CN101100467A - 哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用，动物试验表明，本发明的化合物或其盐对肥胖疾病具有明显的预防或治疗作用，毒性较小；因此，本发明所说的化合物，可以制备预防或治疗肥胖疾病的药物。本发明的化合物，减肥效果明显，对大麻酯受体具有更高选择性、更强拮抗性，见效快，因而具有广阔的市场前景。所述哌啶基吡唑类化合物具有式(I)所示化合物或其盐。

Description

哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用

技术领域

本发明涉及一种哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用

技术背景

由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖病在发达国家及经济迅速发展的发展中国家像瘟疫一样蔓延开来，发病率逐年攀升，且出现年轻化态势。全世界肥胖症患者目前至少有12亿，且将以每5年翻一番的速度增加。美国1988～1994年的统计数字表明，共有8000万人患有程度不同的肥胖症，大约20％的男性和25％的女性肥胖，造成每年30万人死亡，而每年用于治疗肥胖症的费用高达990亿美元；1999年统计数字表明儿童肥胖率达10％。据MONICA项目1982～1986年调查发现，欧洲的肥胖率为男性15％，女性22％，而且女性超重比男性更普遍。35～65岁之间的欧洲人口中，体重超重或肥胖者比例达到38～50％左右，英国是肥胖增长率最高的国家之一，过去的20年中，成年人的肥胖比率已增长3倍，肥胖儿童数量增长了1倍。但是肥胖的日趋流行并不仅限于欧美，在过去20年中，中国、日本和东南亚国家超重和肥胖的人口数量显著增加，此外，儿童和青少年肥胖问题日益突出。在我国，由于生活水平的提高，肥胖症发病率急剧上升。从北京召开的第一届国际减肥大会上获悉，我国成年人体重超重比例约20％～30％，大城市已达35％～40％，过去10年里，学生肥胖患者中女生从3％上升至7％，男生从2％上升至8％，超重人数则是肥胖人数的3～4倍。

世界卫生组织已明确认定肥胖是全球成年人最大的慢性疾病，被列为世界四大医学社会问题之一。肥胖是许多严重疾病的主要危险因素：57％的非胰岛素依赖性(2型)糖尿病，30％的胆囊疾病，17％的冠心病，17％的高血压，14％的骨关节炎，11％的乳腺、子宫、结直肠癌。肥胖还可以引起睡眠-呼吸紊乱。胸壁和腹部的脂肪堆积影响了胸廓和膈肌的运动，一般的肥胖多无明显临床表现，而对于少数极度肥胖者可引起通气功能的障碍，由此可使动脉血氧饱和度下降、二氧化碳饱和度升高、呼吸暂停等，最终出现持续的低氧和高二氧化碳血症。临床上称之为肥胖性换气不足(obesity-hypoventil-ation)综合征，又名Pick-wickian综合征。

中国肥胖人群达7000万，是成年人总数的14.6％，其中北京市区15～54岁人群中有93万人发生肥胖，全市减肥产品市场容量9亿元。以此推算，全国减肥市场容量应为677亿元，而目前减肥品市场年销售不到100亿元。21世纪的中国减肥品市场，主要可归结为保健食品类、茶类、药品类、外用类、仪器类。由于我国减肥类保健品经过近10年的混战，至今还没有形成较成熟的市场品牌，一些新型的减肥药入市，以其较为科学的药理，成为减肥治疗的一种主要手段，虽然“只代表总体处理的一小部分”，但由于疗效显著而被大多数减肥人士所推崇，市场潜力巨大。

90年代后期开发的2个新型减肥药奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibuteamine)以其确切的疗效给肥胖症患者带来了福音。在我国，以盐酸西布曲明为原料的减肥药如曲美、澳曲轻等隆重上市，再次掀起减肥药销售高潮，但西布曲明得副作用和其疗效一样显著，因此，其市场已显疲态。罗氏公司(Roche)的减肥新药奥利司他于2000年宣布在我国的上市也对整个减肥市场产生了巨大的影响，该药品虽然较西布曲明安全，但使用后，因肠道副作用而给服用者带来了生活上的许多不便。

利莫那班(Rimonabant)，是法国巴黎Sanofi-Aventis公司研究开发的最新减肥戒烟药，利莫那班已在2006年初在欧美上市，该药品因其副作用小，作用广泛而被誉为“神奇药物”。

利莫那班(Rimonabant)，是一种大麻酯受体拮抗剂(Cannabinoid ReceptorAntagonists)。利莫那班能阻断CB1受体的作用，该受体是内大麻素(EC)系统的一部分，内大麻素，例如anandamide和2-arachidonoylglycerol，是脂质样分子，结合并激活CB1和CB2受体。后者是G蛋白偶联受体，于90年代初被发现，它们与这种受体有高亲和性。利莫那班通过阻断CB1受体而作用，CB1受体在哺乳动物广泛分布，在丘脑下部和边缘系统水平较高，而这两个部分是控制强化和食物摄取的最重要结构。食物摄取过多和尼古丁的外部刺激可导致EC系统的过度活动。这会作用于下丘脑增加食欲，作用于增加吃东西或吸烟的欲望，两者都可以引起摄食增加和烟草依赖的持续。EC过度活动也作用于外周组织，引起脂肪聚集在脂肪细胞，导致胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受，增加甘油三酯和瘦素，以及降低高密度脂蛋白胆固醇水平。

最近美国和欧洲的心脏病大会都热烈地讨论了腹型肥胖对心脏病的影响，认为腹型肥胖是心脏病的重要危险因素，其猝死的危险性比正常人高3倍。利莫那班能够控制心血管病的多种危险因素，包括肥胖、代谢综合征、血脂异常、2型糖尿病和戒烟，减肥是作用之一。但该药用于减肥有一个缺点，就是短期服用(1-2月)减肥效果不明显，需要长期服用才有效。

CN1047775C专利报道了一种哌啶基吡唑类化合物，该化合物的结构如下：

动物试验和临床应用证明，该结构的药物能有效抑制人CB1受体活性，CB1受体是一新近发现的人体内源性大麻系统中2种受体中的1种，其在调节人体食欲和能量消耗中具有一定的作用，本品通过拮抗内源性大麻类受体，干扰中枢食欲调节系统，其作用机制较为突出的一点是：不仅能调节热量的摄入，同时对脂肪性食物或其他糖含量高的饮食的摄入也有调节作用。该药物在减肥方面虽然明显的效果但需要较长的服用时间(需连续服用半年以上)才能见效，这会给许多初次服用该药的患者带来信心上的打击。因此，寻找作用效果更强、用药时间短、减肥效果更明显的CB1受体抑制剂是有意义的。

发明内容

本发明的目的是提供一种哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所说的哌啶基吡唑类化合物，为具有式(I)所示化合物或其盐；

                                                            式(I)

本发明所说的盐没有特殊限制，只有当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐。这类酸加成盐的例子包括：与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。

式(I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(II)所示化合物，在溶剂中与Lawnsson试剂反应，然后从反应产物中收集式(I)所示化合物，反应式如下：

所说的Lawensson试剂为2，4-二(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷烷，可以采用市售产品；

所说的式(II)所示化合物可参考CN1047775C公开的方法合成。

所说的溶剂没有特别的要求，优选甲苯、苯、二氯乙烷、三氯甲烷或氯甲苯。

式(I)所示化合物，可如本专业公知的那样，通过普通手段，用酸来处理，转化成药学上可接受的盐。

动物试验表明，本发明的化合物或其盐对肥胖疾病具有明显的预防或治疗作用，动物试验证明，本发明的化合物或其盐毒性较小；因此，本发明所说的化合物，可以制备预防或治疗肥胖疾病的药物，一般的剂量为0.1～100mg/公斤体重天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。

可以将式(I)所示化合物，与医药学上可接受的载体以组合物的形式，施加于需要治疗的患者，所说的组合物，包括治疗有效量的式(I)所示化合物或其盐和医药学上可接受的载体；

制剂中，式(I)所示化合物的重量含量优选为0.1～99.9％，更优选的含量为0.5～90％。

所说的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂，如淀粉、蔗糖等，粘合剂，如纤维素衍生物明胶、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂，如滑石粉等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。

本发明的式(I)所示化合物与上述载体构成的组合物，可以通过口服、鼻吸、静脉注射或皮下注射的形式施加于需要这种治疗的患者。

用于口服时，可以将其制备成为常规的片剂、粉剂或口服液；

用于注射时，可以将其采用本领域常规的方法，制备成为注射液；

本发明的式(I)所示化合物与上述载体构成的组合物的各种制剂，可以采用药学领域常规的方法进行制备。

本发明的化合物，减肥效果明显，对大麻酯受体具有更高选择性、更强拮抗性，见效快，因而具有广阔的市场前景。

附图说明

图1为一直给药老鼠体重变化曲线。

图2为建模后开始给药老鼠体重变化曲线。

具体实施方式

                                实施例1

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲硫酰胺的制备：

将25gN-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、25gLawesson试剂(2，4-二(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷烷)和200ml甲苯加入反应瓶中，慢慢加热至83℃，保持6小时，冷却，过滤，滤液加入300ml乙酸乙酯和300ml8％的氢氧化钠水溶液，搅拌半小时，分出有机相，用饱和碳酸钠水溶液洗一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到浅黄色固体，乙醇水重结晶得类白色(略带浅黄色)固体。ESI MS(m/z)：480[M+H]；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：1.65(2H，m)，2.1(4H，q)，2.3(3H，s)，4.0(4H，m)，7.02(2H，d)，7.3(2H，d)，7.35(2H，s)，7.4(1H，s)，9.7(1H，s)。

                            实施例2

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲硫酰胺盐酸盐：

将实施例1中得到的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲硫酰胺10g溶于100ml乙酸乙酯，在搅拌下通入干燥的HCl气体，至pH为1，4℃放置12小时，过滤，乙酸乙酯洗涤固体，得类白色(略带浅黄色)固体。熔点：178～180℃。

                            实施例3

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲硫酰胺盐酸盐：

将实施例1中得到的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲硫酰胺10g溶于100ml乙醚，在搅拌下通入干燥的HCl气体，至pH为1，4℃放置12小时，过滤，用少量乙醚洗涤固体，得类白色(略带浅黄色)固体。熔点：178～180℃。

                            实施例4

本发明化合物和利莫那班对SD雄性大鼠的减肥效果及血液指标的实验药物配制：用重量浓度为2％的羧甲基纤维素钠溶液。

实验动物：为刚断乳SD雄性大鼠，体重40-60g。由上海西普尔-必凯实验动物中心提供。

检测：血液指标由上海第六人民医院检验科测定。

具体方法：

将上述老鼠50只随机分成10组，每组5只。第一组做空白对照喂养普通饲料，第二组做空白对照喂养高脂饲料，第3-10组喂养高脂饲料，其中第3、9组给低剂量浓度的药品；4、7组给高剂量浓度的药品；5、10组给高剂量浓度的药品；6、8组给高剂量浓度的对照物；第3、4、5、6组第2周后开始给药；第7、8、9、10组在肥胖模型建立成功后开始给药。

药品(为本发明化合物)和对照品(为利莫那班)用重量浓度2％的羧甲基纤维素钠溶解，低剂量浓度为0.36mg/ml，高剂量浓度为1.44mg/ml。灌胃给药，给药量根据老鼠体重0.5ml/100g，每日一次，连续4个月。实验期间每天观察老鼠一般状态，每周称量动物体重2次。实验结束时，对各组动物进行血液中生化指标检测，最后处死，对老鼠进行解剖。称量其脂肪湿重。

老鼠体重生长曲线如图1、图2所示：

图1中：

2-空白2         y＝4.9904x+516.83  R2＝0.9674

3-低剂量药      y＝4.2082x+485.71  R2＝0.9556

4-高剂量药      y＝2.5723x+465.12  R2＝0.6946

5-低剂量对照    y＝4.7705x+493.87  R2＝0.904

6-高剂量对照    y＝3.1566x+516.98  R2＝0.7683

图2中：

2-空白2          y＝4.2082x+485.71  R2＝0.9556

7-高剂量药       y＝1.3007x+510.12  R2＝0.3692

8-高剂量对照     y＝3.4111x+516.78  R2＝0.8482

10-低剂量对照    y＝3.8119x+510.95  R2＝0.6754

在前60天，因为老鼠处于快速生长期。所以给药的效果不是很明显。在后40天，老鼠的体重生长速度出现一定差异。

结论：从图1的趋势线可以看出，每组老鼠体重一直增长，但是增长的速度(x前的系数)却有所不同，其中空白2增长最快(4.9904)，喂高剂量药品的增长最慢(2.5723)。

总的趋势是：高剂量的药品＜高剂量对照＜低剂量药品＜低剂量对照＜空白。说明在相同剂量下，本发明药品对老鼠的减重效果比利莫那班强。

由建模成功后开始给药的体重趋势图2可以看出，喂高剂量药品组增长最慢(1.3007)，而对照组即喂利莫那班组增长系数为3.4111，比喂本发明化合物大很多，说明在相同剂量下，本发明药品对老鼠的减重效果比利莫那班强。

老鼠的lee’s指数、脂肪湿重、血液中生化指标如表1、2所示：

从表1、2可以看出：脂肪湿重来说，喂本发明化合物组比空白对照组低，喂高剂量的药品比低剂量的药品低。在同等剂量水平下，喂本发明化合物组比对照品(即利莫那班)组的要低。说明在相同剂量下，本发明化合物对降低实验老鼠体内脂肪囤积的效果优于利莫那班。

通过给药后，对比空白组，老鼠血液中的TG和TC都有所降低，而且高剂量药品组比低剂量药品组低。药品组比对照品组在同等剂量水平下，TG和TC有所降低。说明本发明化合物对降低动物血液中胆固醇含量和甘油三酯含量的效果比利莫那班强。高剂量组的老鼠的HDL，对比空白组有所增加。说明本发明化合物对提高动物血液中高密度脂蛋白含量有一定效果。

老鼠的lee’s指数：对比空白组，给药组老鼠都有所降低。高剂量的比低剂量的有所降低。

表1：

	2组	3组	4组	5组	6组
						Lee’s指数	312.12±6.33	306.88±2.89	301.26±7.06	312.78±4.66	308.38±3.36
脂肪湿重	12.95±2.12	11.65±2.51	8.98±3.05	12.16±2.13	13.36±3.04
						TG	1.08±0.34	0.86±0.20	0.78±0.14	0.81±0.18	0.91±0.26
TC	2.04±0.24	1.62±0.09	1.77±0.16	1.96±0.53	1.94±0.36
						HDL	0.56±0.04	0.48±0.04	0.62±0.08	0.55±0.06	0.62±0.07

表2：

	2组	7组	8组	9组	10组
						Lee’s指数	312.12±6.33	306.40±1.26	307.74±6.67	300.76±2.02	309.84±6.61
脂肪湿重	12.95±2.12	11.69±3.08	11.67±1.68	10.40±2.80	11.73±2.35
						TG	1.08±0.34	0.92±0.30	0.62±0.12	0.66±0.11	0.57±0.06
TC	2.04±0.24	1.85±0.27	1.89±0.17	1.55±0.24	1.71±0.13
						HDL	0.56±0.04	0.53±0.06	0.51±0.03	0.51±0.03	0.53±0.04

                            实施例5

小鼠急性毒理实验：

实验用动物为健康昆明种小白鼠，由上海西普尔-必凯实验动物中心提供。分别给小鼠最大浓度(2500mg/kg)连续4次灌胃，连续观察7天，测定该药的LD50。实验结果表明，在实验观察期间，未发现动物死亡，动物也未出现任何毒性反应。LD50＞2500mg/kg。

动物长期毒性试验

药物40mg/kg，13mg/kg，4mg/kg，按公斤体重计算，分别相当于成人临床推荐剂量的117倍，39倍，12倍，按等效剂量计算，分别相当于临床剂量的20倍，6.7倍，2倍。给药期180天(6个月)，3个月、6个月各组处死部分动物进行检查。结果表明，动物的活动，饮食，大小便等均正常。血常规指标，尸体解剖和病理组织学与对照组比较均无显著性差异。提示本发明药物的临床推荐的剂量是安全的。

                            实施例6

将5％重量份的实施例2的产物与95％重量份蒸馏水混合均匀，分装，即获得口服液。

                            实施例7

将2.5％重量份的实施例2的产物与97.5％重量份的注射用生理盐水混合均匀，即获得注射液。

                            实施例8

将5％重量份的实施例3的产物与，6％重量份的蔗糖、1％重量份的滑石粉，85％重量份的预糊淀粉，3％重量份的硬脂酸钙混合粉碎，采用本领域公知的方法制备成为片剂或胶囊。

Claims (8)

1.哌啶基吡唑类化合物，其特征在于，具有式(I)所示化合物或其盐；

2.根据权利要求1所述的哌啶基吡唑类化合物，其特征在于，所说的盐包括无机酸盐、有机酸盐或氨基酸盐。

3.根据权利要求2所述的哌啶基吡唑类化合物，其特征在于，所说的盐为氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

4.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1、2或3所说的化合物或其盐和医药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，为片剂、粉剂、口服液或注射液。

6.制备根据权利要求1所述的哌啶基吡唑类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

将式(II)所示化合物，在溶剂中与Lawesson试剂反应，然后从反应产物中收集式(I)所示化合物，反应式如下：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所说的Lawesson试剂为2，4-二(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫二磷烷。

8.权利要求1、2或3所说的化合物或其盐在制备预防或治疗肥胖疾病药物中的应用。

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