JP2011526289A - 離型剤を有するオクトレオチドインプラント - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本実施例は、本発明の埋め込み可能なオクトレオチド処方物の調製およびそれらのインビトロでのオクトレオチドの放出を説明する。一連のインプラントを試験して、約22週(146番)、28週(136番)および33週(他の処方物すべて)にわたる安定性およびヒドロゲル処方物からのオクトレオチドのインビトロ放出特性を得た。各々のインプラントは、約50mgの酢酸オクトレオチドおよび約2%のステアリン酸を含んでいたが、ポリマーカートリッジは、様々な量のHEMAおよびHPMAを含み、それ故に表1に表されるように様々な%EWCを示した。
膨潤問題への浸透圧の影響を調べるため、処方物番号136および処方物番号143に対応する2つのインプラントを、仔ウシ血清中に溶出した。特に、約40%のHEMAおよび60%のHPMAで構成され、酢酸オクトレオチドを2%のステアリン酸とともに含有する処方物番号136、ならびに、約30%のHEMAおよび70%のHPMAで構成され、20%のPEG3300および80%の酢酸オクトレオチドの混合物を含有する処方物番号143を試験した。3ヶ月後、インプラントは通常の外観を示し、比較的一直線でわずかに膨潤していただけであった。
浸透圧差に起因して、実施例1に記載したインプラントは著しく膨潤して見え、最終的にインプラントの崩壊という結果となった。本実施例は、オクトレオチドインプラントの安定化に有用な物質を選別するよう設計された処方物を説明する。一連のインプラントをモニターしてインプラント形状および耐久性への補形剤の効果を調べた。各々のポリマーカートリッジは、約28%のHEMA、約66.5%のHPMAおよび5%のグリセリンで構成された。この内容物は、酢酸オクトレオチドを表2に示される様々な補形剤とともに含んでいた。
本研究は、表3に示される様々な補形剤を用いて、ヒドロゲルインプラントにおけるオクトレオチドの安定性を評価するために行った。補形剤は、高分子量でいくらかの親水性の性質を有するように選択した。それぞれのインプラントは、約20%HEMAおよび約80%HPMAで構成されるポリマーカートリッジから製造した。生理食塩水中のインプラントの外観を9週にわたってモニターし、評価した。結果を表3に示す。
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。健常なイヌにオクトレオチド皮下インプラント1つを埋め込んだ。オクトレオチド皮下インプラント処方物は含水量が26.6%であり、44mgの酢酸オクトレオチドを含有した。インビトロでの放出速度は、この試験の継続期間にわたる約10mgのオクトレオチドの全放出について、1週目に約500μg/日と測定され、4週目までに約300μg/日に低下した。インプラントは埋め込みの28日後に取り出した。この試験で用いたインプラントは、長さが約3.5cmであった。酢酸オクトレオチド、IGF−IおよびGHの血清濃度を得るための血液試料(1.5mL)は、0日、1〜7日、11日、14日、18日、21日、25日および28日に麻酔をせず絶食せずに頸静脈穿刺により採取した。
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。6匹の健常なイヌを2つの群に分け、1または2のオクトレオチド皮下インプラントをそれぞれ埋め込んだ。オクトレオチド皮下インプラントは含水量が約25.2%であり、約60mgの酢酸オクトレオチドを含んでいた。インプラントは埋め込みの6ヶ月後に取り出した。酢酸オクトレオチド、IGF−IおよびGHの血清濃度を得るための血液試料(10mL)は、埋め込みの後の最初の7日間は1日1回採取し、その後3週間は週に2回試料を採取し、その後に6ヶ月の期間が終了するまで週に1回採取した。埋め込みの4日前、ベースラインの血清試料を対照として採取した。
本実施例は、本発明の処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。11名の先端巨大症患者において6ヶ月の試験を行った。1または2のインプラントを、商業的に入手可能なオクトレオチドLAR製剤で事前に処置された、先端巨大症と診断された11名の患者の皮下に埋め込んだ。ベースラインのGHおよびIGF−1のレベルを測定し、それ以来6ヶ月間で1ヶ月おきにGHおよびIGF−1のレベルを測定した。それぞれのインプラントは、20%HEMAと79.5%HPMAのコポリマー中に約60mgの酢酸オクトレオチドを含み、EWCは約25.2%であった。この試験で使用したインプラントは、乾燥状態で長さが約44mmであり、水和状態で長さが50mmであった。インプラントの直径は、乾燥状態で約2.8mm、水和状態で約3.5〜約3.6mmであった。インプラントは埋め込みの前に約1週間水和させた。
本実施例は、処方物の調製物およびそれらのオクトレオチドまたはその製薬上許容される塩の放出を説明する。2匹の健常なイヌに、本発明のオクトレオチド皮下インプラント1つを埋め込んだ。インプラントは埋め込みの前に水和させなかった。オクトレオチド皮下インプラントは、約59.5%のHPMAおよび約40%のHEMAで構成され、平衡含水量は約27.6%であった。インプラントは、約84mgの酢酸オクトレオチド、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいた。インプラントは埋め込みの6ヶ月後に取り出した。血液試料(10mL)は、酢酸オクトレオチドおよびIGF−1の血清濃度を得るために、埋め込みの後の最初の4週間は1日おきに1日1回採取し、その後4週間は週に2回試料を採取し、その後に6ヶ月の期間が終了するまで週に1回採取した。埋め込みの2日前、ベースラインの血清試料を対照として採取した。
インプラントのために可能性のある組成物、例えば、表7に記載される組成物を試験した。形成プロセスの間、離型剤、例えば、ビタミンE TPGSを用いることにより、約3.2〜3.4mm(乾燥)よりも大きいインプラントカートリッジを助けた。
およそ30名の先端巨大症の患者を、書面によるインフォームド・コンセントを得た後に登録した。試験ランダム化スケジュールごとに患者を2つの群に分けた:15名の患者が水和84mgオクトレオチドインプラント1つを投与され、15名の患者が非水和84mgオクトレオチドインプラント1つを投与された。適格患者らは、自身のスクリーニングのための来院の7日以内にインプラントを投与された。オクトレオチドインプラントは、局所麻酔下、患者らの利き腕でない腕の内側面の皮下に挿入された。IGF−1、GHおよびオクトレオチド血清濃度を測定するための血液試料を、埋め込み後最初の6週以内の所定の時点で採取した。その後患者らは8週、12週、16週、20週および24週に外来通院して、血液試料をIGF−1、GHおよびオクトレオチド血清濃度の測定、ならびに安全性評価のために採取される。6ヶ月(24週)の治療期(treatment phase)の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了(End of Study Visit)(28週)のために4週後に来院するよう患者に指示をする。試験を通じて、安全性および有効性を注意深く監視する。
〔治験薬〕
皮下埋め込み用の水和オクトレオチドインプラント(酢酸オクトレオチド84mg)
皮下埋め込み用の非水和オクトレオチドインプラント(酢酸オクトレオチド84mg)
適格患者は、水和または非水和の、インプラント1つを投与される。6ヶ月(24週)の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。
〔試験対象患者基準〕
1.男性および女性の先端巨大症の患者
2.年齢は18歳以上でなければならない
3.成長ホルモン分泌腫瘍の診断が確定していること(IGF−1レベルが年齢および性別を考慮した正常値の上限よりも20%以上高く、かつ、グルコース後(post−glucose)GHが1.0ng/mL以上であるかまたは下垂体腫瘍がMRIで実証できるかのいずれかである)。患者が下垂体手術を受けていて残存腫瘍を有する場合、それは視交叉からの距離が少なくとも3mmでなければならず(患者が手術の候補である場合)、IGF−1レベルは上記のように上昇しなければならない。残存腫瘍が存在しないか、または患者が手術不能である場合には、患者は上記のIGF−1とGHの両方の基準を満たす必要がある。
4.下に規定されるように、これまでの臨床検査値(historical laboratory values)により明示される、オクトレオチドに対する完全応答者かまたは部分応答者のいずれかでなければならない:
a.完全応答者:血清IGF−1を通常の年齢および性別を考慮したレベルに抑制し、OGTT後、血清GHを1.0ng/mLより低く抑制する
b.部分応答者:治療前の値と比較した場合にIGF−1およびGH値が30%以上低下するが、完全応答者の基準を満たさない
または
c.オクトレオチドで未処置の患者またはオクトレオチドに対する応答のわからない患者のスクリーニングのための来院の間に、鋭敏な水性試験(acute aqueous test)を介して得られる臨床検査値に明示される、オクトレオチドの応答者でなければならない:
d.鋭敏な水性試験による応答者:100∝γの水性オクトレオチドの皮下注射に応答して、4時間の試験期間のどの時点でもGH値が30%以上低下する
5.意思疎通が可能で、書面によるインフォームド・コンセントを提供でき、かつ、参加する意思があって試験要件に適合していなければならない
6.患者は、研究者の意見に参加する資格がある
〔除外基準〕
1.妊娠している、授乳中である、または、医学的に容認される受胎調節の方法をおこなっておらず、妊娠している可能性のある女性
2.スクリーニング前の12週間以内に下垂体手術をした患者
3.肝疾患のある患者(例えば、肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性肝炎あるいはALT、AST(通常の2倍より大きいレベル)、アルカリホスファターゼ(通常の2倍より大きいレベル)、または直接ビリルビン(通常の1.5倍より大きいレベル)の持続性異常
4.研究者またはスポンサーにより臨床的に重要と考えられるその他の臨床検査値
5.不安定狭心症、持続性心室性不整脈、心不全(NYHA IIIおよびIV)の患者、またはスクリーニングの3ヶ月以内に急性心筋梗塞の病歴のある患者
6.症候性胆石症の患者
7.スクリーニングの6ヶ月以内に薬物またはアルコール乱用の病歴のある患者
8.スクリーニングの1ヶ月以内にどのような治験薬でも投与されたことのある患者
9.スクリーニングの前のどの時点でもその下垂体腫瘍のために放射線療法を受けている患者
10.耐容性または有効性の問題によりオクトレオチドを中断した患者。
カルチノイド症状群の患者を、書面によるインフォームド・コンセントを得た後に登録した。試験ランダム化スケジュールごとに患者を2つの群に分け、最初の群に水和84mgオクトレオチドインプラント1つを投与し、2番目の群に非水和84mgオクトレオチドインプラント1つを投与した。適格患者らは、自身のスクリーニングのための来院の7日以内にインプラントを投与された。オクトレオチドインプラントは、局所麻酔下、患者らの利き腕でない腕の内側面の皮下に挿入された。IGF−1、GHおよびオクトレオチド血清濃度を測定するための血液試料を、埋め込み後最初の6週以内の所定の時点で採取した。その後患者らは8週、12週、16週、20週および24週に外来通院して、血液試料をIGF−1、GHおよびオクトレオチド血清濃度の測定、ならびに安全性評価のために採取される。6ヶ月(24週)の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了(28週)のために4週後に来院するよう患者に指示をする。試験を通じて、安全性および有効性を注意深く監視する。
〔治験薬〕
皮下埋め込み用の水和オクトレオチドインプラント(酢酸オクトレオチド84mg)
皮下埋め込み用の非水和オクトレオチドインプラント(酢酸オクトレオチド84mg)
適格患者は、水和または非水和の、インプラント1つを投与される。6ヶ月(24週)の治療期の終わりに、インプラントを取り出す。インプラントを除去した後、治験来院終了のために4週後に来院するよう患者に指示をする。
〔試験対象患者基準〕
1.男性および女性のカルチノイド症状群の患者
2.年齢は18歳以上でなければならない
3.カルチノイド症状群の診断が確定していて、患者が、標準的な医学診断検定法により判断して尿中5−HIAA(5−ヒドロキシインドール酢酸)レベルの上昇、低い血中トリプトファン、および高い血中クロモグラニンA(chromaogranin A)およびセロトニンを示していること。
4.意思疎通が可能で、書面によるインフォームド・コンセントを提供でき、かつ、参加する意思があって試験要件に適合していなければならない
5.患者は、研究者の意見に参加する資格がある
〔除外基準〕
1.妊娠している、授乳中である、または、医学的に容認される受胎調節の方法をおこなっておらず、妊娠している可能性のある女性
2.スクリーニング前の12週間以内に下垂体手術をした患者
3.肝疾患のある患者(例えば、肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性肝炎あるいはALT、AST(通常の2倍より大きいレベル)、アルカリホスファターゼ(通常の2倍より大きいレベル)、または直接ビリルビン(通常の1.5倍より大きいレベル)の持続性異常
4.研究者またはスポンサーにより臨床的に重要と考えられるその他の臨床検査値
5.不安定狭心症、持続性心室性不整脈、心不全(NYHA IIIおよびIV)の患者、またはスクリーニングの3ヶ月以内に急性心筋梗塞の病歴のある患者
6.症候性胆石症の患者
7.スクリーニングの6ヶ月以内に薬物またはアルコール乱用の病歴のある患者
8.スクリーニングの1ヶ月以内にどのような治験薬でも投与されたことのある患者
9.スクリーニングの前のどの時点でもその下垂体腫瘍のために放射線療法を受けている患者
10.耐容性または有効性の問題によりオクトレオチドを中断した患者。
Claims (28)
- 被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物であって、
ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含み、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記処方物が、インビボで約6ヶ月にわたり1日あたり約30μg〜約800μgの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも約1000ダルトンの分子量を有する離型剤をさらに含む、
処方物。 - 前記離型剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項1に記載の処方物。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコール親水性尾部および親油性頭部を含む、請求項2に記載の処方物。
- 前記離型剤が、Brij35、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート、Tween20、Tween80、ビタミンE TPGS、およびそれらの任意の2またはそれ以上の混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の処方物。
- 前記離型剤が、少なくとも約1200ダルトンの分子量を有する、請求項1に記載の処方物。
- 前記親水性ポリマーが、約350mm2またはそれ以上の外部表面積を有する、請求項1に記載の処方物。
- 前記親水性ポリマーが、約350mm2〜約1500mm2の範囲の外部表面積を有する、請求項6に記載の処方物。
- 前記処方物が、インビボで1日あたり約75μg〜約300μgの範囲の平均速度でのオクトレオチドの放出を許容する、請求項1に記載の処方物。
- 前記オクトレオチドが、酢酸オクトレオチドである、請求項9に記載の処方物。
- 前記親水性ポリマーが、2−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記処方物が、前記被験体において約0.1ng/mL〜約9ng/mLのオクトレオチドのインビボ平均Cssをもたらす、請求項8に記載の処方物。
- 前記処方物が、前記被験体において約1ng/mL〜約4ng/mLのオクトレオチドのインビボ平均Cssをもたらす、請求項11に記載の処方物。
- 前記調製物が、約40mg〜約120mgのオクトレオチドを含む、請求項1に記載の処方物。
- 調製物が、約50mgの酢酸オクトレオチドを含む、請求項13に記載の処方物。
- 前記調製物が、約85mgの酢酸オクトレオチドを含む、請求項13に記載の処方物。
- 前記親水性ポリマーが、約20%の2−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約80%のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項10に記載の処方物。
- 前記親水性ポリマーが、約40%の2−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび約60%のヒドロキシプロピルメタクリレートの混合物を含む、請求項10に記載の処方物。
- 前記調製物が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、タルクおよびシリカからなる群から選択される補形剤をさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記調製物が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプンおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 被験体におけるGHレベルまたはIGF−1レベルを低下させ、および/またはオクトレオチド感受性の疾患、障害もしくは症状を治療する方法であって、
親水性ポリマーに収容される調製物を含む少なくとも1つの乾燥した埋め込み可能なデバイスを皮下に埋め込むことを含み、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも1000の分子量を有する離型剤をさらに含む、
方法。 - 前記調製物が、約40mg〜約120mgの酢酸オクトレオチドを含む、請求項20に記載の方法。
- 2つの埋め込み可能なデバイスが皮下に埋め込まれる、請求項20に記載の方法。
- 前記埋め込み可能なデバイスが、約6ヶ月〜約2年の範囲の連続的な期間、患者に埋め込まれたままである、請求項20に記載の方法。
- 前記埋め込み可能なデバイスが、約6ヶ月〜約1年の範囲の連続的な期間、前記患者に埋め込まれたままである、請求項23に記載の方法。
- 前記埋め込み可能なデバイスが、照射により滅菌される、請求項20に記載の方法。
- 前記オクトレオチド感受性の疾患、障害または症状が、先端巨大症もしくは先端巨大症に関連する症状、カルチノイド腫瘍に関連する症状、VIP産生腫瘍もしくは神経内分泌腫瘍、カルチノイド症状群、増殖性糖尿病性網膜症、酒さ、膵炎、消化管出血、膵瘻および腸瘻、グレーブス眼症およびバセドウ眼症、緑内障、ならびに/または、先端巨大症もしくは先端巨大症に関連する症状を治療する血管新生(vasularization)に関連する角膜疾患からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍または神経内分泌腫瘍に関連する症状が、重度の下痢、水様下痢または潮紅症状の発現からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- a)ポリウレタン系ポリマーおよびメタクリレート系ポリマーから選択される親水性ポリマー内に実質的に収容される調製物を含む、被験体への埋め込み後におけるオクトレオチドの放出制御のための処方物、
を含むキットであって、
前記調製物が、オクトレオチドを含み、
前記処方物が、インビボで約6ヶ月にわたり1日あたり約30μg〜約800μgの速度でオクトレオチドの放出を許容するうえで効果的であり、
前記調製物ではなく前記親水性ポリマーが、少なくとも約1000ダルトンの分子量を有する離型剤をさらに含む、
キット。
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