JP2020504168A - 母体の健康および/または子の健康を向上させるためのnad前駆体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年11月29日に出願された米国仮出願第62/427,661号の優先権の利益を主張し、その出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、方法を提供する。
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、NAD前駆体を提供する。
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、使用を提供する。
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物を提供する。
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キットを提供する。
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キットを提供する。
したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物および/または(例えば、それを必要とする)雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進、授乳時の母乳産生の増大および/または母乳の質の向上であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、方法を提供する。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において代謝を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において代謝を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において代謝を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において代謝の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において代謝を向上させる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の代謝と比較して)ステップを含む。代謝を測定する方法は、当分野で公知であり、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用する。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子が乳児であるときに経験される。したがって、本発明のある特定の実施形態ではまた、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において代謝を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において代謝を向上させるステップを含む、哺乳動物の乳児において代謝を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において代謝の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において代謝の向上を生じさせる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの乳児の代謝と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児は、血糖管理が向上している。ある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児は、グリコーゲンの貯蔵が増加している。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において血糖管理の向上を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において血糖管理を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、血糖管理の向上は、子が乳児であるときに生じる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において血糖管理を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において脳の質量の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において脳の質量を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、脳の質量は、少なくとも約0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の脳の質量等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、子の脳は、白質がより高度に発達する。ある特定の実施形態では、子は、認知および/または行動機能が向上している。ある特定の実施形態では、子は雄である。ある特定の実施形態では、子は雌である。脳の質量は、当分野において公知の技術を使用して、例えば、脳スキャンを使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、脳の質量の増加は、子が成体であるときに生じる。ある特定の実施形態では、脳の質量の増加は、子が乳児であるときに生じる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において脳の質量を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、脳の質量は、少なくとも約0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの乳児の脳の質量等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、乳児の脳は、白質がより高度に発達する。ある特定の実施形態では、乳児は、認知および/または行動機能が向上している。ある特定の実施形態では、乳児は雄である。ある特定の実施形態では、乳児は雌である。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体活動の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において身体活動を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、身体活動は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の身体活動等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子が乳児であるときに経験される。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において身体活動を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、身体活動は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく増加する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの乳児の身体活動等の対照と比較して)。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において発達を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において発達を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において発達を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において発達の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において発達の向上を生じさせる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の発達と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、子は、高度な脳および/または神経認知的発達および/または身体的機能を有する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の発達と比較して)。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体能力を向上させるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体能力を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において身体能力を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体能力の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体能力を向上させる(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の身体能力と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子の生涯にわたって経験される。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において加齢による体重増加を防止するステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において加齢による体重増加を防止するステップを含む、雌の哺乳動物の子において加齢による体重増加を防止するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において加齢による体重増加を防止するステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において加齢による体重増加を防止する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の加齢による体重増加と比較して)ステップを含む。ある特定の実施形態では、加齢による体重増加は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく減少する(例えば、成体期間の特定の期間の間にNAD前駆体を投与しない雌の哺乳動物において増えた体重の量等の対照と比較して)。
1)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において不安の減少を生じさせるステップ、および/または
2)有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において不安の減少を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において不安を減少させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において不安の減少を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において不安の減少を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、不安は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれよりも大きく減少する(例えば、NAD前駆体を投与しない母親からの子の不安等の対照と比較して)。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子の生涯にわたって経験される。
本明細書において使用する場合、用語「NAD前駆体」は、in vivoでNADに変換/合成され得る分子を指す。NAD前駆体は、当分野において公知であり、例えば、NRならびにその誘導体および類似体(例えば、ニコチノイルリボシド)とin vivoでNRに変換/合成され得る分子を含む。NRは、天然産物であり、現在、GMPの下で生成され、FDA新規食事性成分のステータス(new dietary ingredient status)を達成し、一般に安全であるとされる(BieganowskiおよびBrenner、Cell(2004年)、117巻(4号)、495〜502頁;Trammellら、Journal of Nutrition(2016年)、146巻(5号)、957〜963頁)。さらに、ある特定のNAD前駆体は、WO2006/116322、WO2015014722、WO2015186114、WO2015186068、WO2016014927、WO2016/149277、WO2016049236、WO2015066382、US9,408,834、およびKulikovaら、Journal of Biological Chemistry(2015年)、290巻(45号)、27124〜27137頁において考察されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
A1は、
R1は、−COOH、−C(=O)NH2または−C(=O)ORaであり、
R2は、Hまたは(C1〜C3)アルカノイルであり、
R3は、Hまたは(C1〜C3)アルカノイルであり、
i)Xは、存在しないか、−P(=O)(OW)(O−)であるか、もしくは−P(=O)(OW)−O−P(=O)(OW)(O−)であり、
Yは、W、もしくは
ii)Xは、存在せず、Yは(C1〜C10)アルカノイルであり、
Raは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、アリール、および(C1〜C3)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
A2は、
Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
R4は、−COOH、−C(=O)NH2、または−C(=O)ORbであり、
Rbは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、アリール、および(C1〜C3)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されている。
Yは、Wまたは
A1は、
R1は、−COOH、−C(=O)NH2または−C(=O)ORaであり、
R2は、(C1〜C3)アルカノイルであり、
R3は、(C1〜C3)アルカノイルであり、
Xは、存在せず、Yは、(C1〜C10)アルカノイルであり、
Raは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、アリール、および(C1〜C3)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
Zは、薬学的に許容されるアニオンである。
A1は、
R1は、−C(=O)ORaであり、
R2は、Hまたは(C1〜C3)アルカノイルであり、
R3は、Hまたは(C1〜C3)アルカノイルであり、
Xは、存在せず、
Yは、Wまたは(C1〜C10)アルカノイルであり、
Raは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、アリール、および(C1〜C3)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
Zは、薬学的に許容されるアニオンである。
本発明における使用のための本明細書に記載の化合物は、組成物(例えば、医薬組成物)として製剤化し、妊娠する予定の女性、妊娠中の女性または授乳中の母親等の哺乳動物の宿主に、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所的(例えば、経皮的、経粘膜的)、吸入または皮下経路による、経口的または非経口的投与に適応した多様な形態で投与することができる。
マウスは、ヒトの健康の多くの態様を再現することが可能であるため、広範に使用されるヒト代謝モデルである。具体的には、雌マウスは、妊娠の経過において相当な体脂肪を増やし、最良の飼畜を実践しても、離乳した子の空腹時血糖値は、わずかに低血糖から有意に低血糖となり得る。したがって、母体に補給したNRが、母体および/または新生児の健康および発達を向上させる能力を有するかどうかを評価する一連のin vivo実験にマウスを使用した。具体的には、NR塩化物(3g/kgの固形飼料)を雌マウスの食餌に加えると、妊娠中および妊娠後に、その健康を変化させるかどうか、ならびにこの投与により、子に対して何らかの有益な効果が生じるかどうかを調べた。
雌のC57BL/6Nマウスを12時間の明暗サイクルにおいて、Teklad2920X固形飼料(NC)で飼育した。単一のC57BL/6Nの雄との交配前の12週間にわたり、雌には、NC(n=4)またはNC+NR(n=4)のいずれかを与えた。懐胎および誕生後21日の離乳を通じて同じ食餌で雌を維持した。
本明細書に記載のように、雌マウスの食餌においてニコチンアミドリボシド(NR)を与えると、1)懐胎および懐胎後の期間にわたる体重増加のほぼ完全な解消、2)授乳中の雌により産生される母乳量の有意な増加、3)離乳時の新生児の低脂肪体重、4)離乳時の新生児のより重い脳の質量、5)空腹時の新生児のより高い身体活動、および6)わずかに低いレベルから理想的なレベルへの新生児の血糖管理の補正がもたらされた。
一連のin vivoマウス実験を実施して、母体へ補給したNRが、母体および新生児の健康および発達を向上させる能力を有するかどうかを評価した。このような実験および後続の実験において、ならびに図5に示すように、出産した後のマウスの母親にのみNRを与えたことに留意されたい。図6A〜Dに示すように、NRを補給した母親は、少なくとも補給しない母親と同程度に摂食したが、その除脂肪量を維持しながら、体重を有意に減少させ、具体的には、体脂肪量を減少させた。NRを補給すると、懐胎後の体重減少が増加し、この効果を得るために、NRの補給を産後に開始し得ることが、このようなデータにより裏付けられる。
ニコチンアミドリボシドは、乳分泌を刺激し、かつ脳由来神経栄養因子(BDNF)の産生を刺激することにより母乳の量および質を増大させる。
授乳および母体のニコチンアミドリボシドにより、NAD前駆体が肝臓から乳腺へ動員される。
産後のニコチンアミドリボシドにより乳腺生合成プログラムが強化される。
産後のニコチンアミドリボシドにより新生児の健康および発達が向上する。
産後のニコチンアミドリボシドにより、子の活動性、抗不安、冒険性(adventurousness)および身体能力に対する著明な持続的効果が生じる。
ここで、NRが予想外の催乳特性を有する、すなわち、乳分泌を刺激することが示される。本明細書において記載するように、NRが、乳腺生合成プログラムを強化し、さらに、NRによって、授乳中の雌で、より高度のUCP1発現を伴って、より大きな乳腺が生じることが示された。図1および図6に示すように、NRを与えたマウスの母親は、除脂肪量を保ちながら産後の体重管理において顕著な利点を有した。産後の体重管理の知見および機構は予想外であった。これは、商業的、かつ実用への橋渡しとなる顕著な可能性を有する。
母体の乳分泌を促進するNRの注目すべき能力により、NRを補給した母親の子が空腹時の正常血糖を維持する能力を調べた。データは、母親へNRを補給すると、一晩の絶食後にマウスの低血糖が防止されることを示した。具体的には、NRを補給した子の子が、幾分速く成長し、肝臓糖新生遺伝子がより良く発現し、より多くのグルコースを貯蔵し、離乳時に幾分大きくなり得ることが見出された。通常のマウス固形飼料は、いかなる微量栄養素も欠乏していないため、このような効果のいずれも予見不可能であった。
15日目に、マウスは眼を開けることができる。30日までには、マウスは成体であると一般にみなされる。NRを補給したマウスの子が、15日目から3ヶ月齢の成体期まで通して、よく発達しており、冒険的であり、不安のない、身体的に優れた被検動物であることが一貫して判明した。公知のNRの活性に基づいて、このような知見のいずれも予想することができなかった。さらに、この効果は、NRそれ自体によるものではなく、むしろ母体の母乳産生および/または挙動に対するNRの効果によるものである。母親への経口NRが、その子に直接には伝わらないことが示された。母親は、そのNRの補給に基づいて、補給しない母親よりも多くの母乳を確かに産生し、また、より長い時間、すなわちより多くの質のよい母性ケアの時間を割くことができる。際立ったことには、NRにより、授乳中のマウスがより多くのBDNFを産生した。母乳容積の増加は、母乳中のBDNFおよび他の潜在的な神経活性物質の濃度の増加と相まって、尾状核被殻における高度な刈込みを促進する可能性を有し、これによって、より高く優れた身体的能力がもたらされる。本発明者らは、NRを補給した母親の母乳の質により、成体期まで持続する、脳の高度な発達、抗不安および身体的成績の向上が促進されることをさらに提唱する。
Claims (78)
- 有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする前記雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、方法。 - 前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物に付与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約10%減少する、請求項4に記載の方法。
- 妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約30%減少する、請求項4に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、妊娠後の体重減少の促進である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、少なくとも約10%増加する、請求項7に記載の方法。
- 前記雌の哺乳動物が、前年以内に出産している、請求項7または8に記載の方法。
- 母乳産生および/または乳腺の発達が、前記雌の哺乳動物において増大される、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、母乳産生の増大である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 母乳産生が、少なくとも約10%増大する、請求項11に記載の方法。
- 前記母乳の質が向上する、請求項11または12に記載の方法。
- 前記母乳が、高レベルの脳由来神経栄養因子(BDNF)を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物の前記子に付与される、請求項1に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、前記雌の哺乳動物へ妊娠中に投与され、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、請求項15に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、前記雌の哺乳動物へ授乳中に投与され、ここで前記子は、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与される、請求項15または16に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、前記子が乳児であるときに生じる、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、前記子が成体であるときに生じる、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、代謝の向上である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、血糖管理の向上である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 血糖管理が、少なくとも約5%向上する、請求項21に記載の方法。
- 血糖管理が、少なくとも約10%向上する、請求項21に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、脳の質量の増加である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脳の質量が、少なくとも約5%増加する、請求項24に記載の方法。
- 前記子の認知および/または行動機能が向上している、請求項24または25に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、身体活動の増加である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 身体活動が、少なくとも約10%増加する、請求項27に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、発達の向上である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記発達の向上が、身体的発達の向上である、請求項29に記載の方法。
- 前記発達の向上が、認知的発達の向上である、請求項29に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、身体能力(例えば、協調)の向上である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、加齢による体重増加の防止である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記健康上の利益が、不安の減少である、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記雌の哺乳動物が、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギまたは家畜である、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記雌の哺乳動物が、ヒトである、請求項35に記載の方法。
- 前記子が雌である、請求項35または36に記載の方法。
- 前記子が雄である、請求項35または36に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、経口的、経粘膜的(例えば、経鼻的)に、吸入により、注射により、または局所的(例えば、経皮的)に投与される、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、経口的に投与される、請求項39に記載の方法。
- 第2の生物活性剤を投与するステップをさらに含む、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤が、前記NAD前駆体の吸収および/または分布を調節するのに有用である、請求項41に記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤および前記NAD前駆体が、同時に投与される、請求項41または42に記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤および前記NAD前駆体が、順次投与される、請求項41または42に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、in vivoでNADに変換され得る化合物である、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NAD前駆体が、式(I):
A1は、
R1は、−COOH、−C(=O)NH2または−C(=C)ORaであり、
R2は、Hまたは(C1〜C3)アルカノイルであり、
R3は、Hまたは(C1〜C3)アルカノイルであり、
i)Xは、存在しないか、−P(=O)(OW)(O−)であるか、もしくは−P(=O)(OW)−O−P(=O)(OW)(O−)であり、
Yは、W、もしくは
ii)Xは、存在せず、Yは(C1〜C10)アルカノイルであり、
Raは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、アリール、および(C1〜C3)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Wは、Hおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
A2は、
Zは、薬学的に許容されるアニオンであり、
R4は、−COOH、−C(=O)NH2、または−C(=O)ORbであり、
Rbは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、またはアリールであり、各(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルコキシカルボニル、アリール、および(C1〜C3)アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されている、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、−COOHである、請求項46に記載の方法。
- R1が、−C(=O)NH2である、請求項46に記載の方法。
- R1が、−C(=O)ORaである、請求項46に記載の方法。
- R2が、Hである、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、(C1〜C3)アルカノイルである、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、アシルである、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、(C1〜C3)アルカノイルである、請求項46から52のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、アシルである、請求項46から52のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、存在しないか、−P(=O)(OW)(O−)であるか、または−P(=O)(OW)−O−P(=O)(OW)(O−)であり、
Yが、Wまたは
- Xが、存在しない、請求項55に記載の方法。
- Xが、−P(=O)(OW)(O−)、または−P(=O)(OW)−O−P(=O)(OW)(O−)である、請求項55に記載の方法。
- Xが、存在せず、Yが、(C1〜C10)アルカノイルである、請求項46から54のいずれか一項に記載の方法。
- Yが、アシルである、請求項58に記載の方法。
- Raが、(C1〜C10)アルキルである、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 各Wが、Hである、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- 各Wが、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択される、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- 各Wが、ナトリウムおよびカリウムから独立して選択される、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- A2が、
- A2が、
- 式(I)の化合物が、
薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。 - 式(I)の化合物が、
- 式(I)の化合物が、
- それを必要とする雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するためのNAD前駆体であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、NAD前駆体。 - 健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するのに有用な医薬を調製するためのNAD前駆体の使用であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、使用。 - 健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子への健康上の利益の付与における使用のための、NAD前駆体および許容される担体(例えば、薬学的に許容される担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、組成物。 - 雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、NAD前駆体およびそれを必要とする前記雌の哺乳動物に前記NAD前駆体を投与するための指示を含むキットであって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キット。 - 雌の哺乳動物および/または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、1)NAD前駆体および担体を含む組成物(例えば、医薬組成物)であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに2)前記NAD前駆体を前記雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含む、キットであって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および/または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および/または不安の減少である、キット。 - 健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、請求項69から73のいずれか一項に記載のNAD前駆体、使用またはキット。
- 妊娠前、妊娠中および/または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与するための、請求項74に記載のNAD前駆体、使用またはキット。
- 前記雌の哺乳動物の前記子に健康上の利益を付与するための、請求項69から73のいずれか一項に記載のNAD前駆体、使用またはキット。
- 妊娠中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項76に記載のNAD前駆体、使用またはキットであって、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、NAD前駆体、使用またはキット。
- 授乳中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項76に記載のNAD前駆体、使用またはキットであって、ここで前記子が、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益を前記子に付与する、NAD前駆体、使用またはキット。
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