v2KL1
)[L] + v0KL1KL2)
であろう。
に単調に近づいていく単純な双曲線になるであろう。二番目のケースでは、図9bのように、当該の表は、[L」値が高くなるに従ってv1/v2
に達する前に最大を通過するであろう。図9bのデータは、 v1/v2
(純粋なSIRT1/BML-230の速度を純粋なSIRT1/レスベラトロールのそれで除算したもの) が ~1.4 (R は500μM)を越えず、またSIRT1/BML-230
複合体が実際に SIRT1/レスベラトロールよりも低い解離定数を有する(KL1
< KL2)ことを意味するものであろう。
Goldberg et al. Clin. Biochem. 2003
36 79を参照されたい)。合成誘導体のSIRT1結合親和性を高めれば、薬物のこの局面が向上するであろう。上に述べたように、例えば、ピノシルビンのH-、又はBML-217の-Clなど、レスベラトロール 4’-ヒドロキシルの多様な置換では、SIRT1活性化効果は大きくは減じられなかった。BML-230で得られた結果は、その部位を改変することにより、SIRT1/活性化剤結合親和性を実際に増すことが可能であろうことを示している。従って、BML-230の4’-チオメチルは、関連する誘導体(例えば4’-チオエチル等)の合成によりSIRT1結合親和性の更なる向上を探求する上での新しい開始点となる。
ヒト293を対数期まで標準的な条件下で成長させ、ある用量の化合物(50マイクロモル)に96時間、曝した。各時点での生存細胞の数をコールター・カウンターを用いて計数した。
カロリ制限(CR)は数多くの種で寿命を延長する。出芽中の酵母S.セレビジエでは、この効果には、サーチュイン・ファミリのNAD+-依存的デアセチラーゼ2,3の一メンバであるSir21を必要とする。サーチュイン活性化化合物 (STAC) はヒト細胞の生存を促進し、酵母の複製寿命を延長することができる4。ここで我々は、レスベラトロール及び他のSTACが、ケノハブディティス-エレガンス及びドゥロソフィラ-メラノガスター由来のサーチュインを活性化し、これらの動物の寿命を、生殖能力を減じることなく最高で29%、延長することができることを示す。寿命の延長は機能的Sir2に依存し、栄養が制限された場合には観察されない。まとめると、これらのデータは、STACが後生生物の老化を、CRに関係する機序により遅らせることを示すものである。
では、少しだが統計上は有意な量、寿命を延長し(表30、試験6)、そしてこの低次形態性対立遺伝子のコピーを一つと、野生型dSir2 のコピーを一つ持つハエ(Canton-S/ dSir2KG0087) では最高17%、寿命を増加させた(表20、試験7)。これらのデータは、レスベラトロールの、ハエの寿命を延長する能力には機能的なSir2が必要であることを実証するものである。
サーチュインの精製
His6-タグ付き組換えSIR-2.1及びdSir2を、pET28a-sir-2.1
又は pRSETc-dSir2プラスミドのいずれかを持つE. coli BL21(DE3) plysS細胞から精製した。細胞を、pET28a-sir-2.1にはカナマイシン(50μg/mL) を、又は、pRSETc-dSir2にはアンピシリン(100μg/ml) 及びクロラムフェニコール(25μg/ml) を、含有するLB培地中で30℃ (dSir2) 又は37℃ (SIR-2.1)
で成長させて0.6-0.8の OD600 にした。IPTG (1
mM)の添加後、フラスコを16℃に20時間、移動させた。細胞ペレットを300 mM NaCl、0.5 mM DTT、0.5 mM
PMSF 及び無EDTAプロテアーゼ阻害剤錠剤を含有する冷やしたPBS緩衝液中に再懸濁させ、音波破砕で溶解させた。Ni2+-NTA
ビーズを、その清澄した抽出物に加え、1−3時間後にこれらをカラムに充填し、緩衝液 (50 mM
Tris. Cl pH 7.4、200 mM NaCl、30 mM イミダゾール) で洗浄した後、600 mM イミダゾールを含有する同じ緩衝液で溶出させた。
0.1 乃至 1μgのSIR-2.1 及び1μgのdSir2 を、脱アセチル化検定毎に、変更はあるが前に解説された通りに(SIR-2.1:
200μM NAD+、10μM Fluor de
Lys、FdL;dSir2: 25μM NAD+、 10μM FdL)用いた26。STACを10 mM 、ジメチルスルホキシド (DMSO)中に検定当日に溶解させた。 In vitro蛍光検定の結果を96ウェル・マイクロプレート(コーニング・コスター 3693)内でウォラック・ビクタ・マルチラベル・カウンタ (パーキン・エルマ社、360 nmで励起、450 nmで放出)で読み取った。ドゥロソフィラS2 細胞をウシ胎児血清を入れたシュナイダー培地で23−28℃で成長させ、 9x104
個の細胞/ウェルになるように播種し、一晩成長させた後、1μM TSA、500μM ポリフェノール、及び200μM FdL に2時間、曝露した。全細胞のライセートによるDdLの脱アセチル化を解説された通りに判定した4。 他に明示しない限り、全ての初速度測定は、最初に存在した基質の5%以下が脱アセチル化した時点で、単一のインキュベーション時間で得られた三重以上の重複測定の平均であった。
ブリストル N2 (ケノハブディティス、ジェネティックス・センター)を野生型株として用いた。sir-2.1 変異株は、VC199 (sir-2.1(ok434)) をN2 に4回、戻し交配することにより作製された。培養株を標準的NGM培地上で成長させ、E. coli 株 OP50上に維持した。寿命検定については、同期化させた動物を若い成体(孵化から2日後、検定0日目)として処理プレートに移し、検定の最初の6乃至8日目までの間、2日毎に新鮮な処理プレートに移した。処理プレートは、PBSを注ぎ入れる(生きたOP50試験の場合)前に寒天に直接加えるか、又は、PBSで希釈してから示した最終濃度まで乾燥したプレート表面に加えた(死んだOP50試験の場合)、レスベラトロール又は溶媒(寿命に影響しないDMSO)を含有する増殖抑制剤 FUdR (シグマ社;100mg/L)を加えた標準的なNGM培地だった。いくつかの寿命試験については、熱で死滅させたOP50 を食糧源として用いた。OP50培養株を65℃まで、30分間、加熱した後ペレットにし、10mM MgSO4を添加したS Basal中に1/10容積になるように再懸濁させた。全ての検定で、プラチナ製ピックで静かにプローブすることにより、蠕虫を死亡率について毎日、観察した。検定は24℃で行われた。
PL-662 カメラを用いて1分間、ビデオ撮影した。フレーム速度を遅くし、咽頭のポンピング速度を計数した。生殖能力を検定するためには、妊娠した雌雄同体(プレート1枚当たり5匹、同期させたL1から通常又は処理プレート上で成長させた)にそれらの各培地上で5時間、産卵させ、卵の総数を計数した。
生存率検定を、成体D.メラノガスターで2つの研究室で個別に行った。一番目の研究室では、すべての試験で、yw マークの付いた野生型株を用いた。幼虫を標準的な市販の糖-酵母(CSY)寒天食(コーンミール5%、ショ糖 10.5%、SAF 酵母2%、及び寒天0.7%)で飼育した。新たに孵化した成虫のオスほぼ75匹及びメス75匹、1L の人口統計ケージ内に入れた。3乃至4個の重複1L人口統計ケージを、各試験において各処理群に用いた。2日毎に死んだハエを取り除き、採点し、食料バイアルを新しいものにした。食料バイアルは、コーンミール-糖-酵母食に、重量で2%又は3%のSAF酵母を加えたものを含有していた。100μlのEtOHに入れた検査化合物(又はコントロールではブランクEtOH)を、溶解させたアリクォートの成虫食料培地に混合して、最終濃度を0、10又は100μMとした。新鮮なストック溶液及び成虫の培地を毎週、調製した。二番目の研究では、寿命試験を野生型株カントン-S、dSir2 4.5 及びdSir2 5.26 (オレゴン大学、S.スモリック氏)、dSir217 (スウェーデン、ストックホルム大、S.アストロム氏)、及び dSir2KG00871 (インディアナ州ブルーミントン、ドゥロソフィラ・ストック・センター)で行った。全検査の幼虫は標準的なコーンミール-糖-酵母食で飼育された。新たに孵化した成虫を、5 ml の15% 糖-酵母食 (15% SY) 又は 5% 糖-酵母 (5% SY) 食 (15% SY:
15% 酵母、15% ショ糖、2% 寒天;5% SY: 5% 酵母、5% ショ糖、2% 寒天を参考文献20の通り)を含有するプラスチック製のシェル・バイアル内で保温した。全ての試験において、最高20匹のオスと最高20匹のメスを10バイアル/処理群のそれぞれの中に配置した。2日毎にハエを新しいバイアルに通し、死んだハエを計数した。EtOHに入れたレスベラトロール(又はコントロールではEtOHのみ)を培地に、それを65℃まで冷却した後のその調製中に入れ、よく混合した。最終化合物濃度は0、10、100 又は200μMだった。新鮮なストック溶液及び成虫培地を毎週、調製した。
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以下の高スループットのスクリーニング・プロトコルを用いて、更なる低分子サーチュイン活性化剤及び阻害剤をICCBライブラリから同定した。
Lys-SIRT1 基質(バイオモル社);緩衝剤(25 mM Tris/Cl、pH 8.0、137 mM
NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、及び1 mg/ml
BSA)を含有する。加えて、酵素を含まない反応混合液を、化合物を容れた各ウェルが、対応する「酵素なしのコントロール」を有するように作製した。反応は黒色384 ウェル・プレート(NUNC社)で最終容積を25μl/ウェルにして行われた。
当業者であれば、慣例的な実験によって、ここに解説した本発明の具体的な実施態様の均等物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
Claims (1)
- 式1−25、30及び32−65から成る群より選択される式を有する化合物を治療上有効量、必要とする対象の皮膚に接触させるステップを含む、ある皮膚の状態を治療又は防止する方法。
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- 2014-04-10 JP JP2014081362A patent/JP2014159448A/ja active Pending
Patent Citations (2)
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