CN110234238A - Nad前体用于改善母体健康和/或后代健康的用途 - Google Patents

Nad前体用于改善母体健康和/或后代健康的用途 Download PDF

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Abstract

本发明的某些实施方案提供了一种用于改善母体和/或后代健康的方法，所述方法包括向雌性哺乳动物(例如妊娠或泌乳的雌性哺乳动物)施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体。

Description

NAD前体用于改善母体健康和/或后代健康的用途
相关申请
本申请要求2016年11月29日提交的美国临时申请序列号62/427,661的优先权益，该申请以引用的方式并入本文。
背景技术
在妊娠期间和之后存在与维持适当的母体健康相关的许多挑战。举例来说，母亲们常常难以减去在妊娠期间增加的不期望的体重、维持足够的泌乳量以有效地和有时间效率地喂养新生儿并且维持合适的烟酸状态(Baker等,J.Am.Coll.Nutr.2002年2月；21(1):33-7)。此外，新生儿和儿童的健康和脑发育往往受到母乳的可用性以及新生儿和幼儿的身体组成、低血糖和缺乏活动能力的限制。然而，当前用于解决这些挑战的方法和治疗是有限的。
因此，需要用于改善母体健康和/或后代健康(例如新生儿、儿童早期和/或成人健康)的新方法和疗法。
发明内容
因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
本发明的某些实施方案还提供了NAD前体用于制备可用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处的药物的用途；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
本发明的某些实施方案提供了一种组合物(例如药物组合物)，其包含NAD前体和可接受的载体(例如药学上可接受的载体)以用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处，
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
本发明的某些实施方案还提供了一种试剂盒，其包括NAD前体和用于向有需要的雌性哺乳动物施用所述NAD前体的说明书，用于向所述雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处，
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
本发明的某些实施方案提供了一种试剂盒，其包括1)包含NAD前体和载体的组合物(例如药物组合物)，其中所述组合物被配制用于口服施用；和2)用于向雌性哺乳动物口服施用所述NAD前体的说明书以用于向所述雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处，
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
本发明的某些实施方案还提供了如本文所述的方法、化合物、组合物或试剂盒。
附图说明
图1：在用NC或NC+烟酰胺核糖核苷(NR)喂养的雌性小鼠中，从交配到泌乳结束的体重增加(gm)(左图)和从交配到泌乳结束的体重增加百分比(右图)。
图2：从用NC或NC+NR喂养的泌乳期雌性小鼠收集的乳体积。
图3：来自由用NC或NC+NR喂养的母亲喂养的小鼠的脂肪重量(左图)和脑重量(右图)。
图4：由用NC或NC+NR喂养的母亲喂养的小鼠的空腹血糖。
图5：实验设计。
图6A-D：补充NR的小鼠母体在21天泌乳期的期间减轻体重而食物消耗量没有减少(第7-21天)。Δ身体重量指的是产后第21天的母体体重减去产后第0天的体重(图6A)。食物消耗量是第7天-第21天(图6B)。补充NR的母体倾向于减少脂肪(图6C)并且维持瘦体重(图6D)。身体组成指的是产后第21天的母体脂肪和瘦体重减去产后第0天的母体脂肪和瘦体重。
图7：补充NR的母体产生更多的乳。
图8A-C：来自补充NR的母体的乳具有正常的常量营养素密度。在所示天数时催产素诱导的乳收集。蛋白质(图8A)、碳水化合物(图8B)和脂质浓度(图8C)没有变化。
图9A-B：口服施用的NR不经由乳直接传递。当向母体补充NR时，烟酰胺和NR的浓度略有增加。然而，当向母体给予在NR的烟酰胺和核糖部分中具有重原子的口服NR时，质谱分析表明一些乳烟酰胺被标记，但是乳NR没有被标记。这表明了给予母体的口服NR在母体中具有一定的体细胞靶标，其增加了她的泌乳量，但是母体摄入的NR并不直接传递给后代。
图10：补充NR的母体产生具有更高的脑源性神经营养因子的乳。测试了来自NC母体和NR母体的乳。补充NR的母体在乳中具有更高的2倍水平的BDNF，这表明了NR补充支持新生儿发育和健康的强效机制。
图11A-D：泌乳而非NR促进肝脏NAD生物合成，但不促进肝脏中NAD代谢物的积累，表明了泌乳驱使肝脏动员NAD代谢物至别处。泌乳促进肝脏中的NAD生物合成基因(图11A)和NAD水平(图11B)。NR在肝脏中不重复诱导(superinduce)。图18C-D：泌乳似乎降低了肝脏中NR(图11C)和Nam(图11D)的水平。NR补充甚至更加抑制了肝脏中这些代谢物的积累。这些数据表明肝脏可能起作用以将NR和Nam动员到其它组织，如乳腺。
图12A-D：泌乳和NR促进乳腺NAD程序。图12A：NR促进乳腺中NAD生物合成基因的表达。图12B：泌乳的乳腺具有更高的NAD+水平并且NR补充倾向于进一步增加NAD+水平。图12C：泌乳促进乳腺中的NMN。图12D：泌乳和NR以累加方式促进乳腺NR。
图13A-D：NR促进催乳素循环和蛋白质、脂肪和碳水化合物的乳腺生物合成途径。图13A：来自进食NC或NR的雌亲的血浆中的催乳素水平。图13B：mTOR途径在补充NR的乳腺组织中被激活。图13C：参与脂质生物合成的基因在补充NR的乳腺组织中被激活。图13D：参与乳糖合成途径的基因在补充NR的乳腺组织中被激活。
图14A-B：产后NR补充促进乳腺发育(n＝每组5只小鼠)(图14A)。NR通过增加UCP1的表达来增加热耗(图14B)。
图15：母体NR在新生儿期早期增加幼仔生长。从第0天到第14天的新生幼仔体重(n＝每组5只同窝仔)。
图16A-D：补充NR的母体的21天大的幼仔更大。分别分析雄性和雌性。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图17A-C：补充NR的母体的22天大的幼仔具有改善的禁食后葡萄糖稳态，具有更高的糖异生基因表达和更高的肝糖原储存。补充NR的母体的后代不仅略微更大，它们还具有更好的血糖控制。这归因于更好的糖异生基因表达和更高的糖原储存。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图18A-B：母体的NR补充产生敢于冒险的新生儿后代：补充NR的母体的15天大的幼仔在旷场测试中覆盖更远的距离并且雄性还在中央花费了更多的时间。从左到右的条柱顺序是：正常饲料(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图19A-D：在它们的母体干预后49天时，补充NR的母体的70天大的成年后代在旷场测试中覆盖更远的距离并且移动得更快，趋向于更少的不动时间。雄性在中央花费更少的时间。这些成年后代从断奶起接受相同的处理。唯一的区别是母体是否接受NR补充21天。它们是更快的和更敢于冒险的。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图20A-C：在它们的母体干预后54天时，补充NR的母体的75天大的雌性后代在光照下花费更多的时间(例如具有减少的焦虑并且不太害怕)。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图21A-B：在它们的母体干预后64天时，补充NR的母体的85天大的雄性后代在高架十字迷宫上表现出更少的焦虑。雄性不害怕“伸出它们的头”。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图22A-C：在它们的母体干预后64天时，补充NR的母体的85天大的成年后代在平衡木上具有更好的表现。它们更快地穿越平衡木(未经训练)；它们滑落更少次；并且它们几乎从不用它们的尾巴抓持平衡木。总的来说，这些小鼠是更协调的并且是优越的身体样本。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图23A-C：在它们的母体干预后69天时，补充NR的母体的90天大的成年后代具有更少的脂肪重量。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
图24A-D：在它们的母体干预后69天时，雌性后代倾向于具有更大的脑(具有统计显著性)(图24A)。补充NR的母体的幼仔在第22天时显示出领先的尾壳核修剪(图24B-C)；然而，来自补充NR的母体的幼仔的尾壳核在成年时生长到正常尺寸(图24D)。从左到右的条柱顺序是：正常进食(NC)母体的雄性后代(具有淡灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雄性后代(填充淡灰色)，之后是NC母体的雌性后代(具有深灰色轮廓的白色)，之后是补充NR的母体的雌性后代(填充深灰色)。
具体实施方式
本发明的某些实施方案提供了NAD前体，例如烟酰胺核糖核苷(NR)以及其衍生物和类似物用于改善母体健康和后代健康(例如新生儿和儿童早期健康以及成人健康)的用途。如本文所述，惊人地发现在妊娠期间和之后施用NAD前体的许多益处(参见例如实施例)。举例来说，在NR施用的妊娠/泌乳的小鼠中出人意料地观测到在妊娠和妊娠后时间间隔内体重增加的几乎完全消除。此外，观测到由泌乳的雌性产生的乳量显著增加。还惊人地发现，向妊娠/泌乳的小鼠施用NR的益处被传递给后代。举例来说，从NR的母体施用观测到以下对新生儿健康的益处：1)在断奶时新生儿的重量更大；2)在断奶时新生儿的脑重量更大；3)新生儿的身体活动更多；以及4)新生儿血糖控制从略低水平纠正到理想水平。因此，可以向妊娠或泌乳的雌性哺乳动物施用NAD前体以用于例如妊娠期和妊娠后体重管理、改善妊娠期间和妊娠后的代谢适应性、增强泌乳、改善婴儿营养、改善婴儿身体组成和/或血糖控制和/或改善后代(例如婴幼儿)的脑发育、身体活动、认知和/或行为功能。如本文所述，也可以向妊娠或泌乳的雌性哺乳动物施用NAD前体以为后代在以后的生活中(例如作为成年后代，尽管停止食用其母乳)提供某些益处(参见例如实施例)。
向雌性哺乳动物(例如有生殖能力的雌性、妊娠的雌性或哺乳的雌性)施用NAD前体可以经由多种机制改善母体健康和/或后代健康(例如新生儿、儿童早期和/或成人健康)，所述机制包括例如1)减少母体肥胖和改善新生儿/儿童代谢，其中一些母体益处源自于从母体到婴幼儿的高质量卡路里的传递增加；2)增加乳体积和摄食率，从而减少婴幼儿在喂养时间期间的压力；3)提高乳质量，例如由例如脑源性神经营养因子的生物活性分子的含量增加所证实；4)缩短喂养时间以满足婴幼儿的营养需求/改善母子联结机会；5)减少母亲的情绪压力，母亲能够更好地满足其婴幼儿的营养需求；6)免于新生儿低血糖相关的后遗症，包括神经过敏、紫绀、呼吸暂停、体温过低、体质(body tone)差、喂养不良、嗜睡以及癫痫发作；和/或7)改善后代(例如婴幼儿)的身体活动、认知和行为功能。
本发明的方法
因此，本发明的某些实施方案提供了用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代(例如有需要的)赋予健康益处的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻、增加泌乳时的泌乳量和/或提高乳质量；并且
其中向所述后代赋予的健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
在某些实施方案中，向所述雌性哺乳动物赋予所述健康益处。在某些实施方案中，在妊娠前、妊娠期间和/或妊娠后向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，在妊娠前向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，在妊娠期间向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，在妊娠后向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，在妊娠期间和妊娠后向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，在妊娠前、妊娠期间和妊娠后向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。
在某些实施方案中，所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于在有需要的雌性哺乳动物(例如人类)中减少妊娠相关的体重增加的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体。在某些实施方案中，妊娠相关的体重增加减少了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与没有施用NAD前体的雌性哺乳动物在妊娠期间增加的体重量相比)。在某些实施方案中，预防妊娠相关的体重增加(即母体的体重在分娩后恢复到她的妊娠前的体重)。
如本文所用的术语“有需要的”指的是出于任何目的(例如出于医学原因或其它原因)希望/期望实施本文所述的方法的任何哺乳动物。
如本文所用的术语“妊娠相关的体重增加”指的是雌性哺乳动物在妊娠期间增加的体重，不包括后代、羊水和在分娩时排出的其它组织/流体的重量。因此，“妊娠相关的体重增加”可以通过从雌性哺乳动物的妊娠前体重中减去所述雌性哺乳动物在分娩后(例如在分娩的1天内、1周内、2周内、1个月内等)的体重来计算。
在某些实施方案中，所述健康益处是促进妊娠后体重减轻。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于在有需要的雌性哺乳动物(例如人类)中促进妊娠后体重减轻的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体。在某些实施方案中，体重减轻增加了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与未施用NAD前体的雌性哺乳动物的体重减轻的量相比)。在某些实施方案中，在所述雌性哺乳动物中泌乳量和/或乳腺发育增加。在某些实施方案中，所述雌性哺乳动物减少脂肪并且维持瘦体重。
如本文所用的术语“妊娠后体重减轻”指的是分娩后(例如分娩后1天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年等)的体重减轻。
在某些实施方案中，所述健康益处是增加的泌乳量。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于在有需要的泌乳的雌性哺乳动物中增加泌乳量的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体。在某些实施方案中，泌乳量增加了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与施用之前的泌乳量相比)。泌乳量可以使用本领域已知的技术，例如使用如实施例中所述的方法，如测量收集的乳的体积。
在某些实施方案中，所述健康益处是提高乳的质量。如本文所用的术语“乳质量”指的是乳中存在的营养素和维生素的水平。因此，具有提高的质量的乳可以包含增加水平的某些营养素和/或维生素(例如脑源性神经营养因子(BDNF)，还参见实施例中所述的营养素)。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于提高来自有需要的泌乳的雌性哺乳动物的乳质量的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体。在某些实施方案中，所述乳包含增加水平的BDNF。在某些实施方案中，BDNF水平增加了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与来自施用之前的所述雌性哺乳动物的乳中的BDNF水平相比)。
如上文所述，NAD前体的母体施用可以产生传递给后代的许多益处。这些益处可以在子宫内获得(即在妊娠期间向母体施用NAD前体)和/或通过从母体摄入乳获得(即向泌乳的母体施用NAD前体)。这些益处可以在新生儿、青少年和/或成年阶段(例如在后代的整个生命中，尽管停止食用来自它的母体的乳)观测到。
因此，在某些实施方案中，向所述雌性哺乳动物的后代赋予所述健康益处(经由母体施用)。在某些实施方案中，在妊娠时向所述雌性哺乳动物施用有效量的NAD前体，从而向之后出生的后代赋予健康益处。在某些实施方案中，在泌乳时向所述雌性哺乳动物施用有效量的NAD前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而向所述后代赋予健康益处。
在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿(例如对于人类，例如小于3岁)时，产生健康益处。在某些实施方案中，当所述后代是儿童或青少年(例如对于人类，例如3岁至17岁)时，产生健康益处。在某些实施方案中，当所述后代是成年人(例如对于人类，例如18岁或更大)时，产生健康益处。在某些实施方案中，在所述后代的整个生命中，产生健康益处。
在某些实施方案中，所述健康益处是改善后代的代谢。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于改善雌性哺乳动物的后代的代谢的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而改善之后出生的后代的代谢；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而改善所述后代的代谢。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的代谢改善。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而改善所述后代的代谢(例如与来自未施用NAD前体的母体的后代的代谢相比)。测量代谢的方法是本领域已知的，例如使用本文所述的测定。在某些实施方案中，当所述后代成年时，经历代谢改善。在某些实施方案中，在所述后代的整个生命中，经历代谢改善。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，经历代谢改善。因此，本发明的某些实施方案还提供了一种用于改善哺乳动物婴幼儿的代谢的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而改善之后出生的哺乳动物婴幼儿的代谢；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而改善所述哺乳动物婴幼儿的代谢。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的代谢改善。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述哺乳动物婴幼儿的代谢改善(例如与来自未施用NAD前体的母体的婴幼儿的代谢相比)。在某些实施方案中，所述哺乳动物婴幼儿具有改善的血糖控制。在某些实施方案中，所述哺乳动物婴幼儿具有增加的糖原储存。
如本文所用的术语“婴幼儿”指的是婴儿或幼儿。在某些实施方案中，婴幼儿是从它的母体摄入乳的婴儿或幼儿。在某些实施方案中，所述婴幼儿小于3岁(例如小于2岁、小于18个月、小于1岁、小于6个月等)。
在某些实施方案中，所述健康益处是改善血糖控制。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于改善雌性哺乳动物的后代的血糖控制的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的血糖控制改善；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的血糖控制改善。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的血糖控制改善。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的血糖控制改善。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，产生改善的血糖控制。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于改善哺乳动物婴幼儿的血糖控制的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的血糖控制改善；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述哺乳动物婴幼儿的血糖控制改善。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的血糖控制改善。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述婴幼儿的血糖控制改善。
在某些实施方案中，血糖控制改善了至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更多(例如与对照相比，例如与来自未施用NAD前体的母体的后代的血糖控制相比)。在某些实施方案中，所述后代(例如婴幼儿)的血糖水平在正常范围内。
如本文所用的术语“血糖控制”指的是将血糖水平维持在正常范围内(即不是低血糖或高血糖)的能力。葡萄糖水平可以使用本领域已知的技术测量，例如使用实施例中所述的测定。在某些实施方案中，葡萄糖水平可以从取自后代例如婴幼儿的血液样品中确定(例如在禁食后)。
在某些实施方案中，所述健康益处是增加脑重量。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于增加雌性哺乳动物的后代的脑重量的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的脑重量增加；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的脑重量增加。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的脑重量增加。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的脑重量增加。在某些实施方案中，脑重量增加了至少约0.25％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％或更多(例如与对照相比，例如与来自未施用NAD前体的母体的后代的脑重量相比)。在某些实施方案中，所述后代的脑具有更高度发育的白质。在某些实施方案中，所述后代具有改善的认知和/或行为功能。在某些实施方案中，所述后代是雄性。在某些实施方案中，所述后代是雌性。脑重量可以使用本领域已知的技术测量，例如使用脑部扫描。在某些实施方案中，当所述后代成年时，发生脑重量增加。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，发生脑重量增加。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于增加哺乳动物婴幼儿的脑重量的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的脑重量增加；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述哺乳动物婴幼儿的脑重量增加。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的脑重量增加。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述哺乳动物婴幼儿的脑重量增加。在某些实施方案中，脑重量增加至少约0.25％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％或更多(例如与对照相比，例如与来自未施用NAD前体的母体的婴幼儿的脑重量相比)。在某些实施方案中，所述婴幼儿的脑具有更高度发育的白质。在某些实施方案中，所述婴幼儿具有改善的认知和/或行为功能。在某些实施方案中，所述婴幼儿是雄性。在某些实施方案中，所述婴幼儿是雌性。
在某些实施方案中，所述健康益处是增加的身体活动。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于增加雌性哺乳动物的后代的身体活动的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的身体活动增加；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的身体活动增加。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的身体活动增加。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的身体活动增加。在某些实施方案中，身体活动增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与来自不施用NAD前体的母体的后代的身体活动相比)。在某些实施方案中，当所述后代成年时，经历身体活动的增加。在某些实施方案中，在所述后代的整个生命中，经历身体活动的增加。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，经历身体活动的增加。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于增加哺乳动物婴幼儿的身体活动的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的身体活动增加；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述哺乳动物婴幼儿的身体活动增加。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的哺乳动物婴幼儿的身体活动增加。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述哺乳动物婴幼儿从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述哺乳动物婴幼儿的身体活动增加。在某些实施方案中，身体活动增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与来自不施用NAD前体的母体的婴幼儿的身体活动相比)。
如本文所用的术语“身体活动”指的是身体运动。举例来说，身体活动可以通过测量运动耗费的时间相比于休息上耗费的时间来评估。用于测量身体活动的其它方法是本领域已知的，例如使用实施例中所述的测定。
在某些实施方案中，所述健康益处是后代改善的发育。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于改善雌性哺乳动物的后代的发育的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而改善之后出生的后代的发育；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而改善所述后代的发育。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的发育改善。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的发育改善(例如与来自不施用NAD前体的母体的后代的发育相比)。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，经历发育改善。在某些实施方案中，当所述后代成年时，经历发育改善。在某些实施方案中，在所述后代的整个生命中，经历发育改善。在某些实施方案中，所述后代具有领先的脑和/或神经认知发育和/或身体功能(例如与来自不施用NAD前体的母体的后代的发育相比)。
如本文所用的术语“发育”可以指的是身体发育或功能以及认知发育或功能。在某些实施方案中，所述发育是身体发育(例如大运动技能和/或精细运动技能的发育)。在某些实施方案中，所述发育是认知发育(例如信息处理、概念资源、感知技能和/或语言学习的发育)。用于测量身体发育和认知发育的方法是本领域已知的，例如使用实施例中所述的测定。
在某些实施方案中，所述健康益处是后代改善的体能(例如协调)。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于改善雌性哺乳动物的后代的体能的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而改善之后出生的后代的体能；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而改善所述后代的体能。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代的体能改善。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而改善所述后代的体能(例如与来自不施用NAD前体的母体的后代的体能相比)。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，经历体能改善。在某些实施方案中，当所述后代成年时，经历体能改善。在某些实施方案中，在所述后代的整个生命中，经历体能改善。
如本文所用的术语“体能”指的是执行身体动作的能力。举例来说，体能包括影响例如力量、耐力、灵活性、平衡以及协调的那些。因此，在某些实施方案中，所述后代可以具有改善的力量、耐力、灵活性、平衡和/或协调。用于测量改善的体能的方法是本领域已知的，例如，如实施例中所述。
在某些实施方案中，所述健康益处是防止年龄诱导的体重增加。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于在雌性哺乳动物的后代中防止年龄诱导的体重增加的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而在之后出生的后代中防止年龄诱导的体重增加；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而在所述后代中防止年龄诱导的体重增加。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而在之后出生的后代中防止年龄诱导的体重增加。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而在所述后代中防止年龄诱导的体重增加(例如与来自不施用NAD前体的母体的后代的年龄诱导的体重增加相比)。在某些实施方案中，年龄诱导的体重增加减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与不施用NAD前体的雌性哺乳动物在成年期的期间在指定的时间段期间增加的体重量相比)。
如本文所用的术语“年龄诱导的体重增加”指的是由于衰老期间身体组成的变化而增加的体重。因此，将例如在生命的成年阶段期间指定的时间段内评价年龄诱导的体重增加。在某些实施方案中，可以将成年期开始时哺乳动物的体重与生命后期的哺乳动物体重进行比较以确定年龄诱导的体重增加。评价年龄诱导的体重增加的方法是本领域已知的。
在某些实施方案中，所述健康益处是减少焦虑。因此，本发明的某些实施方案提供了一种用于减少雌性哺乳动物的后代的焦虑的方法，所述方法包括
1)向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代中减少的焦虑；和/或
2)向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代的焦虑减少。在某些实施方案中，所述方法包括向妊娠的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，从而引起之后出生的后代中减少的焦虑。在某些实施方案中，所述方法包括向泌乳的雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而引起所述后代中减少的焦虑。在某些实施方案中，焦虑减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与来自不施用NAD前体施用的母体的后代的焦虑相比)。在某些实施方案中，当所述后代是婴幼儿时，经历减少的焦虑。在某些实施方案中，当所述后代成年时，经历减少的焦虑。在某些实施方案中，在所述后代的整个生命中，经历减少的焦虑。
如本文所用的术语“焦虑”用于指的是导致紧张、恐惧、忧虑和/或担忧的各种病症。因此，在某些实施方案中，所述后代将减轻紧张、具有减少的恐惧、更少的忧虑和/或担忧得更少。
本发明的某些实施方案提供了一种用于增加有需要的哺乳动物的细胞中解偶联蛋白1(UCP1)表达(例如mRNA水平或蛋白质水平)的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体接触。在某些实施方案中，通过向所述哺乳动物施用所述NAD前体(例如口服或局部)来接触所述细胞。
本发明的某些实施方案提供了一种增加哺乳动物的热耗的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体。在某些实施方案中，解偶联蛋白1(UCP1)表达(例如mRNA水平或蛋白质水平)增加(例如增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多(例如与对照相比，例如与不施用NAD前体的哺乳动物的表达水平相比))。
术语“哺乳动物”指的是任何哺乳动物物种，例如人类、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔、牲畜(例如牛、羊、马、猪、鸡等)诸如此类。因此，在某些实施方案中，所述哺乳动物是人类、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔或牲畜。在某些实施方案中，所述哺乳动物是人类。在某些实施方案中，所述哺乳动物是妊娠的。在某些实施方案中，所述哺乳动物在前一年内或在前11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月或1个月内已经分娩。在某些实施方案中，所述哺乳动物是泌乳的。
在某些实施方案中，每天向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体一次至三次。
在某些实施方案中，在受孕之前向所述雌性哺乳动物施用NAD前体。在某些实施方案中，例如在受孕前1天至1年开始向所述雌性哺乳动物施用NAD前体。在某些实施方案中，例如在受孕前1天、1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月或11个月开始向所述雌性哺乳动物施用NAD前体。在某些实施方案中，向妊娠的雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，向泌乳的雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，向妊娠后的雌性哺乳动物施用所述NAD前体。在某些实施方案中，向在前3年、2年、1年或前11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月或1个月内已经分娩的雌性哺乳动物施用所述NAD前体。
在某些实施方案中，口服、经粘膜(例如经鼻)、经由吸入或局部施用所述NAD前体。在某些实施方案中，口服施用所述NAD前体。在某些实施方案中，经由注射施用所述NAD前体。在某些实施方案中，透皮施用所述NAD前体。在某些实施方案中，所述NAD前体被配制成丸剂、粉剂、喷鼻剂或溶液或软膏剂或乳膏剂。在某些实施方案中，所述NAD前体在亲脂性制剂中。
在某些实施方案中，本发明的方法还可以包括施用第二生物活性剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂可用于调节NAD前体的吸收和/或分布(例如提高NAD前体生物利用度)。所述第二生物活性剂可以与所述NAD前体同时或依次施用。在某些实施方案中，所述第二生物活性剂与所述NAD前体同时施用。在某些实施方案中，施用包含所述NAD前体和所述第二生物活性剂的药物组合物。在某些实施方案中，依次施用所述NAD前体和所述第二生物活性剂。在某些实施方案中，首先施用所述NAD前体，然后施用所述第二生物活性剂。在某些实施方案中，首先施用第二生物活性剂，然后施用NAD前体。
本发明的某些实施方案提供了一种用于医学疗法中的NAD前体。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于在雌性哺乳动物(例如人类)中减少妊娠相关的体重增加和/或促进妊娠后体重减轻。
本发明的某些实施方案提供了NAD前体用于制备用于在有需要的雌性哺乳动物(例如人类)中减少妊娠相关的体重增加和/或促进妊娠后体重减轻的药物的用途。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于增加泌乳的哺乳动物(例如人类)的泌乳量。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于提高泌乳的哺乳动物(例如人类)的乳质量。
本发明的某些实施方案提供了NAD前体用于制备用于增加有需要的泌乳的哺乳动物(例如人类)的泌乳量的药物的用途。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于改善哺乳动物的婴幼儿(例如人类)的代谢。
本发明的某些实施方案提供了NAD前体用于制备用于改善有需要的哺乳动物的婴幼儿(例如人类)的代谢的药物的用途。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于增加哺乳动物的婴幼儿(例如人类)的血糖控制。
本发明的某些实施方案提供了NAD前体用于制备用于增加哺乳动物的婴幼儿的血糖控制的药物的用途。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于增加哺乳动物的婴幼儿(例如人类)的脑重量。
本发明的某些实施方案提供了NAD前体用于制备用于增加哺乳动物的婴幼儿的脑重量的药物的用途。
本发明的某些实施方案提供了一种NAD前体，其用于增加哺乳动物的婴幼儿(例如人类)的身体活动。
本发明的某些实施方案提供了NAD前体用于制备用于增加哺乳动物的婴幼儿的身体活动的药物的用途。
本发明的某些实施方案提供了一种用于本发明的方法中的组合物(例如药物组合物)，其包含NAD前体和可接受的载体(例如药学上可接受的载体)。
本发明的某些实施方案提供了一种组合物(例如药物组合物)，其用于减少妊娠相关的体重增加、用于促进妊娠后体重减轻、用于增加泌乳量、用于改善哺乳动物的婴幼儿的代谢、用于增加哺乳动物的婴幼儿的血糖控制、用于增加哺乳动物的婴幼儿的脑重量和/或用于增加哺乳动物的婴幼儿的身体活动，所述组合物包含NAD前体和可接受的载体(例如药学上可接受的载体)。
本发明的某些实施方案提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括NAD前体和用于向雌性哺乳动物施用所述NAD前体的说明书，用于减少妊娠相关的体重增加、用于促进妊娠后体重减轻、用于增加泌乳量、用于改善哺乳动物的婴幼儿的代谢、用于增加哺乳动物的婴幼儿的血糖控制、用于增加哺乳动物的婴幼儿的脑重量和/或用于增加哺乳动物的婴幼儿的身体活动。
本发明的某些实施方案提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括1)包含NAD前体和载体(例如药学上可接受的载体)的组合物(例如药物组合物)，其中所述组合物被配制用于口服施用；和2)用于向雌性哺乳动物口服施用所述NAD前体的说明书，用于减少妊娠相关的体重增加、用于促进妊娠后体重减轻、用于增加泌乳量、用于改善哺乳动物的婴幼儿的代谢、用于增加哺乳动物的婴幼儿的血糖控制、用于增加哺乳动物的婴幼儿的脑重量和/或用于增加哺乳动物的婴幼儿的身体活动。
因此，本发明的某些实施方案提供了如本文所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于向有需要的雌性哺乳动物赋予健康益处。在某些实施方案中，本文所述的NAD前体、用途或试剂盒用于在妊娠前、妊娠期间和/或妊娠后向雌性哺乳动物施用。
本发明的某些实施方案提供了如本文所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于向雌性哺乳动物的后代赋予健康益处。在某些实施方案中，本文所述的NAD前体、用途或试剂盒用于在妊娠时向雌性哺乳动物施用，由此向之后出生的后代赋予健康益处。在某些实施方案中，本文所述的NAD前体、用途或试剂盒用于向雌性哺乳动物在泌乳时施用，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而向所述后代赋予健康益处。
NAD前体
如本文所用的术语“NAD前体”指的是可以在体内转化/合成为NAD的分子。NAD前体是本领域已知的并且包括例如NR和其衍生物和类似物(例如烟酰核糖核苷)以及可以在体内转化/合成为NR的分子。NR是一种天然产品，目前根据GMP生产，已经取得了FDA新膳食成分地位，并且通常认为是安全的(Bieganowski和Brenner,Cell(2004),117(4),495-502；Trammell等,Journal of Nutrition(2016),146(5),957-963)。此外，某些NAD前体论述于WO 2006/116322、WO 2015014722、WO 2015186114、WO 2015186068、WO 2016014927、WO2016/149277、WO 2016049236、WO 2015066382、US 9,408,834以及Kulikova等,Journal ofBiological Chemistry(2015),290(45),27124-27137中，这些文献以引用的方式并入本文。
在某些实施方案中，所述NAD前体是式(I)的化合物：
或其盐(例如药学上可接受的盐)，其中：
A1是或
R1是-COOH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)ORa；
R2是H或(C1-C3)烷酰基；
R3是H或(C1-C3)烷酰基；
i)X是不存在的、-P(＝O)(OW)(O-)或-P(＝O)(OW)-O-P(＝O)(OW)(O-)；并且
Y是W或或
ii)X是不存在的；并且Y是(C1-C10)烷酰基；
Ra是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或芳基，其中每一个(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和芳基任选地被独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个基团取代：卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、芳基以及(C1-C3)烷酰氧基；
每一个W独立地选自由H和药学上可接受的阳离子组成的组；
A2是或
Z是药学上可接受的阴离子；
R4是-COOH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)ORb；
Rb是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或芳基，其中每一个(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和芳基任选地被独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个基团取代：卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、芳基以及(C1-C3)烷酰氧基。
在某些实施方案中，R1是-COOH或-C(＝O)ORa。
在某些实施方案中，R1是-COOH。
在某些实施方案中，R1是-C(＝O)NH2。
在某些实施方案中，R1不是-C(＝O)NH2。
在某些实施方案中，R1是-C(＝O)ORa。
在某些实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，R2是(C1-C3)烷酰基。
在某些实施方案中，R2是酰基。
在某些实施方案中，R3是(C1-C3)烷酰基。
在某些实施方案中，R3是酰基。
在某些实施方案中，X是不存在的、-P(＝O)(OW)(O-)或-P(＝O)(OW)-O-P(＝O)(OW)(O-)；并且
Y是W或
在某些实施方案中，Y是
在某些实施方案中，X是不存在的。
在某些实施方案中，X是-P(＝O)(OW)(O-)或-P(＝O)(OW)-O-P(＝O)(OW)(O-)。
在某些实施方案中，X是不存在的并且Y是(C1-C10)烷酰基。
在某些实施方案中，Y是酰基。
在某些实施方案中，X不是不存在的并且Y不是(C1-C10)烷酰基。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C10)烷基。
在某些实施方案中，每一个W是H。
在某些实施方案中，每一个W独立地选自由药学上可接受的阳离子组成的组。
在某些实施方案中，每一个W独立地选自钠和钾。
在某些实施方案中，A2是
在某些实施方案中，A2是
在某些实施方案中，Z是氯离子(chloride)。
在一个实施方案中，所述NAD前体是式(I)的化合物：
或其盐(例如药学上可接受的盐)，其中：
A1是
R1是-COOH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)ORa；
R2是(C1-C3)烷酰基；
R3是(C1-C3)烷酰基；
X是不存在的；并且Y是(C1-C10)烷酰基；
Ra是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或芳基，其中每一个(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和芳基任选地被独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个基团取代：卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、芳基以及(C1-C3)烷酰氧基；并且
Z是药学上可接受的阴离子。
在一个实施方案中，所述NAD前体是式(I)的化合物：
或其盐(例如药学上可接受的盐)，其中：
A1是
R1是-C(＝O)ORa；
R2是H或(C1-C3)烷酰基；
R3是H或(C1-C3)烷酰基；
X是不存在的；
Y是W或(C1-C10)烷酰基；
Ra是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或芳基，其中每一个(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和芳基任选地被独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个基团取代：卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、芳基以及(C1-C3)烷酰氧基；
每一个W独立地选自由H和药学上可接受的阳离子组成的组；并且
Z是药学上可接受的阴离子。
在某些实施方案中，式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
和其盐(例如其药学上可接受的盐)。
在某些实施方案中，所述NAD前体是NR：
或其盐(例如其药学上可接受的盐)。
在某些实施方案中，所述NAD前体是NR氯化物：
或其盐(例如其药学上可接受的盐)。
在某些实施方案中，所述NAD前体不是NAMNH。在某些实施方案中，所述NAD前体不是NARH。
在某些实施方案中，所述NAD前体是NAMNH。在某些实施方案中，所述NAD前体是NARH。
除非另有说明，否则使用以下定义：卤代是氟代、氯代、溴代或碘代。烷基、烷氧基和烯基等表示直链基团和支链基团这两者；但是提到诸如丙基的单个基时，仅包括直链基，诸如异丙基的支链异构体被具体提及。芳基表示苯基或具有约9个至10个环原子的邻位稠合的双环碳环基，其中至少一个环是芳族的。
以下关于基、取代基和范围所列的具体值仅用于说明；它们不排除所述基和取代基的其它限定值或限定范围内的其它值。
具体地，(C1-C10)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；(C1-C3)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基或丙氧基；(C2-C10)烯基可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基或1-癸烯基；(C1-C3)烷氧羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基，(C1-C3)烷酰氧基可以是甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；并且芳基可以是苯基、茚基或萘基。
在其中化合物具有足够的碱性或酸性的情况下，式I化合物的盐可用作用于分离或纯化式I化合物的中间体。此外，施用作为药学上可接受的酸盐或碱盐的式I化合物可能是适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐以及α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐以及碳酸盐。
应当了解的是，包括带正电荷的氮(例如吡啶氮原子或季氮原子)和羧酸基这两者的式(I)化合物可以作为兼具正电荷和负电荷的单个分子(例如两性离子)存在。因此，如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括这样的两性离子。举例来说，以下化合物100代表化合物101的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐可以使用本领域公知的标准程序获得，例如通过使诸如胺的具有足够碱性的化合物与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
药学上可接受的阳离子是本领域公知的并且包括钠、钾、镁和钙。
药学上可接受的阴离子是本领域公知的并且包括氯离子(chloride)、溴离子(bromide)、碘离子(iodide)、甲苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、柠檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、丁二酸根、苯甲酸根、抗坏血酸根、α-酮戊二酸根以及α-甘油磷酸根。
施用
本文所述的用于本发明中的化合物可以被配制成组合物(例如药物组合物)并且以适合于所选择的施用途径的多种形式向哺乳动物宿主施用，例如打算妊娠的女性、孕妇或泌乳的母体，所述施用途径即口服或肠胃外、通过静脉内、肌内、局部(例如透皮、经粘膜)、吸入或皮下途径。
因此，本发明的化合物可以与药学上可接受的媒介物，例如惰性稀释剂或可同化的食用载体组合全身施用，例如口服施用(例如添加到饮用水中)。它们可以被包封在硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或可以直接与患者饮食的食物结合。对于口服治疗施用，所述化合物可以与一种或多种赋形剂组合并且以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂诸如此类形式使用。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1％的化合物。当然，所述组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地是给定单位剂型的重量的约2％至约60％。这样的在治疗上有用的组合物中化合物的量使得将获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊诸如此类还可以含有以下各项：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸诸如此类；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可以添加调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以作为包衣存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以被明胶、蜡、虫胶或糖诸如此类包被。糖浆或酏剂可以含有所述化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂，例如樱桃调味剂或橙调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应当是药学上可接受的并且在使用的量下是基本上无毒的。此外，所述化合物可以被加入到持续释放制剂和装置中。
所述化合物还可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。所述化合物或它的盐的溶液可以在水中制备，任选地与无毒的表面活性剂混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其混合物中以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散体或无菌粉末，其适用于临时制备无菌的可注射或可输注的溶液或分散体，任选地被封装在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应当在制造和储存的条件下是无菌的、流体并且稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇诸如此类)、植物油、无毒甘油酯以及其合适的混合物。可以例如通过形成脂质体、通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞诸如此类来防止微生物的作用。在许多情况下，将优选的是，包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的化合物在适当的溶剂中根据需要与上文所列举的各种其它成分一起混合，继而过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生活性成分加上先前无菌过滤的溶液中存在的任何另外的所期望的成分的粉末。
对于局部施用，本发明的化合物可以纯的形式被施用，即当它们是液体时。然而，一般将期望将它们作为组合物或制剂与皮肤病学上可接受的载体组合施用到皮肤上，所述载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括微细的固体，例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝诸如此类。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中可以使本发明的化合物以有效水平溶解或分散，任选地借助于无毒的表面活性剂。可以添加佐剂，例如芳香剂和另外的抗微生物剂，以针对给定的用途优化特性。所得的液体组合物可以从吸收垫施用、用于浸渍绷带和其它敷料、或使用泵型喷雾器或气溶胶喷雾器喷到患病区域上。
也可以将增稠剂，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性的纤维素或改性的矿物材料与液体载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂诸如刺裂，用于直接施用到使用者的皮肤上。
可以用于向皮肤递送化合物的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)以及Wortzman(美国专利号4,820,508)。
所述化合物的有用剂量可以通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人类的方法是本领域已知的；例如参见美国专利号4,938,949。
用于治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅将随所选择的具体盐而变化，而且还随施用途径、所治疗的病症的性质以及患者的年龄和状况而变化并且将最终由巡诊医师或临床医师酌情决定。
所述化合物可以方便地配制成单位剂型。在一个实施方案中，本发明提供了一种包含被配制成这样的单位剂型的化合物的组合物。
所期望的剂量可以方便地以单剂量或以适当的时间间隔施用的分剂量提供，所述分剂量例如每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量。所述亚剂量本身可以被进一步分成例如许多离散的松散间隔的施用；例如从吹药器中多次吸入或通过将多个液滴施用到眼睛中。
NAD前体也可以与其它治疗剂或生物活性剂组合施用，例如可用于调节NAD前体的吸收和/或分布(例如提高NAD前体生物利用度，例如口服、经鼻或局部生物利用度)的其它药剂。因此，在一个实施方案中，本发明还提供了一种组合物，其包含NAD前体、至少一种其它治疗剂或生物活性剂和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了一种药盒，其包括NAD前体、至少一种其它治疗剂或生物活性剂、包装材料以及用于向雌性哺乳动物施用NAD前体和一种或多种其它治疗剂/生物活性剂以改善母体、新生儿和/或儿童健康的说明书。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例1
小鼠是一种广泛使用的人类代谢模型，这是因为它们能够概括人类健康的许多方面。具体地，雌性小鼠在妊娠过程中获得大量的体脂肪，并且尽管有最佳的动物管理实践，但是断奶的幼仔的空腹血糖水平可能是轻微到显著低血糖的。因此，在一系列体内实验中使用小鼠来评价母体补充的NR是否具有改善母体和/或新生儿健康和发育的能力。具体地，探究将NR氯化物(3g/kg饲料)添加到雌性小鼠的饮食中是否会在妊娠期间和之后改变它们的健康以及该施用是否会对幼仔产生任何有益的作用。
方法
用Teklad 2920X饲料(NC)以12小时光:暗循环饲养雌性C57BL/6N小鼠。在与单个C57BL/6N雄性交配前12周内，雌性进食NC(n＝4)或NC+NR(n＝4)。在整个妊娠和断奶(在出生后21天时)期间，雌性保持相同的饮食。
结果
如本文所述，在雌性小鼠的饮食中提供烟酰胺核糖核苷(NR)引起1)妊娠和妊娠后时段内的体重增加几乎完全消除；2)由泌乳的雌性产生的乳量显著增加；3)新生儿在断奶时的瘦体重更瘦；4)新生儿在断奶时的脑重量更大；5)禁食的新生儿的身体活动更多；以及6)新生儿血糖控制从略低水平纠正到理想水平。
具体地，如图1中所示，进食NC的雌性从交配日到断奶日增加了近15％的它们的体重，而补充NR的雌性受到保护而免于该体重增加。此外，在断奶时确定了补充NR的母体倾向于具有更低的体脂肪。
图2证实补充NR的雌性的泌乳量有2-3倍增加。为了确定泌乳量，我们将母体与幼仔分开几小时并且在产后第0天、第7天、第14天和第21天时向母体提供催产素的注射。通过吸液仔细收集乳并且对每个母体的收集体积进行绘图。NR的催乳活性是惊人的并且完全出乎意料。
图3显示由补充NR的母体喂养的小鼠在断奶时是更瘦的并且倾向于更大的脑。来自补充NR的母体的小鼠的身体组成的改善是完全出乎意料的。
图4显示由补充NR的母体喂养的小鼠在过夜禁食后更好地维持血糖。基于标准饲料的小鼠的轻度低血糖是没有预期的并且由于对母体进行补充而引起血糖控制的改善是出乎意料的。
实施例2
进行了一系列体内鼠类实验以评价母体补充的NR是否具有改善母体和新生儿健康和发育的能力。请注意，在这些实验和后续实验中并且如图5中所示，仅在小鼠母体已经分娩后向它们提供NR。如图6A-D中所示，补充NR的母体进食至少与未补充的母体一样多，但是减去了显著的体重，特别是脂肪重量，同时它们维持了它们的瘦体重。这些数据确认了NR补充增加了妊娠后体重减轻并且NR补充可以在产后开始以产生这种作用。
实施例3
烟酰胺核糖核苷通过刺激泌乳和刺激脑源性神经营养因子(BDNF)的产生来增加乳的量和质。
进行了一系列体内鼠类实验以评价烟酰胺核糖核苷对泌乳量的影响。如图7中所示，通过对妊娠后的母体进行补充，再现了泌乳量的大幅增加。如图8A-C中所示，补充NR的母体的乳中蛋白质、碳水化合物和脂肪的浓度是正常的。由于补充NR的母体产生约2倍更多的乳，因此补充NR的母体给它们的后代传递更多的卡路里，从而有助于母体体重减轻和新生儿发育。在图9A中，测定了来自对照母体和补充NR的母体的乳中NAD前体维生素的浓度。发现，与来自未补充的母体的乳相比，来自补充NR的母体的乳具有适度更高的烟酰胺(Nam)和NR浓度。结合更大的乳体积，补充NR的母体比未补充的母体传递显著更多的NAD前体维生素(总B3)。如图9B中所示，研究了口服NR是否直接在乳中传递给后代或它是否具有母体靶标。将口服NR在NR的烟酰胺部分和核糖部分中用重原子标记并且将其通过灌胃向泌乳的母体提供。母体仅将单独的标记的烟酰胺释放到它们的乳中而没有将双重标记的NR释放到它们的乳中。这些数据表明，母体NR的靶标是刺激她的代谢过程而不仅仅局限于从口服NR传入到乳NR。
基于观测到领先的脑发育和神经行为发育，研究了补充NR的母体是否在它们的乳中产生更多的BDNF。惊人的是，如图10中所示，与未补充的母体相比，补充NR的母体的乳中存在2倍的更高浓度的BDNF。鉴于补充NR的母体还产生更多的乳，NR补充引起母体产生的BDNF的大幅增加以帮助新生儿发育。
实施例4
泌乳和母体烟酰胺核糖核苷将NAD前体从肝脏动员到乳腺。
如图11A中所示，研究了在不进行或进行NR补充的情况下雌性未交配小鼠的肝脏与泌乳小鼠的肝脏中NAD生物合成基因的RNA表达。泌乳大幅增加NAD生物合成基因的表达，特别是NAMPT、NRK1、NMNAT1和NADK。泌乳还增加了CD38的表达，这表明了泌乳期的肝脏从多种前体制备更多的NAD，然后将它分解以循环到其它组织。NR补充不进一步增加肝脏NAD生物合成基因。如图11B中所示，泌乳期的肝脏比非泌乳期的肝脏具有更高水平的NAD，但是它似乎没有保持更高水平的NR(图11C)或Nam(图11D)，这表明了泌乳可能引起NAD前体循环到乳腺。
如图12A中所示，补充NR的母体的泌乳乳腺具有非常高水平的NAD生物合成基因表达。如图12B-12C中所示，相对于非泌乳的乳腺组织，在泌乳乳腺的乳腺中母体NAD和NMN升高。如图12D中所示，给予泌乳雌性小鼠的母体NR引起乳腺NR大幅增加到所述泌乳雌性中已经升高的NR水平之上。
实施例5
产后烟酰胺核糖核苷促进乳腺生物合成程序。
如图13A中所示，发现补充NR的母体循环非常高水平的催乳素。与高水平催乳素循环和高水平泌乳量一致，如图13B中所示，在补充NR的母体的乳腺中存在更高水平的磷酸化mTOR以驱动更高的蛋白质合成。如图13C和图13D中所示，在饮食中提供NR强烈地诱导了乳腺脂质生物合成基因和乳糖生物合成基因。此外，补充NR的母体的乳腺组织本身的尺寸大于未补充的母体(图14A)。如图14B中所示，探测了来自补充NC和NR的母体的乳腺组织并且发现，NR补充引起UCP1表达的增加，这表明了补充NR的母体可能具有通过增加来自乳的卡路里传递以及增加产热来减轻体重的双重优势。
实施例6
产后烟酰胺核糖核苷增加新生儿健康和发育。
如图15中所示，特别是在第7天和第9天时，母体的NR补充促进了新生儿大小。如图16A-C中所示，补充NR的母体的21天大的断奶幼仔的总重量、脂肪重量以及瘦体重是更大的。如图16D中所示，雌性倾向于具有更大的脑重量。
此前，证实了在妊娠期间和泌乳期的期间用NR对雌性进行补充产生具有更好的血糖控制的幼仔。在此再次发现未补充的母体的15天大的雄性后代在16小时禁食下不能维持它们的血糖。此外，发现补充NR的母体的雄性后代和雌性后代具有更高的糖异生旁路基因PEPCK的肝脏表达(图17B)并且在它们的肝脏中储存更多的糖原(图17C)。特别是，由于NR不直接传递给补充NR的母体的后代，因此母体补充的NR的这些作用中没有一个可能已经被预测到。
实施例7
产后烟酰胺核糖核苷对后代的活动、抗焦虑、冒险精神以及体能产生深远而持久的影响。
在15天大时，观测到补充NR的母体的后代有更多的身体活动。在该实验中，定量了补充NR或未补充NR的母体的雄性后代和雌性后代在15天大时的身体活动。特别是，在它们被引入旷场测试中的前5分钟内，补充NR的母体的后代比对照15天大的小鼠有多得多的身体活动(图18A)。在中间5分钟阶段，雄性也愿意花费大量的时间在旷场测试的中央(图18B)，这表明了它们不焦虑。
在21天时，将后代从它们的母体处移走并且放在正常饲料(NR)上。虽然NR的后代可能已经被放在NR饲料上，但是我们旨在确定对它们的母体的21天干预是否足以对它们的神经认知和/或身体发育产生持久影响。如图19A-D中所示，在它们的母体干预后49天时，补充NR的母体的70天大的成年后代在旷场测试中覆盖更远的距离并且移动得更快，趋向于更少的不动时间。雄性在中央花费更少的时间。
被认为有趣的是，基于母体的微量营养(micronutrition)，补充NR的母体的雄性和雌性成年后代在进入成年期时维持明显的身体优势。在75天大时(即在母体具有NR或没有NR后54天时)，补充NR的母体的后代更愿意花费时间在黑暗/光照室的光照室中(图20)。这可以被解释为简单的活动增加和/或更不焦虑的存在状态。
正如补充NR的母体的雄性成年后代与母体未接受补充的遗传相同的小鼠相比具有持久的和统计显著性优势，补充NR的母体的雌性小鼠显示出其它统计显著性的明显益处。
在母体干预后64天时，测试了来自该实验的小鼠(NC或补充NR)的85天大的成年后代在高架十字迷宫中将它们的头伸出的意愿。在抗焦虑的明确表示中，如图21A-B中所示，补充NR的母体的后代具有更高的意愿来这样做并且补充NR的母体的雄性后代这样做的倾向容易地达到了统计显著性。明确表明是母体NR引起母体行为的改善和/或泌乳的定性和/或定量改善，这足以改善后代的发育和健康。母体的21天微量营养对她的后代产生有益影响进入成年期的能力完全没有被预测到。
补充NR的母体的成年后代的身体功能改善并不局限于在关于在空间、光照和黑暗中移动到哪里作出更不焦虑的选择方面的优势。在85天大时，当小鼠再次在它们的母体干预后64天(即再次所有小鼠都进食NC饲料64天)时，测试了它们未经训练的穿越平衡木的能力。如图22A-C中所示，补充NR的母体的雄性后代和雌性后代更快穿越，有更少的滑落并且几乎不使用它们的尾巴抓持平衡木。这没有被预测到。
在90天大时，对小鼠进行了身体组成分析。如图23A-C中所示，补充NR的母体的雄性后代略微更小。如图23B中所示，补充NR的母体的雄性后代和雌性后代在它们的母体干预后69天时具有更少的脂肪组织。对瘦体重的总量没有影响(23C)。特别是，由于母体干预产生了具有更多的脂肪重量和瘦体重的略微更大的断奶幼仔，因此防止年龄诱导的体重增加是意想不到的。
在91天时，将小鼠处死并且关于它们的脑进行检查。在图24A中，显示来自补充NR的母体的雌性小鼠在成年期具有更大的脑。我们假设在母体已经接受NR补充的小鼠中，作为脑的运动学习中枢的尾壳核可能更快速地发育，这是因为它们接受的乳的质和/或量增加和/或母体照料改善。对于补充NR的母体的在21天时的断奶幼仔，尾壳核略微更小(图24B)并且在雌性中显示出明显领先的修剪，如由PSD95染色区域更小并且更集中所证实(图24C)。如图24D中所示，成年后代的尾壳核没有受到影响，这表明了NR补充的作用是促进新生儿修剪而不是阻碍脑生长。
母体NR补充对母体和新生儿健康的某些意想不到的活性描述于下文中。
母体体重减轻
在此，证实了NR具有出乎意料的催乳剂特性，即它刺激泌乳。如本文所述，证实了NR促进乳腺生物合成程序并且进一步证实了NR允许泌乳雌性产生具有更大程度的UCP1表达的更大乳腺。如图1和图6中所示，进食NR的小鼠母体在产后体重管理方面具有显著的优势，保持它们的瘦体重。产后体重管理的观察结果和机制是出乎意料的并且具有显著的商业和转化潜力。
来自补充NR的母体的后代的新生儿代谢和全身发育
由于NR具有显著的促进母体泌乳的能力，因此研究了补充NR的母体的后代维持空腹血糖正常的能力。数据表明母体的NR补充在过夜禁食后保护小鼠防止低血糖。具体地，发现补充NR的母体的后代生长得稍微更快，具有更好的肝脏糖异生基因表达，储存更多的葡萄糖并且在断奶时可以稍微更大。由于正常小鼠饲料不缺乏任何微量营养素，因此这些作用中没有一个能够已经被预见到。
来自补充NR的母体的后代的神经认知和身体发育
在15天时，小鼠能够睁开它们的眼睛。到30天时，小鼠一般被认为成年。始终发现补充NR的小鼠的后代从15天起一直到3个月大时的成年期都是领先的、敢于冒险的、不焦虑的和身体上优越的样本。这些观测结果中没有一个可以基于已知的NR活性被预测到。此外，所述作用不是由于NR本身，而是由于NR对母体泌乳量和/或行为的作用。证实了母体的口服NR不直接传递给她的后代。基于她的NR补充，她确实比未补充的母体产生更多的乳并且还可以传递更多时间或更多优质母亲照料时间。惊人的是，NR引起泌乳小鼠产生更多的BDNF。乳体积增加连同乳中BDNF和潜在的其它神经活性物质的浓度增加具有促进尾壳核的领先的修剪的潜力，从而产生更大的体力。我们进一步提出了补充NR的母体的乳质量促进了领先的脑发育、抗焦虑和增加的身体表现，这持续到成年期。
所有的出版物、专利以及专利文献均以引用的方式并入本文，就如同单独地以引用的方式并入一般。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当了解的是，可以作出许多变化和改动，同时仍落入本发明的精神和范围内。

Claims (78)

1.一种用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处的方法，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的所述健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
2.根据权利要求1所述的方法，其中向所述雌性哺乳动物赋予所述健康益处。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在妊娠前、妊娠期间和/或妊娠后向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加。
5.根据权利要求4所述的方法，其中妊娠相关的体重增加减少了至少约10％。
6.根据权利要求4所述的方法，其中妊娠相关的体重增加减少了至少约30％。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述健康益处是促进妊娠后体重减轻。
8.根据权利要求7所述的方法，其中体重减轻提高了至少约10％。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述雌性哺乳动物已经在前一年内分娩。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中在所述雌性哺乳动物中增加了泌乳量和/或乳腺发育。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述健康益处是增加泌乳量。
12.根据权利要求11所述的方法，其中泌乳量增加了至少约10％。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述乳的质量被提高。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述乳包含增加水平的脑源性神经营养因子(BDNF)。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述健康益处被赋予所述雌性哺乳动物的后代。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在妊娠时向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体，从而向之后出生的后代赋予所述健康益处。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中在泌乳时向所述雌性哺乳动物施用所述NAD前体，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而向所述后代赋予所述健康益处。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中当所述后代是婴幼儿时，产生所述健康益处。
19.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中当所述后代是成年时，产生所述健康益处。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是改善代谢。
21.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是改善血糖控制。
22.根据权利要求21所述的方法，其中血糖控制改善了至少约5％。
23.根据权利要求21所述的方法，其中血糖控制改善了至少约10％。
24.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是增加脑重量。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述脑重量增加了至少约5％。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述后代具有改善的认知和/或行为功能。
27.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是增加身体活动。
28.根据权利要求27所述的方法，其中身体活动增加了至少约10％。
29.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是改善的发育。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述改善的发育是改善的身体发育。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述改善的发育是改善的认知发育。
32.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是改善体能(例如协调)。
33.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是防止年龄诱导的体重增加。
34.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述健康益处是减少焦虑。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述雌性哺乳动物是人类、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔或牲畜。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述雌性哺乳动物是人类。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述后代是雌性。
38.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述后代是雄性。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中口服、经粘膜(例如经鼻)、经由吸入、经由注射或局部(例如透皮)施用所述NAD前体。
40.根据权利要求39所述的方法，其中口服施用所述NAD前体。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二生物活性剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第二生物活性剂用于调节所述NAD前体的吸收和/或分布。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中同时施用所述第二生物活性剂和所述NAD前体。
44.根据权利要求41或42所述的方法，其中依次施用所述第二生物活性剂和所述NAD前体。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述NAD前体是能够在体内转化成NAD的化合物。
46.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述NAD前体是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1是
R1是-COOH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)ORa；
R2是H或(C1-C3)烷酰基；
R3是H或(C1-C3)烷酰基；
i)X是不存在的、-P(＝O)(OW)(O-)或-P(＝O)(OW)-O-P(＝O)(OW)(O-)；并且
Y是W或或
ii)X是不存在的；并且Y是(C1-C10)烷酰基；
Ra是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或芳基，其中每一个(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和芳基任选地被独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个基团取代：卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、芳基以及(C1-C3)烷酰氧基；
每一个W独立地选自由H和药学上可接受的阳离子组成的组；
A2是
Z是药学上可接受的阴离子；
R4是-COOH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)ORb；并且
Rb是(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或芳基，其中每一个(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基和芳基任选地被独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个基团取代：卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、芳基以及(C1-C3)烷酰氧基。
47.根据权利要求46所述的方法，其中R1是-COOH。
48.根据权利要求46所述的方法，其中R1是-C(＝O)NH2。
49.根据权利要求46所述的方法，其中R1是-C(＝O)ORa。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R2是H。
51.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R2是(C1-C3)烷酰基。
52.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R2是酰基。
53.根据权利要求46-52中任一项所述的方法，其中R3是(C1-C3)烷酰基。
54.根据权利要求46-52中任一项所述的方法，其中R3是酰基。
55.根据权利要求46-54中任一项所述的方法，其中X是不存在的、-P(＝O)(OW)(O-)或-P(＝O)(OW)-O-P(＝O)(OW)(O-)；并且
Y是W或
56.根据权利要求55所述的方法，其中X是不存在的。
57.根据权利要求55所述的方法，其中X是-P(＝O)(OW)(O-)或-P(＝O)(OW)-O-P(＝O)(OW)(O-)。
58.根据权利要求46-54中任一项所述的方法，其中X是不存在的并且Y是(C1-C10)烷酰基。
59.根据权利要求58所述的方法，其中Y是酰基。
60.根据权利要求46-59中任一项所述的方法，其中Ra是(C1-C10)烷基。
61.根据权利要求46-55中任一项所述的方法，其中每一个W是H。
62.根据权利要求46-55中任一项所述的方法，其中每一个W独立地选自由药学上可接受的阳离子组成的组。
63.根据权利要求46-55中任一项所述的方法，其中每一个W独立地选自钠和钾。
64.根据权利要求55所述的方法，其中A2是
65.根据权利要求55所述的方法，其中A2是
66.根据权利要求46所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
以及
其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求46所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
或其药学上可接受的盐。
69.一种NAD前体，其用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的所述健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
70.NAD前体制备用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处的药物的用途；
其中向所述雌性哺乳动物赋予的所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的所述健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
71.一种组合物(例如药物组合物)，其包含NAD前体和可接受的载体(例如药学上可接受的载体)，用于向有需要的雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处，
其中向所述雌性哺乳动物赋予的所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的所述健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
72.一种试剂盒，其包括NAD前体和用于向有需要的雌性哺乳动物施用所述NAD前体的说明书，用于向所述雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处，
其中向所述雌性哺乳动物赋予的所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的所述健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
73.一种试剂盒，其包括1)包含NAD前体和载体的组合物(例如药物组合物)，其中所述组合物被配制用于口服施用；和2)用于向雌性哺乳动物口服施用所述NAD前体的说明书，用于向所述雌性哺乳动物和/或所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处，
其中向所述雌性哺乳动物赋予的所述健康益处是减少妊娠相关的体重增加、促进妊娠后体重减轻和/或增加所述雌性哺乳动物泌乳时的泌乳量；并且
其中向所述后代赋予的所述健康益处是改善代谢、改善血糖控制、增加脑重量、增加身体活动、改善发育、改善体能、防止年龄诱导的体重增加和/或减少焦虑。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于向有需要的雌性哺乳动物赋予健康益处。
75.根据权利要求74所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于在妊娠前、妊娠期间和/或妊娠后向所述雌性哺乳动物施用。
76.根据权利要求69-73中任一项所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于向所述雌性哺乳动物的后代赋予健康益处。
77.根据权利要求76所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于施用到妊娠时的所述雌性哺乳动物，由此向之后出生的后代赋予所述健康益处。
78.根据权利要求76所述的NAD前体、用途或试剂盒，其用于施用到泌乳时的所述雌性哺乳动物，其中所述后代从所述泌乳的雌性哺乳动物摄入乳，从而向所述后代赋予所述健康益处。
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