KR20160020405A - 약학적 조성물 - Google Patents

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레오나르더스 에이치.티. 반 데르 플로에그
바트 헨더슨
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리듬 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 PEG-카복실산(PEG-carboxylic acid); 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 가지는 지방산(fatty acid); 음이온 인지질(anionic phospholipid); 및 이들의 조합으로부터 선택되는 양이온 폴리펩티드(cationic polypeptide) 및 음이온 부형제(anionic excipient)에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 상기 이온 복합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 이온 복합체의 양이온 폴리펩티드는 약리 활성을 가지고 상기 복합체는 양이온성 폴리펩티드 단독 투여 후와 비교하여 복합체의 양이온성 폴리펩티드에 대한 더욱 바람직한 약동학 프로파일을 제공할 수 있다. 이과 같이, 본 발명은 이온 복합체의 양이온성 폴리펩티드에 응답하는 질병 또는 장애로부터 고통받는 환자를 치료하기 위한 것과 같은 것을 포함하는 이온 복합체 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
관련 출원
본 발명의 우선권은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 출원 No. 61/792,440에서의 주장이며, 참조로써 본 발명에 인용되었다.
발명의 배경
활성 제제의 약동학적 특성을 향상시키는 것은 종종 바람직하다(즉, 약물 작용의 지속 기간을 연장시키거나 어떤 바람직하지 않은 효과를 최소화하기 위해). 약물, 특히 펩티드 약물은 전형적으로 체 내에 쉽게 용해되고 더욱 서방출과 반대로 사용 가능한 약물의 갑작스런 결과를 초래하여 빠르게 흡수될 수 있다. 약물의 점진적 또는 확장적 방출을 제공할 수 있는 조성물은 약물의 투여 후 농도에서 변동을 감소, 생체 내 및 시험관 내에서 안정성 및 효능 모두를 증가, 독성 감소 및 잦은 투여의 감소로 인한 환자의 순응도 증가의 결과를 가져온다. 이와 같이, 활성 제제의 서방을 제공하는 활성제를 함유하는 약학적 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 PEG-카르복실산; 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 가지는 지방산; 음이온 인지질; 및 상이한 몰 비에서 이들의 조합으로부터 선택되는 양이온성 펩티드 및 음이온성 부형제를 포함하는 이온 복합체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명 및 약학적으로 허용 가능한 담체의 이온 복합체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 이온 복합체의 양이온성 폴리펩티드는 약리학적 활성을 가지고 상기 복합체는 투여 후 양이온 폴리펩티드 단독과 비교하여 복합체의 양이온 폴리펩티드에 대해, 서방성 제형과 같은 더욱 바람직한 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명은 이온 복합체의 양이온 폴리펩티드가 가지는 약리 활성에 응답하는 질환 또는 장애로부터 고통받는 대상을 치료하는데 있어서 동일한 이온 복합체 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 상기 치료된 질환은 치료를 필요로 하는 개체에서 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 조절에 응답한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 1과 같이 양이온성 폴리펩티드로써 MC4R 조절을 포함하는 이온 복합체의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 실시형태에서, MC4R의 조절에 반응하는 장애는 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 남성 발기 기능 장애, 여성 성기능 장애, 비 알코올성 지방간 질환, 비 알코올성 지방 간염, 알코올 중독 공급 장애, 악액질, 염증 및 불안을 포함하는 약물 남용의 장애를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 멜라노코르틴-1 수용체(MC1R)과 비교하였을 때 MC4R 및 멜라토코르틴-3 수용체(MC3R)에 대한 높은 선택도 및 효능을 갖는다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 혈압의 상승 효과, 심박수 증가, 성적 흥분에 바람직하지않는 효과, 및 피부 색소 침착의 증가와 같은 바람직하지 않은 부작용을 줄이거나 감소시킬 수 있다.
동일한 것을 포함하는 본 발명의 이온 복합체 및 약학적 조성물은 복합체의 양이온성 폴리펩티드의 약동학적 특성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 양이온성 폴리펩티드의 약리학적 작용의 지속기간은 이의 약동학 프로파일에서 약물 노출 비율이 최대에서 최소로 크게 좁아지는 동안 연장될 수 있다. 따라서 양이온성 펩티드의 치료학적 투여량은 양이온 폴리펩티드 약물 단독의 높은 노출로 인해 야기된 바람직하지 않은 부작용의 가능성을 완화시킴으로써 몸에 유익한 노출 범위 내에서 유지될 수 있다. 약물의 점진적 또는 확장적 방출을 제공할 수 있는 조성물은 약물의 투여 후 농도에서 변동을 감소, 생체 내 및 시험관 내에서 안정성 및 효능 모두를 증가, 독성 감소 및 잦은 투여의 감소로 인한 환자의 순응도 증가의 결과를 가져온다. 본 발명의 이온 복합체 조성물은 적어도 하루에 한번, 1주에 한번, 2주에 한번, 4주에 한번, 2달에 한번, 3달에 한번, 4달에 한번, 5달에 한번 또는 5달의 한번을 포함하여, 투여 기간의 다양한 설정을 통해 효과적인 치료 관리에 적합하다.
도 1은 시노몰로구스 원숭이에게 투여한 후 식별된 약학적 조성물 각각의 약동학적 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 2는 시노몰로구스 원숭이에게 투여한 후 식별된 약학적 조성물 각각의 약동학적 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 3은 시노몰로구스 원숭이에게 투여한 후 식별된 약학적 조성물 각각의 약동학적 프로파일을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 실시 예들의 설명은 다음과 같다.
어휘( Glossary )
펩티드를 정의하는데 사용되는 명명법은 당업계에서 통상적으로 사용되며 여기서 N-말단에 아미노기는 왼쪽에 나타나며 C-말단의 카르복실기는 오른쪽에 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 천연 발생 아미노산 및 비 천연 아미노산 모두를 포함한다. 달리 명시하지 않으면, 본 명세서에서 기술된 화합물에서 발견되는 모든 아미노산 및 이들의 잔기는 D 또는 L 형상으로 될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조로 인용된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004

달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 개시된 아미노산의 모든 약어(예: Ala)는 아미노산 잔기, 즉 NH-C(R)(R')-CO-의 구조를 여기서 R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄이다(즉, Ala에 대하여 R=CH3 및 R'=H, 또는 R 및 R'은 고리 시스템을 형성하기 위해 결합 될 수 있음).
폴리펩티드 말단에 지정된 "Ac" 또는 "NH2"는 해당하는 말단이 각각 아실화(acylated) 또는 아미드화(amidated)되어 있음을 나타낸다.
"아미노산 측쇄 사이의 공유 결합" 어구는 각각에 해당하는 두 아미노산 잔기의 측쇄는 각각 서로 공유 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 결합의 예는 Cys, hCys, 또는 Pen 측쇄에 의해 형성되는 이황화 브릿지(disulfide bridges), 및 Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu, 또는 Dpr와 같은, 하나의 아미노산 측쇄의 아미노기(amino group) 및 다른 아미노산 측쇄의 카르복실기(carboxy group)에 의해 형성된 아미드 결합(amid bonds)을 포함한다. 아미노산 측쇄 간의 공유결합이 형성될 때, 상기 폴리펩티드는 고리화될 수 있다. 이러한 고리화 폴리펩티드는 짧은-손 표기 "c()" 또는 "cyclco()"를 이용하거나 구조식에 의해 표시될 수 있다. 예를 들어, "-c(Cys-Cys)-" 또는 "-cyclo(Cys-Cys)-"는 구조를 나타낸다:
Figure pct00005
,
반면 "-c(Asp-Lys)-" 또는 "-cyclo(Asp-Lys)-"는 구조를 나타낸다:
Figure pct00006
.
이온 복합체:
본 발명은 PEG-카르복실산; 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 가지는 지방산; 인지질; 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 양이온 폴리펩티드 및 음이온 부형제를 포함하는 이온 복합체에 관한 것이다. 이온 복합체에서 음이온 부형제에 대한 양이온 폴리펩티드의 몰 비는, 예를 들어 약 1:1에서 약 1:10의 범위이고, 여기서 상기 몰비는 음이온성 부형제의 전하에 양이온성 폴리펩티드의 전하를 기초로 한다. 몰비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10으로부터 자주 선택된다.
음이온성 부형제( ANIONIC EXCIPIENTS )
음이온성 인지질( Anionic Phospholipid ):
본 명세서에서 사용된 "음이온성 인지질"은 인지질이며 여기서 하나 또는 그 이상의 인산기의 산소 원자가 유기 인산 화합물 옥소음이온(organophosphate oxoanion) 및 음으로 하전된 지질의 결과 비양자화(deprotonated)되었다. 자연적으로 발생하는 음이온 인지질은 일반적으로 Ci6 또는 거대 지방산 사슬을 포함한다. 음이온성 인지질은 하나 또는 그 이상의 음 전하(즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상)를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서 상기 음이온성 인지질은 phosphatidic acid (PA), phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylinositol (PI), 또는 phosphatidylserine (PS)으로부터 선택될 수 있다. 적합한 음이온성 지질은 L-α-phosphatidic acid, 1-oleoyl lysophophatidic acid, L-α-phosphatidylglycerol, 1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol), 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)(DMPG), l,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(DMPS), 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid(DPPA), l,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid(DSPA), l,2-disteroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine(DSPE), mPEG-2,000-DSPE, mPEG-5,000-DSPE, l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine(DPPE), mPEG-2,000-DPPE, mPEG-5,000-DPPE, 1-(1,2-dihexadecanoylphosphatidyl)inositol-4,5-bisphosphate, trisodium salt, 및 1-(1,2-dihexadecanoylphosphatidyl)inositol-3, 4,5-triphosphate,tetrasodium salt, 1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylglycerol(POPG), l-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol(PAPG), DSPG(Distearoyl Phosphatidyglycerol), DPPG(Dipalmitoyl Phosphatidyglycerol), DEPG(Dielaidoyl Phosphatidyglycerol), DOPG(Dioleoyl Phosphatidyglycerol), DEPA(Dielaidoy Phosphatidic Acid), DOPA(Dioleoyl Phosphatidic Acid), DSPS(Distearoyl Phosphatidylserine), DPPS(Dipalmitoyl Phosphatidylserine), DEPS(Dielaidoy Phosphatidylserine), 및 DOPS(Dioleoyl Phosphatidylserine), L-α-lysophosphatidylserine, L-α-lysophosphatidylinositol, tetradecylphosphonic acid, L-α-phosphatidylinositol-4-phosphate, L-α-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, 1,2-diphytanoyl-sn-glycero-3-phosphate, l,2-di-0-tetradecyl-sn-glycero-3-phospho-(l'-rac-glycerol) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 구체적인 음이온성 인지질은 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene Glycol)과 접합된 1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine(DSPE)이며, 이의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00007
"n"의 값은 다양한 분자량을 가진다. 이러한 음이온성 인지질은 본 명세서에서 mPEG-(Mol. Wt.)DSPE로 지칭된다. 적절한 예는 mPEG-2,000-DSPE 및 mPEG-5,000-DSPE이며 여기서 DSPE는 1,2-disteroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine이다. 다른 실시예는 mPEG-2,000-DPPE 및 mPEG-5,000-DPPE를 포함하며 여기서 DPPE는 l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine이다.
합성적으로 C16보다 짧은 사슬 길이를 가지는 음이온성 인지질은 얻어지고 이용될 수 있다. 합성 지질은 지방산 사슬에서 추가적인 음이온 그룹을 위해 제공되는 지방산과 함께 얻어질 수 있다. 예를 들어, l-palmitoyl-2-glutaryl-sn-glycero-3-phosphocholine는 카르복실 그룹에서 종결되는 짧은 지방산 사슬을 포함한다.
이러한 자연적으로 일어나고 합성되는 음이온 지질은 Avanti polar lipids (Alabaster, AL), 또는 Lipoid LLC (Newark, NJ), 또는 Cordon Pharma (Boulder, CO), 또는 NOF Corp America (White Plains, NY)와 같은 여러 상업적 소스로부터 얻어질 수 있다.
지방산:
본 명세서에서 사용되는 "지방산"은 포화 또는 불포화이며 10 또는 그 이상의 탄소 원자 사슬을 가지는 긴 지방족 꼬리(체인)을 가진 카르복실산이다. 상기 탄소 원자 사슬은 선형, 분지형, 포화, 모노 또는 폴리-불포화 사슬이다.
적합한 포화 지방산은 이에 한정되지 않으나, 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic acid), 도코산(docosanoic acid), 테트라코사노익산(tetracosanoic acid), 및 헥사코사노익산(hexacosanoic acid)을 포함한다.
적합한 불포화 지방산은 이에 한정되지 않으나, cis-2-decenoic acid, myristoleic acid, 팔미트산(palmitoleic acid), 사피에닉산(sapienic acid), 올레익산(oleic acid), 엘라이드산(elaidic acid), vaccenic acid, 리놀레산(linoleic acid), linoelaidic acid, α-linolenic acid, arachidonic acid, cis-parinaric acid, eicosapentaenoic acid, 및 phytanic acid를 포함한다.
PEG - 카복실산 :
본 명세서에 사용된 바와 같이, "PEG-카복실산"은 카르복실산으로 기능화된 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체를 의미한다. 상기 PEG는 단일 작용기(monocarboxylate) 또는 homobifunctional(dicarboxylate)로 기능화될 수 있다. 상기 기능화된 PEG는 선형 또는 분지형일 수 있다. 본 발명에서 사용하기 적합한 상기 PEG-카복실산은 평균 분자량 약 1,000 내지 약 100,000의 범위를 가질 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 homobifunctional PEG은 일반적으로 COOH-PEG-COOH, 또는 다음과 같은 화학식으로 도시될 수 있다:
COOH-(CH2CH20)n-CH2CH2-COOH, 또는 COOH-CH2CH2-CO-0(CH2CH20)n-
CH2CH2-COOH, 또는 COOH-CH2CH2-CO-0(CH2CH20)n-CO-CH2CH2-COOH
"n"의 값은 다양한 분자량을 가진다. 예를 들어, 실시예에서 PEG-10,000-dicarboxylate와 같은 상기 PEG-카르복실산은 분자량 10,000을 가지는 homobifunctional PEG이다. 약 1,000 내지 약 100,000의 범위의 평균 분자량이 적합하다. 일반적으로, 분자량은 1,000-40,000의 범위일 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 단일 작용기 PEG-카르복실산의 하나의 타입은 일반적으로 mPEG-COOH로 도시될 수 있거나, 다음의 화학식으로 도시될 수 있다:
CH30-(CH2CH20)n-CH2CH2-COOH 또는 CH30-(CH2CH20)n-CO-CH2CH2-COOH
"n"의 값은 다양한 분자량을 가진다. 예를 들어, 실시예에서 사용된 mPEG- 10000는 상기 화학식에서 나타낸 바와 같이 메톡시 그룹을 가지는 monofunctional PEG일 수 있다. 약 1,000 내지 약 100,000의 범위의 평균 분자량이 적합하다. 일반적으로, 분자량은 1,000-40,000의 범위일 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 monofunctional PEG-carboxylic acid의 다른 타입은 PEG-COOH로 도시될 수 있거나 다음의 화학식으로 도시될 수 있다:
HO-(CH2CH20)n-CH2CH2-COOH
"n"의 값은 다양한 분자량을 가진다. 예를 들어, PEG-10,000-monocarboxylate와 같이 실시예에서 도시된 PEG-carboxylic acid는 분자량 10,000을 가지는 monofunctional PEG이다. 약 1,000 내지 약 100,000의 범위의 평균 분자량이 적합하다. 일반적으로 분자량은 1,000-40,000의 범위일 수 있다.
적합한 PEG-carboxylic acids는 이에 한정되지는 않지만, PEG-10,000-monocarboxylate, PEG-20,000-monocarboxylate, mPEG- 1,000-monocarboxylate, mPEG-2,000-monocarboxylate, mPEG-5,000-monocarboxylate, mPEG-10,000-monocarboxylate, mPEG-20,000-monocarboxylate, mPEG-30,000-monocarboxylate, mPEG-40,000-monocarboxylate, PEG-l,000-dicarboxylate, PEG-2,000-dicarboxy late, PEG-3,500-dicarboxylate, PEG-5,000-dicarboxylate, PEG-7,500-dicarboxylate, PEG-10,000-dicarboxylate, 및 Y-shape PEG-40,000-monocarboxylate을 포함한다. Y-Shaped PEG-Carboxylic Acids는 다음과 같이 설명될 수 있다:
Figure pct00008
다시 "n" 값은 분자량을 결정하는 값이다.
구체적인 실시형태에서, PEG-카르복실산은 PEG-5,000-monocarboxylate, PEG-10,000-monocarboxylate, PEG-20,000-monocarboxylate, mPEG-5,000-monocarboxylate, mPEG-10,000-monocarboxylate, mPEG-20,000-monocarboxylate, PEG-5,000-dicarboxylate, 및 PEG- 10,000-dicarboxylate으로부터 선택된다.
적절한 PEG-카르복실산은 Nanocs, Inc. (New York, NY), JenKem Technology (Allen, TX), 또는 NOF Corp America (White Plains, NY)으로부터 상업적으로 얻으 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 기술된 두 개 또는 그 이상의 음이온성 부형제(즉, PEG-카르복실산, 음이온성 인지질 및 지방산)가 제형으로 사용될 수 있다. 예를 들어, PEG-카르복실산 및 음이온성 인지질, PEG-카르복실산 및 지방산, 또는 지방산 및 음이온성 인지질은 본 발명의 약학적 제형으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 지방산, 음이온성 인지질, 및 PEG-카르복실산으로부터 선택된 세 개 또는 그 이상의 음이온 부형제는 약학적 제형에서 존재한다. 구체적인 실시형태에서, 음이온성 부형제의 조합은 stearic acid 및 mPEG-2,000-DSPE; DPPA 및 PEG-10,000-dicarboxylate; DPPA 및 PEG-3,350; DPPA; DPPA 및 mPEG-3,350 및 mPEG-2,000-DSPE으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 어떤 음이온성 인지질은 mPEG-2000-DSPE 및 CMC의 조합과 같이, carboxymethyl cellulose (CMC)와 추가적으로 조합될 수 있다.
양이온성 펩티드( CATIONIC PEPTIDES ):
본 명세서에서 사용된 "양이온성 폴리펩티드"는 약 pH 5.0의 양전하를 운반하는 임의의 폴리펩티드를 의미한다. 상기 양이온성 폴리펩티드는 자연적으로 일어나는 아미노산 잔기, 비 자연적으로 일어나는 아미노산 잔기 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 양이온 폴리펩티드의 양전하는 폴리펩티드 서열 또는 이들의 알파 아미노산의 일부로써, 폴리펩티드 서열의 아미노산 측쇄에서 존재하는 양이온성 작용기로부터 유래하였다. 양이온성 폴리펩티드의 양전하는 또한 펩티드 서열의 말단 또는 서열에서 아미노산의 측쇄에서 폴리펩티드에 연결된 양이온 작용기로부터 유래될 수 있다. 양이온성 작용기가 양이온성 폴리펩티드에 하나 이상 존재할 수 있다. 예를 들어, 양이온성 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 양전하를 제공할 수 있는 각각의 양이온성 작용기를 가질 수 있다. 이러한 작용기는 예를 들어, 아미노기(1차, 2차, 또는 3차), 제 4 암모늄기(quaternary ammonium groups), 구아니디노기(guanidino groups), 아미디노기(amidino groups), 피리딘기(pyridine groups), 이미다졸기(imidazole groups), 포스포늄기(phosphonium groups) 및 설포늄기(sulfonium groups)를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 상기 양이온성 그룹은 아미노기, 구아니디노기 또는 이미다졸기이다.
본 발명의 양이온 폴리펩티드는 아나 또는 그 이상의 키랄 중심(chiral centers)을 가질 수 있고 입체 이성질체(stereoisomeric) 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 존재하는 범위에 포함된다. 라세미(Racemic) 화합물은 예비용 HPLC 및 키랄 고정상이 있는 컬럼을 이용하여 분리될 수 있으며 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 개별 거울상 이성질체를 수득하는데 해결될 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물은 본 발명의 키랄 화합물 제조하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 양이온성 폴리펩티드는 하나 또는 그 이상의 호변 이성질체 형태(tautomeric forms)로 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명에서 사용하기 적합한 양이온 폴리펩티드는 화학식 1로 표시되는 하기에 나열된 폴리펩티드 카테코리 및 특정 폴리펩티드에 한정되지 않는다. 양이온 폴리펩티드는 약리학적 활성 상태이다.
LHRH ( GnRH ) 작용제:
Leuprolide: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt (서열번호 46)
Buserelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt(서열번호 47):
Histrelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NHEt (서열번호 48)
Goserelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 (서열번호 49)
Deslorelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt (서열번호 50)
Nafarelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (서열번호 51)
Triptorelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (서열번호 52)
Avorelin: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NHEt (서열번호 53)
GnRH 길항제:
Abarelix: Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-D-Pal(3)-Ser-(Me)Tyr-D-Asn-Leu- Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (서열번호 54)
Cetrorelix : Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D- Ala-NH2 (서열번호 55)
Degarelix: Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-D-Pal(3)-Ser-Phe(4-(4S)-hexahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl(carbonyl)amino)-D-Phe(4-guanidino)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (서열번호 56)
Ganirelix: Ac-D-Nal(2)-D-Cpa(4)-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Harg(Et)2-Leu- Harg(Et)2-Pro-D-Ala-NH2 (서열번호 57)
소마토스타틴 유사체( Somatostatin analogs ):
Octreotide: D-Phe-[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (서열번호 58) Lanreotide D-Nal(2)-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (서열번호 59)
Vapreotide: D-Phe-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (서열번호 60)
Pasireotide(Signifor): Cyclo[-(4R)-4-(2-aminoethylcarbamoyloxy)-L-prolyl-L-phenylglycyl-D-tryptophyl-L-lysyl-4-O-benzyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-] (서열번호 60)
다른 펩티드:
글루카곤(Glucagon)
아밀린(Amylin)
Pramlintide
인슐린(Insulin)
글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)
GLP-1 작용제(agonist)
엑세나타이드(Exenatide)
Parathyroid hormone (PTH)
Adrenocorticotropic hormone (ACTH)
보툴리눔 독소(Botulinum toxin)
아밀로이드 펩티드
Cholecystikinin
칼시토신(Calcitonin)
코노톡신(conotoxin)
프라이알트(Prialt)
위 저해 펩티드
Increlex와 같은, 재조합적으로 제조된 IGF-1을 포함하는 인슐린 성장인자
성장 호르몬 방출 인자
항균 인자
Glatiramer (Copaxone)
Hematide (peginesatide)
Nasiritide
ANF 펩티드
Angiotensin 펩티드
ACTH
재조합적으로 제조된 hGH를 포함하는, 인간 성장 호르몬(hGH)
Melanocortin
오피오이드 펩티드(opioid peptide)
Dynorphin
옥시토신(Oxytocin)
길항제를 포함하는 옥시토신 아날로그
바소프레신(Vasopressin) 및 아날로그(analogs) 및
소마토스타틴과 그 유사체
식 I의 양이온성 폴리펩티드
본 발명의 용도를 위한 양이온 폴리펩티드들은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들이다 :
R1 - A1 - A2 - A3 - A4 - A5 - A6 - A7 - A8 - R2, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
여기서:
R1은 H, 또는 C1-C6 아실이고;
R2는 NR3R4 또는 OR5, 여기서 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
A1은 Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gln, Asn, Asp, Glu, 또는 TzAla으로부터 선택된 아미노산 잔기이며; 또는
A1은 임의의 치환된 C1-C12 알킬, 임의의 치환된 C6-C18 아릴, 임의의 치환된 C5-C18 헤테로아릴, 아릴 부분이 임의의 치환된 C6-C18 아릴이고 알킬 부분은 임의의 치환된 C1-C12 알킬인 아르알킬, 또는 헤테로아릴 부분은 임의의 치환된 C5-C18의 헤테로아릴이고 알킬 부분은 임의의 치환 C1-C12 알킬인 헤테로아르알킬로부터 선택된 일부분(moiety)이다;
A2 및 A8은 각각 독립적으로 Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu, 또는 Dpr로부터 선택된 아미노산으로, 여기서 A2 및 A8은 그들 각각의 잔기 곁사슬(side chain)간에 공유결합을 형성할 수 있도록 짝을 이루어 선택된다;
A3는 부재하거나, 또는 Ala, Tle, Val, Leu, He, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gin, Sar, Gly, Asn, 또는 Aib 에서 선택된 아미노산 잔기이다;
A4는 부재하거나, 또는 Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, 임의의 치환된 His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, 또는 잔기 X로부터 선택된 아미노산잔기이며, 상기 X는 하기 구조식으로 표시되는 아미노산이다
Figure pct00009
;
A5는 임의의 치환된 Phe, 임의의 치환된 1-Nal, 또는 임의의 치환된 2-NAl이다.
A6는 Arg; 및
A7은 Trp이며, 여기서 상기 임의의 아미노산은 L- 또는 D- 형태이다.
실시양태들에서, A3 및 A4는 모두 부재하지는 않다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위아래에서 정의된다.
실시양태들에서, A4가 아미노산일 때, A3는 Aib 또는 Gly는 아니다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
실시양태들에서, A4가 His이고, A5가 D-Phe일 때, A3는 D-아미노산 또는 L-Ala가 아니다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
실시양태들에서, A2 및 A8 각각 Cys, hCys 또는 Pen으로부터 선택될 때, 그 때; (a) A4가 부재할 때, 그 때 A3는 L-His가 아니다; (b) A3가 부재할 때, 그 때 A4는 L-His가 아니다; 및 (c) A4가 His일 때, 그 때 A3는 Glu, Leu 또는 Lys이 아니다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
실시양태들에서, 1) A3 및 A4가 둘 모두 부재하지 않는다; 2) A4는 아미노산일 때, A3는 Aib 또는 Gly가 아니다; 및 3) A4는 His이고 A5는 D-Phe 또는 2-Nal일 때, A3는 D-아미노산 또는 L-Ala가 아니다; 4) A2 및 A8 각각이 Cys, hCys 또는 Pen으로부터 선택될 때, 이 때: (a) A4가 부재할 때, 이 때 A3는 L-His가 아니다; (b) A3가 부재할 때, 이 때 A4는 L-His가 아니다; 및 (c) A4가 His일 때, 이 때 A3는 Glu, Leu 또는 Lys가 아니다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 폴리펩티드는 L-아미노산이다. 그러나, 다른 실시양태에서 A4는 부재한다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
실시양태에서, A5는 임의의 치환된 1-Nal 또는 임의의 치환된 2-Nal, 예를 들면, 임의의 치환된 D-2-Nal일 수 있다. A5는 5개의 방향족 탄소들의 어느 것에서 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 또는 -OCH3로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 폴리펩티드, A5는 임의의 치환된 D-Phe이다. A5는 5개의 방향족 탄소들의 어느 것에서 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 또는 -OCH3로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다. A5의 적절한 예들은 Phe, Phe(2'-F), Phe(2'-Cl), Phe(2'-Br), Phe(2'-I), Phe(2'-CN), Phe(2'-CH3), Phe(2'-OCH3), Phe(2'-CF3), Phe(2'-N02), Phe(3'-F), Phe(3'-Cl), Phe(3'-Br), Phe(3'-I), Phe(3'-CN), Phe(3'-CH3), Phe(3'-OCH3), Phe(3'-CF3), Phe(3'-N02), Phe(4'-F), Phe(4'-Cl), Phe(4'-Br), Phe(4'-I), Phe(4'-CN), Phe(4'-CH3), Phe(4'-OCH3), Phe(4'-CF3), Phe(4'-N02), Phe(4'-t-Bu), Phe(2',4'-diF), Phe(2',4'-diCl), Phe(2',4'-diBr), Phe(2',4'-dil), Phe(2',4'-di-CN), Phe(2',4'-di-CH3), Phe(2',4'-di-OCH3), Phe(3',4'-diF), Phe(3',4'-diCl), Phe(3',4'-diBr), Phe(3',4'-dil), Phe(3',4'-di-CN), Phe(3',4'-di-CH3), Phe(3 ',4'-di-OCH3), Phe(3',5'-diF), Phe(3',5'-diCl), Phe(3',5'-diBr), Phe(3',5'-dil), Phe(3',5'-di-CN), Phe(3',5'-diCH3), Phe(3',5'-di-OCH3), 또는 Phe(3',4',5'-triF)로부터 선택된 D-아미노산 잔기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 폴리펩티드, A5는 임의의 치환된 D-2-Nal이다. A5는 5개의 방향족 탄소들의 어느 것에서 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 또는 -OCH3로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식(I)의 폴리펩티드, A4는 치환가능한 어떤 위치에서 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 또는 -OCH3에서 선택된 치환기로 임의로 치환된 His이다. 변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 위에서 정의된다.
특정한 실시양태에서, 존 발명의 화합물들은 적어도 10의 EC50(MC1R)/EC50(MC4R) 의 비율을 가질 때 MC4R에 대하여 약 0.01 nM 내지 약 10 nM, 예를 들면 0.01-3nM의 EC50 값을 가지는 화학식(I)의 폴리펩티드이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 1)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-OH (서열번호: 43)
H-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-OH (서열번호: 44)
H-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 45)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe(p-F)-Arg-Trp -Cys-NH2 (서열번호: 62)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 14)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp -Cys-NH2 (서열번호: 15)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 15)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Ser-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 63)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Thr-D-Phe(p-CN)-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 64)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 10)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp -Cys-NH2 (서열번호: 9)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 8)
Ac-Arg-Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 5)
Ac-Arg-Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 34)
Ac-Arg-Cys-D-Val-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 65)
Ac-Arg-Cys-D-Ser-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 66), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또, 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나를 포함한다.
Ac-Arg-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 21)
Ac-Arg-hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 20)
Ac-Arg-hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys-OH (서열번호: 67)
Ac-Arg-Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys-NH2 (서열번호: 33)
Ac-Arg-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys-NH2 (서열번호: 34)
Ac-Arg-hCys-D-Ala-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 68)
Ac-Arg-hCys-Pro-D- Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 36)
Ac-Nle--hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 69)
Arg-hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 70)
CH3-(CH2)4-CO-hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 71)
Benzyl-CO-hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호: 72) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또, 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-Asp-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dbu-NH2 (서열번호: 73)
Ac-Arg-Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2 (서열번호: 74)
Ac-Arg-Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2 (서열번호: 75)
Ac-Arg-Dpr-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Glu-NH2 (서열번호: 76)
Ac-Arg-Dpr-D-Ala-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Glu-NH2 (서열번호: 77)
Ac-Arg-Dpr-Ala-D-Phe-Arg-Trp-GIu-NH2 (서열번호: 78)
Ac-Arg-Dpr-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Glu-OH (서열번호: 79)
Ac-Nle-Dpr-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Gllu-NH2 (서열번호: 80)
Arg-Dpr-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Glu-NH2 (서열번호: 81)
CH3-(CH2)4-CO-Dpr-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Glu-NH2 (서열번호: 82)
Benzyl-CO-Dpr-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Glu-NH2 (서열번호: 83) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 본 발명의 폴리펩티드들은 화학식(I)로 표현되는 폴리펩티드를 포함하는데, 여기서 A4는 Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gin, 치환된 His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, 또는 잔기 X로부터 선택된 아미노산이다. 그런 펩티드들의 예들로는 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 6);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 7);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 8);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 9);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 10);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH (서열번호: 11);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 12);
Ac-Arg- cyclo [ Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 13);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 14);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 15);
Ac-Arg- cyclo [ Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 16);
Ac-Arg- cyclo [ Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 17);
Ac-Arg- cyclo [ Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 18);
or Ac-Arg- cyclo [ Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 19), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-cyclo[ hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 20);
Ac-Arg-cyclo[ hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 19);
Ac-Arg-cyclo[ hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen ]-NH2 (서열번호: 22);
Ac-Arg-cyclo[ Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr ]-NH2 (서열번호: 23);
Ac-Arg-cyclo[ Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr ]-NH2 (서열번호: 24);
Ac-Arg-cyclo[ hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 25);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 26);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 27);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 28);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 29);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 30);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen ]-NH2 (서열번호: 31);
Ac-Arg-cyclo [ D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys ]-NH2 (서열번호: 32);
Ac-Arg-cyclo [ Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys ]-NH2 (서열번호: 33);
Ac-Arg-cyclo [ Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys ]-NH2 (서열번호: 34);
Ac-Arg-cyclo [ D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 35);
Ac-Arg-cyclo [ hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 36); 또는
Ac-Arg-cyclo [ hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 37),
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 본 발명의 폴리펩티드들은 화학식(I)로 표현되는 폴리펩티드를 포함하는데, 여기서 A3는 Tle, Val, Leu, Ile, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gln, Sar, Gly, Asn, 또는 Aib로부터 선택된 아미노산이고, A4는 Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gin, 치환된 His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, 또는 잔기 X로부터 선택된 아미노산이다. 그런 펩티드들의 예들로는 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드들이다.
Ac-Arg-cyclo[ Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 38);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 39); 또는
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 40),또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-TzAla-cyclo[ Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 41 ); 또는
Ac-Glu-cyclo[ Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 42), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 7)
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 9)
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 10) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 2);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 3);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 4);
Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys ]-NH2 (서열번호: 5),또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호:84);
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2(서열번호: 85); 또는
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2(서열번호: 86), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 본 발명의 또 다른 펩타이드들은 다음의 구조식의 어느 하나로 표현되는 폴리펩티드를 포함한다.
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (서열번호: 87);
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (서열번호: 88); 또는
Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (서열번호: 89),또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 용도를 위한 양이온 폴리펩티드들은 화학식 (II) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들이다:
다음 화학식(II)의 분리된 펩티드:
R1 - A1 - A2 - A3 - A4 - A5 - A6 - A7 - A8 - R2,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
여기서:
R1은 H, 또는 C1-C6 아실이고;
R2는 NR3R4 또는 OR5, 여기서 R3 , R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
A1은 Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gln, Asn, Asp, Glu, 또는 TzAla으로부터 선택된 아미노산 잔기이며; 또는
A1은 임의의 치환된 C1-C12 알킬, 임의의 치환된 C6-C18 아릴, 임의의 치환된 C5-C18 헤테로아릴, 아릴 부분이 임의의 치환된 C6-C18 아릴이고 알킬 부분은 임의의 치환된 C1-C12 알킬인 아르알킬, 또는 헤테로아릴 부분은 임의의 치환된 C5-C18의 헤테로아릴이고 알킬 부분은 임의의 치환된 C1-C12 알킬인 헤테로아르알킬로부터 선택된 일부분(moiety)이다;
A2 및 A8은 각각 독립적으로 Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu, 또는 Dpr로부터 선택된 아미노산으로, 여기서 A2 및 A8은 그들 각각의 잔기 곁사슬(side chain)간에 공유결합을 형성할 수 있도록 짝을 이루어 선택된다;
A3는 부재하거나, 또는 Ala, Tle, Val, Leu, He, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gin, Sar, Gly, Asn, Aib 또는 잔기 Y에서 선택된 아미노산 잔기이며, 여기서 Y는 다음의 구조식들로 표현되는 아미노산들로부터 선택된 아미노산이다
Figure pct00010
여기서: R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -CH3, 페닐(phenyl), 또는 벤질(benzyl)이며;
R21, R22, R23, 및 R24는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 페닐, 벤질, F, CI, Br, I, -OCH3 또는 -OH이며;
R31, R32, R33, R34, R41, R42, 및 R43은 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 페닐, 벤질, F, CI, Br, I, -OCH3, 또는 -OH이다;
A4는 부재하거나, 또는 Atc, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, 임의의 치환된 His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, 또는 잔기 X로부터 선택된 아미노산잔기이며, 상기 X는 하기 구조식으로 표시되는 아미노산이다
Figure pct00011
;
Figure pct00012
여기서:
R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, -CH3, 페닐 또는 벤질이며;
R61, R62, R63 및 R64는 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 페닐, 벤질, F, CI, Br, I, -OCH3, 또는 -OH이며;
R71, R72, R73, R74, R81, R82 및 R83은 독립적으로 H, -CH3, -CF3, 페닐, 벤질, F, CI, Br, I, -OCH3, 또는 -OH이다;
A5는 임의의 치환된 Phe, 임의의 치환된 1-Nal, 또는 임의의 치환된 2-NAl이다.
A6는 Arg; 및
A7은 Trp이며, 여기서 상기 임의의 아미노산은 L- 또는 D- 형태이다.
실시양태에서, A3 및 A4는 각각 독립적으로 다음의 구조식들로 표현되는 아미노산들로부터 선택된 아미노산 잔기이다:
Figure pct00013
변수들의 나머지의 값과 바람직한 값들은 식 (I)에 대하여 여기에 정의된 것과 같다.
독립적으로 사용되거나, “하이드록시알킬(hydroxyalkyl)”, “알콕시알킬(alkoxyalkyl)” 및 “알킬아민(alkylamine)”과 같은 큰 부분(moiety)의 일부로 사용된 “알킬(alkyl)”은 특정한 수의 탄소, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소수를 가지는 직쇄형(straight) 또는 가지형(branched)의 포화된 지방족군(aliphatic group)을 나타낸다. 보다 특히, 지방족군은 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가질 수 있다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실(hexyl)등과 같은 그룹들이 이 용어의 좋은 예가 된다.
“할로알킬(haloalkyl)은 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 알킬그룹을 나타낸다.
“할로겐(halogen)” 또는 “할로”는 플루오르(fluoro), 염소(chloro), 브롬(bromo) 또는 요오드(iodo)를 나타낸다.
“시아노(cyano)”는 그룹 -CN을 나타낸다.
“Ph”는 페닐(phenyl) 그룹을 나타낸다.
“카르보닐(Carbonyl)”은 2가의 -C(O)- 그룹을 나타낸다.
독립적으로 사용되거나, “아르알킬(aralkyl)” 같은 큰 부분(moiety)의 일부로 사용된 “아릴(aryl)”은 단일환 또는 다수의 축합환(condensed ring)을 가지는 6 내지 18개의 탄소원자로 구성된 방향족 탄소환그룹(carbocyclic group)을 나타낸다. 용어 “아릴”은 또한 시클로알킬(cycloalkyl) 그룹 또는 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl) 그룹에 융합된 방향족 탄소고리(carbocycle)(들)을 포함한다. 아릴 그룹의 예들은 페닐, 벤조[d][1,3]다이옥솔(benzo[d][1,3]dioxole), 나프틸(naphthyl), 페난트레닐(phenanthrenyl)등을 포함한다.
“아릴옥시(aryloxy)는 -OAr 그룹을 나타내는데, 여기서 O는 산소 원자, Ar은 상기에서 정의된 바와 같이 아릴그룹이다.
“아르알킬(aralkyl)”은 벤질, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2등과 같은 아릴 부분으로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 가지는 알킬을 나타낸다.
독립적으로 사용되거나, “헤테로아르알킬(heteroaralkyl)” 과 같은 큰 부분(moiety)의 일부로 사용된 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1내지 4개의 링 헤테로원자들을 포함하는 5 내지 18개의 모노시클릭(monocyclic), 바이시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭(tricyclic) 헤테로방향족환 시스템을 나타낸다. 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 은 또한 시클로알킬(cycloalkyl) 그룹 또는 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl) 그룹에 융합된 헤테로방향족환(heteroaromatic ring)(들)을 포함한다. 헤테로아릴그룹의 특정 예들은 임의의 치환된 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸릴(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸릴(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸릴(1,3,4-oxadiazolyl), 1,3,4-트리아지닐(1,3,4-triazinyl), 1,2,3-트리아지닐(1,2,3-triazinyl), 벤조푸릴(benzofuryl), [2,3-디하이드로]벤조푸릴([2,3-dihydro]benzofuryl), 이소벤조푸릴(isobenzofuryl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 이소벤조티에닐(isobenzothienyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 이미다조[1,2-a]피리딜(imidazo[1,2-a]pyridyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조사-졸릴(benzoxa-zolyl), 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프탈라지닐(pthalazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(napthyridinyl), 피리도[3,4-b]피리딜(pyrido[3,4-b]pyridyl), 피리도[3,2-b]피리딜(pyrido[3,2-b]pyridyl), 피리도[4,3-b]피리딜(pyrido[4,3-b]pyridyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴(1,2,3,4-tetrahydroquinolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl), 퓨리닐(purinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 크산테닐(xanthenyl) 및 벤조퀴놀릴(benzoquinolyl)등을 포함한다.
"헤테로아르알킬(Heteroaralkyl)"은 -CH2-피리디닐(pyridinyl), -CH2-피리미디닐(pyrimidinyl)등과 같은 헤테로아릴 부분으로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 가지고 있는 알킬을 나타낸다.
“알콕시(alkoxy)”는 그룹 -O-R을 나타내는데, 여기서 R은 “알킬”, “시클로알킬”, “알케닐” 또는 “알키닐”이다. 알콕시 그룹의 예들로는 메톡시, 에톡시, 에테녹시(ethenoxy)등을 포함한다.
“하이드록시알킬(Hydroxyalkyl)” 및 “알콕시알킬(alkoxyalkyl)”은 각각 하이드록실 및 알콕시로 치환된 알킬그룹이다.
“아미노(amino)” -NH2를 의미한다; "알킬아민(alkylamine)" 및 "디알킬아민(dialkylamine)"은 각각 -NHR 및 -NR2를 의미하며, 여기서 R은 알킬그룹이다. "시클로알킬아민(Cycloalkylamine)" 및 "디시클로알킬아민(dicycloalkylamine)"은 각각 -NHR 및 -NR2를 의미하며, 여기서 R은 시클로알킬(cycloalkyl) 그룹이다. "시클로알킬알킬아민(Cycloalkylalkylamine)"은 -NHR을 의미하며, 여기서 R은 시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl) 그룹이다. "[시클로알킬알킬][알킬]아민([Cycloalkylalkyl][alkyl]amine)"은 -N(R)2를 의미하며, 여기서 하나의 R은 시클로알킬알킬이고 다른 R은 알킬이다.
"아실(Acyl)"은 R"-C(0)-을 나타내는데, 여기서 R"는 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된알킬, 알케닐(alkenyl), 치환된 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이며, 특정실시예의 일반식에서 "Ac"로 표시된다.
“알킬”, “아릴” 또는 “헤테로아릴”등에 대한 적절한 치환기는 본 발명의 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들이다. 적당한 치환체의 예들로는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, (C1-C4)alkyl, (C1- C4)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)시클로알킬, (5-7membered)헤테로시클로알킬, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, -CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)알킬CONH2, -N(C1-C6)알킬CONH(C1-C6)알킬, -NHCONH(C1-C6)알킬, -NHCON((C1-C6)알킬)2, -N(C1-C6)알킬CON((C1-C6)알킬)2, -NHC(S)NH2, -N(C1-C6)알킬C(S)NH2, -N(C1-C6)알킬C(S)NH(C1-C6)알킬, -NHC(S)NH(C1-C6)알킬, -NHC(S)N((C1-C6)알킬)2, -N(C1-C6)알킬C(S)N((C1-C6)알킬)2, -CONH(C1-C6)알킬, -OCONH(C1-C6)알킬 -CON((C1-C6)알킬)2, -C(S)(C1-C6)알킬, -S(0)p(C1-C6)알킬, -S(0)pNH2, -S(0)pNH(C1-C6)알킬, -S(0)pN((C1-C6)알킬)2, -CO(C1-C6)알킬, -OCO(C1-C6)알킬, -C(0)0(C1-C6)알킬, -OC(0)0(C1-C6)알킬, -C(0)H 또는 -C02H 로 구성된 그룹에서 선택된 것들이다. 보다 특별하게는 치환기는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐, 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 구성내에서 상기 “치환”은 또한 수소원자가 중수소원자로 대체되는 상황이 포함되는 것이다. P는 1 또는 2의 값을 가진 정수이다.
치환된 Phe에서 적절한 치환기들은 임의의 방향족 탄소상에 하나 내지 5개의 치환기를 포함하는데 그 치환기는 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02 , 또는 -OCH3로부터 선택된다. 예들로는 Phe(2'-F), Phe(2'-Cl), Phe(2'-Br), Phe(2'-I), Phe(2'-CN), Phe(2'-CH3), Phe(2'-OCH3), Phe(2'-CF3), Phe(2'-N02), Phe(3 '-F), Phe(3 '-Cl), Phe(3'-Br), Phe(3 '-I), Phe(3'-CN), Phe(3'-CH3), Phe(3 '-OCH3), Phe(3'-CF3), Phe(3'-N02), Phe(4'-F), Phe(4'-Cl), Phe(4'-Br), Phe(4'-I), Phe(4'-CN), Phe(4'-CH3), Phe(4'-OCH3), Phe(4'-CF3), Phe(4'-N02), Phe(4'-t-Bu), Phe(2',4'-diF), Phe(2',4'-diCl), Phe(2',4'-diBr), Phe(2',4'-dil), Phe(2',4'-di-CN), Phe(2',4'-di-CH3), Phe(2',4'-di-OCH3), Phe(3',4'-diF), Phe(3',4'-diCl), Phe(3',4'-diBr), Phe(3',4'-dil), Phe(3',4'-di-CN), Phe(3',4'-di-CH3), Phe(3',4'-di-OCH3), Phe(3',5'-diF), Phe(3',5'-diCl), Phe(3',5'-diBr), Phe(3',5'-dil), Phe(3', 5'-di-CN), Phe(3 ',5'-diCH3), Phe(3',5'-di-OCH3), 또는 Phe(3',4',5'-triF)을 포함한다.
치환된 His에서 적절한 치환기들은 임의의 치환가능한 환(ring) 원자상에 하나 내지 3개의 치환기들을 포함하는데 그 치환기는 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 벤질, 또는 -OCH3로부터 선택된다. 예들은 1-메틸-Histidine 및 3-메틸-Histidine을 포함한다.
“(아미노산)n”은 아미노산이 n번 반복되는 것을 의미한다. 일례로, “(Pro)2” 또는 “(Arg)3”은 프롤린 또는 아르기닌 잔기가 각각 두 번 또는 세 번 반복되는 것을 의미한다.
여기에 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 포함된다. 일례로, 아민 또는 다른 염기성 그룹을 포함하는 화합물의 산성염은 적절한 유기산 또는 무기산과 그 화합물을 반응시켜 약학적으로 허용가능한 음이온염 형태로 얻어질 수 있다. 음이온 염들의 예들은 아세테이트(acetate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 바이카보네이트(bicarbonate), 바이타르트레이트(bitartrate), 브로마이드(bromide), 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 카보네이트(carbonate), 클로라이드(chloride), 시트레이트(citrate), 디하이드로클로라이드(dihydrochloride), 에데테이트(edetate), 에디실레이드(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트(fumarate), 글리셉테이트(glyceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 글리콜릴아사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소시네이트(hexylresorcinate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프톨레이트(hydroxynaphthoate), 요오드화물(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델 레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트(methylsulfate), 뮤카테(mucate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트(nitrate), 파모에이트(pamoate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/다이포스페이트(phosphate/diphospate), 폴리갈락튜로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트(salicylate, 스테아레이트(stearate), 수바세이트(subacetate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 트리티오다이드(triethiodide), 및 트리 플루오로아세테이트(trifluoroacetate) 염을 포함한다..
산성의 기능기(functional group)를 포함하는 화합물의 염은 적절한 염기화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기와 함께 만들어질 수 있는데, 여기에는 알칼리금속염(특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염 및 암모늄염 뿐 아니라, 트리메틸아민(trimethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 모폴린(morpholine), 피리딘(pyridine), 파이페리딘(piperidine), 피콜린(picoline), 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine), Ν,Ν'-디벤질에딜렌디아민(Ν,Ν'-dibenzylethylenediamine), 2-하이드록시에틸아민(2-hydroxyethylamine), 비스-(2-하이드록시에틸)아민(bis-(2-hydroxyethyl)amine), 트리-(2-하이드록시에틸)아민(tri-(2-hydroxyethyl)amine), 프로카인(procaine), 디벤질피페리딘(dibenzylpiperidine), 디하이드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), Ν,Ν'-비스디하이드로아비에틸아민(Ν,Ν'-bisdehydroabietylamine), 글루카민(glucamine), N-메틸클루카민(N-methylglucamine), 콜리딘(collidine), 퀴닌(quinine), 퀴놀린(quinoline), 및 라이신, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기염기들로부터 만들어진 염들이 포함된다.
약학적 조성물
또한, 본 발명은 상기 이온성 복합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 이온성 복합체는 양이온 폴리펩타이드 ; PEG-카르복실산, 10 또는 그 이상의 탄소원자를 가지는 지방산, 음이온성 인지질, 및 이들의 조합으로부터 선택된 음이온성 부형제 ; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 일 실시태양에 의하면, 약학 조성물은 후술하는 바와 같이 추가의 부형제를 포함한다[예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose, CMC)]. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 임의의 음이온성 인지질은, 예를 들어 mPEG-2000-DSPE와 CMC의 결합처럼, 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)와 추가적으로 결합될 수 있다.
양이온성 펩타이드와 음이온성 부형제의 농도 비율은 음이온성 부형제의 전하와 폴리펩타이드의 양이온성 전하의 몰비에 따라 결정된다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 1 양전하를 기준으로, 음이온성 부형제의 양은 1:1 내지 1:10의 범위일 수 있다. 폴리펩타이드의 추가적인 양전하에 대하여는 음이온성 부형제의 비율이 적절하게 조절될 수 있다. 이 비율 범위 내에서 음이온성 부형제의 양을 변화시켜, 폴리펩타이드의 생체 내 방출 특성이 조절될 수 있다. 비율이 높으면 비율이 낮은 경우보다 투여부위에서 느리게 폴리펩타이드를 방출하는 조성물을 만들 수 있다.
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 생체 적합성이 있는, 극성 액체를 의미한다. 그러한 극성 성질은 복합체의 이온화 형태를 유지하는데 도움을 준다. 생체 적합성이 있는, 극성 액체로눈 PEG(polyethylene glycol, 예를 들어 100 내지 5000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜), 폴리올[polyol, 예를 들어 프로필렌 글리콜(propylene glycol, PG), 트리프로필렌 글리콜(tripropylene glycol), 글리세롤], 에탄올, 벤질 알콜, DMSO, NMP, DMF, 물, pH 완충 용액, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 후술하는 바와 같이 부가적인 희석제나 부가적인 부형제가 약학 적 조성물에 포함될 수있다.
본 발명의 한 실시태양에 의하면, 본 발명의 약학적 조성물을 피사체에 주입될 때 약물 저장부를 형성한다. 본 발명의 어떤 실시태양에 의하면, 개체에 주사한 이후 약물 저장부는 활성 화합물을 긴 시간에 걸쳐 천천히 방출한다. 일 양태에 의하면, 피사체에 주입된 이후 약학적 조성물의 적어도 일부가 약물 저장부 형성 및 약학적 활성 화합물의 장시간 방출을 촉발시킨다. 본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명의 조성물은 생체 내에서 폴리펩타이드의 치료적 유효수준의 지속적 방출을 유지할 수 있는 약물 저장부를 만들기에 적합한 화학식 (I)의 폴리펩타이드를 고농도로 함유한다. 본 발명의 어떤 실시예에 의하면, 제제 내 화학식 (I)의 폴리펩타이드의 농도의 예 범위는 약 0.0001 ㎎ / ㎖ 내지 100 ㎎ / ㎖이다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가적인 부형제(본 발명에서는 공동 부형제도 포함)를 포함할 수 있다. 추가되는 부형제의 적절한 예는, 본원에 정의 된 바와 같이, pH 안정화 완충제, 방부제, 계면 활성제, 안정제, 산화 방지제, 긴장성 제제, 이온성 중합체 및 비이온성 중합체를 포함한다.
이러한 공동 부형제는 이온성 복합체 또는 음이온성 부형제의 소수성 클래스(class)(예를 들어, 지절 또는 지방산)의 균질 현탁액 및 분산액의 형성을 돕기 위해 첨가될 수 있다. 상기 공동 부형제 클래스(class)는 레시틴, 대두유, 피마자유, 미글리올(migliol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, MW 200 내지 5000), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)과 같은 분산제 및 유화제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "계면 활성제"는 용해된 액체의 표면 장력을 감소시키는 경향이 있는 표면-활성화 제제 또는 물질을 말한다. 적합한 계면 활성제는 폴리소르베이트(polysorbates), 폴록사머(poloxamers), 트리톤(Triton), 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 베타인(betaines)을 포함한다. 예를 들어, 계면 활성제는 폴리 옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, 예를 들어, Sigma-Aldrich사의 Tween® 20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, Tween® 40), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트(polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, Tween® 80), 폴록사머 188(poloxamer 188), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, 예를 들어, Sigma- Aldrich사의 Pluronic® F-68), 폴리에틸렌 660-12-히드록시(polyethyleneglycol 660-12-hydroxystearate (Soluto1® HS 15, BASF)), 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine), 리놀레일 베타인(linoleyl betaine), 미리스틸 베타인(myristyl betaine), 세틸 베타인(cetyl betaine), 폴리에톡실화 피마자유(polyethoxylated castor oil, Cremophor®, 현재 Kolliphor BASF) ( Cremophor®, 지금 Kolliphor BASF) 및 레시틴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "긴장성 제제(tonicity agents)"라는 용어는 제제의 긴장성(tonicity)을 조절하기 위해 사용되는 물질을 말한다. 일반적으로 긴장성은 보통 인간 혈청의 삼투압과 비교하여 상대적인 용액의 삼투압에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 저장성, 등장성 또는 고장성이 될 수 있다. 제제는 일반적으로 등장성이 바람직하다. 등장성 제제는 액체이거나 고체 형태(예를 들어 감압 동결건조 형태)로부터 재구성된 액체이고, 생리 식염수 및 혈청과 같이 비교대상이 되는 다른 용액과 같은 긴장성을 갖는 용액을 나타낸다. 긴장성 제제는 주사할 때 피사체의 통증 및 자극을 줄이는 데 도움을 줄 수 있다. 적합한 긴장성 제제로는 덱스트로즈(dextrose), 글리세린(glycerin), 히드록시에틸 전분(hydroxyethyl starch), 락토스(lactose), 만니톨(mannitol, 예를 들어 D-mannitol), 라피노오스(raffinose), 소르비톨(sorbitol), 수크로스(sucrose), 트레할로스(trehalose), 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "완충제(buffer)"라는 용어는 본 발명의 약학적 조성물의 pH를 안정화시키는 부형제를 의미한다. 적합한 완충제은 당업계에 잘 알려져 있고, 관련 문헌에서 찾을 수 있다. 적합한 완충제의 예는 히스티딘 완충제(histidine-buffers), 구연산 완충제(citrate-buffers), 숙신산-완충제(succinate-buffers), 초산 완충제(acetate-buffers) 및 인산염 완충제(phosphate-buffers) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 완충제는 구연산염(citrate), L-히스티딘(L-histidine) 또는 L-히스티딘 및 L-히스티딘 하이드로 클로라이드(L- histidine and L-histidine hydrochloride)의 혼합물이 포함된다. 다른 바람직한 완충제은 아세트산염(acetate) 완충제이다. 완충제과는 별개로, pH는 염산, 아세트산, 인산, 황산 및 시트르산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같이 당업계에 공지된 산 또는 염기로 조정할 수 있다.
부가적인 부형제로 사용하기에 적합한 이온성 폴리머는 이온성 카르복시메틸 셀룰로즈(carboxymethyl cellulose, CMC), 히알루론산(hyaluronic acid), 폴리(글루탐산)[poly(glutamic acid)], 폴리(아스파르트산)[poly(aspartic acid)], 폴리(글루탐산-코-글리신)[poly(glutamic acid-co-glycine)], 폴리(아스파르트산-코-글리신)[poly(aspartic acid-co-glycine)], 폴리(글루탐산-코-알라닌)[poly(glutamic acid-co-alanine)], 폴리(아스파르트산-코-알라닌)[poly(aspartic acid-co- alanine)], 전분 글리콜레이트(starch glycolate), 폴리갈락투론산(polygalacturonic acid), 폴리(아크릴산)[poly(acrylic acid)], 카라기난(carrageenan) 및 알긴산(alginic acid)을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, CMC는 약 5,000 내지 약 700,000의 평균 분자량 범위를 갖는다. 일부 실시태양에 의하면, 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 카르복시 메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)는 피사체에 주입할 때 활성 화합물의 약물저장부를 촉진하도록 이온성 복합체의 점도를 조절하는데 도움을 줄 수 있고, 시간이 지남에 따라 활성 화합물을 서서히 방출하는데 도움을 줄 수 있다.
추가의 부형제로서 사용하기에 적합한 비이온성 중합체는 분자량 범위가 약 100 내지 약 100,000(예를 들어 약 100 내지 약 10,000 또는 약 100 내지 약 5,000 처럼 약 100 내지 약 60,000)인 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또다른 무게 범위는 약 200 내지 약 60,000을 포함한다. 중성 폴리머(polymer)의 적절한 예는 PEG-3350과 PEG-3400을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 폴리머는 PEG 및 mPEG를 둘다 포함하며, 모노메톡시(monomethoxy) 또는 디메톡시(dimethoxy)일 수 있다. PEG는 다음의 구조로 설명될 수 있다:
HO-(CH2CH20)n-CH2CH2-OH.
여기에서 'n'은 분자량에 따라 다양한데, 예를 들어 PEG-3500 산(PEG-3500 acid)는 분자량이 3500이다.
mPEG는 다음과 같은 두가지 구조를 가질 수 있다.
모노메톡시(Monomethoxy) mPEG : CH30-(CH2CH20)n-CH2CH2-OH. 한쪽 말단은 메톡시기로 캡핑되어 있고 다른 쪽 말단은 히드록시기(OH)를 가지고 있다.
디-메톡시(Di-methoxy) mPEG : CH30-(CH2CH20)n-CH2CH2-OCH3. 양 말단 모두 메톡시기로 캡핑되어 있다.
본 발명의 이온성 복합체를 더 많이 용해하고 현탁하기 위해 본 발명의 약학적 조성물에 희석제가 첨가될 수 있다. 희석제는 저점도의 비수용성 주사용 액체와 같이 생물학적으로 적합한 물질을 포함한다. 저점도의 비수용성 주사용 액체로는 캐스터 오일(castor oil), 식물성 오일, 미네랄 오일, 스쿠알렌, 모노글리세리드(monoglycerides), 디글리세리드(diglycerides), 트리글리세리드(triglycerides), 또는 글리세리드(glycerides)의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시태양에 의하면, 상기 희석제는, 미글리올(Miglyol® 812, Sasol GmbH, Germany), 라브라팩(Labrafac® WL1349, 카프릴산 트리글리세리드(caprylic acid triglyceride), Gattefosse사, 프랑스), 또는 리포이드 MCT(Lipoid MCT, Lipoid 사, 독일) 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 중 "약물 저장부"는 본 발명의 약학적 조성물의 주입 후형성될 수 있는 침전물을 의미한다. 본 발명의 조성물은 피사체에 주입되면, 활성 성분의 서방성 약물 저장부를 형성하고, 장시간에 걸쳐 서서히 활성 화합물을 방출할 수 있다. 어떤 측면에서, 본 발명 조성물 중 적어도 한 부분은 침전물을 형성하고 피사체에 주입된 이후 긴 시간에 걸쳐 서서히 활성 화합물을 방출한다.
"보존제"는 세균 활성 또는 바람직하지 못한 화학적 변화를 감소시키기 위해 본 발명의 제제에 첨가될 수 있는 화합물이다.
보존제의 예로는 벤질 알코올, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올(isopropanol), 부틸 파라벤(butyl paraben), 에틸 파라벤(ethyl paraben), 메틸 파라벤(methyl paraben), 프로필 파라벤(propyl paraben), 카테콜(cathechol), 2-클로로페놀(2-chlorophenol), m-크레졸, 페놀, 레조르시놀(resorcinol), 자일리톨, 2,6-디메틸시틀로헥사놀(2,6-dimethylcyclohexanol), 2-메틸-2,4-펜타디올(2-methyl-2,4-pentadiol), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 머티올레이트(merthiolate, thimersosal), 벤조산, 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 클로로부탄올(chlorobutanol), 벤조산나트륨(sodium benzoate), 프로피온산 나트륨(sodium propionate), 및 세틸피리 디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride)를 포함한다.
치료방법
본 발명은 이온성 복합체 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이고 상기 용도는 상기 이온성 복합체의 양이온성 폴리펩타이드에 의한 약리활성에 반응하는 질병이나 장애 때문에 고통받는 개체의 치료를 포함한다. 본 발명의 일 실시태양에 의하면, 치료되는 장애는 치료가 필요한 개체에서 MC4R 조절에 반응하는 것을 특징으로 한다. 치료 방법은 화학식 I에 기재된 것과 같은 양이온성 폴리펩타이드로서 MC4R 조절자를 포함하는 이온성 복합체의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 실시태양에 의하면, MC4R의 조절에 반응하는 장애는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 남성 발기 기능 장애, 여성 성기능 장애, 비알코올성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염 및 약물 남용 장애(알코올 중독 섭취 장애(alcoholism feeding disorders), 악액질(cachexia), 염증과 불안을 포함할 수 있다)가 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 화학식 I의 양이온성 폴리펩타이드를 포함하는 본 발명의 이온성 복합체 및 약학적 조성물은, 멜라노코르틴-1 수용체(melanocortin-1 receptor, MC1R)에 비해, MC4R 및 멜라노코르틴-3 수용체(melanocortin-3 receptor, MC3R)에 대한 높은 선택도 및 효능을 나타낸다. 본 발명의 이온성 복합체 및 약학적 조성물은 혈압 상승, 심박수 증가, 불필요한 성적 흥분, 피부 색소 침착의 증가와 같은 바람직하지 않은 부작용을 제거하거나 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "멜라노코르틴-4 수용체(melanocortin-4 receptor)의 조절에 반응하는 질환"은 MC4R의 활성화 또는 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환의 예에 대해서는 후술한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조절자(modulator)"는 표적 수용체와 상호 작용하고 그것의 생물학적 기능에 영향을 미치는 화합물을 말한다. 조절자의 예는 전체 작용제(full agonists), 부분 작용제(partial agonists), 중성 길항제(neutral antagonists) 및 역작용제(inverse agonists)을 포함한다.
본 발명에서 사용하는 용어 중 "작용제(agonist)"는, 자연적인 것이든 합성한 것이든, 그 표적(여기서는 MC4R)과 상호작용(예를 들어, 결합)하여, 그 기저 수준 이상으로 MC4R의 신호 활성을 증가시키는 임의의 화합물을 의미한다. 상기 작용제는 과작용제(superagonist, 즉 표적 수용체에 대한 내인성 작용제보다 큰 최대 반응을 나타낼 수 있으며 따라서 100 % 이상 효능이 있는 화합물), 전체 작용제(full agonists, 즉 수용체 점유 및 활성화로 최대 반응을 일으키는 화합물) 또는 부분 작용제(partial agonist, 즉 수용체를 활성화하지만 수용체 시스템의 최대 반응을 유도할 수는 없는 화합물)일 수 있다. MC4R 작용제의 예는 후술한다.
본 발명에서 사용하는 용어 중 "길항제(antagonist)"란, 그 표적(본 발명에서는 MC4R)과 상호작용(예를 들어, 결합)하여 용량 의존적으로 MC4R에 대한 작용제 화합물의 시그널링 활성을 차단하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 발명에서 사용하는 용어 중 "역작용제(inverse agonist)"란, 그 표적(본 발명에서는 MC4R)과 상호작용(예를 들어, 결합)하여 용량 의존적으로 MC4R 시그널링 활성의 기저 수준을 감소시키는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 발명에서 사용된 용어 중 "유효량(effective amount)"은 이온성 복합체 또는 대상 질병을 치료하거나 예방하는데 충분한 이온성 복합체를 포함하는 약학적 조성물의 양을 의미한다. 유효량의 예는 일반적으로 체중의 약 0.0001 ㎎ / kg(체중) 내지 약 500 ㎎ / ㎏의 범위이다. 또 다른 범위의 예는 약 0.001 ㎎ / ㎏(체중) 내지 약 500 ㎎ / ㎏(체중) 일 수 있다. 또 다른 범위의 예로는, 약 0.005 ㎎ / ㎏(체중) 내지 약 500 mg / kg의 범위 일 수 있다. 다른 범위의 예로는 약 0.0001 ㎎ / ㎏(체중) 내지 약 5 ㎎ / ㎏ 일 수 있다. 또 다른 범위의 예로는 약 0.01 mg / kg(체중) 내지 50 mg / kg, 또는 0.01 mg / kg 체중 내지 20 mg / kg (체중) 일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 중 "2차 제제(2차 제제)"는 본 명세서에 기재된 펩타이드와 조합하여 펩타이드의 치료 효과를 향상시키거나, 펩타이드와 함께 상승 작용(즉, 단순 합산 효과보다 더 큰 효과)을 나타내는, 임의의 활성 제약 성분 (API)를 포함한다. 여기서 "향상된 치료 효과"는 상승작용 이외 향상된 치료 프로필(therapeutic profile)을 포함한다. 향상된 치료 효과의 예는 상기 펩타이드의 유효량을 낮추거나, 펩타이드의 치료창(therapeutic window)을 지연시키는 등의 효과를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 2차 제제를 투여할 수 있다. 2차 제제의 예는 후술한다.
2차 제제는, 본 명세서에 기재된 펩타이드의 투여 이전, 동시 또는 이후에 투여될 수 있다. 따라서, 상기 펩타이드 및 2차 제제가 단일 제제로서 함께 투여될 수도 있고 별도의 제제로 따로(예를 들어, 각각 동시에 또는 차례로) 투여될 수도 있다. 본 발명의 펩타이드 및 2차 제제가 순차적으로 따로 투여되는 경우, 펩타이드는 2차 제제 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 펩타이드 및 2차 제제는 유사한 투여 스케줄에 따라 투여될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 예를 들어, 상기 펩타이드와 2차 제제는 상이한 반감기를 가질 수도 있고, 상이한 시간 척도(time-scales)에서 작용할 수 있어서, 펩타이드가 2차 제제보다 잦은 빈도로 투여되거나 그 반대가 될 수도 있다. 마지막으로, 상기 펩타이드는, 두 제제의 연속적 적용에 따른 치료 효율 증진을 위해 2차 제제 보다 먼저 투여될 수 있다. 상기 펩타이드 및 2차 제제는 급성적 또는 만성적으로 투여될 수 있다.
MC4R 조절자 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1차 투여량 및 적어도 하나의 2차 제제의 투여량을 병합투여(co-administering)함으로써, 본 발명의 방법 또는 조성물로써 유효한 양이 달성될 수 있다. 본 발명의 일 실시태양에 의하면, 본 발명의 펩타이드와 2차 제제는 각각의 유효량(즉, 각각 단독으로 투여되었을 때 효과를 나타내는 각각의 양)에 따라 투여된다. 본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명의 펩타이드와 2차제제는 단독으로는 효과를 나타내지 않는 각각의 양(효과미달투여량, subtherapeutic dose)을 투여한다. 본 발명의 또다른 실시태양에 의하면, 본 발명의 펩타이드는 유효량을 투여할 수 있되 2차 제제는 효과미달투여량을 투여할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시태양에 의하면, 본 발명의 펩타이드는 효과미달투여량을 투여할 수 있고 2차 제제의 유효량을 투여할 수도 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명의 펩타이드와 2차 제제를 조합하여 투여할 경우 각각을 단독으로 투여할 때보다 치료효과가 증진되거나 시너지 효과가 나타났다.
상승 효과의 존재는 약물 상호 작용을 평가하기 위한 적절한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, Sigmoid-Emax 방정식(Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), Loewe additivity의 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 1 14: 313-326 (1926)), 및 median-effect 방정식(Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))과 같은 것들이 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는데 도움이 되는 대응 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 방정식과 연관된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 컴비네이션 인덱스 곡선(combination index curve)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 중 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭할 뿐만 아니라 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)과 같은 수의학적 치료를 필요로 하는 동물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 중 "치료"는 대상질환에 관계된 임상 증상의 진행을, 부분적으로 또는 실질적으로 달성(achieving), 지연, 억제 또는 예방하는 것을 포함한다. 예를 들어, "치료"는 부분적으로 또는 실질적으로 다음의 결과 중 하나 또는 그 이상을 달성하는 것을 포함한다:
부분적 또는 전체적인 체중(예를 들면, 신체 질량 지수(body mass index, BMI)에 의해 측정된 것) 감소; 비만과 관련된 증상이나 지표, 예를 들어 2형 당뇨병, 사전 당뇨 상태, 헤모글로빈 A1C(Hb1Ac)의 혈중 농도 6 % 이상, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 무감각(insulin insensitivity), 포도당 불내성(glucose intolerance) 등의 감소 또는 개선; 비만이나 비만 관련 지표의 진행 지연, 억제 또는 예방; 또는 비만이나 비만 관련 지표 발생 및 발전의 부분적 또는 전체적인 지연, 억제 또는 예방. 비만 진행의 지연, 억제 또는 예방은 예를 들면, 정상체중인 개체의 비만으로의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것을 포함한다. 나아가 "치료"라는 용어는 상기 다섯가지 지표 중 하나 이상과 같은 대사증후군 관련 지표나 임상증상의 감소 또는 개선 이외에도, 부분적 또는 전체적으로 대사증후군과 관계된 관상동맥 질환, 중풍, 및 당뇨(예를 들어, 2형)의 위험을 줄이는 것을 포함한다. 예를 들어, "치료"라는 용어는 인슐린 저항성, 글루코스 클리어런스 등을 포함하는 대사증후군 관련 파라미터나 심박수, 혈압 등과 같은 심혈관 질환 관련 파라미터, 관절 질환, 염증, 수면 무호흡, 및 폭식, 과식증, 체중감소 수술에 대한 지지요법(supportive therapy) 정형외과 수술 전 체중감소요법을 포함한 다른 섭식 장애와 관련된 파라미터의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것을 포함한다. "예방적 치료"는 대상 질환의 임상적 증상이 발병하기 전에 예방, 억제 또는 그 발생 감소를 위해 실시하는 치료를 지칭한다.
대상 질환( Responsive Disorders )
MC4R의 조절에 반응하는 질환과 상기한 특정 폴리펩타이드 및 폴리펩타이드 범주의 약학적 작용에 반응하는 더 일반적인 질환으로는 다음과 같은 것들이 포함된다. 일반 염증, 염증성 장 질환, 뇌 염증, 패혈증 및 패혈증 쇼크와 같은 급성 및 만성 염증성 질환; 류마티스 관절염, 통풍성 관절염 및 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환; 비만, 섭식 장애 및 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome)과 같은 대사성 질환 및 체중 증가에 동반되는 의학적 상태; 식욕 부진, 식욕 이상 항진, 에이즈성 소모증, 악액질, 암 악액질 및 허약 노인의 소모증과 같은 대사성 질환 및 체중 감소와 동반되는 의학적 상황; 당뇨병, 당뇨와 관계된 상황 및 망막병증(retinopathy)과 같은 당뇨합병증; 피부암 및 전립선 암과 같은 종양성 증식; 자궁 내막증과 자궁의 출혈, 성기능 장애, 발기 부전과 여성의 성적 반응의 감소 등 생식 또는 성적 의학 상태; 장기 이식 거부 반응, 허혈증 및 재관류 손상, 척수 손상의 치료 및 상처치료 촉진을 위한 처치 이외에도, 화학 요법, 방사선 요법, 일시적 또는 영구적 고정(immobilization) 또는 투석에 의한 체중 감소와 같이, 치료 또는 장기손상에서 유래하는 질병이나 상태; 출혈성 쇼크, 심장성 쇼크, 저혈량성 쇼크, 심혈관 질환 및 심장 악액질 등과 같은 심혈 관계 질환이나 상태; 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 폐섬유증과 같은 폐질환 또는 상태; 특정 알러지나 장기 이식 거부 반응과 관련된 것과 같은 면역계 공격에 대한 대항 및 면역 관용(immune tolerance) 증진; 건선, 피부 색소 침착의 고갈, 여드름, 켈로이드(keloid) 형성 및 피부암과 같은 피부 질환 또는 상태; 불안, 우울증, 기억 및 기억 장애와 같은 행동적, 중추신경계 또는 신경 상태 및 질환, 통증 지각 조절 및 신경병증성 통증 치료; 알코올 섭취, 알코올 남용 및/또는 알코올 중독과 관련된 질병과 상태; 신장 악액질 또는 나트륨뇨 배설 항진의 치료로 인한 신장 조건이나 질병 등이 그것이다.
추가적인 예로는 티록신 분비, 알도스테론의 합성 및 방출, 체온, 혈압, 심장 박동수, 혈관 긴장도, 뇌 혈류, 혈당 수치, 골 대사, 골 형성 또는 발육, 난소 무게, 태반 발달, 프로락틴(prolactin)과 난포 자극 호르몬(FSH)의 분비, 자궁 내 태아 성장, 분만, 정자 형성, 피지와 페로몬 분비, 신경단백질 및 신경 성장, 동기 부여(motivation)나 학습 및 다른 행동 조절 등과 같은 개체의 정상화 또는 항상성 활동을 포함한다.
더 나아가, 다른 예로는 폭식, 식욕이상항진증 또는 다른 섭식 장애를 포함한다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, MC4R 수용체의 조절에 반응하는 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 인슐린 저항, 대사 증후군, 심혈 관계 질환, 또는 저밀도 지방단백질(lipoprotein) / 고밀도 지방단백질(lipoprotein) 트리글리세리드의 불균형, 비알코올성 지방간 질환, 및 약물 남용(substance abuse)에 의한 질환을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, MC4R 수용체의 조절에 반응하는 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 인슐린 내성 또는 대사 증후군을 포함한다.
비만
본 명세서에서 사용하는 용어 중 "비만"은 체질량 지수 (BMI)가 약 30kg / ㎡ 또는 그 이상, 예를 들면 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 kg / ㎡이나 그 이상의 BMI를 가지는 개체를 의미한다. 본 발명의 특정 실시태양에 의하면 비만인 개체는 미국 질병통제예방센터(Center for Desease Control)가 "비만"으로 정의한 범위 내에 있는 BMI를 나타낸다(접속일자 2011년 10월 28일 기준의 URL인 http://www.cdc.gov/obesity/defming.html 참조). 예를 들어, 본 발명의 특정 실시태양에 의하면, BMI> = 30.0 kg / ㎡ 인 성인은 비만인 것이다.
당뇨 및 관련 질환
예시적인 실시예에서, 본 발명의 방법에 의해 처리될 피험자(subject)는 당뇨병 관련 질환 발전 위험이 증가한다. "당뇨병 관련 질환(Diabetes-related disorders)"은, 당뇨명(제 1형(type 1 (OMIM 222100)) 또는 제 2형(type 2 (OMIM 125853))), 인슐린 저항증 및 대사 증후군을 의미한다.
예시적인 실시예에서, 처리될 피험자(subject)는 당뇨병(제 1형 및 제 2형), 인슐린 내성(insulin resistance) 및 대사 증후군(metabolic syndrome)을 갖는다. 예시적인 실시예에서 상기 질병은 당뇨병, 예컨데 제 2형 당뇨병이다. 예시적인 실시예에서, 피험자는 세계 보건기구 및 2006년에 발행된 상기 전체 참조에 의해 통합된, "당뇨병 및 중간 고혈당증 진단 및 정의"의 국제 당뇨연맹에 의해 정의된 제 2형 당뇨병이거나, 발전 위험이 증가한다. 예시적인 실시예에서, 당뇨병 피험자는 >=126 mg/dL의 공복 혈당 또는 2시간 혈당(75 글루코오스(glucose) 경구 투여 후 2시간)이 >= 200 mg/dL이다. 예시적인 실시예에서 당뇨병 또는 전-당뇨병 피험자는 당화 혈색소(glycated hemoglobin), 예를 들어 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.6., 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6% 보다 높은 수준을 나타내거나, 또는 그 이상의 총 헤모글로빈을 나타낸다. 예시적인 실시예로, 당뇨병 또는 전-당뇨병 피험자는 하기 표 1의 유전자의 하나 또는 가까운 하나의 유전 다형적 특징에 의해 식별될 수 있거나 또는 특징될 수 있다.
[표 1]
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예시적인 실시예에서, 추가적인 유전자는 FTO(OMIM 610966), JAZF 1(OMIM 606246) 및 HHEX(OMIM 604420) 유전자가 포함된 발명에 의한 제공된 방법에 의해 처리된 피험자를 규명하거나 또는 특정할 수 있다.
예시적인 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 방법에 의해 처리될 피사체는 제 1형 당뇨병을 가진다. 예시적인 실시예에서, 제 1형 당뇨병을 갖는 사람은 C-펩타이드 어세이(C-peptide assay)의 장점에 의해 특징을 가질 수 있다, 예로, 1.0 nmol/ℓ 보다 낮은 공복 C-펩타이드 수치, 예로, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4 nmol/L 보다 낮거나, 또는 예로, 0.33, 0.25, 0.2 또는 0.1 mmol/ℓ보다 낮다. 예시적인 실시예에서, C-펩타이드 수준은 경구 글루코즈 챌린지(1 시간 글루코오스 75 g의 경구 투여 후) 미만 0.54을 mmol/ℓ, 예를 들면, 0.50 미만, 0.45, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20의 증가 후에 측정 0.15, 또는 0.10을 mmol/ℓ 검출된다. 혈중 글루코오스 손상(110-125 ㎎/dL) 또는 글루코오스 저항성 손상은 제 1형 당뇨병 피험자에서 베타-세포 기능이 감소되어 확인 또는 규명할 수 있다. 예시적인 실시예에서 제 1형 당뇨병은 섬 세포(islet cell) 및/또는 인슐린에 대한자기항체(autoantibodies)의 존재에 의해 식별되거나 특징지어 진다. 예를 들어 자기항체는 GAD의 65kDa(OMIM 138275) 및/또는 포스파티다아제(phosphatase) 관련 IA-2 분자에 향한다.
인슐린 저항성( Insulin Resistance )
예시적인 실시예에서, 상기 질병은 "인슐린 저항성"은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 식별될 수 있고, 혈당을 낮추는 인슐린의 능력이 감소된 것을 특징으로 한다. 예시적인 실시예에서, 인슐리 저항성은 다음의 유전자 중 하나 이상에서 하나 이상의 다형성(polymorphisms)(예를 들어, 다형성은 발현 수준 변화를 이끌거나, 예로 단백질과 같은 유전자 생성물의 암호화된 서열 변이체 뿐만 아니라 발현 수준의 상승 또는 감소를 포함한다.)의 존재에 의해 특징 또는 식별된다:RETN, PTPN1, TCF1(OMIM 142410; 참조, 예를 들어, 다형성 0011), PPP1R3A(OMIM 600917; 참조 예를 들어, 다형성 0001, 0003), PTPN1(OMIM 176885; 참조, 예를 들어, 다형성 0001), ENPP1(OMIM 173335; 참조 예를 들어, 다형성 0006), IRS1(OMIM 147545; 참조, 예를 들어, 다형성 0002)를 EPHX2(OMIM 132811; 참조, 예를 들어, 다형성 0001), leptin(OMIM 164160을 참조, 예를 들어, 다형성 0001 및 0002), leptin 수용체(OMIM 601007, 참조 예를 들어, 다형성 0001, 0002, 0004 및 0005), 또는 인슐린 수용체(INSR, OMIM 147670, 참조, 예를 들어, 다형성 0001-0037).
대사 증후군( Metabolic Syndrome )
예시적인 실시예에서, 상기 질환은 대사 증후군이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "대사 증후군"은 관상 동백 질환(coronary artery disease), 뇌졸중(stroke) 및 제 2형 당뇨병(type 2 diabetes)의 위험을 증가시키거나 함께 발생하는 증상 그룹을 의미한다. 미국 심장 협회(American Heart Association) 및 국립 심장, 폐, 혈액 연구소(National Heart, Lung, and Blood Institute)에 따르면, 대사 증후군 또한 피사체가 다음 기호의 3 개 이상 있는 경우 증후군 X)의 존재로 지칭한다:
1) 130/85 mmHg 보다 높거나 동등한 혈압;
2) 100 ㎎/dL 보다 높거나 동등한 공복 혈당(Fasting blood sugar);
3) 큰 허리 둘레(허리 둘레 길이)
- 남성 - 40인치 이상;
- 여성 - 35인치 이상;
4) 낮은 HDL 콜레스테롤;
- 남성 - 40 ㎎/dL;
- 여성 - 50 ㎎/dL;
5) 150 ㎎/dL 보다 높거나 동등한 중성 지방(Triglycerides).
대사 증후군은 환자의 혈압, 혈당, HDL 콜레스테롤 농도, LDL 콜레스테롤 농도, 총 콜레스테롤, 중성 지방 수준을 시험함으로써 진단 될 수있다.
예시적인 실시예에서 피험자는 내장비만(허리 둘레>=80 ㎝의 여성; >=90 ㎝의 남미 및 중미 민족을 포함하는 아시아 남성, 및 >=94 ㎝의 모든 다른 남성들), BMI>30㎏/m2, 증가된 중성지방(>-150 ㎎/dL, 또는 상기 지질 이상에 대한 특정 치료), 감소된 HDL 콜레스테롤(남성에서 <40 ㎎/dL, 여성에서 <50 ㎎/dL 또는 상기 지질 이상에 대한 특정 치료), 증가된 혈압(sBP>= 130 mmHg 또는 dBP>= 85 mmHg 또는 이전에 진단된 고혈압의 치료) 또는 증가된 공북 혈당(FPG>= 100 ㎎/dL 또는 이전의 제2 당뇨병 진단), 이의 조합을 포함하여 갖고 있다. 예시적인 실시예에서, 본 발명에 의해 제공된 방법에 의해 처리될 피험자는 2006년 발행된 그 전체에 참조로서 포함된 "대사 증후군의 전세계적 IDF 합의"의 국제 당뇨 연맹에 의해 정의된 대사 증후군을 갖고 있거나 증가되고 있고, 즉, 피험자는 내장 비만(기재한 바와 같이, 및/또는 BMI>30 ㎏/m2) 및 증가된 중성지방, 감소된 HDL 콜레스테롤, 증가된 혈압, 또는 증가된 공복혈당의 어느 두 가지를 가진다. 예시적인 실시예에서, 대사 증후군은 피험자의 3q27(참조, 예를 들어, OMIM 605552) 및/또는 17pl2(참조, 예를 들어, OMIM 605572)로부터 선택된 로커스(locus)에서 돌연변이 존재에 의해 특징 또는 추가로 특징된다.
MC4R 돌연변이에 의한 질병( Disorders )
본 발명은 α-멜라노코르틴 자극 호르몬(α-melanocortin stimulating hormone, α-MSH)에 대한 MC4R의 감쇠된 반응(attenuated response)으로부터 고통받는 피험자의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 멜라노코르틴-4 수용체(melanocortin-4 receptor)의 작용물질(agonist)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 실시예에서, 피험자는 MC4R 돌연변이의 이형 담체(heterozygous carriers)로 α-멜라노코르틴 자극 호르몬(α-melanocortin stimulating hormone, α-MSH)에 대한 MC4R의 감쇠된 반응(attenuated response)이 되었다. 이형 담체가 MC4R의 자연적 리간드에 대한 반응 능력을 유지하고 있기 때문에, MC4R 작용물질의 투여에 의한 이형 접합체(heterozygote carriers) 에서 MC4R-연관 질병 치료가 MC4R 돌연변이의 유형의 기술에 따라 의존하지 않는다.
일 실시예에서, 상기 질병은 비만, 예를 들어 MC4R-연관 비만이다. 다른 실시예에서, 상기 질병은 대사 증후군이다.
인간 MC4R 유전자(hMC4R)은 GenBank 등록번호 CH471077을 갖는 유전 서열에 의해 암호화(encoded)되는 잘 특성화된 단백질이다.
MC4R 수용체(MC4R receptor) 돌연변이는 심각한 아동 비만의 유발과 관련되어 있다. 청소년 발병 비만 인구에서 MC4R 돌연변이 보균자(carrier) 유병률은 6%의 심각한 비만 아동 사이에서 가장 높은 빈도고 약 2.5%로 지적되고 있다. 인간에서 MC4R 돌연변이는 MC4 수용체 유전자 돌연변이 마우스에서 기술된 표현형과 유사게 나타난다. 상기 사람들은 코티솔(Cortisol) 수준, 성선자극 호르몬(gonadotropin), 갑상선 및 성 호르몬 수치의 변화 없이 적은 체중, 골밀도 및 선형 성장률과 함께 명확한 과식증(hyperphagia), 고 인슐린 혈증(hyperinsulinaemia), 증가된 체지방이 나타난다. 반면, MC4 수용체가 제거되면, 사람의 경우 과식증과 고 인슐리 혈증이 나이에 따라 감소하는 경향이 나타난다. MC4R 녹아웃 마우스와 유사하게, 이형 접합체(heterozygote carriers)에서 표현형은 동형 접합체(homozygote carriers)에 비해 중간이다. 식사 테스트 시 관찰된 과식증은 랩틴 결핍(leptin deficiency)을 가진 사람에서 관찰된 것보다 덜 심각하다. in vitro 실험에서 보여준 MC4 수용체 기능 장애의 심각도는 특정 돌연변이를 갖는 시험자에 의해 적어도 식사 테스트에서 섭취 음식 양을 예측할 수 있고, 비만 표현형의 심각성과 발현과 연관있다. 적어도 90개의 다른 MC4 유전자 돌연변이가 비만에 연관되어 있고, 비만 표현형과 유사한 MC4 수용체에서 추가적인 돌연변이가 발견될 가능성이 있다.
인간의 비만을 유발하는 MC4R 돌연변이의 예시는 Farooqi et al., 임상 조사 저널(The Journal of Clinical Investigation), 7월 2000, vol. 106(2), pp. 271-279 및 Vaisse et al., 임상 조사 저널(The Journal of Clinical Investigation), 7월 2000, vol. 106(2), pp. 253-262에 묘사되어 있고, 관련 부분은 본 발명에 참고로 인용된다.
잠재적으로 인간에서 비만을 유발하는 추가적인 돌연변이는 Xiang et al의 생화학(Biochemistry), 2010 6월 8; 49(22):4583-600의 "Pharmacological characterization of 30 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists, synthetic agonists, and the endogenous agouti-related protein antagonist"에서 서술된 바와 같이 R18H, R18L, S36Y, P48S, V50M, F51L, E61K, I69T, D90N, S94R, G98R, I121T, A154D, Y157S, W174C, G181D, F202L, A219 V, I226T, G231 S, G238D, N240S, C271R, S295P, P299L, E308K, 1317V, L325F, 및 750DelGA를 포함하고, 관련 부분은 본 발명에 참고로 인용된다.
잠재적으로 인간에서 비만을 유도하는 유전자의 다른 예는 인간의 온라인 멘델 유전법칙(OMIM), 인간 유전자 및 유전자 질환 데이터, 가입 번호(accession number) 155541(MC4R)(더 정확하게, 수탁번호(accession nos) 155541.0001 -155541.0023)하 URL http://omim.org/entry/155541에 나열되어 있다. 대표적인 예로, 4-BP DEL, NT631; 4-BP INS, NT732; TYR35TER; ASP37VAL; SER58CYS; ILE102SER; ASN274SER; 1-BP INS, 112A; 4-BP DEL, 211CTCT; ILE125LYS; ALA175THR; ILE316SER; TYR287TER; ASN97ASP; 15-BP DEL(delta88-92 codons); 및 SER127LEU 를 포함한다. OMIM 데이터베이스의 관련 부분은 본 발명에 참고로 인용된다.
예시적인 실시예에서, MC4R 돌연변이 결과 MC4R 신호 활성이 유지된다.
MC4R 암호화 유전 서열에서 돌연변이는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 게놈 서열은 예를 들어 Farooqi et al, 임상 시험 저널(The Journal of Clinical Investigation), 7월 2000, vol. 106 (2), pp. 271-279 및 Vaisse et al, 임상 시험 저널(The Journal of Clinical Investigation), 7월 2000, vol. 106(2), pp. 253-262에 기재된 프라이머와 같은 뉴클레오티드 프라이머(nucleotide primers)를 사용하여 클로닝할 수 있고, 클로닝 서열은 시판 시퀀서(sequencers) 및 소프트웨어를 사용하여 분석할 수 있다.
MC4R의 활성은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 세포는 순간적으로 클로닝된 MC4R DNA로 형질전환될 수 있고, 형질전환된 세포는 MC4R의 작용물질(agonist)(예를 들어, α-MSH)에 의해 접촉되고, MC4R의 2차 메신저인 cAMP의 세포내 수치를, 예로 Roubert et al, 내분비학 저널Jfournal of Endocrinology) (2010) 207, pp. 177-183.에서 기술된 전기화학발광 어세이(electrochemiluminescence assay)에 의해 측정된다. MC4R 신호의 감소는 돌연변이 MC4R에 의해 생성된 야생형 MC4R에 의해 주어진 작용물질(agonist)에 반응하여 생성된 세포 내 cAMP 수준을 비교함으로써 확인할 수 있다.
MC4R 조절제(예로, 작용물질(agonist))는 예로 MC4R의 천연 작용물질(agonist)의 정도가 감소는 다른 질병으로부터 고통받는 환자의 치료에 이용될 수 있다. 이러한 환자의 예는 렙틴 의존 경로(Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism, 2006; 2; 6; 318 and NEng J Med: 2007; 356; 3; 237), 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin) 과정(Nature Genetics, 1998, 155; Cell Metabolism, 2006; 3; 135; Annals Acad Med, 2009, 38; 1 ; 34) 또는 프로호르몬 컨벌테이즈(prohormone convertases)의 코딩 유전자의 돌연변이에 중요한 유전자에서 각각 이형 또는 동형 접합을 포함한다.
투여 방법( Modes of Administration )
본 발명에 기재된 방법으로 유용하게 실시하기 위해 본 발명의 기재된 약학적 조성물(pharmaceutical composition) 또는 이온성 복합체(a ionic complex)의 투여는 지속적으로, 1시간 마다, 하루 4번, 하루 3번, 하루 2번, 하루 1번, 격일에 1번, 일주일에 2번, 일주일에 1번, 매 2주에 1번, 한달에 1번, 또는 매 2개월에 1번, 매 3개월에 1번, 매 4개월에 1번, 매 5개월에 1번, 또는 매 6개월에 1번 또는 그 이상 또는 장기 복용할 수 있다. 본 발명의 이온성 화합물 조성물(ionic comple compositions)은 매일, 주 1회, 매 2주에 1번, 매 4주에 1번, 매 2개월에 1번, 매 3개월에 1번, 매 4개월에 1번, 매 5개월에 1번 또는 매 6개월 마다 1번의 효과적인 치료 투요 범위에 맞게 적용할 수 있다.
적절한 투여 방법을 포함하나, 말초 투여(peripheral administration)에 의해 한정되지 않는다. 말초 투여의 예로는 경구(oral), 피하(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneal), 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous), 직장(rectal), 경피(transdermal), 구강(buccal), 설하(sublingual), 흡입(inhalation), 폐(pulmonary) 또는 비강(intranasal) 투여 행태를 포함한다. 선호되는 실시예는 피하 투여를 사용한다.
병용 용법( Combination Therapy )
이온 복합체의 일부이든 또는 비복합체(예로, 복합체 전 Peptide 1)이든 본 발명에 기재된 어떤 펩타이드(peptide)는 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물(2차 작용제(second agent))과 함께 투여함으로써, MC4R 조절에 반응하는 질병의 임의의 치료를 위해 사용될 수 있다.- 이러한 병용 투어는 본 발명에 기재된 하나 또는 그 이상의 펩타이드(peptides) 및 하나 이상의 2차 작용제(second agent), 예컨대 정제, 캡슐, 스프레이, 흡입 불말, 주사용 액체 또는 기타를 포함하는 단일 투여 형태를 포함하는 단일 투어 형태로 이용할 수 있다. 대안적으로, 병용 투어는 본 명세서의 하나 또는 그 이상의 펩타이드를 포함하는 하나의 제형 및 하나 또는 그 이상의 2차 작용제(second agent)를 포함하는 그 외의 제형일 수 있다. 이 경우, 투여 형태는 동일하거나 상이할 수 있다. 하기 특정 조합 요법이 수행될 수 있으며, 병용 요법을 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명에 설명된 펩타이드(peptide)(예로, 이온 복합체의 일부 또는 비복합체와 같은)는 다양한 중량 및 비만 및/또는/ 과체중과 같은 섭식 관련 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 결합 될 수 있다. 특히, 2차 작용제(second agent)는 에너지 소비, 해당(glycolysis), 글루코오스 신생합성(gluconeogenesis), 당원분해(glucogenolysis), 지방 분해, 지방 생성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 배설, 기아 및/또는 포만(satiety) 및/또는 갈망 매커니즘(craving mechanisms), 식욕/동기부여, 음식 섭취, 및 위장관 운동(gastrointestinal motility)에 영향을 주는 항 비만 약물일 수 있다. 다양한 약리학적 제제, 일부를 포함하는 식욕 감퇴 약제와 같은 에너지 섭취 감소 약물은 체중 감소 프로그램에서 행동 치료를 돕는데 이용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 기재된 하나 또는 이상의 펩타이드와 병용할 때 비만 조절 작용제 또는 약물의 총 투여량은 약 0.1 내지 3000 ㎎/day, 더 바람직하게 약 1 내지 1000 ㎎/day, 가장 바람직하게 약 1 내지 20 ㎎/day의 단일 또는 2-4 분할 용량일 수 있다. 그러나, 정확한 투여량은 임상의의 판단에 의해 결정되고, 투여되는 화합물의 효능, 나이, 체중, 상태, 및 환자의 반응과 같은 인자에 의해 결정된다.
본 발명에 기재된 하나 또는 이상의 펩타이드(이온 복합체의 일부 혹은 비복합체)는 당뇨병 치료에 유용한 하나 또는 두 개 이상의 제제(second agent)와 결합될 수 있다.
본 발명에 기재된 하나 또는 이상의 펩타이드는 이외에 추가적으로 또는 대안적으로 인슐린 내성; 내당증 장애; 제 2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상 지질 혈증(고지혈증 포함); 고혈압; 심장 장애(예로, 관상 동맥 심장 질환, 심근 경색); 심혈관 질환; 비알코올성 지방간 질환(비알콜성 지방 간염 포함); 관절 장애(2차 관절염 포함); 위 식도 역류; 수면 무호흡증; 동맥 경화; 뇌졸중(stroke); 미세 및 거대 혈관 질환들; 지방증(예로, 간에서); 담즙 돌, 및 담낭 질환과 같은 비만 또는 비만과 관련될 질환 또는 장애 및 증상의 치료에 하나 또는 이상의 유용한 제제와 조합될 수 있다.
2차 작용제( Second Agent )
하나 또는 이상의 2차 작용제는 다음으로부터 선택된다. 예를 들어:
인슐린(insulin) 및 인슐린 유사체(insulin analogues);
메글리티나이드(meglitinides)와 같은 설포닐우레아스(sulphonylureas)(예, 글리피자이드(glipizide)) 및 식후 혈당 조절제(prandial glucose regulators)(때때로, 단시간 분비촉진제(short-acting secretagogues)로 불린)를 포함하는 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogues);
인크레틴(incretin) 작용을 향상시키는 제제: 인크레틴, 인크레틴 모방제, 인크레틴 기능을 향상 시키는 제제, 예로, GLP-1, GIP; GLP-1 아고니스트(agonists) (예를 들어, 엑세나타이드(exenatide) 및 리라글루티드(liraglutide) (VICTOZA)), DPP-4 저해제(inhibitors)(예를 들어. 빌다글리프틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 및 시타글립틴(sitagliptin))
티아졸리디네디온(thiazolidinediones)과 같은 PPARy(peroxisome proliferator activated receptor gamma) 아고니스트(agonists)를 포함하는 인슐린 민감성 제제(insulin sensitising agents) 및 PPAR 알파(alpha), 감마(gamma) 및 델타(delta) 활성의 임의로 조합한 제제;
간내 글루코오스(glucose) 균형을 조절하는 제제, 예를 들어 비구아나이드(biguanides)(예. 메트포민(metformin)), 프록토오스 1,6-비스포스포에스테라아제 억제제(fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors), 글리코겐 포스포릴레이스 억제제(glycogen phopsphorylase inhibitors), 글리코겐 합성 효소 억제제(glycogen synthase kinase inhibitors), 및 글루코키나아제 활성제(glucokinase activators);
알파-글루코시다제 억제제(alpha-glucosidase inhibitors)(예, 미글리톨(miglitol) 및 아카보스(acarbose))와 같은 소장으로부터 글루코오스 합성을 감소/느리게 하기 위한 제제;
아밀린 유사체(amylin analogues)(예로, 프람린타이드(pramlintide))과 같은 글루카곤의 분비를 감소시키거나 작용을 길항시키는(antagonize) 제제;
나트륨-의존성 글루코오스 수송체2(sodium-dependent glucose transporter 2)(SGLT-2) 억제제(예로, dapaglifiozin)와 같은 신장에서 글루코오스 제흡수를 막는 제제;
알도즈 환원 효소(aldose reductase) 억제제(예로, epalrestat 및 ranirestat)와 같은 장기간 고혈당증(hyperglycaemia)의 합병증을 치료하기 위해 고안된 제제;
거대 혈관(micro-angiopathies)과 관련된 합병증을 치료하는 데 이용되는 제제;
HMG-CoA 환원 효소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitors)(예로, 스타틴(statins), 로수바스타틴(rosuvastatin))과 같은 항-이상 지질 혈증(anti-dyslipidemia) 제 및 다른 콜레스테롤 저하제(cholesterol-lowering agents);
PPARα 아고니스트(agonists)(예로, 피브레이트(fibrates), 겜피브로질(gemfibrozil) 및 페노피브레이트(fenofibrate));
담즙산 격리제(bile acid sequestrants)(예로. 콜레스티라민(cholestyramine));
콜레스테롤 흡수 억제제(cholesterol absorption inhibitors)(예. 식물 스테롤(plant sterols)(즉. 피토스테롤(phytosterols)), 합성 억제제(synthetic inhibitors));
콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(cholesteryl ester transfer protein (CETP)) 억제제; 회장 담즙산 수송 시스텝(ileal bile acid transport system)의 억제제(IBAT inhibitors);
수지 결합 담즙산(bile acid binding resins);
니코틴산(nicotinic acid)(나이아신, niacin) 및 그 유사체;
프로부콜(probucol) 같은 항산화제(anti-oxidants);
오케가-3 지방산(omega-3 fatty acids);
베타 차단제(beta blockers)(예, 아테놀롤(atenolol)), 알파 차단제(alpha blockers)(예. 독사조신(doxazosin)). 및 혼합된 알파/베타 차단제(mixed alpha/beta blockers)(예. 라베탈롤(labetalol))와 같은 아드레날리성 수용체 안타고니스트(adrenergic receptor antagonists)를 포함하는 항 고혈압제(antihypertensive agents);
알파-2 아고니스트(alpha-2 agonists)(예. 클로니딘(clonidine))를 포함하는 아드레날린 수용체 작용제(adrenergic receptor agonists); 디히드로피리딘(dihydropyridines)(예. 니페디핀(nifedipine)), 페닐알킬아민(phenylalkylamines)(예. 베라파밀(verapamil)), 및 벤조티아제핀(benzothiazepines)(예. 딜티아젬(diltiazem))과 같은 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers), 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme (ACE)) 억제제(예. 리신노프릴(lisinopril));
안지오텐신 II 수용체 안타고니스트(angiotensin II receptor antagonists) (예. 칸데살탄(candesartan)); 알도스테론 수용체 안타고니스트(aldosterone receptor antagonists)(예. 에플레레논(eplerenone));
중앙 알파 아고니스트(central alpha agonists)(예. 클로니딘(clonidine))와 같은 중앙에서 작용하는 아드레날린 약(adrenergic drugs); 및 이뇨제(diuretic agents)(예. 푸로세미드(furosemide));
섬유소 분해(fibrinolysis)의 활성제와 같은, 항혈전(antithrombotics)을 포함하는 지혈 조절제(haemostasis modulators);
트롬빈 길항제(thrombin antagonists);
Vila 인자 억제제 (factor Vila inhibitors); 비타민 K 안타고니스트(vitamin K antagonists)(예, 와파린(warfarin))과 같은 항응고인자(anticoagulants), 헤파린(heparin) 및 그의 저 분자량 유사체, Xa 인자 억제제(factor Xa inhibitors), 및 직접적인 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitors)(예. 아르가트로반(argatroban)); 시클로옥시제나제 억제제(cyclooxygenase inhibitors)(예. 아스피린(aspirin))와 같은 항 혈소판제(antiplatelet agents), ADP(adenosine diphosphate) 수용체 억제제(예. 클로피도그렐(clopidogrel)), 포스포디에스테라제 억제제(phosphodiesterase inhibitors)(예. 실로스타졸(cilostazol)); 당당백질 IIB/IIA 억제제(glycoprotein IIB/IIA inhibitors)(예. 티로피반(tirofiban)), 및 아데노신 재흡수 억제제(adenosine reuptake inhibitors)(예. 디피리다몰(dipyridamole));
노르아드레날린 제제(예. 펜터민(phentermine))를 포함하는 식욕 억제제(appetite suppressant)와 같은 항 비만제(anti-obesity agents), 및 세로토닌 제(serotonergic agents)(예. 시부트라민(sibutramine)), 췌장 리파제 억제제(pancreatic lipase inhibitors)(예. 오르리스타트(orlistat)), MTP(microsomal transfer protein) 조절제(modulators), DGAT(diacyl glycerolacyltransferase) 억제제, 및 카나비노이드(cannabinoid, CB 1) 수용체 안타고니스트(예. 리모나반트(rimonabant));
오렉신 수용체(orexin receptor) 조절제 및 멜라닌 농축 호르몬(melanin-concentrating hormone, MCH) 조절제와 같은, 섭식 행동 조절제(feeding behavior modifying agents);
뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y, NPY)/NPY 수용체(receptor) 조절제;
피루브산 탈수소 효소 키나제(pyruvate dehydrogenase kinase, PDK) 조절제;
세로토닌 수용체 조절제(serotonin receptor modulators);
렙틴/렙틴 수용체 조절제(leptin/leptin receptor modulators);
그렐린/그렐린 수용체 조절제(ghrelin/ghrelin receptor modulators);
베타-세포(Beta-cell) 기능을 향상시키는 제제;
에너지 소비(예. 베타-아드레날린 자극제(beta-adrenergic stimulants), UCP-1 아고니스트(UCP- 1 agonists), 갈색 지방(brown fat) 조절제 및 자극제)를 자극하는 제제;
지방 세포(예. 항체)의 용해를 유도하는 제제;
니코틴(nicotine) 또는 니코튼 금단 보조물(icotine withdrawal aid);
에스트로겐(estrogen), 에스트로겐 수용체(estrogen receptor)의 천연 또는 합성 조절제;
μ-오피오이드 수용체 조절제(a μ-opioid receptor modulator); 및
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSR1)(예. 플루옥세틴(fluoxetine)), 노르아드레날린 재흡수 억제제(noradrenaline reuptake inhibitors, NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제(noradrenaline-serotonin reuptake inhibitors, SNRI), 트리플 모노아민 재흡수 차단제(triple monoamine reuptake blockers)(예. 테소펜진(tesofensine))과 같은 모노아민 트랜스미션-조절제(monoamine transmission-modulating agents), 및 모노아민 옥시다제 억제제(monoamine oxidase inhibitors, MAOI)(예. 톨록사톤(toloxatone) 및 amiflamine), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt thereof).
예시적인 실시예에서, MC4R 아고니스트(예로, MC4R의 아고니스트는 이온성 복합체의 일부 또는 비복합체이다.) 및 2차 작용제(second agent)는 저칼로리식(low-calorie diets, LCD) 및 초저칼로리식(very low calorie diets, VLCD)의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여된다.
이온성 복합체 제조의 방법
본 발명은 또한 본 발명의 이온성 복합체 및 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법과 연관이 있다. 이 방법은 양이온성 폴리펩타이드(cationic polypeptide) 및 PEG-카르복실산(carboxylic acid), 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산(fatty acid), 포스포리피드(phospholipid), 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 첨가제(anionic excipient)를 제공하는 것을 포함한다. 이온성 복합체를 형성하기위한 조건하에서 양이온성 폴리펩타이드 및 음이온성 첨가제를 결합하고, 이온성 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 제조한다.
예를 들면, PEG-카르복실산, 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산, 포스포리피드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 첨가제와 수용성 배지(예를들면, 물)에 있는 어떤 추가적인 첨가제의 혼합은 적당한 조건하에서 이 혼합물을 고압살균(autoclaving)하는 것으로 균일하게 잘 분산된 상태로 구성될 수 있다. 적당한 조건은, 예를 들면, 온도 121℃ 내지 134℃에서 약 3분 내지 25분간을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들면, 121℃에서 약 15분간일 수 있다. 고압살균의 사용은 멸균(sterile) 혼합물을 수득할 수 있다. 그런 다음 양이온성 펩타이드의 살균된 수용액은 본 발명의 멸균된, 동질의(homogeneous) 이온성 복합체를 제공할 수 있는 혼합체에 첨가될 수 있다. 음이온성 첨가제의 특성에 따라, 이온성 복합체의 투명한 용액 또는 균일한 현탁액(suspension)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 실험예에서 사용된 PEG-카복실레이트(carboxylate) 및 mPEG2000-DSPE는 이온성 복합체를 포함하는 투명한 용액에 기인하는 반면, DPP A 지방(lipid)의 사용은 이온성 복합체를 포함하는 균질한 현탁액에 기인한다.
대안적으로, 이온성 복합체의 혼합물은 양이온성 폴리펩타이드와 함께 물에 첨가제를 용해하는 것 및 상기 혼합물을 0.2 마이크론 필터(micron filter)를 통과시키는 멸균 필터하는 것으로 준비될 수 있다.
양이온성 폴리펩타이드 및 PEG-카르복실산, 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산, 포스포리피드, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 첨가제를 포함하는 이온성 복합체를 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 음이온성 첨가제 및 수용성 첨가제 희석제(aqueous excipient diluent) 혼합물의 제조하는 단계;
b) 첨가제를 멸균하기에 충분한 조건하에서 혼합물을 고압살균하는 단계; 및
c) 양이온성 폴리펩타이드 및 수용성 펩타이드 희석제를 포함하는 멸균된 펩타이드 용액을 첨가제 혼합물에 첨가하는 단계. 한 실시예에서, 상기 첨가제 혼합물은 현탁액이다. 또 다른 실시예에서, 상기 첨가제 혼합물은 용액이다.
대안적인 실시예에서, 본 발명은 양이온성 폴리펩타이드 및 PEG-카르복실산, 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산, 포스포리피드, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 첨가제를 포함하는 이온성 복합체를 제조하는 하기를 포함하는 단계의 방법과 관련이 있다:
a) 음이온성 첨가제 및 수용성 첨가제 희석제의 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 용액을 0.2 마이크론 필터를 통과시켜 필터링하는 단계; 및
c) 양이온성 폴리펩티드 및 단계 b)의 첨가제 용액에 수용성 희석제 펩타이드를 포함하는 멸균 펩타이드 용액을 첨가하는 단계.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 양이온성 폴리펩타이드 및 PEG-카르복실산, 10 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산, 포스포리피드, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 첨가제를 포함하는 이온성 복합체를 제조하는 하기를 포함하는 단계의 방법과 연관이 있다:
a) 음이온성 첨가제, 수용성 첨가제 희석제, 및 양이온성 폴리펩타이드를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
b) 상기 용액을 0.2 마이크론 필터로 필터링하여 멸균화하는 단계.
첨가제 및 양이온성 폴리펩타이드 첨가제의 적합한 예는 폴리올(polyol(예를 들면, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 트리프로필렌 글리콜(tripropylene glycol), 에탄올(ethanol), 벤질 알콜(benzyl alcohol), DMSO, NMP, DMF, 물, pH 안정화 완충용액 및 이들의 혼합물을 포함한다.
실험예( EXEMPLIFICATION )
펩타이드 합성
본 발명에 적합한 양이온성 폴리펩타이드는 관습적인 고체형 펩타이드 합성에 의해 제조된다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 펩타이드 1 및 다른 MC4R 유사체는 전체의 내용이 본 발명에 참조되는 U.S. 특허 8,349,797에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 펩타이드 체인은 펩타이드 합성을 위해 적합하다고 알려져 있는 고체 지지체 레진(resin)으로 적절하게 선택된 것에 연결되어 있는 펩타이드의 C-말단 아미노산 유도체에서 단계적인 방식으로 연장된다. C-말단 아미드(amide) 기능을 갖는 펩타이드의 합성을 위하여, Rink 아미드 MB HA 레진은 고체 지지체로서 사용된다. C-말단 자유 카복실 기능을 갖는 펩타이드의 합성을 위하여, 2-클로로트리틸 클로라이드(2-chlorotrityl chloride) 레진, Wang, 또는 Merrifield 레진과 같은 레진들이 Fmoc-아미노산과의 이스터(ester) 결합을 형성하는 데에 활용될 수 있다. Fmoc-아미노산-레진 유형들에 결합된 이러한 이스터들의 대부분은 다양한 소스들로부터 상업적으로 이용이 가능하고 실행 가능할 때 일반적으로 사용된다.
이황화 -고리형( disulfide - cyclized ) 펩타이드의 합성
이황화 고리형 펩타이드 아미드의 직선형 유도체는 고체-단계 펩타이드 합성기기에서 Fmoc 화학을 이용하여 조립되었다. Fmoc-Rink 아미드 레진은 반응 도관(vessel)에 위치되고 NMP와 함께 부푼다. 그런 다음 NMP에 있는 20% 피페리딘(piperidine)으로 15분동안 처리하고, NMP로 3번 세척한다. 상기 레진은 양성 Kaiser's 시험(Kaiser, E., Colescot, R. L., Bossinge, C. D. & Cook, P. I. Anal. Biochem., 1990, 34: 595-598)으로 시험하였다. 그 후, NMP에 재용해하였고 필요한 첫번째 C-말단 Fmoc-아미노산 유도체 및 HOBt와 함께 혼합하였다. 상기 연결 반응은 HBTU 시약 및 DIPEA의 첨가에 의해 시작되었다. 혼합하고 2-3시간 후, 상기 연결의 완성은 상기 반응 혼합물로부터 수득한 레진의 적은 양의 부분 표본으로 음성적인 Kaiser's 시험을 수행하여 확인하였다. 그런 다음, 상기 레진은 NMP로 세 번 세척하였다. 그 후, Fmoc 그룹은 앞에서 기재한대로 제거하였으며 전체 과정은 기재한것과 같이 두번째 C-말단 Fmoc-아미노산 유도체를 가지고 반복되었다. 반응의 같은 과정은 새로 도입되는 아미노산 각각으로 순차적으로 반복되었다. 클로라닐(choloranil) 색상 시험(Vojkovsky, T. Pept. Res., 1995, 8: 236-237)은 펩타이드 서열에서 프롤린(proline) 잔기로부터 Fmoc을 탈보호하기 위한 양성적 시험 및 프롤린으로 아미노산의 연결의 완성(음성적 클로라닐 시험)을 시험하기 위하여 kaiser's 시험을 대신하여 사용하였다. N-말단 아세틸 그룹을 갖는 펩타이드의 경우, Fmoc 탈호호된 펩타이드 레진은 10분간 아세틱 무수물(anhydride) 및 피리딘(pyridine)으로 처리하였다. Kaiser's 시험에 대해 음성적으로 시험한 후에 레진은 NMP, 디클로로메탄으로 세척하였고 진공에서 건조하였다. Fmoc-아미노산 유도체는 이러한 펩타이드의 합성을 위해 사용하였다. 사용된 3작용성의(trifunctional) 아미노산 유도체는 하기와 같다: Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-His(Trt)-OII, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-hCys(Trt)-OH, Fmoc-Pen(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(But)-OH, Fmoc-His(l -Me)-OH, Fmoc-His(3-Me)- OH, and Fmoc-Glu(OBut)-OH.
레진을 펩타이드로부터 절단하고 사이드 사슬 기능을 탈보호 하기 위해, 펩타이드 레진은 2% TIS/5% 물/5%(w/v) DTT/88% TFA에 흡수되었다. 상기 용액은 3.5 시간동안 혼합하였고 필터하였다. 필터 여과물은 차가운 무수성 에틸 에테르(ethyl ether)로 혼합되었다. 침전물은 원심분리에의해 취합하였다. 용매(solvent)는 제거하였고 펩타이드 펠릿(pellet)은 새로운 에테르에 재용해하였다. 상기 에테르 작업은 두번 이상 반복하였다. 펩타이드는 진공에서 건조하였다. 가공하지 않은 직선의 펩타이드 생성물은 5% 아세트산에 2mg/mL의 농도로 희석하였고 지속적으로 옅은 황색의 용액을 얻을 때까지 격렬한 젓기를 하면서 0.5M 아이오딘(iodine)/메탄올(methaol)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 용액은 추가적으로 10분 동안 더 저어주었다. 그런 다음 과도한 양의 아이오딘은 혼합물의 색이 없어질 때까지 혼합하면서 1M 소듐 싸이오설페이트(sodium thiosulfate)를 추가하여 퀀치(quench)하였다. 고리형의 펩타이드 용액은 냉동건조하였고 무가공의 가루는 역상(reversed-phase) C-18 컬럼을 사용하는 준비된 HPLC에 의해 정제되었다. 정제된 생성물 분획은 취합하였고 냉동건조하였다. 펩타이드는 전자분무이온화 기술(electrospray ionization technique)를 사용하는 질량 분석(mass spectrometry)에 의해 분석하였고 정확한 질량을 확인하였다.
Lactm -고리형의 펩타이드의 합성
고리형의 락탐(lactam) 펩타이드 또한 기본적인 고체형 펩타이드 합성 방법에 의해 합성하였다. C-말단 DPr을 갖는 펩타이드를 위하여, Fmoc-Dpr(Mtt)-BHA 레진은 고체형 펩타이드 합성기 원자로로 이동되었다. Fmoc 그룹은 상기 기술된 대로 제거하였고, Fmoc-Trp(Boc)-OH와 같은 그 다음 Fmoc-보호된 아미노산은 기본적인 연결 단계를 통하여 레진에 연결되었다. Fmoc 보호 그룹은 제거되었고 남겨진 아미노산은 아미노산 서열이 완성될때까지 커플링 및 탈보호 단계의 반복에 의해서 개별적으로 맞는 서열에 첨가되었다. 글루타민산(glutamic acid)에 대해서, Fmoc-Glu(OPip)의 연결이 수행되었다. 완전히 조립된 펩타이드는 펩타이드의 이황화 시리즈에 대해 앞서 기술된 방법으로 N-말단에서 아세틸화되었다. 그런 다음 직교하여(orthogonally) 보호된 사이드 사슬은 제거되었다. 예를 들면, 2-페닐이소프로필(2-phenylisopropyl; OPip) 이스터로서 Glu의 직교적으로 보호된 사이드 사슬 또는 4-메틸트리틸(4-methyltrityl; Mtt)로서 Dpr을 가진 펩타이드 레진은 디클로로메탄에 있는 1% TFA의 처리로 절단하였다. 탈보호된 펩타이드 레진은 NMP에 용해되고 그 후 HBTU DIPEA로 처리하였다. 고리화(음성적 Kaiser's 시험) 후에, 펩타이드-레진은 DCM으로 세척하고 건조하였다. 고리형의 펩타이드는 물이 존재하는 상태에서 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid; TFA) 및 1,2-에탄디싸이올(1,2-ethanedithiol; EDT)를 사용하여 남아있는 보호적 그룹과 함께 레진으로부터 절단하였다. 생성물은 차가운 무수물의 첨가를 통해 침전물로써 모으고 원심분리를 하여 취합하였다. 최종 정제는 역상 C-18 컬럼을 사용하는 역상 HPLC에 의해서 수행하였다. 정제된 펩타이드는 동결건조하여 모은 후 전자 분무 방법(eletron spray methodology)를 사용하는 질량 분석으로 그것의 질량을 분석하였다.
화학식 1의 양이온성 펩타이드의 예시
Compound
Peptide 1
Figure pct00015

Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-P e-Arg-Trp-Cys-NH2　(서열번호 1)
1 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 2)
2 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 3)
3 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2
Tle = t-butyl glycine (서열번호 4)
4 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 5)
5 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 6)
6 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 7)
7 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 8)
8 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 9)
9 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2　(서열번호 10)
10 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 11)
11 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 12)
12 Ac-Arg- cyclo[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 13)
13 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 14)
14 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 15)
S1 Ac-Arg- cyclo[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 16)
Atc =
Figure pct00016
S2 Ac-Arg- cyclo[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 17)
QAla =
Figure pct00017
S3 Ac-Arg- cyclo[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 18)
sChp =
Figure pct00018
S4 Ac-Arg- cyclo[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 19)
X=
Figure pct00019
15 Ac-Arg-cyclo[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 20)
16 Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 21)
17 Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 (서열번호 22)
18 Ac-Arg-cyclo[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH2 (서열번호 23)
19 Ac-Arg-cyclo[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH2 (서열번호 24)
S5 Ac-Arg-cyclo[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 25)
S6 Ac-Arg-cyclo[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 26)
S7 Ac-Arg-cyclo[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 27)
S8 Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 28)
S9 Ac-Arg-cyclo[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 29)
S10 Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 30)
S11 Ac-Arg-cyclo[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 (서열번호 31)
S12 Ac-Arg-cyclo[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (서열번호 32)
S13 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (서열번호 33)
S14 Ac-Arg-cyclo[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (서열번호 34)
S15 Ac-Arg-cyclo[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 35)
D1 Ac-Arg-cyclo[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 36)
D2 Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 37)
20 Ac-Arg-cyclo[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 38)
21 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 39)
D3 Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Val-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 40)
D4 Ac-TzAla-cyclo[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 41)
TzAla = 3-(1,2,4-triazol-1-yl)-L-Ala
Figure pct00020
22 Ac-Glu-cyclo[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호 42)
23
Figure pct00021

Ac-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-OH (서열번호 43)
24
Figure pct00022

H-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-OH (서열번호 44)
25
Figure pct00023

H-Arg-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (서열번호 45)
표 1의 특정 양이온성 폴리펩타이드는 하기에 기재된 분석에서 활성을 시험하였다. 데이터는 표 2에 나타나있다.
펩타이드 시험:
방사성리간드 ( radioligand ) 결합 분석:
본 발명의 고리형 펩타이드의 수용체로부터 결합 계수(3/4) 또는 방사능-표지된 리간드를 대체하기 위한 억제 농도(IC50)를 결정하기 위한 수용체 결합 분석은 당업계에 잘 알려져있는 방법으로 수행하였다.
예를 들면, 결합 분석을 위한 세포막 준비는 안정적으로 hMC 수용체 아형(subtype) 1, 3, 4 또는 5를 나타내도록 형질전환시킨 CHO-KI 세포로부터 준비되었다. [125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)- alpha-MSH ([125I]- NDP-a-MSH 결합의 경쟁적 억제는 폴리프로필렌(polyprolylene) 96 웰 배양접시에서 수행하였다. 간단하게, 상기에 기술한 대로 준비한 세포 막(1-10 ㎍ 단백질/웰)은 0.2% BSA, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2 및 0.1 mg/mL bacitracin을 포함하는 50 mM Tris-HCl pH 7.4에서 증가하는 농도의 시험 화합물 및 0.1-0.3 nM [125I]-NDP-a-MSH과 함께 37℃에서 약 120분 동안 배양하였다. 결합된 [125I]-NDP-a-MSH 리간드는 0.1%(w/v) 폴리에틸렌이민(polyethylenimine; PEI)으로 미리 적셔진 GF/C 유리 섬유사 여과 접시(Unifilter® , Meriden, CT, 미국)를 통과하는 여과에 의해 자유 [125I]-NDP-a-MSH로부터 분리되었다. 필터는 약 0-4℃의 온도에서 pH 7.4의 50 mM Tris-HCl로 세번 세척하였고, 방사성 분석에 사용하였다. 결합 데이터는 컴퓨터-기반의 비-선형 회귀분석(non-linear regression analysis)에 의해 분석하였다.
고리형 AMP 자극 분석:
본 발명의 고리형 펩타이드의 작용제(agonist) 또는 대립제(antagonist) 상태를 결정하기 위한 기능적 분석은 당업계에 잘 알려진 방법으로 수행하였다.
전자화학발광(electrochmiluminescence; ECL) 분석
펩타이드에 의한 세포내부 고리형 AMP(cAMP)의 자극 수치는 전자화학발광(ECL) 분석(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD, 미국; 여기서 "MSD"로 언급한다)에 의해 양(dose) 의존적으로 결정되었다. 간단하게, 안정적으로 hMC 수용체 아형을 발현하는 CHO-K1 세포는 RMPI 1640® 분석 완충용액(0.5 mM IBMX 및 0.2% 단백질 칵테일(MSD 차단제(blocker) A)를 포함하는 RMPI 1640 완충용액)에 용해하였다. 안정적으로 hMC 수용체 아형 1, 3, 4 또는 5를 발현하는 형질전환 CHO-K1 세포의 약 7,000 세포/웰을 통합된 탄소 전극(integrated carbon electrode)을 포함하고 항-cAMP 항체로 코팅된 384-웰 Multi-Array 배양접시(MSD)에 분배하였다. 시험 화합물의 농도를 증가시키며 첨가하였고 세포는 37℃에서 약 40분 동안 배양하였다. 0.2% 단백질 칵테일 및 2.5 nM TAG™ 루데니움(ruthenium)-표지된 cAMP(MSD)를 포함하는 세포 용리 완충용액(pH 7.3의 MgCl2 및 Triton X-100®을 포함하는 HEPES-완충된 살린 용액)을 첨가하였고 세포는 상온에서 약 90분 동안 배양하였다. 두 번째 배양 단계의 마지막에, 판독(read) 완충용액(pH 7.8의 ECL 공동-반응체 및 Triton X-100를 포함하는 Tris-완충된 용액)을 첨가하였고 세포 용리물에서 cAMP의 수치를 Sector Imager 6000 reader®(MSD)을 사용하는 ECL 검출에 의해서 즉시 결정하였다. 데이터는 컴퓨터-기반의 비-선형 회귀 분석(Xl fit; IDBS)를 사용하여 분석하였고, EC50 값으로 나타내었다. EC50은 최대의 반응 응답의 50%를 얻기위해 필요한 작용제의 농도를 나타내는데, 예를 들면, 분석으로 결정된 것으로서 cAMP의 최대 수치의 50%를 상기에 기재하였다.
cAMP 측정 분석:
인간 MC4-R 형질전환된 세포는 96 웰 배양접시에 가득 찰 정도로 배양하였다(약 250,000 세포/웰의 농도로 배양). 세포는 0.2 mM 이소부틸메틸잔틴(isobutylmethylxanthine; IBMX) 및 증가하는 농도의 펩타이드 또는 대안적으로 20 nM NDP-MSH의 존재에서 펩타이드를 갖는 세 개의 세트로 처리하였다. 세포는 비슷하게 처리하였으나 200 ㎕의 부피에서 오직 20 nM NDP-MSH를 갖는 것을 양성 대조군으로 하였다. 또한 음성 대조군으로 완충용액만 갖는 것도 포함하였다. 37℃에서 한시간 동안 배양한 뒤, 세포는 세포 용리 완충용액을 50 ㎕ 첨가하여 용리하였다. 상기 배양 배지의 250 ㎕에 축적된 총 cAMP는 상업적으로 이용 가능한 낮은 pH cAMP 분석 키트를 사용하여 제조사(Amersham Biosciences)의 안내에 따라 정량하였다. 양성 대조군인 알파-MSH와 같거나 높은 범위의 cAMP 축적을 나타내는 펩타이드는 작용제로서 판단하였다. 작용제에대한 데이터는 EC50 값을 결정하기 위해 투영되었고 곡선으로 맞춰졌다. 음성 대조군(알파-MSH가 없는 완충용액 공백)과 같은 범위의 축적을 나타내는 펩타이드는 시험 농도에서 비효과적이었다. 정지된 축적을 나타내는 펩타이드는 만일 분석에 알파-MSH 또한 존재할 때 cAMP에 억제가 있다면 억제제로 판단하였다. 비슷한 분석은 hMC-IPv, hMC-3R, 및 hMC-5R 세포를 이용해서 수행할 수 있다.
β- 갈락토시다제 (β- galactosidase ; β- Gal ) 리포터 시스템을 통한 cAMP 축적 측정:
기능적인 리포터 시스템으로서 β-갈락토시다제(β-Gal)을 사용하는 효소 단편 상보성(complementation)(EFC) 시스템을 이용하는 화학발광 판독 시스템을 사용하였다. 다양한 멜라노코르틴(melanocortin) 수용체 시스템을 위한 이 분석 시스템은 상업적으로 이용가능하다(cAMP Hunter GPCR 분석 시스템, Discoverx Corp, Fremont, CA). 이 분석은 효소 수용체(Enzyme Acceptor)를 위한 EA 및 효소 공여체(Enzyme donor)를 위해 ED의 두 개의 상보적인 부분으로 나눠지는 β-Gal 효소를 활용한다. 상기 분석에서, cAMP와 융합되는 ED 부분은 cAMP-특이적인 항체에 결합하기 위한 세포에 의해 생성된 cAMP와 경쟁하도록 한다. 그런 다음, EA를 첨가하여 결합하지 않은 ED-cAMP와 함께 활성화 β-Gal을 형성하도록 한다. 상기 활성화 효소는 화학발광체(chemiluminescent) 기질을 표준 마이크로플레이트 판독기에서 판독되는 출력 시그날을 형성하도록 변환한다. 간단하게, 웰 당 10000개의 세포를 하루동안 배양하고 각 웰은 세포 분석 완충용액(5 ㎕) 및 cAMP 항체 시약(5 ㎕)에 있는 시험 화합물의 4X 연속적인 농도로 37℃에서 30분 동안 배양하였다. ED-cAMP 연결된 효소 단편 및 리포터 기질(Emerald II-Galacton Staar, 5:1)를 포함하는 세포 용리 완충용액(20 ㎕)를 첨가하고 상온에서 60분 동안 배양하였다. 그런 다음, EA β-Gal 단편 시약의 20 ㎕를 첨가하였다. 상온에서 120분 동안 더 배양한 다음, 플레이트 판독기(Envision)에 의해 화학발광도(chemiluminescence)를 측정하였고 데이터는 시험 펩타이드에 대한 EC50 값을 계산하는 데 사용하였다.
상기 결과는 표 2에 나타내었다.
본 발명에서 유용한 실험예 양이온성 폴리펩타이드의 EC50 ( nM ) 값
cAMP 분석(EC-50) EC50 값의 비율
화합물 MC1R MC3R MC4R MC5R MC1/4 MC3/4 MC5/4
펩타이드 1 5.8 5.3 0.3 1600 20 20 5333
1 0.47 0.79 0.70 91 0.68 1.13 130
2 0.69 0.96 1 420 0.69 0.96 420
3 1 0.7 0.7 672 1 1 930
4 1.25 1.59 1.34 782 0.93 1.19 584
5 4.1 405.8 1.15 1085 4 350 945
6 30.4 4.3 0.7 467 40 6 662
7 273 >10 μM 34 259 8 >290 7
8 71 8.6 1.6 255 40 5 155
9 248 81 3 1490 90 30 530
10 6.2 3.9 2.7 2.31 1.45
11 300.9 >1000 45.1 6.67 >22.2
12
13 280 >10 μM 56 707 5 >200 13
14 169 >10 μM 24 283 7 >400 12
15 4 1 0.26 42 15 3.8 161
16 888 3158 7.5 >10000 120 420 >1138
17 195 233 13.7 2181 15 17 159
22 1.7 9.9 <0.5 1282 >3 >20 >2563
본 발명의 이온성 복합체 및 약학적 조성물의 제조
실험예 1: 혼합제 ( formulation ) 2A의 제조( 펩타이드 1 및 mPEG -10,000- 모노카복실레이트 )
물 8.4g에 있는 mPEG-10,000-모노-카복실레이트(5.4g)의 혼합물은 바이알(vial)에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 봉합하였으며 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 맑고 점성이 있는 용액을 만들었다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치(aseptic flow hood)로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1 mL에 100 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 맑고 점성이 있는 용액으로 수득하였다. 9.9 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 2: 혼합제 2B의 제조( 펩타이드 1 및 PEG -10,000- 디카복실레이트 )
물 2.0g에 있는 mPEG-10,000-카복실레이트(2.7g)의 혼합물은 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 봉합하였으며 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 맑고 점성이 있는 용액을 만들었다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(0.5 mL에 50 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 맑고 점성이 있는 용액으로 수득하였다. 10.8 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 3: 혼합제 2C의 제조( 펩타이드 1 및 mPEG -20,000-모노- 카복실레이트 )
3.5g의 프로필렌 글리콜(propylene glycol)-에탄올-물 혼합물(40: 15: 45 비율 v/v)에 있는 mPEG-20,000-카복실레이트(1.8g)의 혼합물은 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 봉합하였으며 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 맑고 점성이 있는 용액을 만들었다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(0.5 mL에 30 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 맑고 점성이 있는 용액으로 수득하였다. 6 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 4: 혼합제 2D의 제조( 펩타이드 1 및 소듐 DPPA )
8.6g의 1:1 프로필렌 글리콜-물 혼합물에 있는 소듐 DPPA(302 mg)의 혼합물은 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 봉합하였으며 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 지방 분산을 수득하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1 mL에 100 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 비-점성 분산으로서 수득하였다. 9.6 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 5: 혼합제 2E의 제조( 펩타이드 1 및 소듐 스테아레이트 ( stearate ))
물 8.3g에 만니톨(mannitol)(300 mg) 및 소듐 스테아레이트(165 mg)의 혼합물을 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 봉합하였으며 75℃에서 0.5시간 동안 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 바이알을 냉각하는 동안 1.0N 아세트산의 약 400 ㎕을 pH가 6-7 범위 안에 되도록 맞추기 위하여 첨가하였다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 봉합하였으며 121℃에서 15분 동안 멸균하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.0 g 수용액에 100 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 비-점성의 현탁액으로 수득하였다. 9.7 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 6: 혼합제 #3B의 제조(소듐 스테아레이트 및 mPEG -2,000- DSPE 와 펩타 이드 1)
물 10.8 mL에 mPEG-2000-DSPE(1.85 g) 및 소듐 스테아레이트(100.1 mg)의 혼합물을 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 바이알을 냉각하는 동안 아세트산의 약 240 ㎕을 pH가 6-7 범위 안에 되도록 맞추기 위하여 첨가하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 비-점성의 현탁액으로 수득하였다. 10.1 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 7: 혼합제 #3C의 제조( 펩타이드 1 및 소듐 DPPA 및 PEG -10,000- 디카복실레이트 )
물 9.1 mL에 PEG-10,000-디카복실레이트(1.68 g) 및 소듐 DPPA(362.4 mg)의 혼합물을 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 현탁액으로 수득하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 현탁액으로 수득하였다. 10.6 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 8: 혼합제 #3D의 제조( 펩타이드 1 및 소듐 DPPA 및 PEG -3,350)
PEG-3,350(10 mL 수용액에 1.8 g 포함된) 및 소듐 DPPA(363 mg)의 혼합물을 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 현탁액으로 수득하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 현탁액으로 수득하였다. 10.1 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 9: 혼합제 #3E의 제조( 펩타이드 1 및 소듐 DPPA , PEG -3,350, 및 소듐 CMC )
소듐 CMC(Av MW 90,000)의 수용액(9.0 mL에 72 mg)은 PEG-3,350(1.8 g)과 혼합하였다. 상기의 투명한 수용액에 소듐 DPPA(216 mg)을 첨가하였다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 현탁액으로 수득하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 밝은 우유같이 하얗고 불투명한 현탁액으로 수득하였다. 10.9 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 10: 혼합제 #3F의 제조( 펩타이드 1 및 mPEG -2,000 및 소듐 CMC )
소듐 CMC(Av MW 90,000)의 수용액(10.8 mL 또는 6.7 mg/mL에 72 mg)은 mPEG-2,000(1.85 g)과 혼합하였다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 121℃에서 15분 동안 멸균하여 균질한 투명한 용액을 수득하였다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 대안적으로, 소듐 CM 및 mPEG-2,000-DSPE의 혼합물을 포함하는 바이알의 내용물은 하루 동안 혼합하여 0.2 ㎛ 필터를 통과한 맑은 용액을 수득하였다. 상기 바이알은 무균의 클린벤치 안에서 열었고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 맑은 용액으로 수득하였다. 10.5 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 11: 혼합제 #4B의 제조( 펩타이드 1 및 mPEG -2,000- DSPE )
mPEG-2,000-DSPE(1.855 g) 및 만니톨(181 g)의 혼합물은 주입을 위해(10분 동안 질소 제거한) 8.8 mL의 물에 넣어 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 부드럽게 회전시켜 물과 함께 모든 고체 성분이 완전히 젖도록 하였다. 그런 다음, 121℃에서 15분 동안 멸균하였다. 이 단계에서 바이알의 내용물은 맑은 용액이었다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 상기 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 1시간 동안 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 맑은 용액으로 수득하였다. 8.7 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 12: 혼합제 #4C의 제조( 펩타이드 1 및 mPEG -2,000- DSPE 및 CMC )
8.9 mg/mL의 농도의 소듐 CMC(Av MW 90,000)의 수용액은 주입을 위하여 질소를 제거한 물에 준비하였다. 바이알에 넣어진 9.8 mL의 상기 용액에 mPEG-2,000-DSPE(1.853 g) 및 만니톨(182 mg)을 첨가하였다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 부드럽게 회전시켜 물과 함께 모든 고체 성분이 완전히 젖도록 하였다. 그런 다음, 121℃에서 15분 동안 멸균하였다. 이 단계에서 바이알의 내용물은 맑은 용액이었다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 상기 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 1시간 동안 혼합하였다. 혼합된 펩타이드는 균질한 맑은 용액으로 수득하였다. 8.0 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실험예 13: 혼합제 #4D의 제조( 펩타이드 1 및 mPEG -2,000- DSPE 및 DPPA )
mPEG-2,000-DSPE(1.86 g), 소듐 DPPA(363 mg), 및 만니톨(60.2 g)의 혼합물은 주입을 위해(10분 동안 질소 제거한) 9 mL의 물에 넣어 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 마개로 닫고, 부드럽게 회전시켜 물과 함께 모든 고체 성분이 완전히 젖도록 하였다. 그런 다음, 121℃에서 15분 동안 멸균하였다. 이 단계에서 바이알의 내용물은 밝고 우유같이 하얀 균질성의 현탁액이었다. 바이알을 냉각하는 동안 무균의 클린벤치로 옮겼다. 상기 바이알의 마개를 열고, 0.2 ㎛ 필터를 통과한 미리-여과된 펩타이드 1의 멸균 수용액(1.2 g에 120 mg)을 넣어 1시간 동안 혼합하여, 균질하고 밝은 우유같이 하얀 불투명한 비-점성의 현탁액으로 수득하였다. 9.2 mg/mL 농도의 펩타이드 1을 HPLC 분석을 수행하였다.
실시예 14: 제형 #4E의 제조 (펩티드 1 및 mPEG -2,000- DSPE 및 CMC )
7.2 mg/mL의 농도에서 소듐 CMC의 수용성 용액을 주사를 위한 질소 치환 물에서 제조하였다. 바이알에 있는 이 용액의 10 mL에 mPEG-2,000-DSPE(0.94 g) 및 만니톨(181.7 mg)을 첨가하였다. 바이알을 마개로 막은 후 모든 고체 성분이 용매로 완전히 젖도록 부드럽게 회전시켰다. 그 후 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 이런 단계에서 바이알의 내용물은 투명한 무색 용액이었다. 바이알을 냉각시 무균 유동 후드에 옮겼다. 바이알을 개방시킨 후, 0.2 um 필터를 통해 사전 필터된 펩티드 1(1.2 g에서 120 mg)의 멸균 수용액을 1시간 동안 그것에 혼합시켰다. 제형화된 펩티드는 균일 투명한 용액으로 획득하였다. HPLC 분석은 9.6 mg/mL의 펩티드 1 농도를 분석하였다.
실시예 15: 제형 #4F의 제조 (펩티드 1 및 mPEG -2,000- DSPE 및 DPPA )
mPEG-2,000-DSPE(0.954 g), 소듐 DPPA(183.7 mg), 및 만니톨(61.7 mg)의 혼합물을 바이알에서 주사를 위한(10분 동안 질소 치환된) 9.6 mL의 물에 포함시켰다. 바이알을 마개로 막은 후 모든 고체 성분이 용매로 완전히 젖도록 부드럽게 회전시켰다. 그 후 121℃에서 15분 동안 멸균시켰다. 이런 단계에서 바이알의 내용물은 밝은 유백색 균질 현탁액이었다. 바이알을 개방시킨 후, 균일한 밝은 유백색 불투명한 비점착성 현탁액을 획득하기 위해 0.2 um 필터를 통해 사전 필터된 펩티드 1(1.2 g에서 120 mg)의 멸균 수용액을 1시간 동안 그것에 혼합시켰다. HPLC 분석은 9.9 mg/mL의 펩티드 1 농도를 분석하였다.
실시예 16: 펩티드 1, mPEG -2,000- DSPE , CMA 및 D- 만니톨을 갖는 제형의 제조
Figure pct00024
* 펩티드 농도에 기초
하기 제조는 10 mL 제형을 기초로 하고 상기 표에서 1 mL 최종 부피를 제공하기 위해 쉽게 축소될 수 있다.
소듐 CMC(Av MW 90,000)(80 mg) 및 D-만니톨(220 mg)의 수용액을 교반 막대 및 마개를 가진 사전에 무게를 잰 바이알에 주사를 위한 7 mL 물에 포함시켰다. 이 용액에 고체 소듐 mPEG-2,000-DSPE(1 g)를 첨가하였다. 바이알을 마개로 막은 후 밀봉시켰다. 60℃에서 수조 세트에 넣고 내용물을 교반시켰다. 대안으로, 바이알을 60℃로 유지된 오븐에 높을 수 있다. 처음에 바이알의 내용물이 흐려질 수 잇으나, 1-2시간 내에 투명한 균일 용액으로 변할 것이다. 바이알은 상온이 되도록 한다. 그런 다음 마개를 개방한 후 펩티드 1의 수용액(이것의 총 펩타이드 함량에 기초하여 1 mL에서 100 mg)을 그것에 혼합시켰다. 내용물은 순간적으로 흐려질 수 있으나, 혼합 즉시 투명한 균일 용액으로 변할 것이다. 바이알은 무게를 잰 후 통 함량의 중량을 주사 용액을 위한 물의 요구량을 첨가함으로써 10.1 gm으로 조정하였다. 생성된 제형을 혼합한 후 무균 유동 후드 내부 0.2 um 필터를 통해 필터시켰다. 제형화된 펩티드는 균일 투명한 용액으로 획득하였으며 펩티드-1의 10 mg/ml 농도를 확인하기 위해 HPLC에 의해 분석하였다.
실시예 17: 펩티드 1, 소듐 DPPA , 및 PEG -3, 350를 갖는 제형의 제조
Figure pct00025
* 펩티드 농도에 기초
하기 제조는 10 mL 제형을 기초로 하고 상기 표에서 1 mL 최종 부피를 제공하기 위해 쉽게 축소될 수 있다.
사전 무게를 잰 마개가 있는 바이알에 1.2 gm의 PEG-3350 및 8 mL의 주사를 위한 물을 첨가하였다. 내용물을 혼합에 의해 용해시킨 후 302 mg의 소듐 DPPA를 첨가시켰다. 바이알을 마개로 막은 후 밀봉시킨 후, 균일한 유백색 불투명한 현탁액을 제공하기 위해 121℃에서 15분 동안 고압멸균된 오토클레이브에 놓았다. 바이알의 냉각시 무균 유동 후드에 옮겼다. 바이알의 마개를 개방한 후, 0.2 um 필터로 사전 필터된, 펩티드 1의 수용액(이것의 총 펩타이드 함량에 기초하여 1 mL에서 100 mg)을 그것에 혼합시켰다. 바이알의 총 함량은 주사를 위한 물의 적절한 양의 첨가에 의해 10.1 gm으로 조정하였다. 혼합 시, 제형화된 펩티드는 균일한 유백색 불투명한 현탁액으로 획득하였다. 제형화된 펩티드는 펩티드-1의 10 mg/ml 농도를 확인하기 위해 HPLC에 의해 분석하였다.
실시예 18: 약물 동력학을 평가하기 위해 게잡이 원숭이( Cynomolgus monkey )에 제형을 투여
게잡이 원숭이(3 내지 7 kg의 평균 체중 범위)의 그룹을 상기 설명된 각 제형 및 제형 3A에 대한 6개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 집단에서 각 원숭이는 0.5 mg/kg 체중에서 계산된 제형의 단일 일시 투여량으로 견갑골 영역에 피하로 투여하였다. 혈액 샘플을 36 또는 48시간까지 투여 후 30분에 다양한 시점에서 채취하였다. 혈장을 채취한 후 LC-MS/MS 기술을 이용하여 펩티드 약물 농도 분석을 하였다. 약물 동력학적 데이타는 하기 표 3에 나타내었고, 약물 동력학적 프로파일은 도 1, 도 2 및 도 3에서 도표로 개진한다.
[표 3]
제형에 대한 약물 동력학적 데이타(N = 6; 투여량 = 0.5 mg/Kg 시트르산염 완충용액에서 펩티드 1을 포함하는 대조군 제형)
Figure pct00026
Figure pct00027
*%Fr는 대조군 4A에 비교하여 제형의 생체이용률을 나타낸다.
예시된 펩티드-1의 이온 복합체로 비교 약물 동력학 연구의 결과로부터 명백한 바와 같이, C-max(복합 3D로 관찰된 1100 ng/mL 대 228 ng/mL의 펩티드 1 Cmax)의 현저한 감소가 있었다. 본 발명의 많은 다른 이온 복합체는 펩티드-1과 비교하여 무딘 C-max의 유사 범위를 보였다. 이 외에도, T-max 또한 여러 개의 이런 이온 복합체(펩티드-1의 T-max는 많은 이온 복합체가 가지는 다양한 시간의 T-max에 대비하여 0.5 hrs이었다)로 상당히 증가하였다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참조문헌의 기술은 이들의 전체가 참고로 통합된다.
본 발명은 이의 예시적인 실시예로 참조하여 구체적으로 보여주고 설명되어 있는 반면, 형태 및 세부 사항에서 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 포함되는 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 그 안에서 제조될 수 있는 것은 당업자에 의해 이해될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> RHYTHM METABOLIC, INC.

<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
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<140> PCT/US2014/029421
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<212> PRT
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peptide"
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<221> source
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<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> homoCys
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<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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<221> source
<223> /note="N-term Ac"
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<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Penicillamine
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(4)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> homoCys

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<221> source
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<213> Artificial Sequence
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<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> source
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<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(4)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> homoCys

<220>
<221> source
<223> /note="C-term NH2"
<400> 33
Arg Cys Ala Phe Arg Trp Cys
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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<221> source
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<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Penicillamine
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<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(4)
<223> D-amino acid
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> homoCys

<220>
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Arg Xaa Ala Phe Arg Trp Cys
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<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> source
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peptide"
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<221> source
<223> /note="N-term Ac"
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<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
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<221> MOD_RES
<222> (3)..(4)
<223> D-amino acid
<220>
<221> source
<223> /note="C-term NH2"
<400> 35
Arg Cys Ala Phe Arg Trp Cys
1 5
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> source
<223> /note="N-term Ac"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> homoCys
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
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<220>
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<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 4-chloro-D-Phe
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<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> D-Beta-(3-pyridiyl)-Ala
<220>
<221> MOD_RES
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4-pyrimidinyl(carbonyl)amino-Phe
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> D-Beta-(3-pyridiyl)-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> (E)-N6-(N,N'-diethylcarbamimidoyl)-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-amino acid
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<222> (1)..(1)
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<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> D-amino acid
<220>
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> D-amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(7)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> D-amino acid
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<222> (1)..(6)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
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<213> Artificial Sequence
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<222> (3)..(3)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide"
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<221> source
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<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 4-fluoro-D-Phe
<220>
<221> source
<223> /note="C-term NH2"
<400> 63
Arg Cys Ala Ser Phe Arg Trp Cys
1 5
<210> 64
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> source
<223> /note="N-term Ac"
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(8)
<223> /note="Cyclic peptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> D-amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 4-cyano-D-Phe
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1 5
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Claims (56)

  1. 양이온 폴리펩티드 및 PEG-카르복실산; 10 또는 그 이상의 탄소원자를 갖는 지방산; 인지질; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 음이온 부형제를 포함하는 이온 복합체.
  2. 제 1항에 있어서, 음이온 부형제에 대한 양이온 펩티드의 몰비가 약 1 : 1 내지 1 : 10의 범위인 이온 복합체.
  3. 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 부형제는 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키딘산(arachidic acid), 미리스트올레산(myristoleic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 사피에닉산(sapienic acid), 올레산(oleic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 박센산(vaccenic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리노엘라이드산(linoelaidic acid), 알파-리놀레산(α-linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid), 및 피탄산(phytanic acid)으로 구성된 군으로부터 선택된 지방산인 이온 복합체.
  4. 제 3항에 있어서, 지방산은 스테아르산인 이온 복합체.
  5. 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 부형제는 인지질인 이온 복합체.
  6. 제 5항에 있어서, 인지질은 L-알파-포스파티딘산(L-α-phosphatidic acid), 1-올레일 리소포스파티딘산(1-oleoyl lysophophatidic acid), L-알파-포스파티딜글리세롤(L-α-phosphatidylglycerol), 1,2-디-O-테트라데실-sn-글리세로-3-포스포-(l'-rac-글리세롤)[1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycero-3-phospho-(l'-rac-glycerol)], l,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-(l'-rac-글리세롤)[l,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(l'-rac-glycerol)], l,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine), l,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜산(l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid), l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티딜산(l,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid), mPEG-2,000-DSPE, mPEG-5,000-DSPE, 1-(1,2-디헥사데카노일포스파티딜)이노시톨-4,5-비스포스페이트[1-(1,2-dihexadecanoylphosphatidyl)inositol-4,5-bisphosphate], 트리소듐 염(trisodium salt), 및 1-(1,2-디헥사데카노일포스파티딜)이노시톨-3,4,5-트리포스페이트[1-(1,2-dihexadecanoylpho sphatidyl)inositol-3,4,5-triphosphate], 테트라소듐 염(tetrasodium salt), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜글리세롤(1-palmitoyl-2-oleoylphosphatidylglycerol), 1-팔미토일-2-아라키도노일--sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol), DSPG, DPPG, DEPG, DOPG, DEPA, DOPA, DSPS, DPPS, DEPS, DOPS, L-알파-리소포스파티딜세린(L-α-lysophosphatidylserine), L-알파-리소포스파티딜이노시톨(L-α-lysophosphatidylinositol), 테트라데실포스포닌산(tetradecylphosphonic acid), L-알파-포스파티딜이노시톨-4-포스페이트(L-α-phosphatidylinositol-4-phosphate), L-알파-포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(L-α-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate), 1,2-디피타노일-sn-글리세로-3-포스페이트(1,2-diphytanoyl-sn-glycero-3-phosphate), 1,2-디-O-테트라데실-sn-글리세로-3-포스포-(l'-rac-글리세롤)[1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycero-3-phospho-(l'-rac-glycerol)], mPEG-2,000-DSPE, mPEG-5,000-DSPE 및 이들의 혼합물로부터 선택된 이온 복합체.
  7. 제 5항에 있어서, 인지질은 L-알파-포스파티딘산(L-α-phosphatidic acid), 1-올레일 리소포스파티딘산(1-oleoyl lysophophatidic acid), 테트라데실포스포닌산(tetradecylphosphonic acid), L-알파-포스파티딜글리세롤(L-α-phosphatidylglycerol), L-알파-포스파티딜이노시톨(L-α-phosphatidylinositol), L-알파-포스파티딜세린(L-α-phosphatidylserine), 1,2-디-O-테트라데실-sn-글리세로-3-포스포-(l'-rac-글리세롤)[1,2-di-O-tetradecyl-sn-glycero-3-phospho-(l'-rac-glycerol)], l,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-(l'-rac-글리세롤)[l,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(l'-rac-glycerol)], l,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine), l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(1,2-distearoyl-sft-glycero-3-phospho-L-serine), 디스테아로일 포스파티딜글리세롤(Distearoyl Phosphatidyglycerol), 디팔미토일 포스파티딜글리세롤(Dipalmitoyl Phosphatidyglycerol), l,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파타딘산[l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid (DPP A)], l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파타딘산(l,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid), mPEG-2,000-DSPE, mPEG-5,000-DSPE, 1-(1,2-디헥사데카노일포스파티딜)이노시톨-4,5-비포스페이트[1-(1,2-dihexadecanoylpho sphatidyl)inositol-4,5-bisphosphate], 트리소듐 염(trisodium salt), 및 1-(1,2-디헥사데카노일포스파티딜)이노시톨-3,4,5-트리포스페이트[1-(1,2-dihexadecanoylpho sphatidyl)inositol-3,4,5-triphosphate], 테트라소듐 염(tetrasodium salt) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 이온 복합체.
  8. 제 5항에 있어서, 음이온 지질은 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딘산(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid)인 이온 복합체.
  9. 제 5항에 있어서, 음이온 지질은 mPEG-2,000-DSPE로서 여기서 DSPE는 l,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(l,2-disteroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)인 이온 복합체.
  10. 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 부형제는 PEG-카르복실산(PEG-carboxylic acid)인 이온 복합체.
  11. 제 10항에 있어서, PEG-카르복실산은 PEG-10,000-모노카르복실레이트, PEG-20,000-모노카르복실레이트, mPEG-1,000-모노카르복실레이트, mPEG-2,000-모노카르복실레이트, mPEG-5,000-모노카르복실레이트, mPEG-10,000-모노카르복실레이트, mPEG-20,000- 모노카르복실레이트, mPEG-30,000-모노카르복실레이트, mPEG-40,000-모노카르복실레이트, PEG-l,000-디카르복실레이트, PEG-2,000-디카르복실레이트, PEG-3,500-디카르복실레이트, PEG-5,000-디카르복실레이트, PEG-7,500-디카르복실레이트, PEG-10,000-디카르복실레이트, 및 Y-형(shape) PEG-40,000-모노카르복실레이트로부터 선택된 이온 복합체.
  12. 제 11항에 있어서, PEG-카르복실산은 PEG-5000-모노카르복실레이트, PEG-10,000-모노카르복실레이트, PEG-20,000-모노카르복실레이트, mPEG-5000-모노카르복실레이트, mPEG-10,000-모노카르복실레이트, mPEG-20,000-모노카르복실레이트, PEG-5000-디카르복실레이트, 및 PEG-10,000-디카르복실레이트로부터 선택된 이온 복합체.
  13. 제 1항에 있어서, 음이온 부형제의 조합을 포함하는 이온 복합체.
  14. 제 13항에 있어서, 음이온 부형제의 조합은 스테아린산(stearic acid) 및 mPEG-2,000-DSPE; DPPA 및 PEG-10,000-디카르복실레이트; DPPA 및 mPEG-2,000-DSPE; mPEG-2,000-DSPE 및 CMC; 및 mPEG-2,000-DSPE로부터 선택된 이온 복합체.
  15. 제 1항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 양전하를 갖는 이온 복합체.
  16. 제 1항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 구조식 (I)에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Figure pct00028
    (I)
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    여기서,
    R1은 -H, 또는 Cl-C6 아실이고;
    R2는 -NR3R4, 또는 -OR5, 여기서 R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 Cl-C6 알킬이며;
    A1은 Arg, Lys, Orn, His, Nle, Phe, Val, Leu, Trp, Tyr, Ala, Ser, Thr, Gin, Asn, Asp, Glu, 또는 TzAla로부터 선택되는 아미노산 잔기이고; 또는 A1은 부재(absent)이며; 또는
    A1은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18 아릴, 선택적으로 치환된 C5-C18 헤테로아릴, 아랄킬이되 여기서 아릴 위치는 선택적으로 치환된 C6-C18 아릴, 및 알킬 위치는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 헤테로아랄킬이되 여기서 헤테로아릴 위치는 선택적으로 치환된 C5-C18 헤테로아릴, 및 알킬 위치는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬로부터 선택되는 모이어티이고;
    A2 및 A8은 각각 독립적으로 Cys, hCys, Pen, Asp, Glu, Lys, Orn, Dbu. 또는 Dpr로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, 여기서 A2 및 A8은 그들 각각의 측쇄 사이에 공유결합을 형성할 수 있도록 선택된 쌍(pairwise)이며;
    A3은 Ala, Tie, Val, Leu, He, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gin, Sar, Gly, Asn, 또는 Aib로부터 선택되는 아미노산 잔기이거나 부재이고;
    A4는 부재이거나 선택적으로 치환된 His, Ate, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gln, , Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp 또는 잔기 X, 여기서 X는 하기 구조식에 의해 나타내어지는 아미노산으로부터 선택되는 아미노산 잔기이며
    Figure pct00029
    ;
    A5는 선택적으로 치환된 Phe, 선택적으로 치환된 1-Nal, 또는 선택적으로 치환된 2-Nal이고;
    A6는 Arg이며; 및
    A7은 Trp이고,
    여기서 A3 및 A4가 둘 모두 부재하지 않다면, 임의의 아미노산 잔기는 L- 또는 D-배열(configuration) 중 어느 하나임.
  17. 제 16항에 있어서, A3는 D-아미노산인 이온 복합체.
  18. 제 16항에 있어서, A4는 L-아미노산인 이온 복합체.
  19. 제 16항에 있어서, A4는 부재인 이온 복합체.
  20. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 선택적으로 치환된 D-Phe인 이온 복합체.
  21. 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 5개의 방향족 탄소 중 어느 하나에 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 또는 -OCH3로부터 선택된 치환물로 선택적으로 치환된 이온 복합체.
  22. 제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 하기로부터 선택된 D-아미노산 잔기인 이온 복합체:
    Phe, Phe(2'-F), Phe(2'-Cl), Phe(2'-Br), Phe(2'-I), Phe(2'-CN), Phe(2'-CH3), Phe(2'-OCH3), Phe(2'-CF3), Phe(2'-N02), Phe(3'-F), Phe(3'- Cl), Phe(3'-Br), Phe(3 '-I), Phe(3'-CN), Phe(3'-CH3), Phe(3'-OCH3), Phe(3'- CF3), Phe(3'-N02), Phe(4'-F), Phe(4'-Cl), Phe(4'-Br), Phe(4'-I), Phe(4'- CN), Phe(4'-CH3), Phe(4'-OCH3), Phe(4'-CF3), Phe(4'-N02), Phe(4'-t-Bu), Phe(2',4'-diF), Phe(2',4'-diCl), Phe(2',4'-diBr), Phe(2',4'-dil), Phe(2',4'-di-CN), Phe(2',4'-di-CH3), Phe(2',4'-di-OCH3), Phe(3',4'-diF), Phe(3',4'-diCl), Phe(3',4'-diBr), Phe(3',4'-dil), Phe(3',4'-di-CN), Phe(3',4'-di-CH3), Phe(3 ',4'-di-OCH3), Phe(3',5'-diF), Phe(3',5'-diCl), Phe(3',5'-diBr), Phe(3',5'-dil), Phe(3',5'-di-CN), Phe(3',5'-diCH3), Phe(3',5'-di-OCH3), 또는 Phe(3',4',5'-triF).
  23. 제 16항 내지 제 18항, 및 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, A4는 His이고, 임의의 치환가능한 위치에 F, CI, Br, I, -CH3, -OH, -CN, 아민, -N02, 또는 -OCH3로부터 선택된 치환물로 선택적으로 치환된 이온 복합체.
  24. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Figure pct00030

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Figure pct00031

    Figure pct00032

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Figure pct00033

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Figure pct00034

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 16항에 있어서, A4는 Ate, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gin, 치환된 His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp 또는 잔기 X로부터 산택되는 아미노산 잔기인 이온 복합체.
  29. 제 28항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 6);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 7);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호:8);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 9);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 10);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (서열번호: 11);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 12);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 13);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 14);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 15);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 16);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 17);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 18); 또는
    Ac-Arg- cyclo [Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 19),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 20);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 21);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 (서열번호: 22);
    Ac-Arg-cyclo[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH2 (서열번호: 23);
    Ac-Arg-cyclo[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH2 (서열번호: 24);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 25);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 26);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 27);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 28);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 29);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 30);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH2 (서열번호: 31);
    Ac-Arg-cyclo[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (서열번호: 32);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (서열번호: 33);
    Ac-Arg-cyclo[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH2 (서열번호: 34);
    Ac-Arg-cyclo[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 35);
    Ac-Arg-cyclo[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2C 또는
    Ac-Arg-cyclo[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 37),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 16항에 있어서,
    A3는 Tie, Val, Leu, He, Cha, Pro, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Phe, Gin, Sar, Gly, Asn, 또는 Aib로부터 선택되는 아미노산 잔기이고; 및
    A4는 Ate, Ala, QAla, Aib, Sar, Ser, Thr, Pro, Hyp, Asn, Gin, 치환된 His, Trp, Tyr, Lys, Arg, sChp, 또는 잔기 X로부터 선택되는 아미노산 잔기인 이온 복합체.
  32. 제 31항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 38);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 39); 또는
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Val-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 40),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-TzAla-cyclo[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 41); 또는
    Ac-Glu-cyclo[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 42),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 7);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Tφ-Cys]-NH2 (서열번호: 9); 또는
    Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 10),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 84);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 85); 또는
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 86) ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 16항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (서열번호: 87);
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (서열번호: 88); 또는
    Ac-Arg-cyclo[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH (서열번호: 89),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 1항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는 하기 구조식 중 어느 하나에 의해 나타내어지는 이온 복합체:
    Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 2);
    Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Ue-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 3);
    Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 4); 또는
    Ac-Arg-cyclo[ Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (서열번호: 5),
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 1항에 있어서, 양이온 폴리펩티드는
    루프롤라이드(Leuprolide); 부세렐린(Buserelin); 히스트렐린(Histrelin); 고세렐린(Goserelin); 데슬로렐린(Deslorelin); 나파렐린(Nafarelin); 프립토렐린(Triptorelin); 아보렐린(Avorelin); 아바렐릭스(Abarelix); 세트로레릭스(Cetrorelix); 데가렐릭스(Degarelix); 가니렐릭스(Ganirelix); 옥트레오타이드(Octreotide); 란레오타이드(Lanreotide); 바프레오타이드(Vapreotide); 파시레오타이드(Pasireotide); 글루카곤(Glucagon); 아밀린(Amylin); 프람린타이드(Pramlintide); 인슐린(Insulin); 글루카곤 유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide-1; GLP-1); GLP-l의 작용제; 인간 성장 호르몬; 익스에나티드(Exenatide); 부갑상선 호르몬(Parathyroid hormone); 부신피질자극 호르몬(Adrenocorticotropic hormone); 보툴리눔독소(Botulinum toxin); 아밀로이드 펩타이드; 콜레시스티키닌(Cholecystikinin); 칼시토닌(Calcitonin); 코노톡신(conotoxin); 프리알트(Prialt); 위 억제 펩타이드(gastric inhibitory peptide); 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor); 성장호르몬 분비 인자(growth hormone releasing factor); 항균성 인자(anti-microbial factor); 글라티라머(Glatiramer); 해마타이드(Hematide); 나시리타이드(Nasiritide); ANF 펩타이드; 앤지오텐신 펩타이드(Angiotensin peptide); ACTH; 멜라노코르틴(Melanocortin); 오피오이드 펩타이드(opioid peptide); 다이놀핀(Dynorphin); 옥시토신(Oxytocin); 옥시토신 유사체(Oxytocin analogs); 바소프레신(vasopressin); 바소프레신 유사체(vasopressin analogs); 소마토스타틴(somatostatin); 및 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogs)로부터 선택되는 이온 복합체.
  39. 제 1항 내지 제 38항 중 어느 한 항의 이온 복합체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  40. 제 39항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 PEG, 폴리올(polyol), 에탄올(ethanol), DMSO, NMP, DMF, 벤질 알콜(benzyl alcohol), 물(water), pH 안정화 완충용액(stabilizing buffered solutions) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  41. 제 40항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 평균 분자량 100 내지 5,000의 PEG인 약학적 조성물.
  42. 제 40항에 있어서, 폴리올은 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 트리프로필렌 글리콜(tripropylene glycol), 글리세롤(glycerol) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  43. 제 39항에 있어서, 양이온 폴리펩티드의 농도는 약 0.01 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 범위 내인 약학적 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 양이온 폴리펩티드의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL인 약학적 조성물.
  45. 제 39항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 부형제의 전하에 대한 양이온 폴리펩티드의 전하를 기반으로 하는 몰비는 약 1 : 1, 약 1 : 2, 약 1 : 3, 약 1 : 4, 약 1 : 5, 약 1 : 6, 약 1 : 7, 약 1 : 8, 약 1 : 9, 또는 약 1 : 10로부터 선택되는 약학적 조성물.
  46. 제 39항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 이온 복합체는 약물 저장부를 형성하기 위한 생리학적 환경에서 침전되는 약학적 조성물.
  47. 제 39항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 추가적인 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, 추가적인 부형제는 pH 안정화 완충용액(stabilizing buffers), 보존제(preservatives), 계면활성제(surfactants), 안정화제(stabilizers), 항산화제(anti-oxidants), 강직화제(tonicity agents), 비-이온 중합체(non-ionic polymers) 및 이온 중합체(ionic polymers)로부터 선택되는 약학적 조성물.
  49. 제 1항 내지 제 38항의 이온 복합체의 치료학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 제 1항 내지 제 38항 중 어느 한 항의 이온 복합체의 양이온 폴리펩티드에 의해 지닌 약효성에 대한 반응인 질환 또는 장애로부터 고통받는 개체를 치료하는 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 질환 또는 장애는 MCR 수용체의 조절에 대한 반응인 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 질환 또는 장애는 치료중인 제 1 당뇨병(treating type 1 diabetes), 제 2 당뇨병(type 2 diabetes), 비만(obesity), 인슐린 저항성(insulin resistance) 및 대사 증후군(metabolic syndrome)으로부터 선택되는 방법.
  52. 하기를 포함하는 양이온 폴리펩티드 및 PEG-카르복실산; 10 또는 그 이상의 탄소원자를 갖는 지방산; 인지질; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 음이온 부형제를 포함하는 이온 복합체의 제조 방법:
    a) 음이온 부형제 및 수용성 부형제 희석제의 혼합물을 제조하는 단계;
    b) 부형제를 안정화시키기에 충분한 조건 하에서 혼합물을 오토클레이브시키는 단계;
    c) 부형제 혼합물에 양이온 폴리펩티드 및 수용성 펩티드 희석제를 포함하는 무균 펩티드 용액을 첨가하는 단계.
  53. 제 52항에 있어서, 부형제 혼합물은 현탁액인 방법.
  54. 제 52항에 있어서, 부형제 혼합물은 용액인 방법.
  55. 하기를 포함하는 양이온 폴리펩티드 및 PEG-카르복실산; 10 또는 그 이상의 탄소원자를 갖는 지방산; 인지질; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 음이온 부형제를 포함하는 이온 복합체의 제조 방법:
    a) 음이온 부형제 및 수용성 부형제 희석제의 혼합물을 용액을 제조하는 단계;
    b) 0.2 마이크론 필터를 통해 단계 a)의 용액을 필터링하는 단계;
    c) 단계 b)의 부형제 용액에 양이온 폴리펩티드 및 수용성 펩티드 희석제를를 포함하는 무균 펩티드 용액을 첨가하는 단계.
  56. 하기를 포함하는 양이온 폴리펩티드 및 PEG-카르복실산; 10 또는 그 이상의 탄소원자를 갖는 지방산; 인지질; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 음이온 부형제를 포함하는 이온 복합체의 제조 방법:
    a) 음이온 부형제, 수용성 부형제 희석제, 및 양이온 폴리펩티드를 포함하는 용액을 제조하는 단계;
    b) 0.2 마이크론 필터를 통해 필터링에 의해 결과로 초래된 용액을 멸균시키는 단계.
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