JP6538025B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日に提出された米国仮特許出願第61/792,440号明細書の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照によって本明細書において組み込まれる。
ペプチドを定義するために使用される命名法は、N−末端のアミノ基が左に現れ、C−末端のカルボキシル基が右に現れる、当技術分野において典型的に使用されるものである。
本発明は、カチオンポリペプチドならびにPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体に関する。イオン性複合体中のカチオンポリペプチド対アニオン賦形剤のモル比は、たとえば約1:1〜約1:10の範囲にわたり、モル比は、アニオン賦形剤の電荷に対するカチオンポリペプチドの電荷に基づく。モル比は、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、または1:10からしばしば選択される。
アニオンリン脂質:
本明細書において使用されるように、「アニオンリン脂質は、(1または複数の)リン酸基の1つ以上の酸素原子が、脱プロトン化され、有機リン酸オキソアニオンおよび負に荷電している脂質をもたらすリン脂質である。天然に存在するアニオンリン脂質は、典型的に、C16またはより大きな脂肪酸鎖を含む。アニオンリン脂質は、1つ以上の負電荷(たとえば1、2、3、4、5、6、またはそれ以上)を運ぶことができる。いくつかの実施形態では、アニオンリン脂質は、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルイノシトール(PI)、またはホスファチジルセリン(PS)から選択される。適したアニオン脂質は、L−α−ホスファチジン酸、1−オレオイルリゾホスファチジン酸、L−α−ホスファチジルグリセロール、1,2−ジ−O−テトラデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)(DMPG)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン(DMPS)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DPPA)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DSPA)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、mPEG−2,000−DSPE、mPEG−5,000−DSPE、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DPPE)、mPEG−2,000−DPPE、mPEG−5,000−DPPE、1−(1,2−ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール−4,5−ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および1−(1,2−ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール−3,4,5−トリホスフェート、四ナトリウム塩、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(PAPG)、DSPG(ジステアロイルホスファチジルグリセロール)、DPPG(ジパルミトイルホスファチジルグリセロール)、DEPG(ジエライドイルホスファチジルグリセロール)、DOPG(ジオレオイルホスファチジルグリセロール)、DEPA(ジエライドイルホスファチジン酸)、DOPA(ジオレオイルホスファチジン酸)、DSPS(ジステアロイルホスファチジルセリン)、DPPS(ジパルミトイルホスファチジルセリン)、DEPS(ジエライドイルホスファチジルセリン)、およびDOPS(ジオレオイルホスファチジルセリン)、L−α−リゾホスファチジルセリン、L−α−リソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、L−α−ホスファチジルイノシトール−4−ホスフェート、L−α−ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジ−O−テトラデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、ならびにその混合物から選択される。
本明細書において使用されるように、「脂肪酸」は、長い脂肪族末端(鎖)を有するカルボン酸であり、これは、飽和または不飽和のいずれかであり、10以上の原子の炭素原子鎖を有する。炭素原子鎖は、直鎖、分岐、飽和、一不飽和、または多価不飽和鎖とすることができる。
本明細書において使用されるように、「PEG−カルボン酸」は、カルボン酸により官能性を持たせたポリエチレングリコール(PEG)ポリマーを意味する。PEGは、単官能性(モノカルボキシレート)またはホモ二官能性(ジカルボキシレート)となるように官能性を持たせることができる。官能性を持たせたPEGは、直鎖または分岐とすることができる。本発明における使用に適したPEG−カルボン酸は、約1,000〜約100,000の平均分子量範囲を有することができる。
本明細書において使用されるように、「カチオンポリペプチド」は、約5.0のpHで正電荷を伴う任意のポリペプチドを意味する。カチオンポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基、天然に存在しないアミノ酸残基、またはその混合物を含むことができる。カチオンポリペプチドの正電荷は、ポリペプチド配列のアミノ酸の側鎖中に、ポリペプチド配列のアミノ酸のアルファアミノ基の一部として、またはその両方に存在するカチオン官能基に起因する。カチオンポリペプチドの正電荷はまた、ペプチド配列の末端でまたは配列中のアミノ酸の側鎖においてポリペプチドにライゲーションされたカチオン官能基にも起因し得る。カチオンポリペプチド中に存在する1つを超えるカチオン官能基があり得る。たとえば、カチオンポリペプチドは、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上のカチオン官能基を有することができ、これらのそれぞれは、正電荷を提供することができる。そのような官能基は、たとえば、アミノ基(第一級、第二級、または第三級)、第四級アンモニウム基、グアニジノ基、アミジノ基、ピリジン基、イミダゾール基、ホスホニウム基、およびスルホニウム基を含む。特定の実施形態では、カチオン基が、アミノ基、グアニジノ基、またはイミダゾール基である。
リュープロリド:Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号:46)
ブセレリン:Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(tBu)−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号:47):
ヒストレリン:Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−His(Bzl)−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号:48)
ゴセレリン:Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(tBu)−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2(配列番号:49)
デスロレリン Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号:50)
ナファレリン Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Nal(2)−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2(配列番号:51)
トリプトレリン Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2(配列番号:52)
アボレリン Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−D−Trp(2−Me)−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号:53)
GnRHアンタゴニスト:
アバレリックス:Ac−D−Nal(2)−D−Phe(4Cl)−D−Pal(3)−Ser−(Me)Tyr−D−Asn−Leu− Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2(配列番号:54)
セトロレリクス:Ac−D−Nal(2)−D−Phe(4Cl)−D−Pal(3)−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D− Ala−NH2(配列番号:55)
デガレリクス:Ac−D−Nal(2)−D−Phe(4Cl)−Pal(3)−Ser−Phe(4−(4S)−ヘキサヒドロ−2,6−ジオキソ−4−ピリミジニル(カルボニル)アミノ)−D−Phe(4−グアニジノ)−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−AlaNH2(配列番号:56)
ガニレリクス:Ac−D−Nal(2)−D−Cpa(4)−D−Pal(3)−Ser−Tyr−D−Harg(Et)2−Leu− Harg(Et)2−Pro−D−Ala−NH2(配列番号:57)
ソマトスタチンアナログ:
オクトレオチド D−Phe−[Cys−Phe−D−Trp−Lys−Thr−Cys]−Thr−オール(配列番号:58)
ランレオチド D−Nal(2)−[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2(配列番号:59)
バプレオチド D−Phe−[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Trp−NH2(配列番号:60)
パシレオチド(Signifor) シクロ[−(4R)−4−(2−アミノエチルカルバモイルオキシ)−L−プロリル−L−フェニルグリシル−D−トリプトフィル−L−リシル−4−O−ベンジル−L−チロシル−L−フェニルアラニル−](配列番号:60)
他のペプチド:
グルカゴン
アミリン
プラムリンチド
インスリン
グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)
GLP−1アゴニスト
エクセナチド
副甲状腺ホルモン(PTH)
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)
ボツリヌス毒素
アミロイドペプチド
コレシストキニン
カルシトニン
コノトキシン
Prialt
胃抑制ペプチド
Increlexなどのような組換えで製造されたIGF−1を含むインスリン様増殖因子
成長ホルモン放出因子
抗菌因子
グラチラマー(Copaxone)
Hematide(ペギネサチド)
ネシリチド
ANFペプチド
アンジオテンシンペプチド
ACTH
組換えで製造されたhGHを含むヒト成長ホルモン(hGH)
メラノコルチン
オピオイドペプチド
ダイノルフィン
オキシトシン
アンタゴニストを含むオキシトシンアナログ
バソプレッシンおよびアナログ、ならびに
ソマトスタチンおよびそのアナログ
式Iのカチオンポリペプチド:
本発明における使用のためのカチオンポリペプチドは、式(I)のカチオンポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩
R1は、HまたはC1〜C6アシルであり、
R2は、−NR3R4または−OR5であり、R3、R4、およびR5は、それぞれ、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzAlaから選択されるアミノ酸残基でありまたは
A1は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC6〜C18アリール、置換されていてもよいC5〜C18ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6〜C18アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1〜C12アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5〜C18ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1〜C12アルキルであり、
A2およびA8は、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
A3は、不在でありまたはAla、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、もしくはAibから選択されるアミノ酸残基であり、
A4は、不在でありまたはAtc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
A6は、Argであり、
A7は、Trpであり、
いずれのアミノ酸残基も、L−またはD−立体配置をしている。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(3−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:6)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:7)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Trp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:8)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:9)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:10)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Arg−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH(配列番号:11)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Tyr−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:12)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:13)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:14)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe(p−F)−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:15)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Atc−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:16)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−QAla−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:17)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−sChp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:18)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−X−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:19)または
その薬学的に許容され得る塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:20)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:21)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2(配列番号:22)、
Ac−Arg−シクロ[Glu−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH2(配列番号:23)、
Ac−Arg−シクロ[Glu−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH2(配列番号:24)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Aib−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:25)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Sar−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:26)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:27)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:28)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:29)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:30)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH2(配列番号:31)、
Ac−Arg−シクロ[D−Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2(配列番号:32)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2(配列番号:33)、
Ac−Arg−シクロ[Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH2(配列番号:34)、
Ac−Arg−シクロ[D−hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:35)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:36)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:37)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:38)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:39)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:40)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
Ac−TzAla−シクロ[Cys−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:41)もしくは
Ac−Glu−シクロ[Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:42)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:7)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:9)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:10)、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:2)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:3)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:4)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:5)、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:84)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:85)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:86)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらに、本発明のペプチドは、以下の構造式のいずれかによって示されるポリペプチド:
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号:87)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号:88)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号:89)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
R1は、−HまたはC1〜C6アシルであり、
R2は、−NR3R4または−OR5であり、R3、R4、およびR5は、それぞれ、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
A1は、不在でありまたは
A1は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzAlaから選択されるアミノ酸残基でありまたは
A1は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC6〜C18アリール、置換されていてもよいC5〜C18ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6〜C18アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1〜C12アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5〜C18ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1〜C12アルキルであり、
A2およびA8は、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A2およびA8は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
A3は、不在でありまたはAla、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、Aib、もしくは残基Yから選択されるアミノ酸残基であり、Yは、以下の構造式によって示されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、−OCH3、または−OHであり、
R31、R32、R33、R34、R41、R42、およびR43は、それぞれ、独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、−OCH3、または−OHであり、
A4は、不在でありまたはAtc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
R61、R62、R63、およびR64は、それぞれ、独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、−OCH3、または−OHであり、
R71、R72、R73、R74、R81、R82、およびR83は、それぞれ、独立して、H、−CH3、−CF3、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、−OCH3、または−OHであり、
A5は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1−Nal、または置換されていてもよい2−Nalであり、
A6は、Argであり、
A7は、Trpであり、
いずれのアミノ酸残基も、L−またはD−立体配置をしている。
本発明は、カチオンポリペプチド、PEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤、ならびに薬学的に許容され得るキャリヤを含むイオン性複合体を含む医薬組成物にさらに関する。一実施形態では、医薬組成物が、下記に記載されるさらなる賦形剤(たとえばカルボキシメチルセルロース(CMC))をさらに含む。たとえば、本明細書において記載されるアニオンリン脂質のいずれも、mPEG−2000−DSPEおよびCMCの組み合わせなどのように、カルボキシメチルセルロース(CMC)と組み合わせることができる。
HO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
「n」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、PEG−3500酸は、3,500の分子量を有する。
モノメトキシmPEG:CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH。一方の末端部は、メトキシ基としてキャップされ、他方の末端部は、ヒドロキシル(OH)基を有する。
本発明は、イオン性複合体およびイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体を含む医薬組成物の使用にも関する。一実施形態では、治療されることとなる障害が、治療を必要とする対象におけるMC4Rの調節に応答性である。方法は、式Iにおいて本明細書において記載されるものなどのようなMC4R修飾因子をカチオンポリペプチドとして含む、有効量のイオン性複合体を対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、MC4Rの調節に応答性の障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、男性勃起障害、女性性障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール中毒摂食障害を含む物質乱用の障害、悪液質、炎症、および不安を含む。
MC4Rの調節に応答性の障害ならびにより全般的には、上記に列挙されるポリペプチド類および特定のポリペプチドの薬理作用に応答性の障害の例は、一般的な炎症、炎症性腸疾患、脳炎、敗血症、および敗血症性ショックなどのような急性および慢性炎症性疾患;関節リウマチ、痛風性関節炎、および多発性硬化症などのような自己免疫性の構成成分を伴う疾患;肥満、摂食障害、およびプラダー−ウィリー症候群などのような体重増加が伴う代謝性疾患および医学的状態;虚弱な高齢者における無食欲、過食症、エイズによる消耗、悪液質、癌による悪液質および消耗などのような減量が伴う代謝性疾患および医学的状態;糖尿病および糖尿病学関連性の(diabetalogical related)状態および網膜症などのような糖尿病の合併症;皮膚癌および前立腺癌などのような新生物増殖;女性における子宮内膜症および子宮出血、性機能障害、勃起障害、ならびに女性における性反応の減少などのような生殖性のまたは性的な医学的状態;臓器移植拒絶、虚血、および再灌流傷害などのような生物に対する治療または傷害、脊髄損傷および創傷治癒を加速するための治療、ならびに化学療法、放射線療法、一時的なまたは永続的な固定または透析によって引き起こされる減量から結果として生じる疾患または状態;出血性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、心血管系障害、および心臓悪液質などのような心臓血管系疾患または状態;急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および肺線維症などのような肺疾患または状態;アレルギーまたは臓器移植拒絶に関連するものなどのような、免疫寛容を増強し、免疫系に対する攻撃と戦うこと;乾癬、皮膚色素沈着排除(skin pigmentation depletion)、にきび、ケロイド形成、および皮膚癌などのような皮膚科学的疾患および状態の治療;痛みの知覚を調節し、神経障害性の痛みを治療する、不安、うつ病、記憶、および記憶機能不全などのような、行動的な、中枢神経系の、または神経細胞の状態および障害;アルコール消費、アルコール乱用、および/またはアルコール中毒に関連する状態および疾患;ならびに腎臓の悪液質またはナトリウム排泄増加の治療などのような、腎臓の状態または疾患を含む。さらなる例は、チロキシン放出、アルドステロン合成および放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血中グルコースレベル、骨代謝、骨形成または発達、卵巣重量、胎盤の発達、プロラクチンおよびFSH分泌、子宮内胎児の成長、出産、精子形成、皮脂およびフェロモン分泌、神経保護および神経成長、ならびに動機づけ、学習、および他の行動の調節を含む、対象における正常化または恒常性の活性を含む。さらなる例は、気晴らし食い、過食症、または他の摂食障害を含む。
本明細書において使用されるように、用語「肥満」は、約30kg/m2またはそれ以上、たとえば、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37kg/m2、またはそれ以上のBMIのボディマス指数(BMI)を有する対象を指す。特定の実施形態では、肥満の対象が、Center for Desease Controlによって「肥満」として定義される範囲内のBMIを有する。2011年10月28日に最後にアクセスしたURL http://www.cdc.gov/obesity/defming.htmlを参照されたい。たとえば、いくつかの実施形態では、BMI>=30.0kg/m2を有する大人が、肥満である。
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療される対象が、糖尿病に関係する障害を有するまたは発症する危険性が増加している。「糖尿病に関係する障害」は、糖尿病(1型(OMIM 222100)および2型(OMIM 125853)を含む)、インスリン抵抗性、ならびにメタボリックシンドロームを指す。
例となる実施形態では、障害が、当技術分野において知られている任意の手段によって同定されてもよく、血中グルコースレベルを低くするインスリンの能力の低下によって特徴付けられる「インスリン抵抗性」である。例となる実施形態では、インスリン抵抗性が、1つ以上の以下の遺伝子における1つ以上の多型の存在によって同定されるまたはさらに特徴付けられる(たとえば、発現レベルの改変に至る多型、たとえば、発現レベルの上昇または低下およびタンパク質などのような遺伝子産物のコード配列変異体を含む):RETN、PTPN1、TCF1(OMIM 142410;たとえば多型0011を参照されたい)、PPP1R3A(OMIM 600917;たとえば多型0001、0003を参照されたい)、PTPN1(OMIM 176885;たとえば多型0001を参照されたい)、ENPP1(OMIM 173335;たとえば多型0006を参照されたい)、IRS1(OMIM 147545;たとえば多型0002を参照されたい)、EPHX2(OMIM 132811;たとえば多型0001を参照されたい)、レプチン(OMIM 164160、たとえば多型0001および0002を参照されたい)、レプチン受容体(OMIM 601007、たとえば多型0001、0002、0004、および0005を参照されたい)、またはインスリン受容体(INSR、OMIM 147670、たとえば多型0001〜0037を参照されたい)。
例となる実施形態では、障害が、メタボリックシンドロームである。本明細書において使用されるように、用語「メタボリックシンドローム」は、一緒に生じ、冠動脈疾患、卒中、および2型糖尿病についての危険性を増加させる症状のグループを指す。American Heart AssociationおよびNational Heart,Lung,and Blood Instituteによれば、症候群X)とも呼ばれるメタボリックシンドロームは、対象が3つ以上の以下のサインを有する場合、存在する:
1)130/85mmHgに等しいまたはそれよりも高い血圧;
2)100mg/dLに等しいまたはそれよりも高い空腹時血糖(グルコース);
3)大きなウエスト周囲(ウエストのまわりの長さ):
−男性−40インチ以上;
−女性−35インチ以上;
4)低HDLコレステロール:
−男性−40mg/dL未満;
−女性−50mg/dL未満;
5)150mg/dLに等しいまたはそれよりも高いトリグリセリド。
本発明は、α−メラノコルチン刺激ホルモン(α−MSH)に対するMC4Rの応答の減弱に罹患している対象において障害を治療するための方法に関する。方法は、メラノコルチン−4受容体(MC4R)のアゴニストの有効量を投与するステップを含む。例となる実施形態では、対象が、α−メラノコルチン刺激ホルモン(α−MSH)に対するMC4Rの応答の減弱をもたらすMC4R突然変異のヘテロ接合性のキャリヤである。ヘテロ接合性のキャリヤがMC4Rの天然のリガンドに応答する能力を保持するので、MC4Rアゴニストの投与によってヘテロ接合性のキャリヤにおいてMC4Rに関連する障害を治療することは、MC4R突然変異のタイプについての情報に依存しない。
本明細書において記載される方法を実行するのに有用な、本明細書において記載されるイオン性複合体または医薬組成物の投与は、継続的、一時間ごと、毎日4回、毎日3回、毎日2回、毎日1回、一日おきに1回、毎週2回、毎週1回、2週間ごとに1回、月に1回、または2か月ごとに1回、3か月ごとに1回、4か月ごとに1回、5か月ごとに1回、もしくは6か月ごとに1回、またはそれ以上または他のいくつかの断続的な投与計画とすることができる。本発明のイオン性複合体組成物は、毎日1回、毎週1回、2週間ごとに1回、4週間ごとに1回、2か月ごとに1回、3か月ごとに1回、4か月ごとに1回、5か月ごとに1回、または6か月ごとに1回の範囲にわたる有効な治療上の投与に適している。
本明細書において記載される任意のペプチドは、イオン性複合体の一部か非複合体(たとえば複合体形成前のペプチド1)かに関わらず、1つ以上の他の薬学的に活性な化合物(「第2の薬剤」)と組み合わせた投与によって、MC4Rの調節に応答性の障害のいずれかの治療に使用することができる。そのような組み合わせ投与は、本明細書において記載される1つ以上のペプチドおよび1つ以上の第2の薬剤を含む単一の投薬形態によるものとすることができ、そのような単一の投薬形態は、錠剤、カプセル、噴霧剤、吸入粉剤、注射用の液体、またはその他同種のものを含む。その代わりに、組み合わせ投与は、2つの異なる投薬形態の投与によるものとすることができ、一方の投薬形態は、本明細書において記載される1つ以上のペプチドを含有し、他の投薬形態は、1つ以上の第2の薬剤を含む。この事例では、投薬形態は、同じであってもよいまたは異なっていてもよい。組み合わせ療法を限定することを意味するものではないが、以下のものは、用いられてもよい、ある組み合わせ療法を例証する。
1つ以上の第2の作用物質は、たとえば、
インスリンおよびインスリン類似体;
スルホニルウレア(たとえばグリピジド)ならびにメグリチニド(たとえばレパグリニドおよびナテグリニド)などのような食事グルコース調節因子(時に「短時間作用型の分泌促進物質」と呼ばれる)を含むインスリン分泌促進物質;
インクレチン作用を改善する作用物質:インクレチン、インクレチンミメティック、インクレチン機能を改善する作用物質、たとえばGLP−1、GIP;GLP−1アゴニスト(たとえばエクセナチドおよびリラグルチド(VICTOZA))、DPP−4阻害剤(たとえばビルダグリプチン、サクサグリプチン、およびシタグリプチン)
チアゾリジンジオン(たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)などのようなペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニストを含むインスリン感作作用物質ならびにPPARアルファ、ガンマ、およびデルタ活性の任意の組み合わせを有する作用物質;
肝臓のグルコースバランスを調節する作用物質、たとえばビグアナイド(たとえばメトホルミン)、フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子;
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(たとえばミグリトールおよびアカルボース)などのような腸からのグルコースの吸収を低下させる/遅らせるようにデザインされた作用物質;
アミリン類似体(たとえばプラムリンチド)などのような、グルカゴンの作用にアンタゴナイズするまたはその分泌を低下させる作用物質;
ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT−2)阻害剤(たとえばダパグリフロジン)などのような、腎臓によるグルコースの再吸収を予防する作用物質;
アルドースレダクターゼ阻害剤(たとえばエパルレスタットおよびラニレスタット)などのような長期の高血糖の合併症を治療するようにデザインされた作用物質;
細小血管症(micro−angiopathy)に関係する合併症を治療するための作用物質;
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン、たとえばロスバスタチン)および他のコレステロール低下剤などのような抗異脂肪血症作用物質;
PPARαアゴニスト(フィブレート、たとえばゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート);
胆汁酸捕捉剤(たとえばコレスチラミン);
コレステロール吸収阻害剤(たとえば植物ステロール(すなわちフィトステロール)、合成阻害剤);
コレステリルエステル移入タンパク質(CETP)阻害剤;回腸の胆汁酸輸送系の阻害剤(IBAT阻害剤);
胆汁酸結合樹脂;
ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
プロブコールなどのような酸化防止剤;
オメガ−3脂肪酸;
ベータ遮断薬(たとえばアテノロル)、アルファ遮断薬(たとえばドキサゾシン)、および混合アルファ/ベータ遮断薬(たとえばラベタロール)などのようなアドレナリン受容体アンタゴニストを含む血圧降下薬;
アルファ−2アゴニスト(たとえばクロニジン)を含むアドレナリン受容体アゴニスト;
アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤(たとえばリシノプリル)、ジヒドロピリジン(たとえばニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(たとえばベラパミル)、およびベンゾチアゼピン(たとえばジルチアゼム)などのようなカルシウムチャネル遮断薬;
アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(たとえばカンデサルタン);アルドステロン受容体アンタゴニスト(たとえばエプレレノン);
中枢性アルファアゴニスト(たとえばクロニジン)などのような中枢作用性アドレナリン作用薬;ならびに利尿薬(たとえばフロセミド);
線維素溶解の活性化因子などのような抗血栓薬を含む止血修飾因子;
トロンビンアンタゴニスト;
第VIIa因子阻害剤;ビタミンKアンタゴニスト(たとえばワルファリン)、ヘパリンおよびその低分子量類似体、第Xa因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤(direct thrombin inhibitor)(たとえばアルガトロバン)などのような抗凝固薬;シクロオキシゲナーゼ阻害剤(たとえばアスピリン)、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤(たとえばクロピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(たとえばシロスタゾール)、糖タンパク質IIB/IIA阻害剤(たとえばチロフィバン)、およびアデノシン再取り込み阻害剤(たとえばジピリダモール)などのような抗血小板薬;
ノルアドレナリン作動性作用物質(たとえばフェンテルミン)およびセロトニン作用薬(たとえばシブトラミン)を含む食欲抑制剤(たとえばエフェドリン)、膵臓リパーゼ阻害剤(たとえばオーリスタット)、ミクロソーム移入タンパク質(MTP)修飾因子、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤、ならびにカンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニスト(たとえばリモナバン)などのような抗肥満剤;
オレキシン受容体修飾因子およびメラニン凝集ホルモン(MCH)修飾因子などのような採食行動修飾剤;
神経ペプチドY(NPY)/NPY受容体修飾因子;
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)修飾因子;
セロトニン受容体修飾因子;
レプチン/レプチン受容体修飾因子;
グレリン/グレリン受容体修飾因子;
ベータ細胞機能を増強する作用物質;
エネルギー消費を刺激する作用物質(たとえばベータアドレナリン刺激物質、UCP−1アゴニスト、褐色脂肪修飾因子および刺激物質);
脂肪細胞の溶解を誘導する作用物質(たとえば抗体);
ニコチンまたはニコチン離脱助剤;
エストロゲン、エストロゲン受容体の天然または合成修飾因子;
μ−オピオイド受容体修飾因子;ならびに
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSR1)(たとえばフルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリンセロトニン再取り込み阻害剤(SNRI)、トリプルモノアミン再取り込み遮断薬(triple monoamine reuptake blocker)(たとえばテソフェンシン)、ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)(たとえばトロキサトンおよびアミフラミン)などのようなモノアミン伝達調整剤またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
本発明は、本発明のイオン性複合体および医薬組成物を調製するための方法にさらに関する。方法は、カチオンポリペプチドおよびPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、またはその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を提供するステップを含む。イオン性複合体を形成するための条件下でカチオンポリペプチドおよびアニオン賦形剤を組み合わせるステップならびにイオン性複合体を含む医薬組成物を調製するステップ。
a)アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
b)賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で混合物をオートクレーブするステップ、
c)カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混合物に追加するステップを含む方法。
a)アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでステップaの溶液をろ過するステップ、
c)カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップbの賦形剤溶液に追加するステップを含む方法に関する。
a)アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、およびカチオンポリペプチドを含む水溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅菌するステップを含む方法に関する。
ペプチド合成
本発明における使用に適したカチオンポリペプチドは、従来の固相ペプチド合成によって調製した。たとえば、本明細書において記載されるペプチド1および他のMC4Rアナログは、全内容が参照によってこれによって組み込まれる米国特許第8,349,797号明細書において記載される方法に従って調製することができる。ペプチド鎖は、ペプチド合成に適していることが知られている適切に選択された固体支持体樹脂上にカップルされたそのC−末端部アミノ酸誘導体から始めて、段階的な形で伸長させた。C−末端アミド官能基を有するペプチドの合成については、RinkアミドMBHA樹脂を固体支持体として用いた。C−末端遊離カルボキシル官能基を有するペプチドの合成については、Fmoc−アミノ酸とエステル結合を形成する2−クロロトリチルクロリド樹脂、Wang、またはMerrifield樹脂などのような樹脂が利用されてもよい。ほとんどのこれらのエステル連結Fmoc−アミノ酸樹脂タイプは、様々な供給源から入手可能であり、適している場合、一般に使用される。
ジスルフィド環状ペプチドアミドの直鎖誘導体は、固相ペプチドシンセサイザーでFmoc化学を使用してアセンブルした。Fmoc−Rinkアミド樹脂を反応槽中に置き、NMPでいっぱいにした。次いで、それを、15分間、NMP中20%ピペリジンにより処理し、その後、NMPにより3回洗浄した。樹脂は、陽性のKaiser試験について試験した(Kaiser,E.,Colescot,R.L.,Bossinge,C.D. & Cook,P.I.Anal.Biochem.,1990,34:595−598)。それをNMP中に再懸濁し、必要とされる第1のC−末端Fmoc−アミノ酸誘導体およびHOBtと混合した。カップリング反応は、HBTU試薬およびDIPEAの追加によって始めた。2〜3時間混合した後、カップリングの完了は、反応混合物から取り出した樹脂の少量の一定分量に対する陰性のKaiser試験によって確認した。次いで、樹脂は、NMPにより3回洗浄した。その後、Fmoc基は、前に記載されるように除去し、全サイクルを、記載されるように、第2のC−末端Fmoc−アミノ酸誘導体により繰り返した。同じサイクルの反応を、入って来るそれぞれのアミノ酸により経時的に繰り返した。クロラニル色試験(Vojkovsky,T.Pept.Res.,1995,8:236−237)を、ペプチド配列中のプロリン残基からのFmoc脱保護の陽性試験のために、そのうえ、プロリンへのアミノ酸のカップリングの完了(陰性のクロラニル試験)を試験するために、Kaiser試験の代わりに使用した。N−末端アセチル基を有するペプチドの場合には、Fmoc脱保護ペプチド樹脂は、無水酢酸およびピリジンにより10分間処理した。Kaiser試験について陰性の試験の後の樹脂を、NMP、ジクロロメタンにより洗浄し、真空中で乾燥させた。Fmocアミノ酸誘導体は、これらのペプチドの合成に使用した。使用される三官能性アミノ酸誘導体は、以下のものとした:Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−hCys(Trt)−OH、Fmoc−Pen(Trt)−OH、Fmoc−Tyr(But)−OH、Fmoc−His(1−Me)−OH、Fmoc−His(3−Me)−OH、およびFmoc−Glu(OBut)−OH。
環式ラクタムペプチドもまた、標準的な固相ペプチド合成方法によって合成した。C−末端Dprを有するペプチドについては、Fmoc−Dpr(Mtt)−BHA樹脂を固相ペプチドシンセサイザーリアクターに移した。Fmoc基は、上記に記載されるように除去し、たとえばFmoc−Trp(Boc)−OHなどのような次のFmoc保護アミノ酸は、標準的なカップリング手順によって樹脂にカップルした。Fmoc保護基を除去し、残るアミノ酸を、アミノ酸配列が完了するまで、カップリングおよび脱保護の手順を繰り返すことによって、正確な順序で個々に追加した。グルタミン酸については、カップリングFmoc−Glu(OPip)を用いた。次いで、完全にアセンブルされたペプチドは、ペプチドのジスルフィドシリーズについて前に記載される方法に従ってN−末端でアセチル化した。次いで、オルソゴナル保護側鎖を除去した。たとえば、2−フェニルイソプロピル(OPip)エステルとしてGluまたは4−メチルトリチル(Mtt)としてDprのオルソゴナル保護側鎖を有するペプチド樹脂は、ジクロロメタン中1%TFAによる処理によって切断した。脱保護ペプチド樹脂は、NMP中に懸濁し、HBTU DIPEAにより処理した。環化(陰性Kaiser試験)の後に、ペプチド樹脂は、DCMにより洗浄し、乾燥させた。環状ペプチドは、水および1,2−エタンジチオール(EDT)の存在下において、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用し、あらゆる残りの保護基と共に樹脂から切断した。産物は、冷無水エーテルの追加に際しての沈降によって収集し、遠心分離によって収集した。最終の精製は、逆相C−18カラムを使用する逆相HPLCによるものとした。精製ペプチドは、凍結乾燥によって収集し、エレクトロスプレー法を使用し、質量分析法によってその質量について分析した。
放射性リガンド結合アッセイ:
本発明の環状ペプチドが受容体から放射能標識リガンドを解離させる結合定数(Kd)または阻害濃度(IC50)を決定するための受容体結合アッセイは、当技術分野において知られている任意の手段によって行われてもよい。
本発明の環状ペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストステータスを決定する機能アッセイは、当技術分野において知られている任意の手段によって行われてもよい。
ペプチドによる細胞内サイクリックAMP(cAMP)レベルの刺激は、電気化学発光(ECL)アッセイ(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD、USA;以下「MSD」とも呼ばれる)によって用量依存的な形で決定する。手短に言えば、hMC受容体サブタイプを安定して発現するCHO−K1細胞を、RMPI 1640(登録商標)アッセイバッファー中に懸濁する(RMPI 1640バッファーは、0.5mM IBMXおよび0.2%タンパク質カクテルを含有する(MSD遮断薬A))。hMC受容体サブタイプ1、3、4、または5を安定して発現するトランスジェニックCHO−K1細胞の約7,000細胞/ウェルを、一体型カーボン電極を含有し、抗cAMP抗体によりコーティングされた384ウェルマルチアレイプレート(MSD)中に分注する。増加性の濃度の試験化合物を追加し、細胞を37℃でおよそ40分間インキュベートする。0.2%タンパク質カクテルおよび2.5nM TAG(商標)ルテニウム標識cAMP(MSD)を含有する細胞溶解バッファー(pH7.3のMgCl2およびTritonX−100(登録商標)を有するHEPES緩衝食塩水溶液)を追加し、細胞を室温でおよそ90分間インキュベートする。第2のインキュベーション期間の終了時に、リードバッファー(pH7.8のECL共反応物(co−reactant)およびTriton X−100を含有するTris緩衝溶液)を追加し、細胞溶解物中のcAMPレベルは、Sector Imager 6000 reader(登録商標)(MSD)によりECL検出によって直接決定する。データは、コンピューター支援非線形回帰分析(XL fit;IDBS)を使用して分析し、EC50値として報告する。EC50は、最大の反応応答の50%、たとえば、上記に記載されるアッセイを使用して決定される最大のレベルのcAMPの50%を得るのに必要なアゴニスト化合物の濃度を示す。
ヒトMC4−Rトランスフェクト細胞は、96ウェルプレートにおいてコンフルエンスまで成長させる(ウェル当たりおよそ250,000細胞を平板培養)。細胞は、0.2mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)および段階的濃度のペプチドまたは代わりに20nM NDP−MSHの存在下におけるペプチドにより三通りのセットで処理する。同様にであるが、20nM NDP−MSHのみにより処理した細胞は、200μLの容積でポジティブコントロールとして果たす。ネガティブコントロールとして果たすバッファーブランクもまた含む。37℃での1時間のインキュベーションの後に、細胞は、50μLの細胞溶解バッファーの追加によって溶解する。250μLのこのインキュベーション培地中に蓄積された全cAMPは、キットサプライヤーによって指定される手順に従って、市販で入手可能な低pH cAMPアッセイキット(Amersham Biosciences)を使用して、定量化する。ポジティブコントロールとしてのアルファ−MSHと同じまたはそれよりも高いcAMP蓄積を示すペプチドは、アゴニストであると見なされる。アゴニストについてのデータは、EC50値を決定するために、プロットし、カーブフィットさせる。ネガティブコントロール(アルファ−MSHの非存在下におけるブランクバッファー)と同じ範囲で蓄積を示すペプチドは、試験濃度で効果がない。蓄積の減弱を示すペプチドは、アルファ−MSHもまたアッセイにおいて存在し、cAMPの阻害がある場合、アンタゴニストであると見なされる。同様のアッセイは、hMC−1R、hMC−3R、およびhMC−5R細胞により実行することができる。
機能的レポーター系としてβ−ガラクトシダーゼ(β−Gal)を有する酵素断片補完(enzyme fragment complementation)(EFC)系を使用する化学発光読み取り系を使用した。様々なメラノコルチン受容体系についてのこのアッセイ系は、入手可能である(cAMP Hunter GPCR assay system、Discoverx Corp、Fremont、CA)。このアッセイは、2つの補完的な部分;酵素アクセプターについてのEAおよび酵素ドナーについてのEDに分割されるβ−Gal酵素を利用する。アッセイでは、cAMPに融合されたED部分は、cAMP特異的抗体への結合について細胞によって生成されるcAMPと競合するように作製される。次いで、EAは、あらゆる非結合ED−cAMPと活性β−Galを形成するように追加される。次いで、この活性酵素は、化学発光基質を変換して、標準的なマイクロプレート読み取り装置に記録される出力シグナルを生成する。
[実施例1]
製剤2A(ペプチド1およびmPEG−10,000−モノカルボキシレート)の調製
8.4gの水中mPEG−10,000−モノ−カルボキシレート(5.4g)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1mL中100mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.9mg/mLであった。
製剤2B(ペプチド1およびPEG−10,000−ジカルボキシレート)の調製
2.0gの水中PEG−10,000−ジカルボキシレート(2.7g)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(0.5mL中50mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.8mg/mLであった。
製剤2C(ペプチド1およびmPEG−20,000−モノ−カルボキシレート)の調製
3.5gのプロピレングリコール−エタノール−水混合物(40:15:45比v/v)中PEG−m20,000−カルボキシレート(1.8g)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(0.5mL中30mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は6mg/mLであった。
製剤2D(ペプチド1およびナトリウムDPPA)の調製
8.6gの1:1プロピレングリコール−水混合物中ナトリウムDPPA(302mg)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な脂質分散液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1mL中100mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な非粘性の分散液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、製剤中のペプチド1の濃度は9.6mg/mLであった。
製剤2E(ペプチド1およびステアリン酸ナトリウム)の調製
マンニトール(300mg)およびステアリン酸ナトリウム(165mg)の混合物をバイアル中の8.3gの水中に取った。バイアルに栓をし、0.5時間、75℃で加熱して、透明な水溶液を得た。冷却に際して、約400μLの1.0N酢酸を追加して、6〜7の範囲内となるようにpHを調整した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブした。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.0g水性溶液中100mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一の明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.7mg/mLであった。
製剤#3B(ステアリン酸ナトリウムおよびmPEG−2,000−DSPEを有するペプチド1)の調製
mPEG−2000−DSPE(1.85g)およびステアリン酸ナトリウム(100.1mg)の混合物をバイアル中の10.8mLの水中に取った。バイアルに栓をし、1時間、75℃で加熱した。冷却に際して、約240μLの酢酸を追加して、6〜7の範囲内となるようにpHを調整した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブした。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一の明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.1mg/mLであった。
製剤#3C(ペプチド1およびナトリウムDPPAおよびPEG−10,000−ジカルボキシレート)の調製
PEG−10,000−ジカルボキシレート(1.68g)およびナトリウムDPPA(362.4mg)の混合物をバイアル中9.1mLの水中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.6mg/mLであった。
製剤#3D(ペプチド1およびナトリウムDPPAおよびPEG−3,350)の調製
PEG−3,350(10.8mL水性溶液中に含有される1.8g)およびナトリウムDPPA(363mg)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.1mg/mLであった。
製剤#3E(ペプチド1ならびにナトリウムDPPA、PEG−3,350、およびナトリウムCMC)の調製
ナトリウムCMC(Av MW 90,000)(9.0mL中72mg)の水性溶液をPEG−3,350(1.8g)と混合した。結果として生じる透明な水溶液ナトリウムに、DPPA(216mg)を追加した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.9mg/mLであった。
製剤#3F(ペプチド1ならびにmPEG−2,000−DSPEおよびナトリウムCMC)の調製
ナトリウムCMC(Av MW 90,000)(10.8mL中72mgまたは6.7mg/mL)の水性溶液をmPEG−2,000−DSPE(1.85g)と混合した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な透明な水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。その代わりに、ナトリウムCMCおよびmPEG−2,000−DSPEの混合物を含有するバイアルの内容物を一晩混合して、透明な水溶液がもたらされ、これを0.2μmフィルターで滅菌ろ過した。バイアルを無菌フローフードの内側で開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.5mg/mLであった。
製剤#4B(ペプチド1およびmPEG−2,000−DSPE)の調製
mPEG−2,000−DSPE(1.855g)およびマンニトール(181mg)の混合物をバイアル中8.8mLの注射用水(10分間、窒素パージ)中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明な水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は8.7mg/mLであった。
製剤#4C(ペプチド1ならびにmPEG−2,000−DSPEおよびCMC)の調製
8.9mg/mLの濃度のナトリウムCMC(Av MW 90,000)の水性溶液を窒素パージした注射用水中で調製した。バイアル中に取った9.8mLのこの水溶液に、mPEG−2,000−DSPE(1.853g)およびマンニトール(182mg)を追加した。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、溶媒によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明な水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は8.0mg/mLであった。
製剤#4D(ペプチド1ならびにmPEG−2,000−DSPEおよびDPPA)の調製
mPEG−2,000−DSPE(1.86g)、ナトリウムDPPA(363mg)、およびマンニトール(60.2mg)の混合物をバイアル中9mLの注射用水(10分間、窒素パージ)の中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は明るい乳白色の均質の懸濁液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間混合して、均一な明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液を得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.2mg/mLであった。
製剤#4E(ペプチド1ならびにmPEG−2,000−DSPEおよびCMC)の調製
7.2mg/mLの濃度のナトリウムCMCの水性溶液を、窒素パージした注射用水中で調製した。バイアル中に取った10mLのこの水溶液に、mPEG−2,000−DSPE(0.94g)およびマンニトール(181.7mg)を追加した。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、溶媒によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明で無色の水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.6mg/mLであった。
製剤#4F(ペプチド1ならびにmPEG−2,000−DSPEおよびDPPA)の調製
mPEG−2,000−DSPE(0.954g)、ナトリウムDPPA(183.7mg)、およびマンニトール(61.7mg)の混合物をバイアル中9.6mLの注射用水(10分間、窒素パージ)の中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は明るい乳白色の均質の懸濁液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間混合して、均一な明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液を得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.9mg/mLであった。
薬物動態を評価するためのカニクイザルへの製剤の投与
カニクイザルのグループ(3〜7kgの平均体重範囲)を、上記に記載されるそれぞれの製剤についておよび製剤3Aについて6匹のグループに無作為抽出した。コホートにおけるそれぞれのサルに、0.5mg/kg体重で計算した単回ボーラス用量の製剤を肩のエリアに皮下投与した。血液サンプルは、投薬の30分後に始めて、36時間または48時間後まで様々な時点で取った。血漿を採取し、LC−MS/MS技術を使用してペプチド薬剤濃度についてアッセイした。薬物動態学的データを下記の表3に示し、薬物動態学的プロファイルを図1、図2、および図3中に図示する。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目1]
カチオンポリペプチドならびにPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体。
[項目2]
前記カチオンペプチド対前記アニオン賦形剤のモル比が、約1:1〜約1:10の範囲にわたる、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目3]
前記アニオン賦形剤が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、およびフィタン酸からなる群から選択される脂肪酸である、項目1〜2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目4]
前記脂肪酸が、ステアリン酸である、項目3に記載のイオン性複合体。
[項目5]
前記アニオン賦形剤が、リン脂質である、項目1〜2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目6]
前記リン脂質が、L−α−ホスファチジン酸、1−オレオイルリゾホスファチジン酸、L−α−ホスファチジルグリセロール、1,2−ジ−O−テトラデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸、mPEG−2,000−DSPE、mPEG−5,000−DSPE、1−(1,2−ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール−4,5−ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および1−(1,2−ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール−3,4,5−トリホスフェート、四ナトリウム塩、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルグリセロール、1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール、DSPG、DPPG、DEPG、DOPG、DEPA、DOPA、DSPS、DPPS、DEPS、DOPS、L−α−リゾホスファチジルセリン、L−α−リソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、L−α−ホスファチジルイノシトール−4−ホスフェート、L−α−ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジ−O−テトラデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、mPEG−2,000−DSPE、mPEG−5,000−DSPE、およびその混合物から選択される、項目5に記載のイオン性複合体。
[項目7]
前記リン脂質が、L−α−ホスファチジン酸、1−オレオイルリゾホスファチジン酸、テトラデシルホスホン酸、L−α−ホスファチジルグリセロール、L−α−ホスファチジルイノシトール、L−α−ホスファチジルセリン、1,2−ジ−O−テトラデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DPPA)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸、mPEG−2,000−DSPE、mPEG−5,000−DSPE、1−(1,2−ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール−4,5−ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および1−(1,2−ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール−3,4,5−トリホスフェート、四ナトリウム塩、ならびにその混合物から選択される、項目5に記載の医薬組成物。
[項目8]
前記アニオン脂質が、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸である、項目5に記載のイオン性複合体。
[項目9]
前記アニオン脂質が、mPEG−2,000−DSPEであり、DSPEが、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンである、項目5に記載のイオン性複合体。
[項目10]
前記アニオン賦形剤が、PEG−カルボン酸である、項目1〜2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目11]
前記PEG−カルボン酸が、PEG−10,000−モノカルボキシレート、PEG−20,000−モノカルボキシレート、mPEG1,000−モノカルボキシレート、mPEG−2,000−モノカルボキシレート、mPEG−5,000−モノカルボキシレート、mPEG−10,000−モノカルボキシレート、mPEG−20,000−モノカルボキシレート、mPEG−30,000−モノカルボキシレート、mPEG−40,000−モノカルボキシレート、PEG−1,000−ジカルボキシレート、PEG−2,000−ジカルボキシレート、PEG−3,500−ジカルボキシレート、PEG−5,000−ジカルボキシレート、PEG−7,500−ジカルボキシレート、PEG−10,000−ジカルボキシレート、およびY形PEG−40,000−モノカルボキシレートから選択される、項目10に記載のイオン性複合体。
[項目12]
前記PEG−カルボン酸が、PEG−5000−モノカルボキシレート、PEG−10,000−モノカルボキシレート、PEG−20,000−モノカルボキシレート、mPEG−5000−モノカルボキシレート、mPEG−10,000−モノカルボキシレート、mPEG−20,000−モノカルボキシレート、PEG−5000−ジカルボキシレート、およびPEG−10,000−ジカルボキシレートから選択される、項目11に記載のイオン性複合体。
[項目13]
アニオン賦形剤の組み合わせを含む、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目14]
アニオン賦形剤の前記組み合わせが、ステアリン酸およびmPEG−2,000−DSPE、DPPAおよびPEG−10,000−ジカルボキシレート、DPPAおよびmPEG−2,000−DSPE、mPEG−2,000−DSPEおよびCMC、ならびにmPEG−2,000−DSPEから選択される、項目13に記載のイオン性複合体。
[項目15]
前記カチオンポリペプチドが、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の正電荷を有する、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目16]
前記カチオンポリペプチドが、構造式(I)
R 1 は、−HまたはC1〜C6アシルであり、
R 2 は、−NR 3 R 4 または−OR 5 であり、R 3 、R 4 、およびR 5 は、それぞれ、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
A 1 は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzAlaから選択されるアミノ酸残基でありまたは
A 1 は、不在でありまたは
A 1 は、置換されていてもよいC1〜C12アルキル、置換されていてもよいC6〜C18アリール、置換されていてもよいC5〜C18ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6〜C18アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1〜C12アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5〜C18ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1〜C12アルキルであり、
A 2 およびA 8 は、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A 2 およびA 8 は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
A 3 は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基でありまたは不在であり、
A 4 は、不在でありまたは置換されていてもよいHis、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
A 6 は、Argであり、
A 7 は、Trpであり、
いずれのアミノ酸残基も、L−またはD−立体配置をしている、
ただし、A 3 およびA 4 が、両方とも不在であるわけではないことを条件とする、構造式(I)によって示される、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目17]
A 3 が、D−アミノ酸である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目18]
A 4 が、L−アミノ酸である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目19]
A 4 が、不在である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目20]
A 5 が、置換されていてもよいD−Pheである、項目16〜19のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目21]
A 5 が、5つの芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよく、置換基が、F、CI、Br、I、−CH 3 、−OH、−CN、アミン、−NO 2 、または−OCH 3 から選択される、項目16〜20のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目22]
A 5 が、Phe、Phe(2’−F)、Phe(2’−Cl)、Phe(2’−Br)、Phe(2’−I)、Phe(2’−CN)、Phe(2’−CH 3 )、Phe(2’−OCH 3 )、Phe(2’−CF 3 )、Phe(2’−NO 2 )、Phe(3’−F)、Phe(3’−Cl)、Phe(3’−Br)、Phe(3’−I)、Phe(3’−CN)、Phe(3’−CH 3 )、Phe(3’−OCH 3 )、Phe(3’−CF 3 )、Phe(3’−NO 2 )、Phe(4’−F)、Phe(4’−Cl)、Phe(4’−Br)、Phe(4’−I)、Phe(4’−CN)、Phe(4’−CH 3 )、Phe(4’−OCH 3 )、Phe(4’−CF 3 )、Phe(4’−NO 2 )、Phe(4’−t−Bu)、Phe(2’,4’−ジF)、Phe(2’,4’−ジCl)、Phe
(2’,4’−ジBr)、Phe(2’,4’−ジl)、Phe(2’,4’−ジ−CN)、Phe(2’,4’−ジ−CH 3 )、Phe(2’,4’−ジ−OCH 3 )、Phe
(3’,4’−ジF)、Phe(3’,4’−ジCl)、Phe(3’,4’−ジBr)、Phe(3’,4’−ジl)、Phe(3’,4’−ジ−CN)、Phe(3’,4’−ジ−CH 3 )、Phe(3’,4’−ジ−OCH 3 )、Phe(3’,5’−ジF)、Phe(3’,5’−ジCl)、Phe(3’,5’−ジBr)、Phe(3’,5’−ジl)、Phe(3’,5’−ジ−CN)、Phe(3’,5’−ジCH 3 )、Phe(3’,5’−ジ−OCH 3 )、またはPhe(3’,4’,5’−トリF)から選択されるD−アミノ酸残基である、項目16〜20のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目23]
A 4 が、任意の置換可能な位置で置換されていてもよいHisであり、置換基が、F、CI、Br、I、−CH 3 、−OH、−CN、アミン、−NO 2 、または−OCH 3 から選択される、項目16〜18および項目20〜22のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目24]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
[項目25]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
[項目26]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
[項目27]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
[項目28]
A 4 が、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、または残基Xから選択されるアミノ酸残基である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目29]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(3−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:6)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:7)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Trp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:8)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:9)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:10)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Arg−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH(配列番号:11)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Tyr−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:12)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:13)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:14)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Pro−D−Phe(p−F)−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:15)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Atc−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:16)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−QAla−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:17)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−sChp−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:18)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−X−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:19)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目28に記載のイオン性複合体。
[項目30]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:20)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:21)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH 2 (配列番号:22)、
Ac−Arg−シクロ[Glu−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH 2 (配列番号:23)、
Ac−Arg−シクロ[Glu−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Dpr]−NH 2 (配列番号:24)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Aib−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:25)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Sar−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:26)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:27)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Val−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:28)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:29)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:30)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Pen]−NH 2 (配列番号:31)、
Ac−Arg−シクロ[D−Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH 2 (配列番号:32)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH 2 (配列番号:33)、
Ac−Arg−シクロ[Pen−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−hCys]−NH 2 (配列番号:34)、
Ac−Arg−シクロ[D−hCys−D−Ala−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:35)、
Ac−Arg−シクロ[hCys−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 、もしくは
Ac−Arg−シクロ[hCys−D−Pro−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:37)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目31]
A 3 が、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基であり、
A 4 が、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、または残基Xから選択されるアミノ酸残基である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目32]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[Cys−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:38)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:39)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:40)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目31に記載のイオン性複合体。
[項目33]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−TzAla−シクロ[Cys−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:41)もしくは
Ac−Glu−シクロ[Cys−Ala−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:42)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目34]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:7)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:9)
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:10)、
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目35]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:84)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:85)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−2−Nal−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:86)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目36]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−His(1−Me)−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号:87)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Gln−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号:88)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ala−Asn−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH(配列番号:89)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目37]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Leu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:2)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Ile−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2(配列番号:3)、
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Tle−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:4)、もしくは
Ac−Arg−シクロ[Cys−D−Val−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH 2 (配列番号:5)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目38]
前記カチオンポリペプチドが、リュープロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アボレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、グルカゴン、アミリン、プラムリンチド、インスリン、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1のアゴニスト、ヒト成長ホルモン、エクセナチド、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、ボツリヌス毒素、アミロイドペプチド、コレシストキニン、カルシトニン、コノトキシン、Prialt、胃抑制ペプチド、インスリン様増殖因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、Hematide、ネシリチド、ANFペプチド、アンジオテンシンペプチド、ACTH、メラノコルチン、オピオイドペプチド、ダイノルフィン、オキシトシン、オキシトシンアナログ、バソプレッシン、バソプレッシンアナログ、ソマトスタチン、およびソマトスタチンアナログから選択される、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目39]
項目1〜38のいずれか一項に記載のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物。
[項目40]
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、PEG、ポリオール、エタノール、DMSO、NMP、DMF、ベンジルアルコール、水、pH安定緩衝溶液、およびその混合物から選択される、項目39に記載の医薬組成物。
[項目41]
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、100〜5,000の平均分子量のPEGである、項目40に記載の医薬組成物。
[項目42]
前記ポリオールが、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、およびその混合物から選択される、項目40に記載の医薬組成物。
[項目43]
カチオンポリペプチドの濃度が、約0.01mg/mL〜約100mg/mLの範囲にある、項目39に記載の医薬組成物。
[項目44]
カチオンポリペプチドの濃度が、約1mg/mL〜約50mg/mLである、項目43に記載の医薬組成物。
[項目45]
前記アニオン賦形剤の電荷に対する前記カチオンポリペプチドの電荷に基づくモル比が、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、または1:10から選択される、項目39〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目46]
前記イオン性複合体が、生理学的環境において沈殿して、薬剤デポーを形成する、項目39〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目47]
前記組成物が、少なくとも1つのさらなる賦形剤を含む、項目39〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目48]
前記さらなる賦形剤が、pH安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、等張化剤、非イオンポリマー、およびイオンポリマーから選択される、項目47に記載の医薬組成物。
[項目49]
項目1〜38のいずれか一項に記載のイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための方法であって、項目1〜38に記載のイオン性複合体の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法。
[項目50]
前記疾患または障害が、MCR受容体の調節に応答性である、項目49に記載の方法。
[項目51]
前記疾患または障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドロームの治療から選択される、項目50に記載の方法。
[項目52]
カチオンポリペプチドならびにPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
b)前記賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で前記混合物をオートクレーブするステップ、
c)前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混合物に追加するステップを含む、方法。
[項目53]
前記賦形剤混合物が、懸濁液である、項目52に記載の方法。
[項目54]
前記賦形剤混合物が、水溶液である、項目52に記載の方法。
[項目55]
カチオンポリペプチドならびにPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の水溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでステップaの水溶液をろ過するステップ、
c)前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップbの賦形剤水溶液に追加するステップを含む、方法。
[項目56]
カチオンポリペプチドならびにPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)前記アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、および前記カチオンポリペプチドを含む水溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅菌するステップを含む、方法。
Claims (24)
- 前記カチオンペプチド対前記アニオン賦形剤のモル比が、約1:1〜約1:10の範囲にわたる、請求項1に記載のイオン性複合体。
- 前記アニオン賦形剤が、mPEG−2,000−DSPEであり、DSPEが、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンである、請求項1に記載のイオン性複合体。
- アニオン賦形剤の組み合わせを含む、請求項1に記載のイオン性複合体。
- アニオン賦形剤の前記組み合わせが、ステアリン酸およびmPEG−2,000−DSPE、DPPAおよびmPEG−2,000−DSPE、ならびにmPEG−2,000−DSPEおよびCMCから選択される、請求項4に記載のイオン性複合体。
- 前記カチオンポリペプチドが、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の正電荷を有する、請求項1に記載のイオン性複合体。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得るキャリヤが、PEG、ポリオール、エタノール、DMSO、NMP、DMF、ベンジルアルコール、水、pH安定緩衝溶液、およびその混合物から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得るキャリヤが、100〜5,000の平均分子量のPEGである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ポリオールが、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、およびその混合物から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- カチオンポリペプチドの濃度が、約0.01mg/mL〜約100mg/mLの範囲にある、請求項7に記載の医薬組成物。
- カチオンポリペプチドの濃度が、約1mg/mL〜約50mg/mLである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記アニオン賦形剤の電荷に対する前記カチオンポリペプチドの電荷に基づくモル比が、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、または1:10から選択される、請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記イオン性複合体が、生理学的環境において沈殿して、薬剤デポーを形成する、請求項7〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1つのさらなる賦形剤を含む、請求項7〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記さらなる賦形剤が、pH安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、等張化剤、非イオンポリマー、およびイオンポリマーから選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載のイオン性複合体を含む医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、MCR受容体の調節に応答性である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドロームの治療から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤混合物が、懸濁液である、請求項20に記載の方法。
- 前記賦形剤混合物が、溶液である、請求項20に記載の方法。
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