JP5948139B2 - サーチュイン1(sirt1)遺伝子活性化剤 - Google Patents
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これらのSIRT1脱アセチル化活性を増強する因子として、レスベラトロールやケルセチンなどの化合物が開発され、抗老化剤(アンチ・エージング剤)、糖尿病治療薬、心血管疾患治療薬、神経系疾患治療薬、抗炎症剤などに利用すべく、活発な研究が行われている(例えば、非特許文献1参照)。
本発明の他の実施形態は、アンチ・エージング剤、糖尿病治療剤及び予防剤、心血管疾患治療剤及び予防剤、神経系疾患治療剤及び予防剤、腎疾患治療剤及び予防剤、並びに抗炎症剤のうちのいずれか1つ以上として用いられる医薬であって、上記トロポロンまたはその誘導体を有効成分として含有する。前記糖尿病が2型糖尿病であってもよく、前記心血管疾患が心筋梗塞または動脈硬化であってもよく、前記神経系疾患が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または認知症であってもよく、前記腎疾患が、ネフローゼまたは腎機能障害であってもよく、前記炎症が、肺炎、肝炎、膵炎、または潰瘍性大腸炎などの大腸炎であってもよい。この医薬は、皮膚外用剤であってもよい。
本発明のサーチュイン1(SIRT1)遺伝子活性化剤に含まれる化合物は、トロポロン及びその誘導体であって、例えば、下記式で表されるものである。
トロポロン及びその誘導体は、SIRT1遺伝子の発現を活性化することができるので、薬品組成物(医薬品組成物及び試薬品組成物)、食品組成物、または化粧品組成物として利用することができ、これら組成物を剤形化することにより、SIRT1遺伝子活性化剤として使用することができる。なお、本明細書で「遺伝子活性化」というのは、「遺伝子発現増強」と同義であるとする。ここで、SIRT1遺伝子の由来は、ヒトであっても、ヒト以外のほ乳類であっても良い。
トロポロン及びその誘導体は、薬品組成物(医薬品組成物及び試薬品組成物)、飲食品組成物、または化粧品組成物などに用いることができ、それぞれ、当業者に周知の方法を用いて、飲食品、薬品(医薬及び試薬)、化粧品を製造するのに使用することができる。これらの組成物の原料として、事実上純化されたトロポロンまたはその誘導体を用いても良いが、不純物が混入したヒバ油などの抽出物を用いても良い。ここで、ヒバ油の由来である樹木は、トロポロンまたはその誘導体を含有するヒノキ科の植物であれば特に限定されないが、特にヒノキチオールを多量に含有する青森産ヒバが好ましい。
SIRT1のより強い活性を得るためには、SIRT1活性化剤とSIRT1遺伝子活性化剤を併用すればよい。メカニズムの異なる薬剤を併用することによって、SIRT1の効果は相乗的に増強されるからである。例えば、SIRT1遺伝子活性化剤である、トロポロンまたはその誘導体と、SIRT1活性化剤である、レスベラトロール、ケルセチン、プテイン、ピロロキノザリン、オキサゾロピリジン、またはSRT1720との併用が考えられる。
ここで、SIRT1活性化剤とSIRT1遺伝子活性化剤は、単剤として併用してもよく、複合剤として併用しても良い。単剤として併用する場合、SIRT1活性化剤とSIRT1遺伝子活性化剤を同時に投与するのが好ましいが、「同時」とは、時間的に全く同じであっても同じでなくてもよく、一方の効果がある間に、他方を投与することを意味する。
トロポロンまたはその誘導体を含有する飲食品は、ヒトの食事またはヒト以外の哺乳類のための食餌であって、通常の食事や食餌と同様に、飲んだり食べたりすることができる。補助食品としては、通常の食事や食餌以外に、定期的に適量を摂取しても良い。なお、飲食するヒトやヒト以外の哺乳類は、健常体(本明細書では、(2)に記載の疾患のいずれにも罹患していないヒトを意味する。他の疾患に罹患していてもよい。)であっても、(2)に記載の疾患に罹患している患者でもよい。
トロポロンまたはその誘導体を含有する医薬品の投与対象は、(2)に記載の疾患に罹患したヒトまたはヒト以外の哺乳類である。投与方法は限定されず、経口であっても非経口であっても、全身投与であっても局部投与であってもよいが、吸収性の点から経皮投与であることが好ましい。
トロポロンまたはその誘導体を含有する試薬品は、ヒト以外の哺乳類生体内などのin vivoでも、培養細胞や培養組織などのin vitroでも用いることができる。
トロポロンまたはその誘導体を含有する化粧品は、通常の化粧品と同様に使用できる。使用するヒトは、健常体であっても、(2)に記載の疾患のいずれかに罹患している患者でもよいが、本化粧品はアンチ・エージング用に用いられることが好ましい。
実施例で示すように、α−ツヤプリシン、β−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシン、ITM-109、ITM-110、ITM-111は、SIRT1遺伝子を活性化することができるので、トロポロン骨格を有する化合物は、SIRT1遺伝子を活性化する可能性が高いと考えられる。従って、SIRT1遺伝子を活性化する化合物を得ようとすると、トロポロン骨格を有する化合物について、SIRT1遺伝子の転写活性化能を有するかどうかを調べるほうが、他の化合物を調べるより、そのような化合物を容易に得ることができる。
ITM-109〜111は、下式に従い、以下のように合成した。
5-ブロモトロポロン溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた後、インド−ル-6-ボロン酸溶液に炭酸セシウムを加えた溶液を混合し、120℃で攪拌した。その後、ジオキサンで前処理したカラムに有機層を通した。流出液を回収し、カラムをジオキサン洗浄した後、流出液と洗浄液を合わせて濃縮した。濃縮後、LC/MS で精製し、11.0 mgのITM-109(LC/MS 純度98.6 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.23 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 11.9), 7.63 (1H, d, J = 8.3), 7.57 (1H, d, J = 0.9), 7.43 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 11.9), 7.22 (1H, dd, J = 1.7, 8.3), 6.47 (1H, m), 3.34 (1H, brs)
5-ブロモトロポロン溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた後、3-アセトアミドフェニルボロン酸溶液に炭酸セシウムを加えた溶液を混合し、120℃で攪拌した。その後、ジオキサンで前処理したカラムに有機層を通した。流出液を回収し、カラムをジオキサン洗浄した後、流出液と洗浄液を合わせて濃縮した。濃縮後、LC/MS で精製し、13.5 mgのITM-110(LC/MS 純度100 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.08 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.59 (3H, m), 7.33 (4H, m), 3.37 (1H, brs), 3.25 (3H, s)
5-ブロモトロポロン溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた後、3-メチルフェニルボロン酸溶液に炭酸セシウムを加えた溶液を混合し、80℃で攪拌した。その後、ジオキサンで前処理したカラムに有機層を通した。流出液を回収し、カラムをジオキサン洗浄した後、流出液と洗浄液を合わせて濃縮した。濃縮後、LC/MS で精製し、16.0 mgのITM-111(LC/MS 純度95.8 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.71 (2H, d, J = 11.9), 7.37 (5H, m), 7.20 (1H, m), 2.38 (3H, s)
まず、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミドpGL4.10[Luc2](Promega社)を制限酵素Kpn Iと制限酵素Xho Iで消化し、そのサイトに、NT_030059.13中の20448573番から20448961番までのヒトSIRT1遺伝子プロモーターに相当する塩基配列または、NT_006576.16中の1285126番から1285385番までのヒトTERT遺伝子プロモーターに相当する塩基配列を挿入することによって、SIRT1遺伝子プロモーターまたはTERT遺伝子プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を挿入したレポータープラスミドを作成した。
図3に示すように、ここで用いたトロポロン誘導体は全て(1.5倍から2.2倍程度)、SIRT1遺伝子の転写活性を増強した。このように、トロポロン及びその誘導体は、SIRT1遺伝子の転写活性化剤として有効である。
また、図4に示すように、この転写増強活性は、β−ツヤプリシンの濃度に依存的に増強した。従って、当業者は、トロポロン及びその誘導体の濃度を適宜選択することにより、その転写増強活性をコントロールすることができ、目的の転写増強活性を得ることが可能になる。
Claims (4)
- トロポロンまたはその誘導体を有効成分として含有する、in vitroで用いられるサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の転写活性化剤であって、前記トロポロンまたはその誘導体が、トロポロン、α−ツヤプリシン、β−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシン、並びに下記式で表されるITM-109、ITM-110、及びITM-111からなる群より選択される、サーチュイン1(SIRT1)遺伝子の転写活性化剤。
- サーチュイン1(SIRT1)遺伝子の転写活性化能を調べる方法であって、
トロポロン骨格を有する化合物が、in vitroでサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の転写活性化能を有するかどうかを調べる工程を含む方法。 - サーチュイン1(SIRT1)遺伝子の転写活性化物質をスクリーニングする方法であって、
一以上のトロポロン骨格を有する化合物が、in vitroでサーチュイン1(SIRT1)遺伝子の転写活性化能を有するかどうかを調べる工程と、
前記転写活性化能を有する化合物を、前記転写活性化物質として特定する工程と、
を含む方法。 - 前記トロポロン骨格を有する化合物が、下記式で表されるトロポロンまたはその誘導体である、請求項2または3に記載の方法。
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