BR112019010607B1 - Uso de precursores de nad e composição compreendendo os referidos precursores - Google Patents
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Abstract
certas modalidades da invenção fornecem um método para melhorar a saúde materna e/ou da prole, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (nad) a um mamífero fêmea (por exemplo, mamífero fêmea grávida ou lactante).
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido Provisório U.S. No. série 62/427.661 depositado em 29 de novembro de 2016, cujo pedido está aqui incorporada por referência.
[002] Há muitos desafios associados à manutenção da saúde materna adequada durante e após a gravidez. Por exemplo, as mães muitas vezes têm dificuldade em perder peso indesejado adquirido durante a gestação, sustentando produção de leite suficiente para alimentar os recém-nascidos de forma eficaz e eficiente, e mantendo um estado de niacina adequado (Baker et al., J. Am. Coll. Nutr. 2002 Feb; 21 (1): 33-7). Além disso, a saúde neonatal e infantil e o desenvolvimento do cérebro são muitas vezes limitados pela disponibilidade do leite materno e pela composição corporal, hipoglicemia e falta de mobilidade de neonatos e crianças pequenas. No entanto, os métodos e tratamentos atuais para enfrentar esses desafios são limitados.
[003] Assim, existe uma necessidade de novos métodos e terapias para melhorar a saúde materna e/ou a saúde da prole (por exemplo, saúde neonatal, infantil e/ou adulta).
[004] Consequentemente, certas modalidades da invenção fornecem um método para conferir um benefício para a saúde a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo e/ou à prole do mamífero fêmea, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) ao mamífero fêmea; em que o benefício para a saúde conferido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção de perda de peso pós-gravidez e/ou aumento da produção de leite durante a lactação; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é o metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[005] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para conferir um benefício para a saúde a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo e/ou às proles do mamífero fêmea; em que o benefício da saúde conferido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção de perda de peso pós-gravidez e/ou aumento da produção de leite quando o mamífero fêmea está amamentando; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é o metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[006] Certas modalidades da invenção também fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento útil para conferir um benefício para a saúde a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo e/ou às proles do mamífero fêmea; em que o benefício para a saúde conferido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção de perda de peso pós-gravidez e/ou aumento da produção de leite durante a lactação ; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é o metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[007] Certas modalidades da invenção fornecem uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) compreendendo um precursor de NAD e um veículo aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável) para uso na concessão de um benefício para a saúde a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo e/ou à prole do mamífero fêmea, em que o benefício para a saúde conferido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção de perda de peso pós-gravidez e/ou aumento da produção de leite durante a lactação; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[008] Certas modalidades da invenção também fornecem um kit compreendendo um precursor de NAD e instruções para administrar o precursor de NAD a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo para conferir um benefício para a saúde ao mamífero fêmea e/ou ao descendente do mamífero fêmea, em que o benefício para a saúde concedido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção de perda de peso pós-gravidez e/ou aumento da produção de leite durante a lactação ; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[009] Certas modalidades da invenção fornecem um kit compreendendo 1) uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) compreendendo um precursor de NAD e um veículo, em que a composição é formulada para administração oral; e 2) instruções para administrar oralmente o precursor de NAD a um mamífero fêmea para conferir um benefício para a saúde do mamífero fêmea e/ou da prole do mamífero fêmea, em que o benefício para a saúde conferido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção de perda de peso pós-gravidez e/ou aumento da produção de leite durante a lactação; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[0010] Certas modalidades da invenção também fornecem um método, composto, composição ou kit, como aqui descrito.
[0011] Figura 1. Ganho de peso (gm) do acasalamento ao final da lactação (painel esquerdo) e percentual de ganho de peso do acasalamento ao final da lactação (painel direito) em camundongos fêmeas alimentados com CN ou NC+ribosídeo de nicotinamida (NR).
[0012] Figura 2. Volume de leite coletado de camundongos fêmeas lactantes alimentados com NC ou NC+NR.
[0013] Figura 3. Massa gorda (painel esquerdo) e massa cerebral (painel direito) de camundongos criados por mães alimentadas com NC ou NC+NR.
[0014] Figura 4. Glicose em jejum de camundongos criados por mães alimentadas com NC ou NC+NR.
[0015] Figura 5. Projeto experimental.
[0016] Figuras 6A-D. As mães de camundongos suplementadas com NR emagrecem durante o período de lactação de 21 dias sem diminuição do consumo de alimentos (dia 7-21). Massa corporal delta refere-se ao peso materno pós-parto do dia 21 menos o peso pós- parto do dia 0 (Figura 6A). O consumo de alimentos foi o dia 7-21 (Figura 6B). As mães suplementadas com NR tendem a perder gordura (Figura 6C) e manter a massa magra (Figura 6D). A composição corporal refere-se à massa magra e gorda materna pós- parto do dia 21 menos a massa magra e gorda materna pós-parto do dia 0.
[0017] Figura 7. Mães suplementadas com NR produziram mais leite.
[0018] Figuras 8A-C. O leite de mães suplementadas com NR apresentou densidade de macronutrientes normal. Coleta de leite induzida por ocitocina nos dias indicados. Proteína (Figura 8A), carboidrato (Figura 8B) e concentração de lipídios (Figura 8C) não foram alterados.
[0019] Figuras 9A-B. O NR administrado por via oral não é diretamente transmitido via leite. A concentração de nicotinamida e NR foi ligeiramente aumentada quando a mãe foi suplementada com NR. No entanto, quando a mãe recebeu NR oral com átomos pesados nas porções de nicotinamida e ribose de NR, a análise de espectrometria de massa indica que parte da nicotinamida do leite é rotulada, mas não do leite que o NR está rotulado. Isso indica que NR por via oral para a mãe tem algum alvo somático na mãe que aumenta sua produção de leite, mas que o NR maternalmente ingerido não é diretamente transmitido para a prole.
[0020] Figura 10. As mães suplementadas com NR produzem leite com maior fator neurotrófico derivado do cérebro. Leite de mães de NC e NR foi testado. As mães suplementadas com NR têm níveis de BDNF duas vezes mais altos no leite, sugerindo um poderoso mecanismo pelo qual a suplementação de NR suporta o desenvolvimento neonatal e a saúde.
[0021] Figuras 11A-D. A lactação, mas não o NR, reforça a biossíntese de NAD hepática, porém, não o acúmulo de metabólitos de NAD no fígado, sugerindo que a lactação leva o fígado a mobilizar metabólitos de NAD em outros lugares. A lactação reforça os genes biossintéticos de NAD (Figura 11A) e os níveis de NAD (Figura 11B) no fígado. NR não superinduz no fígado. Figura 18C-D. A lactação parece deprimir os níveis de NR (Figura 11C) e Nam (Figura 11D) no fígado. A suplementação de NR diminui ainda mais o acúmulo desses metabólitos no fígado. Estes dados sugerem que o fígado pode estar trabalhando para mobilizar o NR e Nam para outros tecidos, como o mamário.
[0022] Figuras 12A-D. Lactação e NR reforçam o programa de NAD mamário. Figura 12A. NR promove a expressão de genes biossintéticos de NAD nas glândulas mamárias. Figura 12B. A glândula mamária em lactação apresenta maiores níveis de NAD+ e a suplementação com NR tende a aumentar ainda mais os níveis de NAD+. Figura 12C. Lactação reforça NMN nas mamárias. Figura 12D. Lactação e NR reforçam NR mamário de maneira aditiva.
[0023] Figuras 13A-D. NR reforça a circulação de prolactina e as vias biossintéticas mamárias para proteínas, gorduras e carboidratos. Figura 13A. Níveis de prolactina no plasma da mãe em comida com NC ou NR. Figura 13B. A via de mTOR é ativada no tecido mamário suplementado com NR. Figura 13C. Os genes envolvidos na biossíntese de lipídio são ativados no tecido mamário suplementado com NR. Figura 13D. Os genes envolvidos na via de síntese de lactose são ativados no tecido mamário suplementado com NR.
[0024] Figuras 14A-B. Suplementação de NR pós-parto promove o desenvolvimento da glândula mamária (n = 5 camundongos por grupo) (Figura 14A). NR aumenta a perda de calor aumentando a expressão de UCP1 (Figura 14B).
[0025] Figura 15. O NR materno aumenta o crescimento dos filhotes no início do período neonatal. O peso corporal dos filhotes neonatais do Dia 0 ao Dia 14 (n = 5 ninhadas por grupo).
[0026] Figuras 16A-D. Filhotes de 21 dias de idade de mães suplementadas com NR são maiores. Machos e fêmeas foram analisados separadamente. As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0027] Figuras 17A-C. Filhotes de 22 dias de idade de mães suplementadas com NR melhoraram a homeostasia da glicose pós- jejum com maior expressão genética gliconeogênica e maior armazenamento de glicogênio hepático. Não só a prole de mães suplementadas com NR são um pouco maiores, ela também tem um melhor controle glicêmico. Isso se deve à melhor expressão gênica gliconeogênica e maior armazenamento de glicogênio. As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza- claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0028] Figuras 18A-B. A suplementação com NR materna produz descendentes neonatais aventureiros: filhotes com 15 dias de idade de mães suplementadas com NR abrangem mais distância em um teste de campo aberto e os machos também passam mais tempo no centro. As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza- claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0029] Figuras 19A-D. 49 dias após a intervenção de sua mãe,adultos com 70 dias de idade de mães suplementadas com NR abrangem mais distância e se movem mais rápido em um teste de campo aberto com uma tendência para menos tempo de imobilização. Os machos passam menos tempo no centro. Esses adultos foram tratados de forma idêntica desde o desmame. A única diferença é se a mãe foi suplementada com NR por 21 dias. Eles são mais rápidos e mais aventureiros. As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0030] Figuras 20A-C. 54 dias após a intervenção de sua mãe, a prole fêmea com 75 dias de idade de mãe suplementada com NR passam mais tempo à luz (por exemplo, têm ansiedade reduzida e são menos medrosos). As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0031] Figuras 21A-B. 64 dias após a intervenção da mãe, a prole macho de 85 dias de idade de mães suplementadas com NR exibe menos ansiedade em um labirinto em cruz elevado. Os machos não têm medo de "enfiar a cabeça para fora". As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0032] Figuras 22A-C. 64 dias após a intervenção da mãe, adultos com 85 dias de idade de mães suplementadas com NR apresentam melhor desempenho em um feixe de equilíbrio. Eles cruzam um equilíbrio de feixe mais rápido (sem treinamento); eles escorregam menos vezes; e eles quase nunca agarram o feixe com a cauda. No geral, estes camundongos são mais coordenados e são espécimes físicos superiores. As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0033] Figuras 23A-C. 69 dias após a intervenção de sua mãe,prole de 90 dias de idade de mães suplementadas com NR tem menos massa gorda. As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguido por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0034] Figuras 24A-D. 69 dias após a intervenção da mãe, a prole fêmea tendem a ter cérebros maiores (estatisticamente significativos) (Figura 24A). Filhotes de mães suplementadas com NR mostram uma poda avançada do putâmen caudado no dia 22 (Figuras 24B-C); no entanto, o putâmen caudado em filhotes de mães suplementadas com NR cresce para um tamanho normal na idade adulta (Figura 24D). As ordens das barras da esquerda para a direita são: machos de mães de comida normal (NC) (brancas com contorno cinza-claro), seguidas por machos de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza- claro), seguidas por fêmeas de mães de NC (brancas com contorno cinza-escuro), seguidas por fêmeas de mães suplementadas com NR (preenchidas com cinza-escuro).
[0035] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de precursores de NAD, tais como o ribosídeo de nicotinamida (NR) e seus derivados e análogos, para melhorar a saúde materna e a saúde da prole (por exemplo, a saúde neonatal e da primeira infância, bem como a saúde do adulto). Como aqui descrito, um número de benefícios da administração de precursores de NAD durante e após a gravidez foi surpreendentemente descoberto (veja, por exemplo, os Exemplos). Por exemplo, uma eliminação quase total do ganho de peso ao longo do intervalo gestacional e após a gestação foi inesperadamente observada em camundongos gestantes/lactantes administrados com NR. Adicionalmente, foi observado aumento significativo na quantidade de leite produzido por fêmeas lactantes. Também foi surpreendentemente descoberto que os benefícios da administração de NR aos camundongos gestantes/lactantes foram passados para os descendentes. Por exemplo, os seguintes benefícios para a saúde neonatal foram observados a partir da administração de NR: 1) maior massa de neonatos no momento do desmame; 2) massa cerebral maior de neonatos no momento do desmame: 3) maior atividade física de neonatos; e 4) correção do controle glicêmico neonatal de um nível ligeiramente baixo para um nível ideal. Consequentemente, um precursor de NAD pode ser administrado a um mamífero fêmea gestante ou lactante para, por exemplo, controle de peso gestação e após a gestação, para melhorar a aptidão metabólica durante e após a gravidez, realçar a lactação, melhorar a nutrição infantil, melhorar a composição do corpo infantil e/ou controle glicêmico, e/ou melhorar o desenvolvimento do cérebro, atividade física, funções cognitivas e/ou comportamentais da prole (por exemplo, bebês). Como aqui descrito, um precursor de NAD pode também ser administrado a um mamífero fêmea grávida ou lactante para fornecer certos benefícios a uma prole mais tarde na vida (por exemplo, como um adulto, apesar da cessação do consumo do leite materno) (veja, por exemplo, os Exemplos).
[0036] A administração de um precursor de NAD a um mamífero fêmea (por exemplo, uma fêmea reprodutivamente ativa, uma mulher grávida ou uma fêmea em amamentação) pode melhorar a saúde materna e/ou a saúde da prole (por exemplo, saúde neonatal, infantil e/ou adulta) através de múltiplos mecanismos, incluindo, por exemplo, 1) diminuição da adiposidade materna e melhoria do metabolismo neonatal/infantil, com parte do benefício materno derivado do aumento da transmissão de calorias de alta qualidade da mãe para o bebê; 2) aumento do volume de leite e eficiência alimentar, diminuindo o estresse do bebê durante o horário de alimentação; 3) aumento da qualidade do leite, evidenciada pelo aumento do conteúdo de moléculas bioativas, como fator neurotrófico derivado do cérebro, 4) redução do tempo de alimentação para satisfazer as necessidades nutricionais de um bebê/melhores oportunidades de vinculação mãe- filho; 5) redução do estresse emocional para as mães, que são mais capazes de atender às necessidades nutricionais do bebê; 6) ausência de sequelas associadas à hipoglicemia neonatal, incluindo nervosismo, cianose, apneia, hipotermia, tônus corporal inadequado, má alimentação, letargia e convulsões; e/ou 7) melhoria da atividade física, funções cognitivas e comportamentais da prole (por exemplo, bebês).
[0037] Por conseguinte, certas modalidades da invenção fornecem um método para conferir um benefício para a saúde a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo e/ou à prole do mamífero fêmea (por exemplo, em necessidade do mesmo), compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) do mamífero fêmea;em que o benefício de saúde conferido ao mamífero fêmea é uma redução no ganho de peso associado à gravidez, promoção da perda de peso pós-gravidez, aumento da produção de leite quando amamentando e/ou aumento da qualidade do leite; e em que o benefício para a saúde conferido à prole é metabolismo melhorado, melhor controle glicêmico, aumento da massa cerebral, aumento da atividade física, melhor desenvolvimento, melhores habilidades físicas, proteção contra ganho de peso induzido pela idade e/ou redução da ansiedade.
[0038] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é conferido ao mamífero fêmea. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea antes da gestação, durante a gestação e/ou após a gestação. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea antes da gestação. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea durante a gestação. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea após a gestação. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea durante a gestação e após a gestação. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea antes da gestação, durante a gestação e após a gestação.
[0039] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é uma redução no ganho de peso associado à gravidez. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para reduzir o ganho de peso associado à gravidez em um mamífero fêmea (por exemplo, um ser humano da invenção, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) ao mamífero fêmea. Em certas modalidades, o ganho de peso associado à gravidez é reduzido em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, quando comparado a um controle, tal como a quantidade de peso ganho durante a gestação por um mamífero fêmea não administrado com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o ganho de peso associado à gravidez é evitado (isto é, o peso da mãe retorna ao seu peso pré-gestacional após o parto).
[0040] Quando aqui utilizado, o termo "em necessidade do mesmo" refere-se a qualquer mamífero que queira/deseje praticar um método aqui descrito para qualquer finalidade (por exemplo, por razões médicas ou outras).
[0041] Quando aqui usado, o termo "ganho de peso associado à gravidez" refere-se ao peso ganho por um mamífero fêmea durante a gestação, excluindo o peso da prole, fluido amniótico e outros tecidos/fluidos expelidos após o parto. Consequentemente, o "ganho de peso associado à gravidez" pode ser calculado subtraindo o peso de um mamífero fêmea após o parto (por exemplo, dentro de 1 dia, 1 semana, 2 semanas, 1 mês de parto, etc.) do peso pré-gestacional do mamífero fêmea.
[0042] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é a promoção da perda de peso pós-gravidez. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para promover a perda de peso pós-gravidez em um mamífero fêmea (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) ao mamífero fêmea. Em certas modalidades, a perda de peso é aumentada em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como a quantidade de peso perdido por um mamífero fêmea não administrado com um precursor de NAD). Em certas modalidades, a produção de leite e/ou desenvolvimento da glândula mamária é aumentada no mamífero fêmea. Em certas modalidades, o mamífero fêmea perde gordura e mantém a massa magra.
[0043] Quando aqui usado, o termo "perda de peso pós-gravidez" referem-se à perda de peso após o parto (por exemplo, 1 dia, 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 ano, etc. após o parto).
[0044] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é o aumento da produção de leite. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a produção de leite em um mamífero fêmea em lactação em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) para o mamífero fêmea. Em certas modalidades, a produção de leite é aumentada em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, como a produção de leite antes da administração). A produção de leite pode ser medida usando as técnicas conhecidas na arte, por exemplo, usando um método como descrito nos exemplos, tal como medir o volume de leite recolhido.
[0045] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é uma melhoria na qualidade do leite. Quando aqui usado, o termo "qualidade do leite" refere-se ao nível de nutrientes e vitaminas presentes no leite. Assim, o leite com melhor qualidade pode compreender níveis aumentados de certos nutrientes e/ou vitaminas (por exemplo, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), veja também nutrientes descritos nos Exemplos). Assim, certas modalidades da invenção fornecem um modo para aumentar a qualidade do leite a partir de um mamífero lactente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) ao mamífero fêmea. Em certas modalidades, o leite compreende níveis aumentados de BDNF. Em certas modalidades, os níveis de BDNF são aumentados em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como aos níveis de BDNF no leite do mamífero fêmea antes da administração).
[0046] Como discutido acima, a administração materna de um precursor de NAD pode resultar em uma série de benefícios sendo repassados para a prole. Estes benefícios podem ser derivados in utero (isto é, um precursor de NAD é administrado à mãe durante a gestação) e/ou através da ingestão de leite da mãe (isto é, um precursor de NAD é administrado a uma mãe em lactação). Esses benefícios podem ser observados nos estágios neonatal, adolescente e/ou adulto (por exemplo, durante toda a vida da prole, apesar da cessação do consumo de leite de sua mãe).
[0047] Assim, em certas modalidades, o benefício para a saúde é conferido à prole do mamífero fêmea (via administração materna). Em certas modalidades, uma quantidade eficaz do precursor de NAD é administrada ao mamífero fêmea durante a gestação, conferindo assim o benefício de saúde à prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz do precursor de NAD é administrada ao mamífero fêmea durante a lactação, em que a prole ingere leite a partir do mamífero fêmea em lactação, conferindo assim benefícios para a saúde aos descendentes.
[0048] Em certas modalidades, o benefício para a saúde resulta quando a prole é um bebê (por exemplo, para um humano, por exemplo, com menos de 3 anos de idade). Em certas modalidades, o benefício para a saúde resulta quando a prole é uma criança ou adolescente (por exemplo, para um humano, por exemplo, entre as idades de 3 a 17 anos). Em certas modalidades, o benefício para a saúde resulta quando a prole é um adulto (por exemplo, para um humano, por exemplo, 18 anos de idade ou mais). Em certas modalidades, o benefício de saúde resulta ao longo da vida da prole.
[0049] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é o metabolismo melhorado na prole. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para melhorar o metabolismo na prole de um mamífero fêmea, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, melhorando desse modo o metabolismo na prole nascida mais tarde; e/ou administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, melhorando desse modo o metabolismo na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um metabolismo melhorado na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea lactante, melhorando desse modo o metabolismo na prole (por exemplo, em comparação com o metabolismo da prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Os métodos de medição do metabolismo são conhecidos na técnica, por exemplo, usando um ensaio aqui descrito. Em certas modalidades, o metabolismo melhorado é experimentado quando a prole é um adulto. Em certas modalidades, o metabolismo melhorado é experimentado ao longo da vida da prole. Em certas modalidades, o metabolismo melhorado é experimentado quando a prole é um bebê. Assim, certas modalidades da invenção também fornecem um método para melhorar o metabolismo em um bebê mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, melhorando desse modo o metabolismo no bebê mamífero de nascimento mais tarde; e/ou administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea em lactação, melhorando desse modo o metabolismo no bebê mamífero. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um metabolismo melhorado no bebê mamífero nascido mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo a melhora do metabolismo no bebê mamífero (por exemplo, em comparação com o metabolismo de um bebê de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o bebê mamífero tem um controle glicêmico melhorado. Em certas modalidades, o bebê mamífero tem um armazenamento aumentado de glicogênio.
[0050] Quando aqui usado, o termo "bebê" refere-se a um bebê ou criança pequena. Em certas modalidades, o bebê é um bebê ou uma criança pequena que ingere leite de sua mãe. Em certas modalidades, o bebê tem menos de 3 anos de idade (por exemplo, menos de 2 anos de idade, menos de 18 meses, menos de 1 ano, menos de 6 meses, etc.).
[0051] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é um controle glicêmico melhorado. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para melhorar o controle glicêmico na prole de um mamífero fêmea, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um melhor controle glicêmico nos descendentes nascidos mais tarde; e/ou administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo um melhor controle glicêmico na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um melhor controle glicêmico na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo um melhor controle glicêmico na prole. Em certas modalidades, o melhor controle glicêmico resulta quando a prole é um bebê. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para melhorar o controle da glicemia em um bebê mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um melhor controle glicêmico no bebê mamífero nascido mais tarde; e/ou administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo um melhor controle glicêmico no bebê mamífero. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um melhor controle glicêmico no bebê mamífero nascido mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo um melhor controle glicêmico no bebê.
[0052] Em certas modalidades, o controle glicêmico é melhorado em pelo menos cerca de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10% ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, como para o controle glicêmico de uma prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, os níveis de glicose no sangue da prole (por exemplo, bebê) estão dentro de uma faixa normal.
[0053] Quando aqui usado, o termo "controle glicêmico" refere-se à capacidade para manter os níveis de glicose no sangue dentro de um intervalo normal (isto é, não hipo ou hiperglicêmico). Os níveis de glicose podem ser medidos usando técnicas conhecidas na arte, por exemplo, usando um ensaio descrito nos Exemplos. Em certas modalidades, os níveis de glicose podem ser determinados a partir de uma amostra de sangue retirada da prole, tal como um bebê (por exemplo, após jejum).
[0054] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é o aumento da massa cerebral. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a massa cerebral na prole de um mamífero fêmea, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo uma massa cerebral aumentada na prole nascida mais tarde; e/ou administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo massa cerebral aumentada na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo massa cerebral aumentada na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo massa cerebral aumentada na prole. Em certas modalidades, a massa cerebral é aumentada em pelo menos cerca de 0,25 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como à massa cerebral de descendentes de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o cérebro da prole tem uma matéria branca mais desenvolvida. Em certas modalidades, os descendentes melhoraram as funções cognitivas e/ou comportamentais. Em certas modalidades, a prole é um macho. Em certas modalidades, a prole é uma fêmea. A massa do cérebro pode ser medida usando técnicas conhecidas na arte, por exemplo, usando imagens cerebrais. Em certas modalidades, a massa cerebral aumentada ocorre quando a prole é um adulto. Em certas modalidades, a massa cerebral aumentada ocorre quando a prole é um bebê. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a massa cerebral em um bebê mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo uma massa cerebral aumentada no bebê mamífero nascido mais tarde; e/ou administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea lactante, causando aumento da massa cerebral no bebê mamífero. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) de um mamífero fêmea grávida, causando aumento da massa cerebral no bebê mamífero nascido mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea lactante, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea lactante, causando desse modo o aumento da massa cerebral no bebê mamífero. Em certas modalidades, a massa cerebral é aumentada em pelo menos cerca de 0,25%, 0,5%, 1%, 2%,3 %, 4%, 5% ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como à massa cerebral de um bebê de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o cérebro do bebê tem uma substância branca mais desenvolvida. Em certas modalidades, o bebê melhorou as funções cognitivas e/ou comportamentais. Em certas modalidades, o bebê é um macho. Em certas modalidades, o bebê é uma fêmea.
[0055] Em certas modalidades, o benefício de saúde é aumentar a atividade física. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a atividade física na prole de um mamífero fêmea, compreendendo 1) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um aumento da atividade física na prole nascida mais tarde; e/ou 2) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo atividade física aumentada na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo uma atividade física aumentada na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo atividade física aumentada na prole. Em certas modalidades, a atividade física é aumentada em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, como a atividade física de uma prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o aumento na atividade física é experimentado quando a prole é um adulto. Em certas modalidades, o aumento da atividade física é experimentado ao longo da vida da prole. Em certas modalidades, o aumento na atividade física é experimentado quando a prole é um bebê. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a atividade física em um bebê mamífero, compreendendo 1) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um aumento da atividade física no bebê mamífero nascido mais tarde; e/ou 2) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo atividade física aumentada no bebê mamífero. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo atividade física aumentada no bebê mamífero nascido mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que o bebê mamífero ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo aumento da atividade física no bebê mamífero. Em certas modalidades, a atividade física é aumentada em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, como a atividade física de um bebê de uma mãe não administrada com um precursor de NAD).
[0056] Quando aqui usado, o termo "atividade física" refere-se ao movimento corporal. Por exemplo, a atividade física pode ser avaliada medindo o tempo gasto em movimento versus o tempo gasto em repouso. Outros métodos para medir a atividade física são conhecidos na técnica, por exemplo, usando um ensaio descrito nos Exemplos.
[0057] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é um melhor desenvolvimento na prole. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para melhorar o desenvolvimento na prole de um mamífero fêmea, compreendendo 1) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, melhorando desse modo o desenvolvimento na prole nascida mais tarde; e/ou 2) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, melhorando desse modo o desenvolvimento na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo um desenvolvimento melhorado na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) para um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo um melhor desenvolvimento na prole (por exemplo, em comparação com o desenvolvimento da prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o desenvolvimento melhorado é experimentado quando a prole é um bebê. Em certas modalidades, o desenvolvimento melhorado é experimentado quando a prole é um adulto. Em certas modalidades, o desenvolvimento melhorado é experimentado ao longo da vida da prole. Em certas modalidades, a prole tem avançado desenvolvimento cerebral e/ou neurocognitivo e/ou função física (por exemplo, em comparação com o desenvolvimento da prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD).
[0058] Quando aqui usado, o termo "desenvolvimento" pode referir-se ao desenvolvimento ou função física, bem como desenvolvimento ou função cognitiva. Em certas modalidades, o desenvolvimento é o desenvolvimento físico (por exemplo, desenvolvimento de habilidades motoras brutas e/ou delicadas). Em certas modalidades, o desenvolvimento é o desenvolvimento cognitivo (por exemplo, desenvolvimento de processamento de informação, recursos conceituais, habilidade perceptiva e/ou aprendizado da linguagem). Métodos para medir o desenvolvimento físico e cognitivo são conhecidos na técnica, por exemplo, usando um ensaio descrito nos Exemplos.
[0059] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é melhorar as habilidades físicas (por exemplo, coordenação) na prole. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para melhorar as habilidades físicas na prole de um mamífero fêmea, compreendendo 1) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, melhorando desse modo as habilidades físicas da prole nascida mais tarde; e/ou 2) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea lactante, melhorando desse modo as habilidades físicas na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo melhores habilidades físicas na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, melhorando desse modo as habilidades físicas da prole (por exemplo, em comparação com as habilidades físicas da prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, as habilidades físicas melhoradas são experimentadas quando a prole é um bebê. Em certas modalidades, as habilidades físicas melhoradas são experimentadas quando a prole é um adulto. Em certas modalidades, as habilidades físicas melhoradas são experimentadas ao longo da vida da prole.
[0060] Quando aqui usado, o termo "habilidades físicas" refere-se à capacidade de realizar um ato físico. Por exemplo, as habilidades físicas incluem aquelas que influenciam, por exemplo, força, resistência, flexibilidade, equilíbrio e coordenação. Assim, em certas modalidades, os descendentes podem ter melhor força, resistência, flexibilidade, equilíbrio e/ou coordenação. Métodos para medir as habilidades físicas melhoradas são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito nos Exemplos.
[0061] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é a proteção contra o ganho de peso induzido pela idade. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para proteger contra o ganho de peso induzido pela idade na prole de um mamífero fêmea, compreendendo 1) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, protegendo desse modo contra o ganho de peso induzido pela idade nos descendentes nascidos mais tarde; e/ou 2) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, protegendo desse modo contra o ganho de peso induzido pela idade na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, protegendo desse modo contra o ganho de peso induzido pela idade na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, protegendo desse modo contra o ganho de peso induzido pela idade na prole (por exemplo, em comparação com o ganho de peso induzido pela idade da prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, o ganho de peso induzido pela idade é reduzido em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como a quantidade de peso ganho durante um período de tempo especificado durante a idade adulta por um mamífero fêmea não administrado com um precursor de NAD).
[0062] Quando aqui usado, o termo "ganho de peso induzido pela idade" refere-se ao peso ganho devido a alterações na composição corporal durante o envelhecimento. Assim, o ganho de peso induzido pela idade seria avaliado, por exemplo, durante um período de tempo especificado durante a fase adulta da vida. Em certas modalidades, o peso de um mamífero no início da idade adulta pode ser comparado ao peso de mamíferos mais tarde na vida para determinar o ganho de peso induzido pela idade. Métodos de avaliação do ganho de peso induzido pela idade são conhecidos na técnica.
[0063] Em certas modalidades, o benefício para a saúde é a redução da ansiedade. Assim, certas modalidades da invenção fornecem um método para reduzir a ansiedade na prole de um mamífero fêmea, compreendendo 1) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo uma redução da ansiedade na prole nascida mais tarde; e/ou 2) administrar uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo uma redução da ansiedade na prole. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea grávida, causando desse modo ansiedade reduzida na prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero fêmea em lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea em lactação, causando desse modo ansiedade reduzida na prole. Em certas modalidades, a ansiedade é reduzida em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como à ansiedade da prole de uma mãe não administrada com um precursor de NAD). Em certas modalidades, a ansiedade reduzida é sentida quando a prole é um bebê. Em certas modalidades, a ansiedade reduzida é sentida quando a prole é um adulto. Em certas modalidades, a ansiedade reduzida é sentida ao longo da vida da prole.
[0064] Quando aqui usado aqui, o termo "ansiedade" é usado para se referir a vários distúrbios que causam nervosismo, medo, apreensão e/ou preocupação. Assim, em certas modalidades, a prole seria menos nervosa, teria medo reduzido, menos apreensão e/ou menos preocupação.
[0065] Certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a expressão de proteína de desacoplamento 1 (UCP1) (por exemplo, níveis de mRNA ou níveis de proteína) em uma célula em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD). Em certas modalidades, a célula é contatada por administração do precursor de NAD ao mamífero (por exemplo, oualmente ou topicamente).
[0066] Certas modalidades da invenção fornecem um método para aumentar a perda de calor em um mamífero, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) a um mamífero essa necessidade do mesmo. Em certas modalidades, a expressão de proteína de desacoplamento 1 (UCP1) (por exemplo, níveis de mRNA ou níveis de proteína) é aumentada (por exemplo, pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95 % ou mais (por exemplo, em comparação a um controle, tal como ao nível de expressão em um mamífero que não foi administrado um precursor de NAD)).
[0067] O termo "mamífero" refere-se a qualquer espécie de mamífero tal como um humano, camundongo, rato, cão, gato, hamster, porquinho-da-índia, coelho, gado (por exemplo, vaca, ovelha, cavalo, porco, galinha, etc.), e similares. Por conseguinte, em certas modalidades, o mamífero é um humano, camundongo, rato, cão, gato, hamster, porquinho-da-índia, coelho ou gado. Em certas modalidades, o mamífero é um humano. Em certas modalidades, o mamífero está grávida. Em certas modalidades, o mamífero deu à luz no último ano, ou nos últimos 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mês(es). Em certas modalidades, o mamífero é lactante.
[0068] Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea uma a três vezes por dia.
[0069] Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea antes da concepção. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea começando, por exemplo, 1 dia a 1 ano antes da concepção. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado ao mamífero fêmea começando, por exemplo, 1 dia, 1 semana, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 meses antes da concepção. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado a um mamífero fêmea grávida. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado a um mamífero fêmea lactante. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado a um mamífero pós-gravidez. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado a um mamífero fêmea que deu à luz nos últimos 3 anos, 2 anos, 1 ano, ou nos últimos 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mês (es).
[0070] Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado oralmente, transmucosalmente (por exemplo, nasal), por inalação ou topicamente. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado oralmente. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado através de uma injeção. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado transdermicamente. Em certas modalidades, o precursor de NAD é formulado como uma pílula, um pó, um spray nasal ou solução, ou como um unguento ou creme. Em certas modalidades, o precursor de NAD está em uma formulação lipofílica.
[0071] Em certas modalidades, os métodos da invenção podem ainda compreender a administração de um segundo agente biologicamente ativo. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é útil para modular a absorção e/ou distribuição do precursor de NAD (por exemplo, melhorando a biodisponibilidade do precursor de NAD). O segundo agente biologicamente ativo pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente com o precursor de NAD. Em certas modalidades, o segundo agente biologicamente ativo é administrado simultaneamente com o precursor de NAD. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o precursor de NAD e o segundo agente biologicamente ativo é administrada. Em certas modalidades, o precursor de NAD e o segundo agente biologicamente ativo são administrados sequencialmente. Em certas modalidades, o precursor de NAD é administrado em primeiro lugar e o segundo agente biologicamente ativo é administrado em segundo lugar. Em certas modalidades, o segundo agente biologicamente ativo é administrado em primeiro lugar e o precursor de NAD é administrado em segundo lugar.
[0072] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para uso em terapia médica.
[0073] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para reduzir o ganho de peso associado à gravidez e/ou para promover a perda de peso pós-gravidez em um mamífero fêmea (por exemplo, um humano).
[0074] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento para reduzir o ganho de peso associado à gravidez e/ou para promover a perda de peso pós-gravidez em um mamífero fêmea (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo.
[0075] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para aumentar a produção de leite em um mamífero em lactação (por exemplo, um humano).
[0076] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para aumentar a qualidade do leite em um mamífero em lactação (por exemplo, um humano).
[0077] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento para aumentar a produção de leite em um mamífero em lactação (por exemplo, um humano) em essa necessidade do mesmo.
[0078] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para melhorar o metabolismo no bebê de um mamífero (por exemplo, um humano).
[0079] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento para melhorar o metabolismo no bebê de um mamífero (por exemplo, um humano) em necessidade do mesmo.
[0080] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para aumentar o controle glicêmico no bebê de um mamífero (por exemplo, um humano).
[0081] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento para aumentar o controle glicêmico no bebê de um mamífero.
[0082] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para aumentar a massa cerebral no bebê de um mamífero (por exemplo, um humano).
[0083] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento para aumentar a massa cerebral no bebê de um mamífero.
[0084] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor de NAD para aumentar a atividade física no bebê de um mamífero (por exemplo, um humano).
[0085] Certas modalidades da invenção fornecem o uso de um precursor de NAD para preparar um medicamento para aumentar a atividade física no bebê de um mamífero.
[0086] Certas modalidades da invenção fornecem uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) para uso em um método da invenção, compreendendo um precursor de NAD e um veículo aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável).
[0087] Certas modalidades da invenção fornecem uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) para reduzir o ganho de peso associado à gravidez, para promover a perda de peso pós-gravidez, para aumentar a produção de leite, para melhorar o metabolismo no bebê do mamífero, para aumentar o controle glicêmico no mamífero bebê, para aumentar a massa cerebral no bebê do mamífero e/ou para aumentar a atividade física do bebê do mamífero, compreendendo um precursor de NAD e um veículo aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável).
[0088] Certas modalidades da invenção fornecem um kit compreendendo um precursor de NAD e instruções para administrar o precursor de NAD a um mamífero fêmea para reduzir o ganho de peso associado à gravidez, promover a perda de peso pós-gravidez, aumentar a produção de leite, melhorar o metabolismo no bebê do mamífero, aumentar o controle glicêmico no bebê do mamífero, aumentar a massa cerebral no bebê do mamífero e/ou aumentar a atividade física do bebê do mamífero.
[0089] Certas modalidades da invenção fornecem um kit compreendendo 1) uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) compreendendo um precursor de NAD e um veículo (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável), em que a composição formulada para administração oral; e 2) instruções para administrar oralmente o precursor de NAD a um mamífero fêmea para reduzir o ganho de peso associado à gravidez, para promover a perda de peso pós-gravidez, aumentar a produção de leite, melhorar o metabolismo no bebê do mamífero, aumentar o controle glicêmico no bebê do mamífero, aumentar a massa cerebral no bebê do mamífero e/ou aumentar a atividade física do bebê do mamífero.
[0090] Assim, certas modalidades da invenção fornecem um precursor, uso ou kit de NAD tal como aqui descrito para conferir um benefício para a saúde a um mamífero fêmea em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o precursor, uso ou kit de NAD aqui descrito é para administração ao mamífero fêmea pré-gestação, durante a gestação e/ou após a gestação.
[0091] Certas modalidades da invenção fornecem um precursor, uso ou kit de NAD tal como aqui descrito para conferir um benefício para a saúde à prole do mamífero fêmea. Em certas modalidades, o precursor, uso ou kit de NAD aqui descrito é para administração ao mamífero fêmea durante a gestação, pelo que o benefício para a saúde é conferido à prole nascida mais tarde. Em certas modalidades, o precursor, uso ou kit de NAD aqui descrito é para administração ao mamífero fêmea durante a lactação, em que a prole ingere leite do mamífero fêmea lactante, desse modo conferindo o benefício de saúde à prole.
[0092] Quando aqui usado, o termo "precursor de NAD" refere-se às moléculas que podem ser convertidas/sintetizadas in vivo em NAD. Os precursores de NAD são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, NR e derivados e seus análogos (por exemplo, nicotinoil ribosídeos), bem como moléculas que podem ser convertidas/sintetizadas in vivo em NR. NR é um produto natural, é atualmente produzido sob GMP, alcançou o estado de novo ingrediente dietético da FDA e é geralmente considerado seguro (Bieganowski & Brenner, Cell (2004), 17(4), 495-502; Trammell et al. Journal of Nutrition (2016), 146 (5), 957-963). Adicionalmente, certos precursores de NAD são discutidos nos WO 2006/116322, WO 2015014722, WO 2015186114, WO 2015186068, WO 2016014927, WO 2016/149277, WO 2016049236, WO 2015066382, US 9.408.834, e Kulikova et al., Journal of Biological Chemistry (2015), 290 (45), 27124-27137, que são aqui incorporadas por referência.
[0093] Em certas modalidades, o precursor de NAD é um composto de fórmula (I): ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), em que: R1 é -COOH, -C(=O)NH2 ou -C(=O)ORa; R2 é H ou (Ci-C3)alcanoíla; R3 é H ou (Ci-C3)alcanoíla; i) X é ausente, -P(=O)(OW)(O-), ou -P(=O)(OW)-O- P(=O)(OW)(O-); e OH OH Y é W, ou ii) X é ausente; e Y é (C1-Cw)alcanoíla; Ra é (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila, ou arila, em que cada (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila e arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, ciano, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) alcoxicarbonila, arila, e (C1-C3)alcanoilóxi; cada W é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e cátions farmaceuticamente aceitáveis; A2 é Z é um ânion farmaceuticamente aceitável; R4 é -COOH, -C(=O)NH2, ou -C(=O)ORb; Rb é (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila, ou arila, em que cada (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila e arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, ciano, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)alcoxicarbonila, arila, e (C1-C3)alcanoilóxi;.
[0094] Em certas modalidades, R1 é -COOH ou -C(=O)ORa;
[0095] Em certas modalidades, R1 é -COOH.
[0096] Em certas modalidades, R1é -C(=O)NH2.
[0097] Em certas modalidades, R1 não é -C(=O)NH2.
[0098] Em certas modalidades, R1 é -C(=O)ORa.
[0099] Em certas modalidades, R2 é H.
[00100] Em certas modalidades, R2 é (Ci-C3)alcanoíla.
[00101] Em certas modalidades, R2 é acila.
[00102] Em certas modalidades, R3 é (C1-C3)alcanoíla.
[00103] Em certas modalidades, R3 é acila.
[00104] Em certas modalidades, X é ausente, -P(=O)(OW)(O-), ou - P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-); e Y é W ou
[00105] Em certas modalidades, Y é
[00106] Em certas modalidades, X é ausente.
[00107] Em certas modalidades, X é -P(=O)(OW)(O-), ou -P(=O)(OW)-O-P(=O)(OW)(O-).
[00108] Em certas modalidades, X é ausente e Y é (C1-Cw)alca- noíla.
[00109] Em certas modalidades, Y é acila.
[00110] Em certas modalidades, X não é ausente e Y não é (C1-C10) alcanoíla.
[00111] Em certas modalidades, Ra é (C1-Cw)alquila.
[00112] Em certas modalidades, cada W é H.
[00113] Em certas modalidades, cada W é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em cátions farmaceuticamente aceitáveis.
[00114] Em certas modalidades, cada W é independentemente selecionado a partir de sódio e potássio. Em certas modalidades, A2 é
[00115] Em certas modalidades, A2 é
[00116] Em certas modalidades, Z é cloreto.
[00117] Em uma modalidade, o precursor de NAD é um composto de fórmula (I): ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), em que: A é R1 é -COOH, -C(=O)NH2 ou -C(=O)ORa; R2 é (C1-C3)alcanoíla; R3 é (C1-C3)alcanoíla; X é ausente; e Y é (C1-Cw)alcanoíla; Ra é (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila, ou arila, em que cada (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila e arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, ciano, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)alcoxicarbonila, arila, e (C1-C3)alcanoilóxi; e
[00118] Z é um ânion farmaceuticamente aceitável.
[00119] Em uma modalidade, o precursor de NAD é um composto de fórmula (I): ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), em que: A é R1 é -C(=O)ORa; R2 é H ou (C1-C3)alcanoíla; R3 é H ou (C1-C3)alcanoíla; X é ausente; Y é W ou (C1-C10)alcanoíla; Ra é (Ci-Cio)alquila, (C2-Cio)alquenila, ou arila, em que cada (Ci-Cio)alquila, (C2-Cio)alquenila e arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, ciano, (Ci-C3)alcóxi, (C1-C3) alcoxicarbonila, arila, e (Ci-C3)alcanoilóxi; cada W é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e cátions farmaceuticamente aceitáveis; e
[00120] Z é um ânion farmaceuticamente aceitável.
[00121] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
e sais dos mesmos (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos).
[00122] Em certas modalidades, o precursor de NAD é NR:ou um sal dos mesmos (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00123] Em certas modalidades, o precursor de NAD é cloreto de NR:ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[00124] Em certas modalidades, o precursor de NAD não é NAMNH. Em certas modalidades, o precursor de NAD não é NARH.
[00125] Em certas modalidades, o precursor de NAD é NAMNH. Em certas modalidades, o precursor de NAD é NARH.
[00126] As seguintes definições são usadas, a menos que descrito de outra forma: halo é flúor, cloro, bromo ou iodo. Alquila, alcóxi e alquenila, etc., indicam grupos lineares e ramificados; porém, a referência a um radical individual, tal como propila, abrange apenas o radical de cadeia linear, um isômero de cadeia ramificada, tal como isopropila sendo especificamente referido. Arila demota um radical fenila ou um radical carbocíclico bicíclico orto-fundido tendo cerca de nove a dez átomos no anel em que pelo menos um anel é aromático.
[00127] Valores específicos listados abaixo para radicais, substituintes e faixas, são apenas para ilustração; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais e substituintes.
[00128] Especificamente, (C1-Cw)alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, pentila, 3-pentila, hexila, heptila, octila, nonila ou decila; (C1-Cs)alcóxi pode ser metóxi, etóxi ou propóxi; (C2-Cw)alquenila pode ser vinila, alila, 1-propenila, 2-pro- penila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila; 1-heptenila, 1-octenila, 1-nonenila ou 1-decenila; (CI- Cs)alcoxicarbonila pode ser metoxicarbonila, etoxicarbonila ou propoxicarbonila, (C1-Cs)alcanoilóxi pode ser formilóxi, acetóxi ou propanoilóxi; e arila pode ser fenila, indenila ou naftila.
[00129] Nos casos em que os compostos são suficientemente básicos ou ácidos, um sal de um composto de fórmula I pode ser útil como intermediário para isolar ou purificar um composto de fórmula I. Adicionalmente, a administração de um composto de fórmula I como um sal de ácido ou base farmaceuticamente aceitável pode ser apropriada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, tosilato,metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e α-glicerofosfato. Sais inorgânicos adequados podem também ser formados, incluindo sais de cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato e carbonato.
[00130] Entende-se que os compostos de fórmula (I) que incluem igualmente um nitrogênio carregado positivamente (por exemplo, um átomo de nitrogênio de piridínio ou átomo de nitrogênio quaternário) e um grupo ácido carboxílico podem existir como uma única molécula que possui uma carga positiva e uma carga negativa (por exemplo, um zwitterion). Por conseguinte, quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui tais zwitterions. Por exemplo, o composto 100 abaixo representa um sal farmaceuticamente aceitável do composto 101.
[00131] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos-padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, fazendo reagir um composto suficientemente básico, tal como uma amina, com um ácido adequado, proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável. Sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos podem também ser feitos.
[00132] Os cátions farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem sódio, potássio, magnésio e cálcio.
[00133] Os ânions farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem cloreto, brometo, iodeto, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e α-glicerofosfato.
[00134] Um composto aqui descrito para utilização na invenção pode ser formulado como uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) e administrado a um hospedeiro mamífero, tal como uma mulher que pretende engravidar, uma mulher grávida ou uma mãe lactante, em uma variedade de formulários adaptados à via de administração escolhida, ou seja, por via oral ou parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica (por exemplo, transdérmica, transmucosal), por inalação ou subcutânea.
[00135] Assim, os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente (por exemplo, adicionados à água potável), em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina dura ou mole, podem ser comprimidos em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente no alimento da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto pode ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e semelhantes. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 % do composto. Aporcentagem das composições e preparações pode, evidentemente, ser variado e pode convenientemente estar entre cerca de 2 a cerca de 60% do peso de uma determinada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto em tais composições terapeuticamente úteis é tal que seja obtido um nível de dosagem eficaz.
[00136] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem também conter o seguinte: ligantes tais como goma tragacanto, goma arábica, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aromatizante de cereja podem ser adicionados. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, para além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outro modo modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma laca ou açúcar e semelhantes. Um xarope ou elixir pode conter o composto, sacarose ou frutose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizantes tais como aroma de cereja ou laranja. Naturalmente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregues. Além disso, o composto pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação prolongada.
[00137] O composto pode também ser administrado intravenosamente ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. As soluções do composto ou dos seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadas com um agente tensoativo não tóxico. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetina e suas misturas e em óleos. Em condições normais de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
[00138] As formas de dosagem farmacêutica adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo que estão adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis ou para infusão, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de fabricação e armazenamento. O veículo ou portador líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis líquidos e semelhantes), óleos vegetais, ésteres de glicerila não tóxicos e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode provocar-se por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pela utilização nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00139] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização por filtração. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são a secagem por vácuo e as técnicas de liofilização, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluções previamente esterilizadas por filtração.
[00140] Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando são líquidos. Contudo, será geralmente desejável administrá-los à pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
[00141] Veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e semelhantes. Veículos líquidos úteis incluem água, alcoóis ou glicóis ou misturas de água-álcool / glicol, nos quais os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos a níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de tensoativos não tóxicos. Adjuvantes como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de almofadas absorventes, usadas para impregnar bandagens e outros curativos, ou pulverizadas sobre a área afetada usando pulverizadores tipo bomba ou de aerossol.
[00142] Espessantes, tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de ácidos graxos, alcoóis graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados podem também ser empregues com veículos líquidos para formar pastas, géis, unguentos, sabões e semelhantes, para aplicação diretamente à pele do usuário.
[00143] Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser utilizadas para liberar os compostos na pele são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Jacquet et al. (Patente US No. 4.608.392), Geria (Patente U.S. No. 4.992.478), Smith et al. (Patente US No. 4.559.157) e Wortzman (Patente US 4.820.508).
[00144] As dosagens úteis dos compostos podem ser determinadas comparando a sua atividade in vitro e a atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos e outros animais para humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, consulte a Pat. No. 4.938.949.
[00145] A quantidade do composto, ou um sal ativo ou seu derivado, necessária para utilização no tratamento variará não apenas com o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição da paciente e será, em última instância, a critério do médico ou clínico assistente.
[00146] Os compostos podem ser convenientemente formuladosem forma de dosagem unitária. Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição compreendendo um composto formulado nessa forma de dosagem unitária.
[00147] A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas a intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A subdose propriamente dita pode ainda ser dividida, por exemplo, em várias administrações discretamente espaçadas; tal como múltiplas inalações de um insuflador ou pela aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
[00148] Um precursor de NAD também pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos ou biologicamente ativos, por exemplo, outros agentes que são úteis para modular a absorção e/ou distribuição do precursor de NAD (por exemplo, melhorando a biodisponibilidade do precursor de NAD, tal como biodisponibilidade oral, nasal ou tópica). Consequentemente, em uma modalidade, a invenção também proporciona uma composição compreendendo um precursor de NAD, pelo menos, um outro agente terapêutico ou agente biologicamente ativo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona um kit compreendendo um precursor de NAD, pelo menos um outro agente terapêutico ou biologicamente ativo, material de embalagem e instruções para administrar o precursor de NAD e o outro agente ou agentes terapêuticos / biologicamente ativos a um mamífero fêmea para melhorar a saúde materna, neonatal e/ou infantil.
[00149] A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes.
[00150] Os camundongos são um modelo amplamente utilizado de metabolismo humano porque são capazes de recapitular muitos aspectos da saúde humana. Especificamente, camundongos fêmeas ganham gordura corporal substancial durante a gestação e, apesar das melhores práticas de criação de animais, os níveis de glicose em jejum de proletes desmamados podem ser ligeiramente a significativamente glicêmicos. Portanto, camundongos foram usados em uma série de experimentos in vivo para avaliar se o NR materno suplementado tem a capacidade de melhorar a saúde e odesenvolvimento materno e/ou neonatal. Especificamente, perguntou- se se a adição de cloreto de NR (3 g / kg de comida) à dieta de camundongos fêmeas alteraria a sua saúde durante e após a gravidez e se esta administração produziria quaisquer efeitos benéficos nos proletes.
[00151] Camundongos C57BL / 6N fêmeas foram criados em ciclos escuros de 12 horas em escuro na comida Teklad 2920X (NC). Durante 12 semanas antes do acasalamento com um único macho C57BL / 6N, as fêmeas estavam em NC (n = 4) ou NC+NR (n = 4). As fêmeas foram mantidas na mesma dieta por meio de gestação e desmame, que foi aos 21 dias após o nascimento.
[00152] Como aqui descrito, a provisão de ribosídeo de nicotinamida (NR) na dieta de camundongos fêmea resultou em 1) uma eliminação quase total do ganho de peso ao longo do intervalo gestacional e após a gestação; 2) aumento significativo na quantidade de leite produzido pelas fêmeas lactantes; 3) massa corporal magra de neonatos no momento do desmame; 4) massa cerebral maior de neonatos no momento do desmame; 5) maior atividade física de neonatos em jejum; e 6) correção do controle glicêmico neonatal de um nível ligeiramente baixo para um nível ideal.
[00153] Especificamente, como mostrado na Figura 1, as fêmeas na NC ganharam quase 15 % do seu peso corporal desde o dia do acasalamento até o dia do desmame, enquanto que as fêmeas suplementadas com NR foram protegidas deste ganho de peso. Além disso, foi determinado que, no momento do desmame, as mães suplementadas com NR tendiam a ter menor gordura corporal.
[00154] A Figura 2 demonstra que as fêmeas suplementadas com NR tiveram um aumento de 2-3 vezes na produção de leite. Para determinar a produção de leite, separamos as mães separadas dos proletes por várias horas e fornecemos uma injeção de ocitocina nos dias 0, 7, 14 e 21 após o parto. O leite foi cuidadosamente coletado por pipetagem e o volume coletado por mãe foi plotado. A atividade galactogoga do NR foi impressionante e inteiramente inesperada.
[00155] A Figura 3 mostra que camundongos criados por mães suplementadas com NR são mais magros e tendem para cérebros maiores ao desmame. A composição corporal melhorada de camundongos de mães suplementadas com NR foi totalmente inesperada.
[00156] A Figura 4 mostra que os ratos criados por mães suplementadas com NR são melhores em manter a glicose após um jejum durante a noite. A hipoglicemia leve de camundongos com comida padrão não era esperada e a melhora no controle glicêmico em virtude da suplementação materna foi inesperada.
[00157] Uma série de experimentos em murinos in vivo foram realizados para avaliar se o NR materno suplementado tem a capacidade de melhorar a saúde e o desenvolvimento materno- neonatal. Nota-se que nesses e em experimentos subsequentes e como mostrado na Figura 5, o NR foi fornecido apenas para as mães de camundongos depois de terem dado à luz. Como mostrado nas Figuras 6A-D, as mães suplementadas com NR comeram tanto quanto as mães não suplementadas, mas perderam peso significativo, especificamente na massa gorda, enquanto mantiveram sua massa magra. Estes dados confirmam que a suplementação de NR aumenta a perda de peso pós-gravidez e que a suplementação de NR pode começar no pós-parto para que esse efeito ocorra.
[00158] O ribosídeo de nicotinamida aumenta a quantidade e a qualidade do leite, estimulando a lactação e estimulando a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
[00159] Uma série de experimentos em murinos in vivo foram realizados para avaliar os efeitos do ribosídeo de nicotinamida na produção de leite. Como mostrado na Figura 7, o grande aumento na produção de leite foi reproduzido em virtude da suplementação de mães pós-gestacionais. Como mostrado nas Figuras 8A-C, a concentração de proteína, carboidrato e gordura no leite de mães suplementadas com NR era normal. Como há cerca de 2 vezes mais leite produzido por mães suplementadas com NR, as mães suplementadas com NR transmitem mais calorias para suas proles, o que auxilia a perda de peso materno e o desenvolvimento neonatal. Na Figura 9A, foi determinada a concentração de vitaminas precursoras de NAD no leite de mães de controle e mães suplementadas com NR. Descobriu-se que o leite de mães suplementadas com NR tem níveis moderadamente mais elevados de nicotinamida (Nam) e NR por concentração do que o leite de mães não suplementadas. Juntamente com o maior volume de leite, as mães suplementadas com NR transmitem significativamente mais vitaminas precursoras de NAD (B3 total) do que as mães não suplementadas. Como mostrado na Figura 9B, investigou-se se o NR oral é diretamente transmitido para a prole no leite ou se tem alvos maternos. A NR oral foi marcada com átomos pesados nas porções nicotinamida e ribose do NR e esta foi fornecida às mães lactantes por gavagem. As mães liberaram apenas nicotinamida marcada e sem NR duplamente marcada em seu leite. Esses dados indicam que os alvos do NR materno estão estimulando seus processos metabólicos e não estão simplesmente confinados a passar pela NR por via oral até o NR do leite.
[00160] Baseado no desenvolvimento cerebral neurocomportamental avançado que foi observado, investigou-se se as mães suplementadas com NR produziam mais BDNF em seu leite.
[00161] Surpreendentemente, como mostrado na Figura 10, houve uma concentração 2 vezes maior de BD F no leite de mães suplementadas com NR do que em mães não suplementadas. Dado que as mães suplementadas com NR também produziram mais leite, a suplementação de NR resulta em um grande aumento do BDNF produzido pela mãe para auxiliar o desenvolvimento neonatal.
[00162] A lactação e o ribosídeo de nicotinamida materna mobilizam os precursores de NAD do fígado para a glândula mamária.
[00163] Como se mostra na Figura 11A, examinou-se a expressão de RNA de genes biossintéticos de NAD no fígado de camundongos virgens fêmeas versus os fígados de camundongos lactantes sem ou com suplementação de NR. A lactação aumentou grandemente a expressão dos genes biossintéticos de NAD, especialmente NAMPT, NRK1, NMNAT1 e NADK. A lactação também aumentou a expressão de CD38, sugerindo que o fígado em lactação está produzindo mais NAD a partir de múltiplos precursores e, em seguida, dividindo-o para circulação em outros tecidos. A suplementação de NR não aumentou ainda mais os genes biossintéticos do NAD hepático. Como mostrado na Figura 11B, o fígado em lactação tem um nível mais alto de NAD que o fígado não lactante, mas não parece manter um nível mais alto de NR (Figura 11C) ou Nam (Figura 11D), sugerindo que a lactação pode levam à circulação de precursores da NAD na mama.
[00164] Como mostrado na Figura 12A, a mama de lactação em uma mãe suplementada com NR tem um nível muito alto de expressão de genes biossintéticos de NAD. Como mostrado nas Figuras 12B- 12C, o NMN e NAD materno estão elevados na mama de mamária lactante em relação ao tecido mamário não lactante. Como mostrado na Figura 12D, o NR materno dado a um camundongo fêmea em lactação produz um grande aumento na NR mamária acima do nível já elevado de NR na fêmea lactante.
[00165] O ribosídeo de nicotinamida pós-parto promove programas biossintéticos mamários.
[00166] Como mostrado na Figura 13 A, descobriu-se que mães suplementadas com NR circulam níveis muito elevados de prolactina. Consistente com a circulação de prolactina de alto nível e a produção de leite de alto nível, como mostrado na Figura 13B, há um nível mais alto de fosf-mTOR na mama de mães suplementadas com NR para estimular maior síntese de proteína. Como mostrado nas Figuras 13C e 13D, os genes biossintéticos dos lipídios mamários e os genes biossintéticos da lactose são fortemente induzidos pela provisão de NR na dieta. Além disso, o tamanho do tecido mamário em si é maior em mães suplementadas com NR do que em mães não suplementadas (Figura 14 A). Como mostrado na Figura 14B, o tecido mamário de mães suplementadas com NC e R foi sondado e descobriu-se que a suplementação de NR produz um aumento na expressão de UCP1, indicando que as mães suplementadas com NR podem ter uma vantagem na perda de peso de calorias do leite, bem como aumento da termogênese.
[00167] O ribosídeo de nicotinamida pós-parto aumenta a saúde e o desenvolvimento neonatal.
[00168] Como mostrado na Figura 15, particularmente nos dias 7 e 9, a suplementação da mãe com NR aumenta o tamanho neonatal. Como mostrado na Figura 16A-C, os recém-desmamados de 21 dias das mães suplementadas com NR são maiores em massa global, massa gorda e massa magra. Como mostrado na Figura 16D, as fêmeas tendem a ter maior peso cerebral.
[00169] Anteriormente, foi demonstrado que a suplementação de fêmeas durante a gestação e durante o período de lactação com NR produziu proletes com melhor controle glicêmico. Aqui, novamente, verificou-se que proles de 15 dias de idade de proles de mães não suplementadas não conseguiam manter a glicose no sangue com um jejum de 16 horas. Além disso, descobriu-se que homens e mulheres cujas mães eram suplementadas com NR tinham maior expressão hepática do gene de desvio gliconeogênico, PEPCK (Figura 17B), e armazenavam mais glicogênio em seus fígados (Figura 17C). Particularmente, como o NR não é transmitido diretamente às proles de mães suplementadas com NR, nenhum desses efeitos do NR materno suplementado poderia ter sido antecipado.
[00170] O ribosídeo de nicotinamida pós-parto produz efeitos profundos e duradouros na atividade, antiansiedade, habilidades aventureiras e físicas da prole.
[00171] Aos 15 dias de idade, observou-se que as proles de mães suplementadas com NR eram mais ativas fisicamente. Neste experimento, quantificou-se a atividade física de proles de mães suplementadas de ambos os sexos, suplementadas ou não com NR aos 15 dias de idade. Particularmente nos primeiros 5 minutos em que foram introduzidos no teste de campo aberto, as proles de mães suplementadas com NR eram muito mais fisicamente ativas do que aquelas de camundongos de 15 dias de controle (Figura 18A). Os machos também estavam dispostos a gastar uma quantidade significativa de tempo no centro do teste de campo aberto na metade do período de 5 minutos (Figura 18B), sugerindo que eles não estavam ansiosos.
[00172] Aos 21 dias, as proles foram retiradas de suas mães e colocadas em comida normal (NR). Enquanto proles de NR poderiam ter sido colocadas na comida de NR, procuramos determinar se a intervenção do dia 21 em suas mães foi suficiente para um efeito duradouro sobre seu desenvolvimento neurocognitivo e/ou físico. Como mostrado nas Figuras 19A-D, 49 dias após a intervenção de sua mãe, 70 dias de idade de mães suplementadas com NR abrangem mais distância e se movem mais rápido em um teste de campo aberto com uma tendência a menos tempo de imobilização. Os machos passam menos tempo no centro.
[00173] Considerou-se interessante que machos e fêmeas adultos de mães suplementadas com NR mantivessem vantagens físicas distintas na idade adulta com base na micronutrição da mãe. Aos 75 dias de idade - 54 dias depois que as mães tiveram NR ou não - as proles de mães suplementadas com NR estavam mais dispostas a gastar tempo na câmara de luz de uma câmara escura / clara (Figura 20). Isso poderia ser interpretado como um simples aumento na atividade e/ou um estado de ansiedade menos ansioso.
[00174] Assim como os adultos masculinos de mães suplementadas com NR tiveram uma vantagem duradoura e estatisticamente significativa sobre camundongos geneticamente idênticos cujas mães não foram suplementadas, os camundongos fêmeas de mães suplementadas com NR mostraram outros benefícios demonstráveis estatisticamente significativos.
[00175] Aos 64 dias após a intervenção da mãe, testou-se a vontade de proles adultas de 85 dias de idade de camundongos deste experimento (suplementados com NC ou NR) para colocar suas cabeças em um labirinto em cruz elevado. Em uma indicação clara de ansiedade, como mostrado nas Figuras 21A-B, a prole de mães suplementadas com NR teve uma maior disposição para fazer isso e a propensão para fazer isso com os machos de mães suplementadas com NR facilmente alcançou significância estatística. A indicação clara é que o NR materno produz melhorias no comportamento materno e/ou melhorias qualitativas e/ou quantitativas na lactação, suficientes para melhorar o desenvolvimento e a saúde da prole. A capacidade da micronutrição de 21 dias da mãe para produzir efeitos benéficos sobre as suas proles para a idade adulta não foi de todo antecipada.
[00176] As funções físicas melhoradas das proles adultas de mães suplementadas com NR não se limitaram a vantagens em fazer escolhas menos ansiosas sobre onde se mover no espaço, luz e escuridão. Aos 85 dias de idade, quando os camundongos foram novamente 64 dias após a intervenção da mãe - novamente todos os camundongos em NC mostram por 64 dias - sua capacidade não treinada para atravessar um feixe de equilíbrio foi testada. Como mostrado nas Figuras 22A-C, as proles macho e fêmea de mães suplementadas com NR atravessam mais rapidamente, com menos deslizamentos e praticamente sem uso das suas caudas para agarrar o feixe de equilíbrio. Isso não foi antecipado.
[00177] Aos 90 dias, a análise da composição corporal foi realizada nos camundongos. Como mostrado na Figura 23A-C, a prole macho de mães suplementadas com NR foi ligeiramente menor. Como mostrado na Figura 23B, machos e fêmeas de mães suplementadas com NR têm menos tecido adiposo 69 dias após a intervenção da mãe. Não há efeito sobre a quantidade total de massa magra (23C). Particularmente porque a intervenção materna produziu recém- desmamados um pouco maiores com mais massa gorda e magra, a proteção contra o ganho de peso induzido pela idade não foi antecipada.
[00178] Aos 91 dias, os camundongos foram sacrificados e examinados em relação aos seus cérebros. Na Figura 24A, foi mostrado que camundongos fêmeas de mães suplementadas com NR têm cérebros maiores na idade adulta. Nossa hipótese é que o putâmen caudado, que é o centro de aprendizado motor do cérebro, pode ter se desenvolvido mais rapidamente em camundongos cujas mães foram suplementadas com NR devido ao aumento da qualidade e/ou quantidade de leite que receberam e/ou cuidado maternal melhorado. O putâmen caudado foi um pouco menor para recém- desmamados de mães suplementadas com NR aos 21 dias (Figura 24B) e mostrou uma poda claramente avançada em fêmeas, evidenciada por uma área menor e mais focalizada de coloração com PSD95 (Figura 24C). Como mostrado na Figura 24D, o putâmen caudado em adultos não foi afetado, indicando que o efeito da suplementação com NR é avançar na poda neonatal e não prejudicar o crescimento do cérebro.
[00179] Certas atividades imprevistas da suplementação materna de NR sobre a saúde materna e neonatal são descritas abaixo.
[00180] Aqui, mostra-se que o NR possui a propriedade inesperada de um galactogogo, isto é, estimula a lactação. Como descrito aqui, foi demonstrado que o NR aumenta os programas biossintéticos mamários e ainda que o NR permite que as fêmeas lactantes produzam maiores glândulas mamárias com um maior grau de expressão de UCP1. Como mostrado nas Figuras 1 e 6, as mães de camundongos em NR tiveram uma vantagem significativa no controle do peso pós-parto com a preservação de sua massa magra. As observações e mecanismos de gerenciamento de peso pós-parto foram inesperados e possuem significativo potencial comercial e translacional.
[00181] Devido à notável capacidade do NR promover a lactação materna, foi examinada a capacidade da prole de mães suplementadas com NR em manter a euglicemia em jejum. Os dados indicaram que a suplementação de NR da mãe protege camundongos com baixo nível de açúcar no sangue após um jejum durante a noite. Especificamente, descobriu-se que a prole da prole suplementada com NR cresce um pouco mais rapidamente, tem melhor expressão gênica gliconeogênica hepática, armazenam mais glicose e podem ser um pouco maiores à desmama. Como a comida normal para camundongos não é deficiente em nenhum micronutriente, nenhum desses efeitos poderia ter sido previsto.
[00182] Aos 15 dias, os camundongos são capazes de abrir os olhos. Aos 30 dias, os camundongos são geralmente considerados adultos. Verificou-se consistentemente que as proles de camundongos suplementados com NR eram espécimes avançados, aventureiros, não ansiosos e fisicamente superiores de 15 dias até a idade adulta aos 3 meses de idade. Nenhuma dessas observações poderia ter sido antecipada com base em atividades conhecidas do NR. Além disso, os efeitos não são devidos ao NR em si, mas sim ao efeito do NR na produção e/ou comportamento do leite materno. Foi demonstrado que o NR oral da mãe não é transmitido diretamente para suas proles. Ela produz mais leite do que as mães não suplementadas e também pode transmitir mais tempo ou mais tempo de cuidados maternos de qualidade com base em sua suplementação de NR. Surpreendentemente, NR causou camundongos lactantes para produzir mais BDNF. O aumento do volume de leite juntamente com o aumento da concentração de BDNF e potencialmente outras substâncias neuroativas no leite tem o potencial de promover a poda avançada no putâmen caudado, dando origem a uma maior capacidade física. Além disso, propomos que a qualidade do leite em mães suplementadas com NR promove o desenvolvimento avançado do cérebro, a ansiedade e o aumento do desempenho físico que dura até a idade adulta.
[00183] Todas as publicações, patentes e documentos de patentes são aqui incorporados por referência, como se fossem individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas, permanecendo dentro do espírito e escopo da invenção.
Claims (11)
1. Uso de um precursor de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD), caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para: reduzir ganho de peso associado à gravidez, promover perda de peso pós-gravidez, e/ou aumentar a produção de leite durante a lactação, em um mamífero fêmea em necessidade do mesmo; e/ou aumentar a massa cerebral, aprimorar habilidades físicas, proteger contra ganho de peso induzido pela idade e/ou reduzir a ansiedade, em uma prole do mamífero fêmea em necessidade do mesmo.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mamífero fêmea é um ser humano.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é formulado para administração oral, transmucosal tal como, nasal, via inalação, via uma injeção ou tópica tal como, transdermicamente.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é em combinação um segundo agente biologicamente ativo.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o segundo agente biologicamente ativo é útil para modular a absorção e/ou distribuição do precursor de NAD.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é de um composto de fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: A1 e R1 é -COOH, -C(=O)NH2 ou -C(=O)ORa; R2 é H ou (Ci-C3)alcanoíla; R3 é H ou (Ci-C3)alcanoíla; (i) X é ausente, -P(=O)(OW)(O-), ou -P(=O)(OW)-O- P(=O)(OW)(O-); e Y é W, ou (ii) X é ausente; e Y é (C1-Cw)alcanoíla; Ra é (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila, ou arila, em que cada (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila e arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, ciano, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)alcoxicarbonila, arila, e (CI- C3)alcanoilóxi; cada W é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e cátions farmaceuticamente aceitáveis; A2 e Z é um ânion farmaceuticamente aceitável; R4 é -COOH, -C(=O)NH2, ou -C(=O)ORb; Rb é (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila, ou arila, em que cada (C1-Cw)alquila, (C2-Cw)alquenila e arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, ciano, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3) alcoxicarbonila, arila, e (Ci-C3)alcanoilóxi;.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é acila; R3 é acila; e Y é acila; e/ou cada W é independentemente selecionado de sódio ou potássio.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um precursor de NAD e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição é para uso em: reduzir ganho de peso associado à gravidez, promover perda de peso pós-gravidez, e/ou aumentar a produção de leite durante a lactação, em um mamífero fêmea em necessidade do mesmo; e/ou aumentar a massa cerebral, aprimorar habilidades físicas, proteger contra ganho de peso induzido pela idade e/ou reduzir a ansiedade, em uma prole do mamífero fêmea em necessidade do mesmo.
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