JP2022065117A - 医薬組成物 - Google Patents

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Sharma Shubh
ファン・デル・プラウ,レオナルドゥス・エイチ・ティー
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ヘンダーソン,バート
Henderson Bart
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Abstract

【課題】活性作用物質の長期にわたる放出をもたらす活性作用物質を含有する医薬組成物のためのイオン性複合体を提供する。【解決手段】カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体に関する。本発明はまた、本発明のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物にも関する。イオン性複合体のカチオンポリペプチドは、薬理活性を有し、複合体は、投与後に、カチオンポリペプチド単独と比較して、複合体のカチオンポリペプチドに対して、より望ましい薬物動態学的プロファイルを提供することができる。そのため、本発明は、イオン性複合体およびイオン性複合体のカチオンポリペプチドに応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体を含む医薬組成物の使用にも関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2013年3月15日に提出された米国仮特許出願第61/792,440
号明細書の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照によって本明細書において組み
込まれる。
活性作用物質の薬物動態学的特質を増強する(たとえば薬剤作用の期間を延長するまた
はいかなる望ましくない影響をも最小限にする)ことは、多くの場合、望ましい。薬剤、
特に、ペプチド性薬剤は、典型的に、体内で直ちに溶け、速やかに吸収されて、より緩や
かな放出とは対照的に、利用可能な薬剤の急な作用(sudden burst)をもた
らし得る。薬剤のより緩やかなまたは長期にわたる放出をもたらすことができる組成物は
、投与後の薬剤の濃度の変動の低下、投与当たりの薬剤使用量の増加、インビボおよびイ
ンビトロにおける安定性および効能の増加、毒性の低下、ならびに投与がそれほど頻繁で
はないことによる患者コンプライアンスの増加をもたらすことができる。
そのため、活性作用物質の長期にわたる放出をもたらす活性作用物質を含有する医薬組
成物についての必要が存在する。
本発明は、様々なモル比のカチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以
上の炭素原子を有する脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択される
アニオン賦形剤を含むイオン性複合体に関する。本発明はまた、本発明のイオン性複合体
および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物にも関する。イオン性複合体のカ
チオンポリペプチドは、薬理活性を有し、複合体は、投与後に、カチオンポリペプチド単
独と比較して、複合体のカチオンポリペプチドに対して、たとえば徐放性製剤としてより
望ましい薬物動態学的プロファイルを提供することができる。
本発明はまた、イオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である
疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体およびイオン性複
合体を含む医薬組成物の使用にも関する。一実施形態では、治療されることとなる障害が
、治療を必要とする対象におけるメラノコルチン-4受容体(MC4R)の調節に応答性
である。方法は、式Iにおいて本明細書において記載されるものなどのようなMC4R修
飾因子をカチオンポリペプチドとして含む、有効量のイオン性複合体を対象に投与するス
テップを含む。特定の実施形態では、MC4Rの調節に応答性の障害が、1型糖尿病、2
型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、男性勃起障害、女性性
障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール中毒摂食障
害を含む物質乱用の障害、悪液質、炎症、および不安を含む。
ある実施形態では、本発明の化合物および組成物が、メラノコルチン-1受容体(MC
1R)と比較した場合、MC4Rおよびメラノコルチン-3受容体(MC3R)に対して
、より高い選択性および効力を持つ。本発明の化合物および組成物は、血圧への影響の増
加、心拍数の増加、性的刺激に対する望まれない影響、および皮膚色素沈着の増加のよう
な望ましくない副作用を低下させるまたは排除することができる。
本発明のイオン性複合体およびイオン性複合体を含む医薬組成物は、複合体のカチオン
ポリペプチドの薬物動態学的特質を増強することができる。たとえば、カチオンポリペプ
チドの薬理作用の期間は、その薬物動態学的プロファイルにおいて薬剤曝露率を最高から
最低に有意に小さくしながら、延長することができる。そのため、治療用量のカチオンペ
プチドは、体内で有益な曝露範囲内に維持し、それによって、カチオンポリペプチド薬剤
単独の高度な曝露により生じるかもしれない、望ましくない副作用の可能性を軽減するこ
とができる。活性剤のより緩やかなまたは長期にわたる放出をもたらすことができる組成
物は、投与後の活性剤の濃度の変動の低下、投与当たりの活性剤使用量の増加、インビボ
およびインビトロにおける安定性および効能の増加、毒性の低下、ならびに投与がそれほ
ど頻繁ではないことによる患者コンプライアンスの増加をもたらすことができる。本発明
のイオン性複合体組成物は、少なくとも毎日1回、毎週1回、2週間ごとに1回、4週間
ごとに1回、2か月ごとに1回、3か月ごとに1回、4か月ごとに1回、5か月ごとに1
回、または6か月ごとに1回を含む、一連の多様な投薬範囲にわたる有効な治療上の投与
に適している。
図1は、カニクイザルへの投与後の、同定された医薬組成物のそれぞれの薬物動態学的プロファイルを示す図である。 図2は、カニクイザルへの投与後の、同定された医薬組成物のそれぞれの薬物動態学的プロファイルを示す図である。 図3は、カニクイザルへの投与後の、同定された医薬組成物のそれぞれの薬物動態学的プロファイルを示す図である。
本発明の例となる実施形態の説明が続く。
用語集
ペプチドを定義するために使用される命名法は、N-末端のアミノ基が左に現れ、C-
末端のカルボキシル基が右に現れる、当技術分野において典型的に使用されるものである
本明細書において使用されるように、用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸お
よび非天然アミノ酸の両方を含む。別段の指示がない限り、本明細書において記載される
化合物において見つけられるすべてのアミノ酸およびそれらの残基はすべて、DまたはL
立体配置とすることができる。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて
、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する
。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献はすべて、
それらの全体が参照によって組み込まれる。
Figure 2022065117000001
Figure 2022065117000002
Figure 2022065117000003
別段の指示がない限り、本開示におけるアミノ酸の略語(たとえばAla)はすべて、
アミノ酸残基を指し、すなわち、-NH-C(R)(R’)-(CO)-の構造を意味し
、RおよびR’は、それぞれ、独立して、水素またはアミノ酸の側鎖である(たとえば、
AlaについてはR=CHおよびR’=HまたはRおよびR’は、連結されて、環系を
形成してもよい)。
ポリペプチドの末端の名称「Ac」または「NH」は、対応する末端がそれぞれアシ
ル化されているまたはアミノ化されていることを示す。
語句「アミノ酸側鎖の間の共有結合」は、論議されている2つのアミノ酸残基の側鎖が
、それぞれ、互いに共有結合を形成することができる官能基を含むことを意味する。その
ような結合の例は、Cys、hCys、またはPen側鎖によって形成されるジスルフィ
ド架橋およびたとえばAsp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprなどのよ
うな一方のアミノ酸側鎖のアミノ基およびもう1つのアミノ酸側鎖のカルボキシ基によっ
て形成されるアミド結合を含む。アミノ酸側鎖の間の共有結合が形成される場合、ポリペ
プチドは環化するようになってもよい。そのような環式ポリペプチドは、構造式によって
または略記法「c()」または「シクロ()」を使用することによって示されてもよい。
たとえば「-c(Cys-Cys)-」または「-シクロ(Cys-Cys)-」は、構
造:
Figure 2022065117000004
を表し、
「-c(Asp-Lys)-」または「-シクロ(Asp-Lys)-」は、構造:
Figure 2022065117000005
を表す。
イオン性複合体:
本発明は、カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を
有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイ
オン性複合体に関する。イオン性複合体中のカチオンポリペプチド対アニオン賦形剤のモ
ル比は、たとえば約1:1~約1:10の範囲にわたり、モル比は、アニオン賦形剤の電
荷に対するカチオンポリペプチドの電荷に基づく。モル比は、約1:1、約1:2、約1
:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、または1:10
からしばしば選択される。
アニオン賦形剤
アニオンリン脂質:
本明細書において使用されるように、「アニオンリン脂質は、(1または複数の)リン
酸基の1つ以上の酸素原子が、脱プロトン化され、有機リン酸オキソアニオンおよび負に
荷電している脂質をもたらすリン脂質である。天然に存在するアニオンリン脂質は、典型
的に、C16またはより大きな脂肪酸鎖を含む。アニオンリン脂質は、1つ以上の負電荷
(たとえば1、2、3、4、5、6、またはそれ以上)を運ぶことができる。いくつかの
実施形態では、アニオンリン脂質は、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルグリセ
ロール(PG)、ホスファチジルイノシトール(PI)、またはホスファチジルセリン(
PS)から選択される。適したアニオン脂質は、L-α-ホスファチジン酸、1-オレオ
イルリゾホスファチジン酸、L-α-ホスファチジルグリセロール、1,2-ジ-O-テ
トラデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-
ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DM
PG)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン(DMPS
)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸(DPPA)、1
,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸(DSPA)、1,2-
ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE)、mPEG
-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、1,2-ジパルミトイル-
sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPPE)、mPEG-2,000-D
PPE、mPEG-5,000-DPPE、1-(1,2-ジヘキサデカノイルホスファ
チジル)イノシトール-4,5-ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および1-(1,
2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-3,4,5-トリホスフェート
、四ナトリウム塩、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルグリセロール(P
OPG)、1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセ
ロール(PAPG)、DSPG(ジステアロイルホスファチジルグリセロール)、DPP
G(ジパルミトイルホスファチジルグリセロール)、DEPG(ジエライドイルホスファ
チジルグリセロール)、DOPG(ジオレオイルホスファチジルグリセロール)、DEP
A(ジエライドイルホスファチジン酸)、DOPA(ジオレオイルホスファチジン酸)、
DSPS(ジステアロイルホスファチジルセリン)、DPPS(ジパルミトイルホスファ
チジルセリン)、DEPS(ジエライドイルホスファチジルセリン)、およびDOPS(
ジオレオイルホスファチジルセリン)、L-α-リゾホスファチジルセリン、L-α-リ
ソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、L-α-ホスファチジルイノ
シトール-4-ホスフェート、L-α-ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホス
フェート、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジ-
O-テトラデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、な
らびにその混合物から選択される。
本発明における使用のための特定のアニオンリン脂質は、1,2-ジステアロイル-s
n-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE)コンジュゲートポリエチレング
リコールであり、この構造は、以下のとおりであり、
Figure 2022065117000006
「n」の値は、分子量に応じて変動する。そのようなアニオンリン脂質は、本明細書にお
いてmPEG-(Mol. Wt.)DSPEと呼ばれる。適した例は、mPEG-2,
000-DSPEおよびmPEG-5,000-DSPEを含み、DSPEは、1,2-
ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンである。他の例は、mP
EG-2,000-DPPEおよびmPEG-5,000-DPPEを含み、DPPEは
、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンである。
16よりも短い鎖長を有する合成アニオンリン脂質もまた、得て、利用することがで
きる。合成脂質はまた、脂肪酸鎖中にさらなるアニオン基をもたらす脂肪酸により得るこ
とができる。たとえば、カルボキシレート基で終結する、より短い脂肪酸鎖を組み込む1
-パルミトイル-2-グルタリル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン。
これらの天然に存在するおよび合成アニオン脂質は、Avanti polar li
pids(Alabaster、AL)またはLipoid LLC(Newark、N
J)またはCordon Pharma(Boulder、CO)またはNOF Cor
p America(White Plains、NY)などのような、いくつかの市販
の供給源から得られてもよい。
脂肪酸:
本明細書において使用されるように、「脂肪酸」は、長い脂肪族末端(鎖)を有するカ
ルボン酸であり、これは、飽和または不飽和のいずれかであり、10以上の原子の炭素原
子鎖を有する。炭素原子鎖は、直鎖、分岐、飽和、一不飽和、または多価不飽和鎖とする
ことができる。
適した飽和脂肪酸は、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、アラキジン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、およびヘキサコサン酸を含むが、
これらに限定されない。
適した不飽和脂肪酸は、cis-2-デセン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸
、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸
、α-リノレン酸、アラキドン酸、cis-パリナリン酸、イコサペンタエン酸、および
フィタン酸を含むが、これらに限定されない。
PEG-カルボン酸:
本明細書において使用されるように、「PEG-カルボン酸」は、カルボン酸により官
能性を持たせたポリエチレングリコール(PEG)ポリマーを意味する。PEGは、単官
能性(モノカルボキシレート)またはホモ二官能性(ジカルボキシレート)となるように
官能性を持たせることができる。官能性を持たせたPEGは、直鎖または分岐とすること
ができる。本発明における使用に適したPEG-カルボン酸は、約1,000~約100
,000の平均分子量範囲を有することができる。
本発明における使用に適したホモ二官能性PEGは、一般に、COOH-PEG-CO
OHとしてまたは化学式:COOH-(CHCHO)-CHCH-COOHも
しくはCOOH-CHCH-CO-O(CHCHO)-CHCH-COO
HもしくはCOOH-CHCH-CO-O(CHCHO)-CO-CHCH
-COOHによって示すことができ、「n」の値は、分子量に応じて変動する。たとえ
ば、PEG-10,000-ジカルボキシレートとして実施例において示されるPEG-
カルボン酸は、10,000の分子量を有するホモ二官能性PEGである。約1,000
~約100,000の平均分子量範囲が、適している。典型的に、分子の重量は、1,0
00~40,000の範囲にわたることができる。
本発明における使用に適したあるタイプの単官能性PEG-カルボン酸は、一般に、m
PEG-COOHとしてまたは化学式:CHO-(CHCHO)-CHCH
-COOHもしくはCHO-(CHCHO)-CO-CHCH-COOHに
よって示すことができ、なおまた、「n」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、
実施例において使用されるmPEG-10000は、式において示すように、メトキシ基
を有する単官能性PEGであろう。約1,000~約100,000の平均分子量範囲が
、適している。典型的に、分子の重量は、1,000~40,000の範囲にわたること
ができる。
本発明における使用に適したもう1つのタイプの単官能性PEG-カルボン酸は、一般
に、PEG-COOHとしてまたは化学式:HO-(CHCHO)-CHCH
-COOHによって示すことができ、「n」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば
、PEG-10,000-モノカルボキシレートとして実施例において示されるPEG-
カルボン酸は、10,000の分子量を有する単官能性PEGである。約1,000~約
100,000の平均分子量範囲が、適している。典型的に、分子の重量は、1,000
~40,000の範囲にわたることができる。
適したPEG-カルボン酸は、PEG-10,000-モノカルボキシレート、PEG
-20,000-モノカルボキシレート、mPEG-1,000-モノカルボキシレート
、mPEG-2,000-モノカルボキシレート、mPEG-5,000-モノカルボキ
シレート、mPEG-10,000-モノカルボキシレート、mPEG-20,000-
モノカルボキシレート、mPEG-30,000-モノカルボキシレート、mPEG-4
0,000-モノカルボキシレート、PEG-1,000-ジカルボキシレート、PEG
-2,000-ジカルボキシレート、PEG-3,500-ジカルボキシレート、PEG
-5,000-ジカルボキシレート、PEG-7,500-ジカルボキシレート、PEG
-10,000-ジカルボキシレート、およびY形PEG-40,000-モノカルボキ
シレートを含むが、これらに限定されない。上記に言及されるY状のPEG-カルボン酸
は、以下のように示すことができ:
Figure 2022065117000007
なおまた、「n」の値は、分子量を決定する。
特定の実施形態では、PEG-カルボン酸が、PEG-5,000-モノカルボキシレ
ート、PEG-10,000-モノカルボキシレート、PEG-20,000-モノカル
ボキシレート、mPEG-5,000-モノカルボキシレート、mPEG-10,000
-モノカルボキシレート、mPEG-20,000-モノカルボキシレート、PEG-5
,000-ジカルボキシレート、およびPEG10,000-ジカルボキシレートから選
択される。
適したPEG-カルボン酸は、Nanocs, Inc.(New York、NY)
、JenKem Technology(Allen、TX)、またはNOF Corp
America(White Plains、NY)から市販で得ることができる。
ある実施形態では、上記に記載される、2つ以上のアニオン賦形剤(たとえばPEG-
カルボン酸、アニオンリン脂質、および脂肪酸)が、製剤において用いることができる。
たとえば、PEG-カルボン酸およびアニオンリン脂質、PEG-カルボン酸および脂肪
酸、または脂肪酸およびアニオンリン脂質は、本発明の医薬製剤において使用することが
できる。他の実施形態では、脂肪酸、アニオンリン脂質、およびPEG-カルボン酸から
選択される3つ以上のアニオン賦形剤が、医薬製剤中に存在する。特定の実施形態では、
アニオン賦形剤の組み合わせが、ステアリン酸およびmPEG-2,000-DSPE、
DPPAおよびPEG-10,000-ジカルボキシレート、DPPAおよびPEG-3
,350、DPPA、DPPAおよびmPEG-3,350およびmPEG-2,000
-DSPEから選択される。他の実施形態では、本明細書において記載されるアニオンリ
ン脂質のいずれも、mPEG-2000-DSPEおよびCMCの組み合わせなどのよう
に、カルボキシメチルセルロース(CMC)とさらに組み合わせることができる。
カチオンペプチド:
本明細書において使用されるように、「カチオンポリペプチド」は、約5.0のpHで
正電荷を伴う任意のポリペプチドを意味する。カチオンポリペプチドは、天然に存在する
アミノ酸残基、天然に存在しないアミノ酸残基、またはその混合物を含むことができる。
カチオンポリペプチドの正電荷は、ポリペプチド配列のアミノ酸の側鎖中に、ポリペプチ
ド配列のアミノ酸のアルファアミノ基の一部として、またはその両方に存在するカチオン
官能基に起因する。カチオンポリペプチドの正電荷はまた、ペプチド配列の末端でまたは
配列中のアミノ酸の側鎖においてポリペプチドにライゲーションされたカチオン官能基に
も起因し得る。カチオンポリペプチド中に存在する1つを超えるカチオン官能基があり得
る。たとえば、カチオンポリペプチドは、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上のカ
チオン官能基を有することができ、これらのそれぞれは、正電荷を提供することができる
。そのような官能基は、たとえば、アミノ基(第一級、第二級、または第三級)、第四級
アンモニウム基、グアニジノ基、アミジノ基、ピリジン基、イミダゾール基、ホスホニウ
ム基、およびスルホニウム基を含む。特定の実施形態では、カチオン基が、アミノ基、グ
アニジノ基、またはイミダゾール基である。
本発明のカチオンポリペプチドは、1つ以上のキラル中心を持ち、したがって、多くの
立体異性体形態で存在する。立体異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に含ま
れる。ラセミ化合物は、調製用のHPLCおよびキラル固定相を有するカラムを使用して
分離されてもよいまたは当業者らに知られている方法を利用して、個々の鏡像異性体をも
たらすように分離されてもよい。そのうえ、キラル中間体化合物は、分離され、本発明の
キラルの化合物を調製するために使用されてもよい。
本明細書において記載されるカチオンポリペプチドは、1つ以上の互変異性の形態で存
在してもよい。互変異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
本発明における使用に適したカチオンポリペプチドは、ポリペプチド類( polyp
eptides categories)および下記に列挙される特定のポリペプチドお
よび式Iによって示されるポリペプチドを含むが、これらに限定されない。カチオンポリ
ペプチドは、薬理学的に活性である。
LHRH(GnRH)アゴニスト:
リュープロリド:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Ar
g-Pro-NHEt(配列番号:46)
ブセレリン:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu
-Arg-Pro-NHEt(配列番号:47):
ヒストレリン:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Le
u-Arg-Pro-NHEt(配列番号:48)
ゴセレリン:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu
-Arg-Pro-Azagly-NH(配列番号:49)
デスロレリン Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg
-Pro-NHEt(配列番号:50)
ナファレリン Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-
Arg-Pro-Gly-NH(配列番号:51)
トリプトレリン Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Ar
g-Pro-Gly-NH(配列番号:52)
アボレリン Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Le
u-Arg-Pro-NHEt(配列番号:53)
GnRHアンタゴニスト:
アバレリックス:Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-D-Pal(3)-
Ser-(Me)Tyr-D-Asn-Leu- Lys(iPr)-Pro-D-Al
a-NH(配列番号:54)
セトロレリクス:Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-D-Pal(3)-
Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D- Ala-NH(配列番
号:55)
デガレリクス:Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-Pal(3)-Ser
-Phe(4-(4S)-ヘキサヒドロ-2,6-ジオキソ-4-ピリミジニル(カルボ
ニル)アミノ)-D-Phe(4-グアニジノ)-Leu-Lys(iPr)-Pro-
D-AlaNH(配列番号:56)
ガニレリクス:Ac-D-Nal(2)-D-Cpa(4)-D-Pal(3)-Ser
-Tyr-D-Harg(Et)-Leu- Harg(Et)-Pro-D-Al
a-NH(配列番号:57)
ソマトスタチンアナログ:
オクトレオチド D-Phe-[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys
]-Thr-オール(配列番号:58)
ランレオチド D-Nal(2)-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-C
ys]-Thr-NH(配列番号:59)
バプレオチド D-Phe-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Trp-NH(配列番号:60)
パシレオチド(Signifor) シクロ[-(4R)-4-(2-アミノエチルカル
バモイルオキシ)-L-プロリル-L-フェニルグリシル-D-トリプトフィル-L-リ
シル-4-O-ベンジル-L-チロシル-L-フェニルアラニル-](配列番号:60)
他のペプチド:
グルカゴン
アミリン
プラムリンチド
インスリン
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)
GLP-1アゴニスト
エクセナチド
副甲状腺ホルモン(PTH)
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)
ボツリヌス毒素
アミロイドペプチド
コレシストキニン
カルシトニン
コノトキシン
Prialt
胃抑制ペプチド
Increlexなどのような組換えで製造されたIGF-1を含むインスリン様増殖因

成長ホルモン放出因子
抗菌因子
グラチラマー(Copaxone)
Hematide(ペギネサチド)
ネシリチド
ANFペプチド
アンジオテンシンペプチド
ACTH
組換えで製造されたhGHを含むヒト成長ホルモン(hGH)
メラノコルチン
オピオイドペプチド
ダイノルフィン
オキシトシン
アンタゴニストを含むオキシトシンアナログ
バソプレッシンおよびアナログ、ならびに
ソマトスタチンおよびそのアナログ
式Iのカチオンポリペプチド:
本発明における使用のためのカチオンポリペプチドは、式(I)のカチオンポリペプチ
ドまたはその薬学的に許容され得る塩
Figure 2022065117000008
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
は、HまたはC1~C6アシルであり、
は、-NRまたは-ORであり、R、R、およびRは、それぞれ、独
立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、
Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzAl
aから選択されるアミノ酸残基でありまたは
は、置換されていてもよいC1~C12アルキル、置換されていてもよいC6~C1
8アリール、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリール、アラルキルから選択さ
れる成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6~C18アリールであり、
アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルもしくはヘテロアラルキル
であり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリールであ
り、アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルであり、
およびAは、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、
Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、Aおよび
は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択
され、
は、不在でありまたはAla、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、
Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、
もしくはAibから選択されるアミノ酸残基であり、
は、不在でありまたはAtc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr
、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、L
ys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、以
下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
Figure 2022065117000009
は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換さ
れていてもよい2-Nalであり、
は、Argであり、
は、Trpであり、
いずれのアミノ酸残基も、L-またはD-立体配置をしている。
例となる実施形態では、AおよびAが、両方とも不在であるわけではない。残りの
変数の値および好ましい値は、式(I)に関して上記および下記に定義されるとおりであ
る。
例となる実施形態では、Aがアミノ酸である場合、Aは、AibでもGlyでもな
い。残りの変数の値および好ましい値は、式(I)に関して上記に定義されるとおりであ
る。
例となる実施形態では、AがHisであり、AがD-Pheまたは2-Nalであ
る場合、Aは、D-アミノ酸でもL-Alaでもない。残りの変数の値および好ましい
値は、式(I)に関して上記に定義されるとおりである。
例となる実施形態では、それぞれのAおよびAが、Cys、hCys、またはPe
nから選択される場合、(a)Aが不在である場合、Aは、L-Hisではない、(
b)Aが不在である場合、Aは、L-Hisではない、(c)AがHisである場
合、Aは、Gluでも、Leuでも、Lysでもない。残りの変数の値および好ましい
値は、式(I)に関して上記に定義されるとおりである。
例となる実施形態では、1)AおよびAが、両方とも不在であるわけではない、2
)Aがアミノ酸である場合、Aは、AibでもGlyでもない、3)AがHisで
あり、AがD-Pheまたは2-Nalである場合、Aは、D-アミノ酸でもL-A
laでもない、4)それぞれのAおよびAが、Cys、hCys、またはPenから
選択される場合、(a)Aが不在である場合、Aは、L-Hisではない、(b)A
が不在である場合、Aは、L-Hisではない、(c)AがHisである場合、A
は、Gluでも、Leuでも、Lysでもない。残りの変数の値および好ましい値は、
式(I)に関して上記に定義されるとおりである。
他の実施形態、式(I)のポリペプチドでは、Aが、L-アミノ酸である。他の実施
形態では、Aが、不在である。残りの変数の値および好ましい値は、式(I)に関して
上記に定義されるとおりである。
例となる実施形態では、Aが、置換されていてもよい1-Nalまたは置換されてい
てもよい2-Nal、たとえば置換されていてもよいD-2-Nalとすることができる
。Aは、5つの芳香族炭素のいずれかで置換することができ、置換基は、F、CI、B
r、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、または-OCHから選択され
る。
さらなる実施形態、式(I)のポリペプチドでは、Aが、置換されていてもよいD-
Pheである。Aは、5つの芳香族炭素のいずれかで置換することができ、置換基は、
F、CI、Br、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、または-OCH
から選択される。Aの適した例は、Phe、Phe(2’-F)、Phe(2’-Cl
)、Phe(2’-Br)、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、Phe(2’
-CH)、Phe(2’-OCH)、Phe(2’-CF)、Phe(2’-NO
)、Phe(3’-F)、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、Phe(3
’-I)、Phe(3’-CN)、Phe(3’-CH)、Phe(3’-OCH
、Phe(3’-CF)、Phe(3’-NO)、Phe(4’-F)、Phe(4
’-Cl)、Phe(4’-Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-CN)、Ph
e(4’-CH)、Phe(4’-OCH)、Phe(4’-CF)、Phe(4
’-NO)、Phe(4’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、Phe(2’
,4’-ジCl)、Phe(2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジl)、Ph
e(2’,4’-ジ-CN)、Phe(2’,4’-ジ-CH)、Phe(2’,4’
-ジ-OCH)、Phe(3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジCl)、Ph
e(3’,4’-ジBr)、Phe(3’,4’-ジl)、Phe(3’,4’-ジ-C
N)、Phe(3’,4’-ジ-CH)、Phe(3’,4’-ジ-OCH)、Ph
e(3’,5’-ジF)、Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5’-ジBr
)、Phe(3’,5’-ジl)、Phe(3’, 5’-ジ-CN)、Phe(3’,
5’-ジCH)、Phe(3’,5’-ジ-OCH)、またはPhe(3’,4’,
5’-トリF)から選択されるD-アミノ酸残基を含むが、これらに限定されない。残り
の変数の値および好ましい値は、式(I)に関して上記に定義されるとおりである。
さらなる実施形態、式(I)のポリペプチドでは、Aが、置換されていてもよいD-
2-Nalである。Aは、5つの芳香族炭素のいずれかで置換することができ、置換基
は、F、CI、Br、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、または-OC
から選択される。
他の実施形態、式(I)のポリペプチドでは、Aが、任意の置換可能な(subst
itutable)位置で置換されていてもよいHisであり、置換基は、F、CI、B
r、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、ベンジル、または-OCH
ら選択される。残りの変数の値および好ましい値は、式(I)に関して上記に定義される
とおりである。
特定の実施形態では、本発明の化合物が、少なくとも10のEC50(MC1R)/E
C50(MC4R)の比を持ちながら、約0.01nM~約10nM、たとえば0.01
~3nMの、MC4Rに関するEC50を持つ式(I)のポリペプチドである。他の実施
形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれかによって示されるポリペプ
チド:
Figure 2022065117000010
Figure 2022065117000011
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ:
Figure 2022065117000012
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つによっ
て示されるポリペプチド:
Figure 2022065117000013
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、式(I)によって示されるポリペプチド
を含み、Aが、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro
、Hyp、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、
または残基Xから選択されるアミノ酸残基である。そのようなペプチドの例は、以下の構
造式のいずれか1つによって示されるペプチド:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg
-Trp-Cys]-NH(配列番号:6)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg
-Trp-Cys]-NH(配列番号:7)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:8)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:9)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:10)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:11)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:12)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp
-Cys]-NH(配列番号:13)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:14)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-
Trp-Cys]-NH(配列番号:15)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:16)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH(配列番号:17)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH(配列番号:18)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH(配列番号:19)または
その薬学的に許容され得る塩を含む。
例となる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つによっ
て示されるポリペプチド:
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N
(配列番号:20)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]
-NH(配列番号:21)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]
-NH(配列番号:22)、
Ac-Arg-シクロ[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-
NH(配列番号:23)、
Ac-Arg-シクロ[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH
(配列番号:24)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N
(配列番号:25)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N
(配列番号:26)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N
(配列番号:27)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]
-NH(配列番号:28)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N
(配列番号:29)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]
-NH(配列番号:30)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-N
(配列番号:31)、
Ac-Arg-シクロ[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCy
s]-NH(配列番号:32)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]
-NH(配列番号:33)、
Ac-Arg-シクロ[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]
-NH(配列番号:34)、
Ac-Arg-シクロ[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cy
s]-NH(配列番号:35)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N
(配列番号:36)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]
-NH(配列番号:37)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、式(I)によって示されるポリペプチド
を含み、Aが、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、
Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから
選択されるアミノ酸残基であり、Aが、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、
Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Ly
s、Arg、sChp、または残基Xから選択されるアミノ酸残基である。そのようなポ
リペプチドの例は、以下の構造式のいずれか1つによって示されるポリペプチド:
Ac-Arg-シクロ[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH(配列番号:38)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:39)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Arg
-Trp-Cys]-NH(配列番号:40)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つによっ
て示されるポリペプチド:
Ac-TzAla-シクロ[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:41)もしくは
Ac-Glu-シクロ[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys
]-NH(配列番号:42)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つによって示
されるポリペプチド:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg
-Trp-Cys]-NH(配列番号:7)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:9)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:10)、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つによっ
て示されるポリペプチド:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:2)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH2(配列番号:3)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:4)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-NH(配列番号:5)、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つによっ
て示されるポリペプチド:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-A
rg-Trp-Cys]-NH(配列番号:84)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp
-Cys]-NH2(配列番号:85)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp
-Cys]-NH2(配列番号:86)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらに、本発明のペプチドは、以下の構造式
のいずれかによって示されるポリペプチド:
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg
-Trp-Cys]-OH(配列番号:87)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-OH(配列番号:88)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-C
ys]-OH(配列番号:89)
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
他の実施形態では、本発明における使用のためのカチオンペプチドが、式(II)のカ
チオンペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
以下の構造式(II)の単離ポリペプチド:
Figure 2022065117000014
またはその薬学的に許容され得る塩、
は、-HまたはC1~C6アシルであり、
は、-NRまたは-ORであり、R、R、およびRは、それぞれ、独
立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
は、不在でありまたは
は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、
Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzAl
aから選択されるアミノ酸残基でありまたは
は、置換されていてもよいC1~C12アルキル、置換されていてもよいC6~C1
8アリール、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリール、アラルキルから選択さ
れる成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6~C18アリールであり、
アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルもしくはヘテロアラルキル
であり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリールであ
り、アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルであり、
およびAは、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、
Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、Aおよび
は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択
され、
は、不在でありまたはAla、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、
Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、
Aib、もしくは残基Yから選択されるアミノ酸残基であり、Yは、以下の構造式によっ
て示されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Figure 2022065117000015
11およびR12は、それぞれ、独立して、H、-CH、フェニル、またはベンジル
であり、
21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、H、-CH、-CF
、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、-OCH、または-OHであり、
31、R32、R33、R34、R41、R42、およびR43は、それぞれ、独立し
て、H、-CH、-CF、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、-OCH
または-OHであり、
は、不在でありまたはAtc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr
、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換されていてもよいHis、Trp、Tyr、L
ys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、以
下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
Figure 2022065117000016
Figure 2022065117000017
51およびR52は、それぞれ、独立して、H、-CH、フェニル、またはベンジル
であり、
61、R62、R63、およびR64は、それぞれ、独立して、H、-CH、-CF
、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、-OCH、または-OHであり、
71、R72、R73、R74、R1、R82、およびR83は、それぞれ、独立し
て、H、-CH、-CF、フェニル、ベンジル、F、CI、Br、I、-OCH
または-OHであり、
は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換さ
れていてもよい2-Nalであり、
は、Argであり、
は、Trpであり、
いずれのアミノ酸残基も、L-またはD-立体配置をしている。
例となる実施形態では、AおよびAが、それぞれ、独立して、以下の構造式によっ
て示されるアミノ酸から選択されるアミノ酸の残基である。
Figure 2022065117000018
残りの変数の値および好ましい値は、式(I)に関して本明細書において定義されるとお
りである。
単独でまたは「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」
などのようなより大きな成分の一部として使用される「アルキル」は、特定の数の炭素を
有する、典型的に1~12炭素原子を有する直鎖状または分岐飽和脂肪族基を指す。より
詳細には、脂肪族基は、1~8、1~6、または1~4炭素原子を有していてもよい。こ
の用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t
ert-ブチル、n-ヘキシル、およびその他同種のものなどのような基によって例証さ
れる。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基を指す。
「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「シアノ」は、基-CNを指す。
「Ph」は、フェニル基を指す。
「カルボニル」は、二価の-C(O)-基を指す。
単独でまたは「アラルキル」におけるように大きな成分の一部として使用される「アリ
ール」は、単一の環または複数の縮合環を有する、6~18炭素原子の芳香族炭素環式基
を指す。用語「アリール」はまた、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合
された(1または複数の)芳香族炭素環式化合物を含む。アリール基の例は、フェニル、
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、ナフチル、フェナントレニル、およびその他同種
のものを含む。
「アリールオキシ」は、-OAr基を指し、Oは、酸素原子であり、Arは、上記に定
義されるアリール基である。
「アラルキル」は、ベンジル、-(CHフェニル、-(CHフェニル、-
CH(フェニル)、およびその他同種のものなどのような、アリール成分と交換された
少なくとも1つのアルキル水素原子を有するアルキルを指す。
単独でまたは「ヘテロアラルキル」におけるように大きな成分の一部として使用される
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4の環ヘテ
ロ原子を含有する、5~18員単環式、二環式、または三環式ヘテロ芳香族環系を指す。
用語「ヘテロアリール」はまた、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合さ
れた(1または複数の)ヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の特定の例は、置換さ
れていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,
3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2
,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリ
ル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-
ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イ
ソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリ
ル、イミドアゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ-ゾリル、キ
ノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル(pthalazinyl)、キノキサリニル
、シンノリニル、ナプチリジニル(napthyridinyl)、ピリド[3,4-b
]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル
、イソキノリル、テトラゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル
、ベンゾキノリル、およびその他同種のものを含む。
「ヘテロアラルキル」は、-CH-ピリジニル、-CH-ピリミジニル、およびそ
の他同種のものなどのようなヘテロアリール成分と交換された少なくとも1つのアルキル
水素原子を有するアルキルを指す。
「アルコキシ」は、基-O-Rを指し、Rは、「アルキル」、「シクロアルキル」、「
アルケニル」、または「アルキニル」である。アルコキシ基の例は、たとえばメトキシ、
エトキシ、エテンオキシ、およびその他同種のものを含む。
「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、それぞれ、ヒドロキシルお
よびアルコキシにより置換されたアルキル基である。
「アミノ」は、-NHを意味し、「アルキルアミン」および「ジアルキルアミン」は
、それぞれ、Rがアルキル基である-NHRおよび-NRを意味する。「シクロアルキ
ルアミン」および「ジシクロアルキルアミン」は、それぞれ、Rがシクロアルキル基であ
る-NHRおよび-NRを意味する。「シクロアルキルアルキルアミン」は、Rがシク
ロアルキルアルキル基である-NHRを意味する。「[シクロアルキルアルキル][アル
キル]アミン」は、一方のRがシクロアルキルアルキルであり、他方のRがアルキルであ
る-N(R)を意味する。
「アシル」は、R”-C(O)を指し、R”は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロ
アルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリ
ール、または置換アルキルアリールであり、特定の実施形態の一般的な式において「Ac
」として示される。
「アルキル」、「アリール」、または「ヘテロアリール」などに対する適した置換基は
、本発明の安定した化合物を形成するであろう置換基である。適した置換基の例は、ハロ
ゲン、-CN、-OH、-NH、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、(C~C)シクロアルキル、(5~7員)ヘテロシ
クロアルキル、-NH(C~C)アルキル、-N((C~C)アルキル)、(
~C)アルコキシ、(C~C)アルコキシカルボニル、-CONH、-OC
ONH、-NHCONH、-N(C~C)アルキルCONH、-N(C~C
)アルキルCONH(C~C)アルキル、-NHCONH(C~C)アルキル
、-NHCON((C~C)アルキル)、-N(C~C)アルキルCON((
~C)アルキル)、-NHC(S)NH、-N(C~C)アルキルC(S
)NH、-N(C~C)アルキルC(S)NH(C~C)アルキル、-NHC
(S)NH(C~C)アルキル、-NHC(S)N((C~C)アルキル)
-N(C~C)アルキルC(S)N((C~C)アルキル)、-CONH(C
~C)アルキル、-OCONH(C~C)アルキル-CON((C~C)ア
ルキル)、-C(S)(C~C)アルキル、-S(O)(C~C)アルキル
、-S(O)NH、-S(O)NH(C~C)アルキル、-S(O)pN((
~C)アルキル)、-CO(C~C)アルキル、-OCO(C~C)ア
ルキル、-C(O)O(C~C)アルキル、-OC(O)O(C~C)アルキル
、-C(O)H、または-COHからなる群から選択される置換基である。より詳細に
は、置換基は、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、(C~C)アルキル、(C
~C)ハロアルキル、(C~C)アルコキシ、フェニル、および(C~C)シ
クロアルキルから選択される。本発明の枠組み内で、前記「置換」はまた、水素原子が重
水素原子と交換され、pが1または2の値を有する整数である状況を包含することも意味
する。
置換Phe上の適した置換基は、任意の芳香族炭素上に1~5の置換基を含み、置換基
は、F、CI、Br、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、または-OC
から選択される。例として、Phe(2’-F)、Phe(2’-Cl)、Phe(
2’-Br)、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、Phe(2’-CH)、
Phe(2’-OCH)、Phe(2’-CF)、Phe(2’-NO)、Phe
(3’-F)、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、Phe(3’-I)、P
he(3’-CN)、Phe(3’-CH)、Phe(3’-OCH)、Phe(3
’-CF)、Phe(3’-NO)、Phe(4’-F)、Phe(4’-Cl)、
Phe(4’-Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-CN)、Phe(4’-C
)、Phe(4’-OCH)、Phe(4’-CF)、Phe(4’-NO
、Phe(4’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、Phe(2’,4’-ジC
l)、Phe(2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジl)、Phe(2’,4
’-ジ-CN)、Phe(2’,4’-ジ-CH)、Phe(2’,4’-ジ-OCH
)、Phe(3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジCl)、Phe(3’,4
’-ジBr)、Phe(3’,4’-ジl)、Phe(3’,4’-ジ-CN)、Phe
(3’,4’-ジ-CH)、Phe(3’,4’-ジ-OCH)、Phe(3’,5
’-ジF)、Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5’-ジBr)、Phe(
3’,5’-ジl)、Phe(3’, 5’-ジ-CN)、Phe(3’,5’-ジCH
)、Phe(3’,5’-ジ-OCH)、またはPhe(3’,4’,5’-トリF
)を含む。
置換His上の適した置換基は、任意の置換可能な環原子上に1~3の置換基を含み、
置換基は、F、CI、Br、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、ベンジ
ル、または-OCHから選択される。例として、1-メチル-ヒスチジンおよび3-メ
チル-ヒスチジンを含む。
名称「(アミノ酸)」は、アミノ酸がn回繰り返されることを意味する。たとえば、
名称「(Pro)」または「(Arg)」は、プロリンまたはアルギニン残基がそれ
ぞれ2または3回繰り返されることを意味する。
本明細書において開示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、本発明に含まれる。
たとえば、アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の酸性塩は、適した有機または無
機酸と化合物を反応させることによって得、薬学的に許容され得るアニオン塩形態をもた
らすことができる。アニオン塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重
炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化
物塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシ
レート塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルア
ルサニル酸(glycollylarsanilate)塩、ヘキシルレソルシネート(
hexylresorcinate)塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸
塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ムチン酸(mucate)塩、ナプシル
酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩
、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、
酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、およびトリフルオロ酢酸塩を
含む。
酸性官能基を含有する化合物の塩は、適した塩基と反応させることによって調製するこ
とができる。そのような薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得るカチオンを与
える塩基により作製することができ、これは、アルカリ金属塩(とりわけナトリウムおよ
びカリウム)、アルカリ土類金属塩(とりわけカルシウムおよびマグネシウム)、アルミ
ニウム塩、ならびにアンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モル
ホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベン
ジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)
アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、
デヒドロアビエチルアミン、N,N’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N
-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリンなどのような生理学的に許容され得
る有機塩基ならびにリシンおよびアルギニンなどのような塩基性アミノ酸から作製される
塩を含む。
医薬組成物
本発明は、カチオンポリペプチド、PEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する
脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤、なら
びに薬学的に許容され得るキャリヤを含むイオン性複合体を含む医薬組成物にさらに関す
る。一実施形態では、医薬組成物が、下記に記載されるさらなる賦形剤(たとえばカルボ
キシメチルセルロース(CMC))をさらに含む。たとえば、本明細書において記載され
るアニオンリン脂質のいずれも、mPEG-2000-DSPEおよびCMCの組み合わ
せなどのように、カルボキシメチルセルロース(CMC)と組み合わせることができる。
カチオンペプチドおよびアニオン賦形剤の濃度の比は、アニオン賦形剤の電荷に対する
ポリペプチド中のカチオン電荷のモル比に関して決定される。たとえば、ポリペプチド中
の1つの正電荷に関して、アニオン賦形剤の量は、1:1~1:10の範囲にわたること
ができるかもしれない。ポリペプチド中のさらなる正電荷に対して、アニオン賦形剤の比
は、それに応じて調整されてもよい。この比内でアニオン賦形剤の量を変動させることに
よって、ポリペプチドのインビボにおける放出の特質は、調節されてもよい。より高い比
は、典型的に、より低い比を有するものよりも、投与の部位からのポリペプチドのより遅
い放出をもたらす組成物をもたらすことができる。
本発明の医薬組成物中の「薬学的に許容され得るキャリヤ」という用語は、生体適合性
の極性の液体を意味する。液体の極性の性質は、そのイオン形態をした複合体を維持する
のを助ける。生体適合性の極性の液体は、PEG(ポリエチレングリコール、たとえば1
00~5000の平均分子量を有するポリエチレングリコール)、ポリオール(たとえば
プロピレングリコール(PG)、トリプロピレングリコール、グリセロール)、エタノー
ル、ベンジルアルコール、DMSO、NMP、DMF、水、pH緩衝溶液、およびその混
合物を含むが、これらに限定されない。下記に記載されるさらなる希釈液およびさらなる
賦形剤を医薬組成物中に含むことができることが理解される。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物が、対象に注射される場合に、薬剤デポーを形
成する。いくつかの実施形態では、薬剤デポーが、対象への注射後に、ある期間にわたっ
て活性化合物をゆっくり放出する。一態様では、医薬組成物の少なくとも1つの部分が、
対象に注射される場合に、沈殿して薬剤デポーを形成し、ある期間にわたって薬理学的に
活性な化合物を放出する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物が、インビボにおい
て、治療上有効なレベルのポリペプチドの持続性の安定した状態の放出のための薬剤デポ
ーを生成するのに適切である高濃度の構造式(I)のポリペプチドを可能にする。製剤に
おける構造式(I)のポリペプチドの濃度の例となる範囲は、約0.0001mg/mL
~約100mg/mLである。
本発明の医薬組成物は、さらなる賦形剤(本明細書において補助賦形剤(co-exc
ipient)とも呼ばれる)を含むことができる。さらなる賦形剤の適した例は、本明
細書において定義されるpH安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤
、等張化剤、ならびにイオンおよび非イオンポリマーを含む。
そのような補助賦形剤は、イオン性複合体またはさらに疎水性クラスのアニオン賦形剤
、たとえば脂質もしくは脂肪酸の均質の懸濁液および分散液の形成を援助するために追加
することができる。補助賦形剤のクラスは、レシチン、ダイズ油、ヒマシ油、ミグリオー
ル(migliol)、ポリエチレングリコール(200~5,000の範囲にわたるM
W)、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのような、分散剤およ
び乳化剤を含む。
本明細書において使用されるように、用語「界面活性剤」は、それが溶解される液体の
表面張力を低下させる傾向がある表面活性剤または物質を指す。適した界面活性剤は、ポ
リソルベート、ポロキサマー、Triton、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、およびベタインを含む。たとえば、界面活性剤は、ポリオキシエチレン(20
)ソルビタンモノラウレート(たとえばSigma-AldrichのTween(登録
商標)20)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween(
登録商標)40)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween
(登録商標)80)、ポロキサマー188、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン
ブロックコポリマー(たとえばSigma-AldrichのPluronic(登録商
標)F-68)、ポリエチレングリコール660-12-ヒドロキシステアレート(So
luto(登録商標)HS 15、BASF)、ココアミドプロピルベタイン、リノレ
イルベタイン、ミリスチルベタイン、セチルベタイン、ポリオキシエチレンヒマシ油(C
remophor(登録商標)、現在Kolliphor BASF)、およびレシチン
を含む。
本明細書において使用されるように、用語「等張化剤」は、製剤の張性を調節するため
に使用される物質を指す。張性は、一般に、ヒト血清と比べた、水溶液の浸透圧に通常関
する。その製剤は、低張、等張、または高張とすることができる。製剤は、典型的に、好
ましくは等張である。等張製剤は、液体または固体形態から、たとえば凍結乾燥された形
態から還元される液体であり、生理食塩水および血液血清などのような、それが比較され
るいくつかの他の水溶液と同じ張性を有する水溶液を示す。等張化剤は、注射に際しての
対象における痛みおよび刺激作用を低下させるのを手伝うことができる。適した等張化剤
は、デキストロース、グリセリン、ヒドロキシエチルデンプン、ラクトース、マンニトー
ル(たとえばD-マンニトール)、ラフィノーゼ、ソルビトール、スクロース、トレハロ
ース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および塩化カリウムを含む
本明細書において使用される用語「バッファー」は、医薬組成物のpHを安定させる賦
形剤を示す。適したバッファーは、当技術分野においてよく知られていて、文献において
見つけることができる。適したバッファーの例は、ヒスチジンバッファー、クエン酸バッ
ファー、コハク酸バッファー、酢酸バッファー、およびリン酸バッファーまたはその混合
物を含む。最も好ましいバッファーは、クエン酸、L-ヒスチジン、またはL-ヒスチジ
ンおよびL-ヒスチジン塩酸塩の混合物を含む。他の好ましいバッファーは、酢酸バッフ
ァーである。使用されるバッファーとは無関係に、pHは、当技術分野において知られて
いる酸または塩基、たとえば塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、およびクエン酸、水酸化ナトリ
ウム、ならびに水酸化カリウムにより調整することができる。
さらなる賦形剤として使用するのに適したイオンポリマーは、イオンカルボキシメチル
セルロース(CMC)、ヒアルロン酸、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)
、ポリ(グルタミン酸-コ-グリシン)、ポリ(アスパラギン酸-コ-グリシン)、ポリ
(グルタミン酸-コ-アラニン)、ポリ(アスパラギン酸-コ-アラニン)、デンプング
リコレート、ポリガラクツロン酸、ポリ(アクリル酸)、カラゲーニン、およびアルギン
酸を含む。
ある実施形態では、CMCが、約5,000~約700,000の平均分子量範囲を有
する。いくつかの実施形態では、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが
、活性化合物の徐放性薬剤デポーを増強し、対象に注射された場合にある期間にわたって
活性化合物を放出させるために、イオン性複合体の粘性を調節するのを手伝ってもよい。
さらなる賦形剤としての使用に適した非イオンポリマーは、約100~100,000
、たとえば、約100~約5000などのような、約100~約10,000などのよう
な約100~約60,000の範囲にわたるMWを有するポリエチレングリコールを含む
。他の重量範囲は、約200~約60,000を含む。中性ポリマーの適した例は、PE
G-3350およびPEG-3400を含む。ポリエチレングリコールポリマーは、PE
GおよびmPEGの両方を含み、これらは、モノメトキシまたはジメトキシのいずれかと
することができる。PEGは、構造的に以下のように示すことができ、
HO-(CHCHO)-CHCH-OH
「n」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、PEG-3500酸は、3,500
の分子量を有する。
mPEGは、以下の2つの構造のうちの1つを有することができる:
モノメトキシmPEG:CHO-(CHCHO)-CHCH-OH。一方の
末端部は、メトキシ基としてキャップされ、他方の末端部は、ヒドロキシル(OH)基を
有する。
ジメトキシmPEG:CHO-(CHCHO)-CHCH-OCH
両方の末端部は、メトキシ基としてキャップされる。
希釈液は、本発明のイオン性複合体をさらに溶解するまたは懸濁するために本発明の医
薬組成物に追加することができる。希釈液は、低い粘性の非水性注射用液体などのような
生物学的に適合性の材料を含む。低い粘性の非水性注射用液体は、ヒマシ油、植物油、鉱
油、スクワレン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはグリセリドの
混合物を含む。いくつかの実施形態では、希釈液が、Miglyol(登録商標)812
(Sasol GmbH、Germanyの)、Labrafac(登録商標)WL13
49(Gattefosse company、Franceのカプリル酸トリグリセリ
ド)、またはLipoid MCT(Lipoid company、Germanyの
)およびその他同種のものである。
本明細書において使用されるように、「薬剤デポー」は、本発明の医薬組成物の注射後
に形成され得る沈殿物を指す。組成物は、対象に注射される場合に、活性化合物の徐放性
薬剤デポーを形成し、ある期間にわたって活性化合物を放出させることができる。一態様
では、組成物の少なくとも1つの部分が、対象に注射される場合に、沈殿し、ある期間に
わたって、薬理学的に活性な化合物を放出させる。
「保存剤」は、製剤における細菌活性または望ましくない化学変化を低下させるために
製剤に追加することができる化合物である。保存剤の例は、ベンジルアルコール、エタノ
ール、メタノール、イソプロパノール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、カテコール、2-クロロフェノール、m-クレゾール、フェノー
ル、レゾルシノール、キシリトール、2,6-ジメチルシクロヘキサノール、2-メチル
-2,4-ペンタジオール、ポリビニルピロリドン、塩化ベンゼトニウム、マーシオレー
ト(チメロサール)、安息香酸、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、安息香酸ナ
トリウム、プロピオン酸ナトリウム、および塩化セチルピリジニウムを含む。
治療の方法
本発明は、イオン性複合体およびイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活
性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体
を含む医薬組成物の使用にも関する。一実施形態では、治療されることとなる障害が、治
療を必要とする対象におけるMC4Rの調節に応答性である。方法は、式Iにおいて本明
細書において記載されるものなどのようなMC4R修飾因子をカチオンポリペプチドとし
て含む、有効量のイオン性複合体を対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では
、MC4Rの調節に応答性の障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性
、メタボリックシンドローム、男性勃起障害、女性性障害、非アルコール性脂肪性肝疾患
、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール中毒摂食障害を含む物質乱用の障害、悪液質、
炎症、および不安を含む。
ある実施形態では、式Iのカチオンポリペプチドを含むイオン性複合体および医薬組成
物が、メラノコルチン-1受容体(MC1R)と比較した場合、MC4Rおよびメラノコ
ルチン-3受容体(MC3R)に対して、より高い選択性および効力を持つ。本発明のイ
オン性複合体および医薬組成物は、血圧への影響の増加、心拍数の増加、性的刺激に対す
る望まれない影響、および皮膚色素沈着の増加のような望ましくない副作用を低下させる
または排除することができる。
本明細書において使用されるように、語句「メラノコルチン-4受容体の調節に応答性
の障害」は、MC4Rの活性化(刺激)または阻害によって治療することができる任意の
障害を指す。そのような障害の例は、下記に詳細に記載する。
本明細書において使用されるように、用語「修飾因子」は、標的受容体と相互作用し、
その生物学的な機能に影響を与える化合物を指す。修飾因子の例は、完全アゴニスト、部
分的アゴニスト、中性アンタゴニスト、およびインバースアゴニストを含む。
本明細書において使用されるように、用語「アゴニスト」は、その標的、ここではMC
4Rと相互作用する(たとえば結合する)際に、その基本的なレベル以上にMC4Rのシ
グナル伝達活性を高める、天然に存在するまたは合成の任意の化学化合物を指す。アゴニ
ストは、スーパーアゴニスト(すなわち、標的受容体に対して、内因性のアゴニストより
も大きな最大の応答を産生することができ、したがって、100%以上の効能を有する化
合物)、完全アゴニスト(すなわち、受容体占有および活性化後に最大の応答を誘起する
化合物)、または部分的アゴニスト(すなわち、受容体を活性化することができるが、受
容体系の最大の応答を誘起することができない化合物)とすることができる。MC4Rア
ゴニストの例は、下記に詳細に記載する。
本明細書において使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、その標的、ここでは
MC4Rと相互作用する(たとえば結合する)際に、用量依存的な形で、MC4Rとのア
ゴニスト化合物のシグナル伝達活性をブロックする、任意の化学化合物を指す。
本明細書において使用されるように、用語「インバースアゴニスト」は、その標的、こ
こではMC4Rと相互作用する(たとえば結合する)際に、用量依存的な形で、MC4R
のシグナル伝達活性の基本的なレベルを減少させる、任意の化学化合物を指す。
本明細書において使用されるように、「有効量」は、標的障害を治療するのに治療上ま
たは予防的に十分である、イオン性複合体またはイオン性複合体を含む医薬組成物として
の、薬理学的に活性な作用物質の量を指す。有効量の例は、典型的に、約0.0001m
g/体重kg~約500mg/体重kgの範囲にわたる。例となる範囲は、約0.001
mg/体重kg~約500mg/kgである。たとえば、有効量は、約0.005mg/
kg~約500mg/kgの範囲にわたることができる。他の実施例では、範囲が、約0
.0001mg/kg~約5mg/kgとすることができる。他の実施例では、有効量が
、約0.01mg/体重kg~50mg/体重kgまたは0.01mg/体重kg~20
mg/体重kgの範囲にわたる。
本明細書において使用されるように、用語「第2の薬剤」は、本明細書において記載さ
れるペプチドと組み合わせて、本明細書において記載されるペプチドによって単独でもた
らされる治療効果を増強するまたは本明細書において記載されるペプチドと相乗効果を示
す(すなわち、相加効果よりも大きな、組み合わせられた効果を示す)任意の医薬品有効
成分(API)を含む。本明細書において使用されるように、「治療効果の増強」は、相
乗効果以外の、改善された治療プロファイルを含む。治療効果の増強の例は、本明細書に
おいて記載されるペプチドの有効用量の低下、本明細書において記載されるペプチドの治
療可能時間域(therapeutic window)の延長などを含む。1つ以上の
第2の薬剤を投与することができる。第2の薬剤の例は、下記に詳細に記載する。
第2の薬剤は、本明細書において記載されるペプチドの投与の前に、それと同時に、ま
たはその後に投与することができる。したがって、本明細書において記載されるペプチド
および第2の薬剤は、単一の製剤において一緒に投与することができるまたは個別の製剤
において、たとえば同時にまたは経時的に投与することができる。たとえば、本明細書に
おいて記載されるペプチドおよび第2の薬剤が個別の組成物において経時的に投与される
場合、本明細書において記載されるペプチドは、第2の治療剤の前に、またはその後に投
与することができる。そのうえ、本明細書において記載されるペプチドおよび第2の薬剤
は、同様の投薬スケジュールで投与されてもよいまたはされなくてもよい。たとえば、本
明細書において記載されるペプチドおよび第2の治療剤は、本明細書において記載される
ペプチドが第2の治療剤よりも高い頻度で投与されるまたは逆となるように、様々な半減
期を有していてもよいおよび/または様々な時間尺度で作用してもよい。最終的に、本明
細書において記載されるペプチドの後に第2の薬剤を続けることができ、これは、両方の
治療剤の連続する適用の結果として、治療上の効能をさらに増強する。本明細書において
記載されるペプチドまたは第2の薬剤のいずれかは、急性的にまたは慢性的に投与するこ
とができる。
有効量は、MC4R修飾因子活性を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
第1の量および少なくとも1つの第2の薬剤の第2の量を同時投与することによって、本
発明の方法または組成物において実現することができる。一実施形態では、本明細書にお
いて記載されるペプチドおよび第2の薬剤は、それぞれ、それぞれの有効量で投与される
(すなわち、単独で投与される場合、それぞれ、治療上有効となると思われる量で)。他
の実施形態では、本明細書において記載されるペプチドおよび第2の薬剤が、それぞれ、
単独では治療効果をもたらさない量(治療量以下の用量)で投与される。他の実施形態で
は、本明細書において記載されるペプチドが、有効量で投与することができ、第2の薬剤
が、治療以下の(sub-therapeutic)用量で投与される。他の実施形態で
は、本明細書において記載されるペプチドが、治療以下の用量で投与することができ、第
2の薬剤が、有効量で投与される。例となる実施形態では、本明細書において記載される
ペプチドおよび第2の薬剤の組み合わせが、本明細書において記載されるペプチドまたは
第2の薬剤単独と比較して、治療効果または相乗効果の増強を示す。
相乗効果の存在は、薬剤相互作用を評価するための適した方法を使用して決定すること
ができる。適した方法は、たとえばSigmoid-Emax方程式(Holford,
N.H.G.and Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokin
et.6:429-453(1981))、Loewe additivityの方程式
(Loewe,S.and Muischnek,H.,Arch.Exp.Patho
l.Pharmacol.114:313-326(1926))、および半数影響方程
式(Chou,T.C.and Talalay,P.,Adv.Enzyme Reg
ul.22 27-55(1984))を含む。上記に言及されるそれぞれの方程式は、
薬剤組み合わせの影響の評価を援助するための対応するグラフを生成するために、実験デ
ータを適用することができる。上記に言及される方程式に関連する対応するグラフは、そ
れぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、およびコンビネーションインデックス(
combination index)曲線である。
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指
すが、また、獣医の治療を必要とする動物、たとえばコンパニオンアニマル(たとえばイ
ヌ、ネコ、およびその他同種のもの)、家畜(たとえば雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、お
よびその他同種のもの)、ならびに実験動物(たとえばラット、マウス、モルモット、お
よびその他同種のもの)をも意味することができる。
本明細書において使用されるように「治療」は、標的障害に関する臨床的な徴候の進行
の遅延、阻害、または予防を部分的にまたは実質的に実現することを含む。たとえば、「
治療」は、1つ以上の以下の結果を部分的にまたは実質的に実現すること:体重を部分的
にもしくは完全に低下させること(たとえばボディマス指数、BMIによって測定される
ように);2型糖尿病、前糖尿病性の状態、6%以上のヘモグロビンA1C(Hb1Ac
)の血中レベル、高インスリン血症、高脂血症、インスリン非感受性、グルコース不耐性
などのような、肥満に関連する臨床症状または指標を寛解させるもしくは改善すること;
肥満および肥満に関係する徴候の進行を遅延させる、阻害する、もしくは予防すること;
または部分的にもしくは完全に、肥満もしくは肥満に関係する徴候の発病もしくは発症を
遅延させる、阻害する、もしくは予防することを含む。肥満の進行を遅延させる、阻害す
る、または予防することは、たとえば、標準体重を有する対象の肥満への進行を遅延させ
る、阻害する、または予防することを含む。用語「治療すること」は、メタボリックシン
ドロームに関連する冠動脈疾患、卒中、および糖尿病(たとえば2型)についての危険性
を部分的にまたは完全に低下させることならびに任意の1つ以上の上記に列挙される5つ
の指標などのような、メタボリックシンドロームに関連するメタボリックシンドロームの
臨床症状またはサインを寛解させるまたは改善することをさらに含む。たとえば用語「治
療すること」は、インスリン抵抗性、グルコースクリアランスを含むメタボリックシンド
ロームに関連するパラメーターならびに心拍数および血圧、関節疾患、炎症、睡眠時無呼
吸、気晴らし食いおよび過食症を含む他の摂食障害、減量手術のための補助的な療法、な
らびに整形外科に先立った補助的な減量療法を含む心臓血管系疾患のパラメーターの進行
を遅延させる、阻害する、または予防することを含む。「予防的な治療」は、標的障害の
臨床症状の発症の前に、その存在を予防する、阻害する、または低下させるための治療を
指す。
応答性の障害
MC4Rの調節に応答性の障害ならびにより全般的には、上記に列挙されるポリペプチ
ド類および特定のポリペプチドの薬理作用に応答性の障害の例は、一般的な炎症、炎症性
腸疾患、脳炎、敗血症、および敗血症性ショックなどのような急性および慢性炎症性疾患
;関節リウマチ、痛風性関節炎、および多発性硬化症などのような自己免疫性の構成成分
を伴う疾患;肥満、摂食障害、およびプラダー-ウィリー症候群などのような体重増加が
伴う代謝性疾患および医学的状態;虚弱な高齢者における無食欲、過食症、エイズによる
消耗、悪液質、癌による悪液質および消耗などのような減量が伴う代謝性疾患および医学
的状態;糖尿病および糖尿病学関連性の(diabetalogical relate
d)状態および網膜症などのような糖尿病の合併症;皮膚癌および前立腺癌などのような
新生物増殖;女性における子宮内膜症および子宮出血、性機能障害、勃起障害、ならびに
女性における性反応の減少などのような生殖性のまたは性的な医学的状態;臓器移植拒絶
、虚血、および再灌流傷害などのような生物に対する治療または傷害、脊髄損傷および創
傷治癒を加速するための治療、ならびに化学療法、放射線療法、一時的なまたは永続的な
固定または透析によって引き起こされる減量から結果として生じる疾患または状態;出血
性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、心血管系障害、および心臓悪液質
などのような心臓血管系疾患または状態;急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息
、および肺線維症などのような肺疾患または状態;アレルギーまたは臓器移植拒絶に関連
するものなどのような、免疫寛容を増強し、免疫系に対する攻撃と戦うこと;乾癬、皮膚
色素沈着排除(skin pigmentation depletion)、にきび、
ケロイド形成、および皮膚癌などのような皮膚科学的疾患および状態の治療;痛みの知覚
を調節し、神経障害性の痛みを治療する、不安、うつ病、記憶、および記憶機能不全など
のような、行動的な、中枢神経系の、または神経細胞の状態および障害;アルコール消費
、アルコール乱用、および/またはアルコール中毒に関連する状態および疾患;ならびに
腎臓の悪液質またはナトリウム排泄増加の治療などのような、腎臓の状態または疾患を含
む。さらなる例は、チロキシン放出、アルドステロン合成および放出、体温、血圧、心拍
数、血管緊張、脳血流、血中グルコースレベル、骨代謝、骨形成または発達、卵巣重量、
胎盤の発達、プロラクチンおよびFSH分泌、子宮内胎児の成長、出産、精子形成、皮脂
およびフェロモン分泌、神経保護および神経成長、ならびに動機づけ、学習、および他の
行動の調節を含む、対象における正常化または恒常性の活性を含む。さらなる例は、気晴
らし食い、過食症、または他の摂食障害を含む。
例となる実施形態では、MC4R受容体の調節に応答性の障害が、1型糖尿病、2型糖
尿病、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、心臓血管系疾患、または低
密度リポタンパク質/高密度リポタンパク質トリグリセリドアンバランス、非アルコール
性脂肪性肝疾患、および物質乱用の障害である。
例となる実施形態では、MC4R受容体の調節に応答性の障害が、1型糖尿病、2型糖
尿病、肥満、インスリン抵抗性、またはメタボリックシンドロームである。
肥満
本明細書において使用されるように、用語「肥満」は、約30kg/mまたはそれ以
上、たとえば、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、
36、37kg/m、またはそれ以上のBMIのボディマス指数(BMI)を有する対
象を指す。特定の実施形態では、肥満の対象が、Center for Desease
Controlによって「肥満」として定義される範囲内のBMIを有する。2011
年10月28日に最後にアクセスしたURL http://www.cdc.gov/
obesity/defming.htmlを参照されたい。たとえば、いくつかの実施
形態では、BMI>=30.0kg/mを有する大人が、肥満である。
糖尿病および関係する障害
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療される対象が、糖
尿病に関係する障害を有するまたは発症する危険性が増加している。「糖尿病に関係する
障害」は、糖尿病(1型(OMIM 222100)および2型(OMIM 12585
3)を含む)、インスリン抵抗性、ならびにメタボリックシンドロームを指す。
例となる実施形態では、治療されることとなる対象が、糖尿病(1型もしくは2型)、
インスリン抵抗性、またはメタボリックシンドロームを有する。例となる実施形態では、
障害が、糖尿病、たとえば2型糖尿病である。例となる実施形態では、対象が、その全体
が参照によって組み込まれる2006年に発行された「Definition and
diagnosis of diabetes mellitus and inter
mediate hyperglycaemia」においてWorld Health
OrganizationおよびInternational Diabetes Fe
derationによって定義されるように、2型糖尿病を有するまたは発症する危険性
が増加している。例となる実施形態では、糖尿病の対象が、>=126mg/dLの空腹
時血糖値または2時間血漿グルコース(75のグルコースの経口投与の2時間後)>=2
00mg/dLを示す。例となる実施形態では、糖尿病のまたは前糖尿病性の対象が、糖
化(glycated)ヘモグロビンのレベルの上昇、たとえば、全ヘモグロビンの4.
5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.
5、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6.6.8、7.0、7.2、7.
4、7.6%、またはそれ以上を示す。例となる実施形態では、糖尿病のおよび前糖尿病
性の対象が、下記表1における1つ以上の遺伝子におけるまたはその近くの遺伝的多型(
たとえば、発現レベルの改変、たとえば、コード配列における発現レベルおよび/または
変異の上昇または低下に至る多型を含む)によって同定されてもよいまたはさらに特徴付
けられてもよい。
Figure 2022065117000019
Figure 2022065117000020
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療されることとなる
対象を同定するまたは特徴付けるために使用することができるさらなる遺伝子は、FTO
(OMIM 610966)、JAZF1(OMIM 606246)、およびHHEX
(OMIM 604420)を含む。
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療されることとなる
対象が、1型糖尿病を有する。例となる実施形態では、1型糖尿病を有する対象が、C-
ペプチドアッセイ、たとえば約1.0nmol/L未満、たとえば1.2、1.1、1.
0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4nmol/L未満、たとえば0.
33、0.25、0.2、または0.1nmol/L未満の空腹時C-ペプチドレベルに
より特徴付けられる。例となる実施形態では、C-ペプチドレベルが、経口グルコースの
チャレンジ(challenge)の後に(75gのグルコースの経口投与の2時間後)
測定され、0.54nmol/L未満、たとえば0.50、0.45、0.40、0.3
5、0.30、0.25、0.20、0.15、または0.10nmol/L未満の増加
が検出される。空腹時血糖異常(110~125mg/dL)または耐糖能異常(75g
のグルコースのチャレンジの経口投与の2時間後:140~199mg/dL)は、1型
糖尿病を有する対象におけるベータ細胞機能の低下を同定するまたはさらに特徴付けるた
めに使用されてもよい。例となる実施形態では、1型糖尿病患者が、島細胞抗原および/
またはインスリンに対する自己抗体、たとえば、65kDaのGAD(OMIM 138
275)および/またはホスファターゼに関係するIA-2分子に向けられる自己抗体の
存在によって同定されるまたはさらに特徴付けられる。
インスリン抵抗性
例となる実施形態では、障害が、当技術分野において知られている任意の手段によって
同定されてもよく、血中グルコースレベルを低くするインスリンの能力の低下によって特
徴付けられる「インスリン抵抗性」である。例となる実施形態では、インスリン抵抗性が
、1つ以上の以下の遺伝子における1つ以上の多型の存在によって同定されるまたはさら
に特徴付けられる(たとえば、発現レベルの改変に至る多型、たとえば、発現レベルの上
昇または低下およびタンパク質などのような遺伝子産物のコード配列変異体を含む):R
ETN、PTPN1、TCF1(OMIM 142410;たとえば多型0011を参照
されたい)、PPP1R3A(OMIM 600917;たとえば多型0001、000
3を参照されたい)、PTPN1(OMIM 176885;たとえば多型0001を参
照されたい)、ENPP1(OMIM 173335;たとえば多型0006を参照され
たい)、IRS1(OMIM 147545;たとえば多型0002を参照されたい)、
EPHX2(OMIM 132811;たとえば多型0001を参照されたい)、レプチ
ン(OMIM 164160、たとえば多型0001および0002を参照されたい)、
レプチン受容体(OMIM 601007、たとえば多型0001、0002、0004
、および0005を参照されたい)、またはインスリン受容体(INSR、OMIM 1
47670、たとえば多型0001~0037を参照されたい)。
メタボリックシンドローム
例となる実施形態では、障害が、メタボリックシンドロームである。本明細書において
使用されるように、用語「メタボリックシンドローム」は、一緒に生じ、冠動脈疾患、卒
中、および2型糖尿病についての危険性を増加させる症状のグループを指す。Ameri
can Heart AssociationおよびNational Heart,L
ung,and Blood Instituteによれば、症候群X)とも呼ばれるメ
タボリックシンドロームは、対象が3つ以上の以下のサインを有する場合、存在する:
1)130/85mmHgに等しいまたはそれよりも高い血圧;
2)100mg/dLに等しいまたはそれよりも高い空腹時血糖(グルコース);
3)大きなウエスト周囲(ウエストのまわりの長さ):
-男性-40インチ以上;
-女性-35インチ以上;
4)低HDLコレステロール:
-男性-40mg/dL未満;
-女性-50mg/dL未満;
5)150mg/dLに等しいまたはそれよりも高いトリグリセリド。
メタボリックシンドロームは、対象の血圧、血中グルコースレベル、HDLコレステロー
ルレベル、LDLコレステロールレベル、総コレステロールレベル、およびトリグリセリ
ドレベルを試験することによって診断することができる。
例となる実施形態では、対象が、中心性肥満(ウエスト周囲 女性について>=80c
m;中南米民族を含むアジアの男性について>=90cm、および他のすべての男性につ
いて>=94cm)、BMI>30kg/m、トリグリセリドの上昇(>=150mg
/dLもしくはこの脂質異常についての特定の治療)、HDLコレステロールの低下(男
性において<40mg/dL、女性において<50mg/dL、もしくはこの脂質異常に
ついての特定の治療)、血圧の上昇(sBP>=130mmHgもしくはdBP>=85
mmHgまたは以前に診断された高血圧症の治療)または空腹時血糖値の上昇(FPG>
=100mg/dLまたは以前の2型糖尿病診断)を、その組み合わせを含めて有する。
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療されることとなる対
象が、その全体が参照によって組み込まれる、2006年に発行された「The IDF
consensus worldwide definition of the m
etabolic syndrome」においてInternational Diab
etes Federationによって定義されるように、メタボリックシンドローム
を有するまたはその危険性が増加している、すなわち、対象が、中心性肥満(上記に記載
されるようにおよび/またはBMI>30kg/m)ならびにトリグリセリドの上昇、
HDLコレステロールの低下、血圧の上昇、または空腹時血糖値の上昇のうちのいずれか
2つを有する。例となる実施形態では、メタボリックシンドロームが、対象において3q
27(たとえばOMIM 605552を参照されたい)および/または17p12(た
とえばOMIM 605572を参照されたい)から選択される遺伝子座での突然変異の
存在によって特徴付けられるまたはさらに特徴付けられる。
MC4R突然変異によって引き起こされる障害
本発明は、α-メラノコルチン刺激ホルモン(α-MSH)に対するMC4Rの応答の
減弱に罹患している対象において障害を治療するための方法に関する。方法は、メラノコ
ルチン-4受容体(MC4R)のアゴニストの有効量を投与するステップを含む。例とな
る実施形態では、対象が、α-メラノコルチン刺激ホルモン(α-MSH)に対するMC
4Rの応答の減弱をもたらすMC4R突然変異のヘテロ接合性のキャリヤである。ヘテロ
接合性のキャリヤがMC4Rの天然のリガンドに応答する能力を保持するので、MC4R
アゴニストの投与によってヘテロ接合性のキャリヤにおいてMC4Rに関連する障害を治
療することは、MC4R突然変異のタイプについての情報に依存しない。
例となる一実施形態では、障害が、肥満、たとえばMC4Rに関連する肥満である。他
の例となる実施形態では、障害が、メタボリックシンドロームである。
ヒトMC4R遺伝子(hMC4R)は、GenBank受入番号CH471077を有
するゲノムの配列によってコードされる、よく特徴付けられたタンパク質である。
MC4R受容体における突然変異は、重度の小児肥満症に関連する原因である。若年発
症肥満の集団におけるMC4R突然変異についてのキャリヤ有病率は、約2.5%である
ことが注目され、最も高い有病率は、重度の肥満の子供の間での6%であった。MC4R
突然変異を有するヒトは、MC4受容体遺伝子において突然変異を有するマウスについて
記載されたように、多かれ少なかれ同様の表現型を示す。それらの人々は、コルチゾール
レベル、ゴナドトロピン、甲状腺、および性ステロイドレベルに変化がなく、やせた体重
、骨塩量、および直線的な成長速度が伴う明らかな過食症、高インスリン血症、体脂肪量
の増加を示す。MC4受容体欠失とは対照的に、過食症および高インスリン血症は、ヒト
対象において年齢と共に鎮静する傾向がある。MC4Rノックアウトマウスと同様に、ヘ
テロ接合体キャリヤにおける表現型は、ホモ接合体キャリヤと比較して中程度である。試
験食で観察された、示された過食症は、レプチン欠乏症を有する人々において観察された
ほど重度ではない。アッセイにおいてインビトロにおいて見られるMC4受容体機能不全
の重症度は、特定のその突然変異を内部に持つ対象によって試験食で摂取される食物の量
を予測することができ、肥満の表現型の発病および重症度と相関する。少なくとも90の
様々なMC4受容体突然変異が肥満に関連し、MC4受容体におけるさらなる突然変異が
、発見されて、同様の肥満表現型に至る可能性が高い。
ヒトにおいて肥満を引き起こすMC4R突然変異の例は、関係のある部分が参照によっ
て本明細書において組み込まれるFarooqi et al.,The Journa
l of Clinical Investigation,July 2000,vo
l.106(2),pp.271-279およびVaisse et al.,The
Journal of Clinical Investigation,July 2
000,vol.106(2),pp. 253-262において記載される。
ヒトにおいて肥満を可能性として引き起こすさらなる突然変異は、関係のある部分が参
照によって本明細書において組み込まれるXiang et al、「Pharmaco
logical characterization of 30 human mel
anocortin-4 receptor polymorphisms with
the endogenous proopiomelanocortin-deriv
ed agonists,synthetic agonists,and the e
ndogenous agouti-related protein antagon
ist.」Biochemistry,2010 Jun 8;49(22):4583
-600において記載されるように、R18H、R18L、S36Y、P48S、V50
M、F51L、E61K、I69T、D90N、S94R、G98R、I121T、A1
54D、Y157S、W174C、G181D、F202L、A219V、I226T、
G231S、G238D、N240S、C271R、S295P、P299L、E308
K、I317V、L325F、および750DelGAを含む。
ヒトにおいて肥満を可能性として引き起こす突然変異のさらなる例は、URL htt
p://omim.org/entry/155541で受入番号155541(MC4
R)(より正確には受入番号155541.0001~155541.0023)の下で
Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM
)、ヒト遺伝子および遺伝病のデータベースにおいて列挙されるものである。代表的な例
は、4-BP DEL、NT631;4-BP INS、NT732;TYR35TER
;ASP37VAL;SER58CYS;ILE102SER;ASN274SER;1
-BP INS、112A;4-BP DEL、211CTCT;ILE125LYS;
ALA175THR;ILE316SER;TYR287TER;ASN97ASP;1
5-BP DEL(delta88~92コドン);およびSER127LEUを含む。
OMIMデータベースの関係のある部分は、参照によって本明細書において組み込まれる
例となる実施形態では、MC4R突然変異が、MC4Rシグナル伝達活性の保持をもた
らす。
MC4Rをコードするゲノムの配列における突然変異は、当業者によく知られている方
法によって検出することができる。たとえば、ゲノム配列は、たとえばFarooqi
et al,The Journal of Clinical Investigat
ion,July 2000,vol.106 (2),pp.271-279およびV
aisse et al,The Journal of Clinical Inve
stigation,July 2000,vol.106(2),pp.253-26
2において記載されるプライマーなどのようなヌクレオチドプライマーを使用してクロー
ニングすることができ、クローニングされた配列は、市販で入手可能なシークエンサーお
よびソフトウェアを使用して分析することができる。
MC4Rの活性は、当業者によく知られている方法によって測定することができる。た
とえば、細胞は、クローニングされたMC4R DNAにより一時的にトランスフェクト
し、トランスフェクトされた細胞をMC4Rのアゴニスト(たとえばα-MSH)と接触
させ、MC4Rの二次メッセンジャーであるcAMPの細胞内レベルを、たとえばRou
bert et al,Journal of Endocrinology(2010
)207,pp.177-183において記載される電気化学発光アッセイによって測定
することができる。MC4Rシグナル伝達の低下は、野生型MC4Rによる所与のアゴニ
ストに応じて産生されるcAMPの細胞内レベルを突然変異体MC4Rによって産生され
るレベルと比較することによって、確かめることができる。
MC4R修飾因子(たとえばアゴニスト)はまた、MC4Rの天然のアゴニストの正常
状態の低下などのような他の障害に罹患する患者を治療するために使用されてもよい。そ
のような患者の例は、レプチン依存性経路(Nature Clinical Prac
tice Endocrinology and Metabolism,2006;2
;6;318 and NEng J Med:2007;356;3;237)、プロ
オピオメラノコルチンプロセシング(Nature Genetics,1998,15
5;Cell Metabolism,2006;3;135;Annals Acad
Med,2009,38;1;34)、またはプロホルモンコンバターゼをコードする
遺伝子における突然変異における重要な遺伝子の突然変異についてヘテロ接合性またはホ
モ接合性である個人を含む。
投与のモード
本明細書において記載される方法を実行するのに有用な、本明細書において記載される
イオン性複合体または医薬組成物の投与は、継続的、一時間ごと、毎日4回、毎日3回、
毎日2回、毎日1回、一日おきに1回、毎週2回、毎週1回、2週間ごとに1回、月に1
回、または2か月ごとに1回、3か月ごとに1回、4か月ごとに1回、5か月ごとに1回
、もしくは6か月ごとに1回、またはそれ以上または他のいくつかの断続的な投与計画と
することができる。本発明のイオン性複合体組成物は、毎日1回、毎週1回、2週間ごと
に1回、4週間ごとに1回、2か月ごとに1回、3か月ごとに1回、4か月ごとに1回、
5か月ごとに1回、または6か月ごとに1回の範囲にわたる有効な治療上の投与に適して
いる。
投与の適した方法は、末梢の投与を含むが、これらに限定されない。末梢の投与の例は
、投与の経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、直腸、経皮、頬、舌下、吸入、肺、鼻内
形態を含む。好ましい実施形態は、皮下投与を使用する。
組み合わせ療法
本明細書において記載される任意のペプチドは、イオン性複合体の一部か非複合体(た
とえば複合体形成前のペプチド1)かに関わらず、1つ以上の他の薬学的に活性な化合物
(「第2の薬剤」)と組み合わせた投与によって、MC4Rの調節に応答性の障害のいず
れかの治療に使用することができる。そのような組み合わせ投与は、本明細書において記
載される1つ以上のペプチドおよび1つ以上の第2の薬剤を含む単一の投薬形態によるも
のとすることができ、そのような単一の投薬形態は、錠剤、カプセル、噴霧剤、吸入粉剤
、注射用の液体、またはその他同種のものを含む。その代わりに、組み合わせ投与は、2
つの異なる投薬形態の投与によるものとすることができ、一方の投薬形態は、本明細書に
おいて記載される1つ以上のペプチドを含有し、他の投薬形態は、1つ以上の第2の薬剤
を含む。この事例では、投薬形態は、同じであってもよいまたは異なっていてもよい。組
み合わせ療法を限定することを意味するものではないが、以下のものは、用いられてもよ
い、ある組み合わせ療法を例証する。
本明細書において記載されるペプチド(たとえばイオン性複合体の一部または非複合体
として)は、肥満および/または過体重などのような、様々な体重および摂食に関係する
障害の治療において有用な1つ以上の第2の薬剤と組み合わせることができる。特に、第
2の薬剤は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂質生成、
脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹および/もしくは満腹および/もしくは渇望メカニ
ズム、食欲/動機づけ、食物摂取、または胃腸運動に影響を与える抗肥満薬とすることが
できる。エネルギー摂取を低下させる薬剤は、部分的に、減量プログラムにおいて行動療
法に対する補助として使用される食欲抑制薬と呼ばれる様々な薬理学的作用物質を含む。
一般に、肥満制御作用物質または医薬品の総投薬量は、本明細書において記載される1
つ以上のペプチドと組み合わせて使用される場合、単一のまたは2~4回に分けた用量で
0.1~3,000mg/日、好ましくは約1~1,000mg/日、より好ましくは約
1~200mg/日の範囲にわたることができる。しかしながら、厳密な用量は、主治医
によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答のよ
うな因子に依存性である。
本明細書において記載される1つ以上のペプチド(イオン性複合体の一部または非複合
体として)は、糖尿病の治療において有用な1つ以上の第2の作用物質と組み合わせるこ
とができる。
本明細書において記載される1つ以上のペプチドは、そのうえまたはその代わりに、イ
ンスリン抵抗性;耐糖能異常;2型糖尿病;メタボリックシンドローム;異脂肪血症(高
脂血症を含む);高血圧症;心臓病(たとえば冠動脈心疾患、心筋梗塞);心血管系障害
;非アルコール性脂肪性肝疾患(非アルコール性脂肪性肝炎を含む);関節障害(二次性
変形性関節症を含む);胃食道逆流;睡眠時無呼吸;アテローム性動脈硬化症;卒中;大
および微小血管疾患;脂肪症(たとえば肝臓における);胆石;ならびに胆嚢障害などの
ような、肥満および/または過体重に関連する疾患、障害、および/または状態の治療に
有用である、1つ以上の第2の作用物質とさらに組み合わせることができる。
第2の作用物質
1つ以上の第2の作用物質は、たとえば、
インスリンおよびインスリン類似体;
スルホニルウレア(たとえばグリピジド)ならびにメグリチニド(たとえばレパグリニド
およびナテグリニド)などのような食事グルコース調節因子(時に「短時間作用型の分泌
促進物質」と呼ばれる)を含むインスリン分泌促進物質;
インクレチン作用を改善する作用物質:インクレチン、インクレチンミメティック、イン
クレチン機能を改善する作用物質、たとえばGLP-1、GIP;GLP-1アゴニスト
(たとえばエクセナチドおよびリラグルチド(VICTOZA))、DPP-4阻害剤(
たとえばビルダグリプチン、サクサグリプチン、およびシタグリプチン)
チアゾリジンジオン(たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)などのようなペル
オキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニストを含むインスリン感作
作用物質ならびにPPARアルファ、ガンマ、およびデルタ活性の任意の組み合わせを有
する作用物質;
肝臓のグルコースバランスを調節する作用物質、たとえばビグアナイド(たとえばメトホ
ルミン)、フルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子;
アルファ-グルコシダーゼ阻害剤(たとえばミグリトールおよびアカルボース)などのよ
うな腸からのグルコースの吸収を低下させる/遅らせるようにデザインされた作用物質;
アミリン類似体(たとえばプラムリンチド)などのような、グルカゴンの作用にアンタゴ
ナイズするまたはその分泌を低下させる作用物質;
ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT-2)阻害剤(たとえばダパグリフロジ
ン)などのような、腎臓によるグルコースの再吸収を予防する作用物質;
アルドースレダクターゼ阻害剤(たとえばエパルレスタットおよびラニレスタット)など
のような長期の高血糖の合併症を治療するようにデザインされた作用物質;
細小血管症(micro-angiopathy)に関係する合併症を治療するための作
用物質;
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン、たとえばロスバスタチン)および他のコ
レステロール低下剤などのような抗異脂肪血症作用物質;
PPARαアゴニスト(フィブレート、たとえばゲムフィブロジルおよびフェノフィブレ
ート);
胆汁酸捕捉剤(たとえばコレスチラミン);
コレステロール吸収阻害剤(たとえば植物ステロール(すなわちフィトステロール)、合
成阻害剤);
コレステリルエステル移入タンパク質(CETP)阻害剤;回腸の胆汁酸輸送系の阻害剤
(IBAT阻害剤);
胆汁酸結合樹脂;
ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体;
プロブコールなどのような酸化防止剤;
オメガ-3脂肪酸;
ベータ遮断薬(たとえばアテノロル)、アルファ遮断薬(たとえばドキサゾシン)、およ
び混合アルファ/ベータ遮断薬(たとえばラベタロール)などのようなアドレナリン受容
体アンタゴニストを含む血圧降下薬;
アルファ-2アゴニスト(たとえばクロニジン)を含むアドレナリン受容体アゴニスト;
アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤(たとえばリシノプリル)、ジヒドロピリジ
ン(たとえばニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(たとえばベラパミル)、および
ベンゾチアゼピン(たとえばジルチアゼム)などのようなカルシウムチャネル遮断薬;
アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(たとえばカンデサルタン);アルドステロ
ン受容体アンタゴニスト(たとえばエプレレノン);
中枢性アルファアゴニスト(たとえばクロニジン)などのような中枢作用性アドレナリン
作用薬;ならびに利尿薬(たとえばフロセミド);
線維素溶解の活性化因子などのような抗血栓薬を含む止血修飾因子;
トロンビンアンタゴニスト;
第VIIa因子阻害剤;ビタミンKアンタゴニスト(たとえばワルファリン)、ヘパリン
およびその低分子量類似体、第Xa因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤(dire
ct thrombin inhibitor)(たとえばアルガトロバン)などのよう
な抗凝固薬;シクロオキシゲナーゼ阻害剤(たとえばアスピリン)、アデノシン二リン酸
(ADP)受容体阻害剤(たとえばクロピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(た
とえばシロスタゾール)、糖タンパク質IIB/IIA阻害剤(たとえばチロフィバン)
、およびアデノシン再取り込み阻害剤(たとえばジピリダモール)などのような抗血小板
薬;
ノルアドレナリン作動性作用物質(たとえばフェンテルミン)およびセロトニン作用薬(
たとえばシブトラミン)を含む食欲抑制剤(たとえばエフェドリン)、膵臓リパーゼ阻害
剤(たとえばオーリスタット)、ミクロソーム移入タンパク質(MTP)修飾因子、ジア
シルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤、ならびにカンナビノイ
ド(CB1)受容体アンタゴニスト(たとえばリモナバン)などのような抗肥満剤;
オレキシン受容体修飾因子およびメラニン凝集ホルモン(MCH)修飾因子などのような
採食行動修飾剤;
神経ペプチドY(NPY)/NPY受容体修飾因子;
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)修飾因子;
セロトニン受容体修飾因子;
レプチン/レプチン受容体修飾因子;
グレリン/グレリン受容体修飾因子;
ベータ細胞機能を増強する作用物質;
エネルギー消費を刺激する作用物質(たとえばベータアドレナリン刺激物質、UCP-1
アゴニスト、褐色脂肪修飾因子および刺激物質);
脂肪細胞の溶解を誘導する作用物質(たとえば抗体);
ニコチンまたはニコチン離脱助剤;
エストロゲン、エストロゲン受容体の天然または合成修飾因子;
μ-オピオイド受容体修飾因子;ならびに
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSR1)(たとえばフルオキセチン)、ノルアド
レナリン再取り込み阻害剤(NARI)、ノルアドレナリンセロトニン再取り込み阻害剤
(SNRI)、トリプルモノアミン再取り込み遮断薬(triple monoamin
e reuptake blocker)(たとえばテソフェンシン)、ならびにモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)(たとえばトロキサトンおよびアミフラミン)など
のようなモノアミン伝達調整剤またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
例となる実施形態では、MC4Rアゴニスト(たとえばイオン性複合体の一部または非
複合体であるMC4Rアゴニスト)および第2の作用物質は、超低カロリー食(VLCD
)または低カロリー食(LCD)を同時、順次、または個別に施すことにより施される。
イオン性複合体を調製する方法
本発明は、本発明のイオン性複合体および医薬組成物を調製するための方法にさらに関
する。方法は、カチオンポリペプチドおよびPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を
有する脂肪酸、リン脂質、またはその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を提供す
るステップを含む。イオン性複合体を形成するための条件下でカチオンポリペプチドおよ
びアニオン賦形剤を組み合わせるステップならびにイオン性複合体を含む医薬組成物を調
製するステップ。
たとえば、水性媒体(たとえば水)中のPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有
する脂肪酸、リン脂質、またはその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤および任意
のさらなる賦形剤の混合物は、適した条件下で混合物をオートクレーブすることによって
十分に分散した状態で均一に構成することができる。適した条件は、たとえば、約3分間
~約25分間、121℃~134℃の温度を含むことができる。適した条件の例は、約1
5分間の時間、約121℃の温度を含む。オートクレーブの使用はまた、滅菌混合物をも
もたらす。次いで、カチオンペプチドの滅菌水性溶液は、本発明の滅菌均質イオン性複合
体をもたらすために混合物に追加することができる。アニオン賦形剤の性質に依存して、
イオン性複合体の透明な水溶液または均一な懸濁液を得ることができる。たとえば、本明
細書において記載される実施例において使用されるPEGカルボキシレートおよびmPE
G2000-DSPEは、典型的に、イオン性複合体を含む透明な水溶液をもたらすが、
DPPA脂質の使用は、典型的に、イオン性複合体を含む均質の懸濁液をもたらす。
その代わりに、イオン性複合体の混合物は、カチオンポリペプチドを有する水中に賦形
剤を溶解することによっておよび結果として生じる混合物を0.2ミクロンのフィルター
で滅菌ろ過することによって、調製することができる。
カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪
酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合
体を作製するための方法であって、
a)アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
b)賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で混合物をオートクレーブするステップ、
c)カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混
合物に追加するステップを含む方法。
一実施形態では、賦形剤混合物が、懸濁液である。他の実施形態では、賦形剤混合物が
、溶液である。
他の実施形態では、本発明が、カチオンポリペプチドおよびPEG-カルボン酸、10
以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオ
ン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでステップaの溶液をろ過するステップ、
c)カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップ
bの賦形剤溶液に追加するステップを含む方法に関する。
他の実施形態では、本発明が、カチオンポリペプチドおよびPEG-カルボン酸、10
以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオ
ン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、およびカチオンポリペプチドを含む水溶液を調
製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅菌
するステップを含む方法に関する。
賦形剤およびカチオンポリペプチド賦形剤の適した例は、ポリオール(たとえばプロピ
レングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ベンジルアル
コール、DMSO、NMP、DMF、水、pH安定緩衝溶液、およびその混合物)を含む
[実施例]
ペプチド合成
本発明における使用に適したカチオンポリペプチドは、従来の固相ペプチド合成によっ
て調製した。たとえば、本明細書において記載されるペプチド1および他のMC4Rアナ
ログは、全内容が参照によってこれによって組み込まれる米国特許第8,349,797
号明細書において記載される方法に従って調製することができる。ペプチド鎖は、ペプチ
ド合成に適していることが知られている適切に選択された固体支持体樹脂上にカップルさ
れたそのC-末端部アミノ酸誘導体から始めて、段階的な形で伸長させた。C-末端アミ
ド官能基を有するペプチドの合成については、RinkアミドMBHA樹脂を固体支持体
として用いた。C-末端遊離カルボキシル官能基を有するペプチドの合成については、F
moc-アミノ酸とエステル結合を形成する2-クロロトリチルクロリド樹脂、Wang
、またはMerrifield樹脂などのような樹脂が利用されてもよい。ほとんどのこ
れらのエステル連結Fmoc-アミノ酸樹脂タイプは、様々な供給源から入手可能であり
、適している場合、一般に使用される。
ジスルフィド環化ペプチドの合成
ジスルフィド環状ペプチドアミドの直鎖誘導体は、固相ペプチドシンセサイザーでFm
oc化学を使用してアセンブルした。Fmoc-Rinkアミド樹脂を反応槽中に置き、
NMPでいっぱいにした。次いで、それを、15分間、NMP中20%ピペリジンにより
処理し、その後、NMPにより3回洗浄した。樹脂は、陽性のKaiser試験について
試験した(Kaiser,E.,Colescot,R.L.,Bossinge,C.
D. & Cook,P.I.Anal.Biochem.,1990,34:595-
598)。それをNMP中に再懸濁し、必要とされる第1のC-末端Fmoc-アミノ酸
誘導体およびHOBtと混合した。カップリング反応は、HBTU試薬およびDIPEA
の追加によって始めた。2~3時間混合した後、カップリングの完了は、反応混合物から
取り出した樹脂の少量の一定分量に対する陰性のKaiser試験によって確認した。次
いで、樹脂は、NMPにより3回洗浄した。その後、Fmoc基は、前に記載されるよう
に除去し、全サイクルを、記載されるように、第2のC-末端Fmoc-アミノ酸誘導体
により繰り返した。同じサイクルの反応を、入って来るそれぞれのアミノ酸により経時的
に繰り返した。クロラニル色試験(Vojkovsky,T.Pept.Res.,19
95,8:236-237)を、ペプチド配列中のプロリン残基からのFmoc脱保護の
陽性試験のために、そのうえ、プロリンへのアミノ酸のカップリングの完了(陰性のクロ
ラニル試験)を試験するために、Kaiser試験の代わりに使用した。N-末端アセチ
ル基を有するペプチドの場合には、Fmoc脱保護ペプチド樹脂は、無水酢酸およびピリ
ジンにより10分間処理した。Kaiser試験について陰性の試験の後の樹脂を、NM
P、ジクロロメタンにより洗浄し、真空中で乾燥させた。Fmocアミノ酸誘導体は、こ
れらのペプチドの合成に使用した。使用される三官能性アミノ酸誘導体は、以下のものと
した:Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmo
c-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Asn(
Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-hCys(Trt)-
OH、Fmoc-Pen(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(But)-OH、Fmo
c-His(1-Me)-OH、Fmoc-His(3-Me)-OH、およびFmoc
-Glu(OBut)-OH。
樹脂からペプチドを切断し、側鎖官能基を脱保護するために、ペプチド樹脂は、2%
TIS/5%水/5%(w/v)DTT/88% TFA中に取った。水溶液を3.5時
間混合し、次いでろ過した。ろ液は、冷無水エーテルと混合した。沈殿物は、遠心分離に
よって収集した。溶媒をデカントし、ペプチドペレットは新しいエーテル中に再懸濁した
。エーテルワークアップをさらに2回繰り返した。ペプチドは真空中で乾燥させた。粗直
鎖ペプチド産物は、5%酢酸中2mg/mLの濃度に希釈し、0.5Mヨウ素/メタノー
ルを、水溶液の安定した淡黄色が実現されるまで、激しく撹拌しながら滴下して追加した
。水溶液をさらに10分間、撹拌した。次いで、過剰なヨウ素は、混合物が無色になるま
で、混合下で1Mチオ硫酸ナトリウムを追加することによってクエンチした。環化ペプチ
ド溶液を凍結乾燥させ、粗粉末は、逆相C-18カラムを使用し、調製用HPLCによっ
て精製した。精製産物画分は、プールし、凍結乾燥した。ペプチドは、エレクトロスプレ
ーイオン化技術を使用して、質量分析法によって分析し、同定して、質量を訂正した。
ラクタム環化ペプチドの合成
環式ラクタムペプチドもまた、標準的な固相ペプチド合成方法によって合成した。C-
末端Dprを有するペプチドについては、Fmoc-Dpr(Mtt)-BHA樹脂を固
相ペプチドシンセサイザーリアクターに移した。Fmoc基は、上記に記載されるように
除去し、たとえばFmoc-Trp(Boc)-OHなどのような次のFmoc保護アミ
ノ酸は、標準的なカップリング手順によって樹脂にカップルした。Fmoc保護基を除去
し、残るアミノ酸を、アミノ酸配列が完了するまで、カップリングおよび脱保護の手順を
繰り返すことによって、正確な順序で個々に追加した。グルタミン酸については、カップ
リングFmoc-Glu(OPip)を用いた。次いで、完全にアセンブルされたペプチ
ドは、ペプチドのジスルフィドシリーズについて前に記載される方法に従ってN-末端で
アセチル化した。次いで、オルソゴナル保護側鎖を除去した。たとえば、2-フェニルイ
ソプロピル(OPip)エステルとしてGluまたは4-メチルトリチル(Mtt)とし
てDprのオルソゴナル保護側鎖を有するペプチド樹脂は、ジクロロメタン中1%TFA
による処理によって切断した。脱保護ペプチド樹脂は、NMP中に懸濁し、HBTU D
IPEAにより処理した。環化(陰性Kaiser試験)の後に、ペプチド樹脂は、DC
Mにより洗浄し、乾燥させた。環状ペプチドは、水および1,2-エタンジチオール(E
DT)の存在下において、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用し、あらゆる残りの保護基
と共に樹脂から切断した。産物は、冷無水エーテルの追加に際しての沈降によって収集し
、遠心分離によって収集した。最終の精製は、逆相C-18カラムを使用する逆相HPL
Cによるものとした。精製ペプチドは、凍結乾燥によって収集し、エレクトロスプレー法
を使用し、質量分析法によってその質量について分析した。
Figure 2022065117000021
Figure 2022065117000022
Figure 2022065117000023
Figure 2022065117000024
表1のあるカチオンポリペプチドについては、下記に記載されるアッセイにおいて活性
を評価するために試験した。データを表2に提供する。
ペプチド試験:
放射性リガンド結合アッセイ:
本発明の環状ペプチドが受容体から放射能標識リガンドを解離させる結合定数(K
または阻害濃度(IC50)を決定するための受容体結合アッセイは、当技術分野におい
て知られている任意の手段によって行われてもよい。
例として、結合アッセイのための細胞膜調製物は、hMC受容体サブタイプ1、3、4
、または5を安定して発現するようにトランスフェクトされたCHO-K1細胞から調製
する。[125I](Tyr)-(Nle-D-Phe)-アルファ-MSH([
125I]-NDP-α-MSH結合の競合的阻害は、ポリプロピレン96ウェルプレー
トにおいて実行する。手短に言えば、上記に記載されるように調製した細胞膜(1~10
μgタンパク質/ウェル)を、37℃でおよそ120分間、増加性の濃度の試験化合物お
よび0.1~0.3nM[125I]-NDP-α-MSHと、0.2% BSA、5m
M MgCl、1mM CaC2、および0.1mg/mLバシトラシンを含有する
pH7.4の50mM Tris-HClにおいてインキュベートする。結合した[12
I]-NDP-α-MSHリガンドは、0.1%(w/v)ポリエチレンイミン(PE
I)により予浸したGF/Cガラス繊維フィルタープレート(Unifilter(登録
商標)、Meriden、CT、USA)によるろ過によって、遊離[125I]-ND
P-α-MSHから分離する。フィルターは、およそ0~4℃の温度でpH7.4の50
mM Tris-HClにより3回洗浄し、次いで、放射活性についてアッセイする。結
合データは、コンピューター支援非線形回帰分析によって分析する。
サイクリックAMP刺激アッセイ:
本発明の環状ペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストステータスを決定する機能ア
ッセイは、当技術分野において知られている任意の手段によって行われてもよい。
電気化学発光(ECL)アッセイ
ペプチドによる細胞内サイクリックAMP(cAMP)レベルの刺激は、電気化学発光
(ECL)アッセイ(Meso Scale Discovery、Gaithersb
urg、MD、USA;以下「MSD」とも呼ばれる)によって用量依存的な形で決定す
る。手短に言えば、hMC受容体サブタイプを安定して発現するCHO-K1細胞を、R
MPI 1640(登録商標)アッセイバッファー中に懸濁する(RMPI 1640バ
ッファーは、0.5mM IBMXおよび0.2%タンパク質カクテルを含有する(MS
D遮断薬A))。hMC受容体サブタイプ1、3、4、または5を安定して発現するトラ
ンスジェニックCHO-K1細胞の約7,000細胞/ウェルを、一体型カーボン電極を
含有し、抗cAMP抗体によりコーティングされた384ウェルマルチアレイプレート(
MSD)中に分注する。増加性の濃度の試験化合物を追加し、細胞を37℃でおよそ40
分間インキュベートする。0.2%タンパク質カクテルおよび2.5nM TAG(商標
)ルテニウム標識cAMP(MSD)を含有する細胞溶解バッファー(pH7.3のMg
ClおよびTritonX-100(登録商標)を有するHEPES緩衝食塩水溶液)
を追加し、細胞を室温でおよそ90分間インキュベートする。第2のインキュベーション
期間の終了時に、リードバッファー(pH7.8のECL共反応物(co-reacta
nt)およびTriton X-100を含有するTris緩衝溶液)を追加し、細胞溶
解物中のcAMPレベルは、Sector Imager 6000 reader(登
録商標)(MSD)によりECL検出によって直接決定する。データは、コンピューター
支援非線形回帰分析(XL fit;IDBS)を使用して分析し、EC50値として報
告する。EC50は、最大の反応応答の50%、たとえば、上記に記載されるアッセイを
使用して決定される最大のレベルのcAMPの50%を得るのに必要なアゴニスト化合物
の濃度を示す。
cAMP測定アッセイ:
ヒトMC4-Rトランスフェクト細胞は、96ウェルプレートにおいてコンフルエンス
まで成長させる(ウェル当たりおよそ250,000細胞を平板培養)。細胞は、0.2
mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)および段階的濃度のペプチドまたは代わり
に20nM NDP-MSHの存在下におけるペプチドにより三通りのセットで処理する
。同様にであるが、20nM NDP-MSHのみにより処理した細胞は、200μLの
容積でポジティブコントロールとして果たす。ネガティブコントロールとして果たすバッ
ファーブランクもまた含む。37℃での1時間のインキュベーションの後に、細胞は、5
0μLの細胞溶解バッファーの追加によって溶解する。250μLのこのインキュベーシ
ョン培地中に蓄積された全cAMPは、キットサプライヤーによって指定される手順に従
って、市販で入手可能な低pH cAMPアッセイキット(Amersham Bios
ciences)を使用して、定量化する。ポジティブコントロールとしてのアルファ-
MSHと同じまたはそれよりも高いcAMP蓄積を示すペプチドは、アゴニストであると
見なされる。アゴニストについてのデータは、EC50値を決定するために、プロットし
、カーブフィットさせる。ネガティブコントロール(アルファ-MSHの非存在下におけ
るブランクバッファー)と同じ範囲で蓄積を示すペプチドは、試験濃度で効果がない。蓄
積の減弱を示すペプチドは、アルファ-MSHもまたアッセイにおいて存在し、cAMP
の阻害がある場合、アンタゴニストであると見なされる。同様のアッセイは、hMC-1
R、hMC-3R、およびhMC-5R細胞により実行することができる。
β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)レポーター系によるcAMP蓄積測定:
機能的レポーター系としてβ-ガラクトシダーゼ(β-Gal)を有する酵素断片補完
(enzyme fragment complementation)(EFC)系を
使用する化学発光読み取り系を使用した。様々なメラノコルチン受容体系についてのこの
アッセイ系は、入手可能である(cAMP Hunter GPCR assay sy
stem、Discoverx Corp、Fremont、CA)。このアッセイは、
2つの補完的な部分;酵素アクセプターについてのEAおよび酵素ドナーについてのED
に分割されるβ-Gal酵素を利用する。アッセイでは、cAMPに融合されたED部分
は、cAMP特異的抗体への結合について細胞によって生成されるcAMPと競合するよ
うに作製される。次いで、EAは、あらゆる非結合ED-cAMPと活性β-Galを形
成するように追加される。次いで、この活性酵素は、化学発光基質を変換して、標準的な
マイクロプレート読み取り装置に記録される出力シグナルを生成する。
手短に言えば、ウェル当たり10000細胞を一晩平板培養し、次いで、それぞれのウ
ェル(10μLアッセイバッファーと共にインキュベートした細胞)を、37℃で30分
間、細胞アッセイバッファー(5μL)中の4×連続濃度の試験化合物およびcAMP抗
体試薬(5μL)と共にインキュベートする。ED-cAMPカップル酵素断片およびレ
ポーター基質(Emerald II-Galacton Star、5:1)を含有す
る細胞溶解バッファー(20μL)を次いで追加し、室温で60分間、インキュベートし
た。次に、20μLのEA β-Gal断片試薬を追加する。室温での120分間のイン
キュベーションの後に、化学発光は、プレート読み取り装置(Envision)によっ
て測定し、データは、試験ペプチドについてのEC50値を計算するために使用する。
結果を表2に示す。
Figure 2022065117000025
Figure 2022065117000026
本発明のイオン性複合体および医薬組成物の調製
[実施例1]
製剤2A(ペプチド1およびmPEG-10,000-モノカルボキシレート)の調製
8.4gの水中mPEG-10,000-モノ-カルボキシレート(5.4g)の混合
物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレ
ーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフー
ドに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の
滅菌水性溶液(1mL中100mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な
透明で粘性の水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度
は9.9mg/mLであった。
[実施例2]
製剤2B(ペプチド1およびPEG-10,000-ジカルボキシレート)の調製
2.0gの水中PEG-10,000-ジカルボキシレート(2.7g)の混合物をバ
イアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブし
て、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移
した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水
性溶液(0.5mL中50mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明
で粘性の水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は1
0.8mg/mLであった。
[実施例3]
製剤2C(ペプチド1およびmPEG-20,000-モノ-カルボキシレート)の調製
3.5gのプロピレングリコール-エタノール-水混合物(40:15:45比v/v
)中PEG-m20,000-カルボキシレート(1.8g)の混合物をバイアル中に取
った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な透
明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイア
ルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(0.
5mL中30mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶
液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は6mg/mLで
あった。
[実施例4]
製剤2D(ペプチド1およびナトリウムDPPA)の調製
8.6gの1:1プロピレングリコール-水混合物中ナトリウムDPPA(302mg
)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オ
ートクレーブして、均一な脂質分散液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フ
ローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプ
チド1の滅菌水性溶液(1mL中100mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは
、均一な非粘性の分散液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、製剤中のペプ
チド1の濃度は9.6mg/mLであった。
[実施例5]
製剤2E(ペプチド1およびステアリン酸ナトリウム)の調製
マンニトール(300mg)およびステアリン酸ナトリウム(165mg)の混合物を
バイアル中の8.3gの水中に取った。バイアルに栓をし、0.5時間、75℃で加熱し
て、透明な水溶液を得た。冷却に際して、約400μLの1.0N酢酸を追加して、6~
7の範囲内となるようにpHを調整した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分
間、オートクレーブした。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイア
ルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.
0g水性溶液中100mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一の明るい乳
白色の不透明な非粘性の懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチ
ド1の濃度は9.7mg/mLであった。
[実施例6]
製剤#3B(ステアリン酸ナトリウムおよびmPEG-2,000-DSPEを有するペ
プチド1)の調製
mPEG-2000-DSPE(1.85g)およびステアリン酸ナトリウム(100
.1mg)の混合物をバイアル中の10.8mLの水中に取った。バイアルに栓をし、1
時間、75℃で加熱した。冷却に際して、約240μLの酢酸を追加して、6~7の範囲
内となるようにpHを調整した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オー
トクレーブした。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き
、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中1
20mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一の明るい乳白色の不透明な非
粘性の懸濁液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10
.1mg/mLであった。
[実施例7]
製剤#3C(ペプチド1およびナトリウムDPPAおよびPEG-10,000-ジカル
ボキシレート)の調製
PEG-10,000-ジカルボキシレート(1.68g)およびナトリウムDPPA
(362.4mg)の混合物をバイアル中9.1mLの水中に取った。バイアルに栓をし
、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液が
もたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、
0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中12
0mg)を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液とし
て得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.6mg/mLで
あった。
[実施例8]
製剤#3D(ペプチド1およびナトリウムDPPAおよびPEG-3,350)の調製
PEG-3,350(10.8mL水性溶液中に含有される1.8g)およびナトリウ
ムDPPA(363mg)の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、
121℃で15分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされ
た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μm
フィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を
、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。H
PLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.1mg/mLであった。
[実施例9]
製剤#3E(ペプチド1ならびにナトリウムDPPA、PEG-3,350、およびナト
リウムCMC)の調製
ナトリウムCMC(Av MW 90,000)(9.0mL中72mg)の水性溶液
をPEG-3,350(1.8g)と混合した。結果として生じる透明な水溶液ナトリウ
ムに、DPPA(216mg)を追加した。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15
分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際し
て、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであ
らかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合し
た。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。HPLC分析によ
りアッセイすると、ペプチド1の濃度は10.9mg/mLであった。
[実施例10]
製剤#3F(ペプチド1ならびにmPEG-2,000-DSPEおよびナトリウムCM
C)の調製
ナトリウムCMC(Av MW 90,000)(10.8mL中72mgまたは6.
7mg/mL)の水性溶液をmPEG-2,000-DSPE(1.85g)と混合した
。バイアルに栓をし、密閉し、121℃で15分間、オートクレーブして、均一な透明な
水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。その代わりに、ナ
トリウムCMCおよびmPEG-2,000-DSPEの混合物を含有するバイアルの内
容物を一晩混合して、透明な水溶液がもたらされ、これを0.2μmフィルターで滅菌ろ
過した。バイアルを無菌フローフードの内側で開き、0.2μmフィルターであらかじめ
ろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと混合した。製剤
したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、
ペプチド1の濃度は10.5mg/mLであった。
[実施例11]
製剤#4B(ペプチド1およびmPEG-2,000-DSPE)の調製
mPEG-2,000-DSPE(1.855g)およびマンニトール(181mg)
の混合物をバイアル中8.8mLの注射用水(10分間、窒素パージ)中に取った。バイ
アルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで
、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は
透明な水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアル
を開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2
g中120mg)を、それと1時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液
として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は8.7mg/mL
であった。
[実施例12]
製剤#4C(ペプチド1ならびにmPEG-2,000-DSPEおよびCMC)の調製
8.9mg/mLの濃度のナトリウムCMC(Av MW 90,000)の水性溶液
を窒素パージした注射用水中で調製した。バイアル中に取った9.8mLのこの水溶液に
、mPEG-2,000-DSPE(1.853g)およびマンニトール(182mg)
を追加した。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、溶媒によりすべての固体成分を完全
に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした。このステージの
バイアルの内容物は透明な水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフード
に移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅
菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間混合した。製剤したペプチドは、
均一で透明な水溶液として得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度
は8.0mg/mLであった。
[実施例13]
製剤#4D(ペプチド1ならびにmPEG-2,000-DSPEおよびDPPA)の調

mPEG-2,000-DSPE(1.86g)、ナトリウムDPPA(363mg)
、およびマンニトール(60.2mg)の混合物をバイアル中9mLの注射用水(10分
間、窒素パージ)の中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべて
の固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートクレーブした
。このステージのバイアルの内容物は明るい乳白色の均質の懸濁液であった。冷却に際し
て、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィルターであ
らかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、それと1時間
混合して、均一な明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液を得た。HPLC分析によりア
ッセイすると、ペプチド1の濃度は9.2mg/mLであった。
[実施例14]
製剤#4E(ペプチド1ならびにmPEG-2,000-DSPEおよびCMC)の調製
7.2mg/mLの濃度のナトリウムCMCの水性溶液を、窒素パージした注射用水中
で調製した。バイアル中に取った10mLのこの水溶液に、mPEG-2,000-DS
PE(0.94g)およびマンニトール(181.7mg)を追加した。バイアルに栓を
し、穏やかに回転させ、溶媒によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを
121℃で15分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明で無
色の水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを
開き、0.2μmフィルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g
中120mg)を、それと1時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液と
して得た。HPLC分析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.6mg/mLで
あった。
[実施例15]
製剤#4F(ペプチド1ならびにmPEG-2,000-DSPEおよびDPPA)の調

mPEG-2,000-DSPE(0.954g)、ナトリウムDPPA(183.7
mg)、およびマンニトール(61.7mg)の混合物をバイアル中9.6mLの注射用
水(10分間、窒素パージ)の中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水に
よりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを121℃で15分間、オートク
レーブした。このステージのバイアルの内容物は明るい乳白色の均質の懸濁液であった。
冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、0.2μmフィ
ルターであらかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1.2g中120mg)を、そ
れと1時間混合して、均一な明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液を得た。HPLC分
析によりアッセイすると、ペプチド1の濃度は9.9mg/mLであった。
[実施例16]
ペプチド1、mPEG-2,000-DSPE、CMA、およびDマンニトールを有する
製剤の調製
Figure 2022065117000027
以下の調製物は10mL製剤に基づき、上記の表中の1mL最終体積を提供するために
容易に合わせることができる。
ナトリウムCMC(Av MW 90,000)(80mg)およびD-マンニトール
(220mg)の水性溶液は、撹拌バーおよび栓を有するあらかじめ秤量したバイアル中
の7mlの注射用水中に取った。この水溶液に、固体ナトリウムmPEG-2,000-
DSPE(1g)を追加する。バイアルに栓をし、密閉する。それを60℃に設定したウ
ォーターバス中に置き、内容物を撹拌する。その代わりに、バイアルは60℃に維持され
たオーブン中に置くことができる。最初、バイアルの内容物は濁っているかもしれないが
、1~2時間以内に透明で均一な水溶液に変わるであろう。バイアルを室温にする。次い
で、それを開き、ペプチド1(1mL中100mg、その正味のペプチド含有量に基づく
)の水性溶液をその中に混合する。内容物は一瞬濁るかもしれないが、混合と同時に透明
な均質の水溶液に変わるであろう。バイアルを秤量し、総含有量の重量を、必要とされる
量の注射用水溶液を追加することによって10.1gmに調整する。次いで、結果として
生じる製剤は、混合し、無菌フローフードの内側で0.2μmフィルターでろ過する。製
剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得られ、HPLCによってアッセイして、
10mg/ml濃度のペプチド-1であることを確認する。
[実施例17]
ペプチド1、ナトリウムDPPA、およびPEG-3,350を有する製剤の調製物
Figure 2022065117000028
以下の調製物は10mL製剤に基づき、上記の表中の1mL最終体積を提供するために
容易に合わせることができる。
あらかじめ秤量した栓をっしたバイアル中に、1.2gmのPEG-3350および8
mLの注射用水を追加する。内容物は、混合によって溶解し、302mgのナトリウムD
PPAを追加する。バイアルに栓をし、密閉し、オートクレーブ中に置き、121℃で1
5分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際
して、バイアルを無菌フローフードに移す。バイアルを開き、0.2μmフィルターであ
らかじめろ過したペプチド1の滅菌水性溶液(1mL水中100mg、その正味のペプチ
ド含有量に基づく)を、それと混合する。バイアルの総含有量を、適切な量の注射用水の
追加によって10.1gmに調整する。混合に際して、製剤したペプチドは、均一な乳白
色の不透明な懸濁液として得る。製材したペプチドは、HPLCによってアッセイして、
10mg/ml濃度のペプチド-1であることを確認する。
[実施例18]
薬物動態を評価するためのカニクイザルへの製剤の投与
カニクイザルのグループ(3~7kgの平均体重範囲)を、上記に記載されるそれぞれ
の製剤についておよび製剤3Aについて6匹のグループに無作為抽出した。コホートにお
けるそれぞれのサルに、0.5mg/kg体重で計算した単回ボーラス用量の製剤を肩の
エリアに皮下投与した。血液サンプルは、投薬の30分後に始めて、36時間または48
時間後まで様々な時点で取った。血漿を採取し、LC-MS/MS技術を使用してペプチ
ド薬剤濃度についてアッセイした。薬物動態学的データを下記の表3に示し、薬物動態学
的プロファイルを図1、図2、および図3中に図示する。
Figure 2022065117000029
Figure 2022065117000030
ペプチド-1の例証されるイオン性複合体による比較薬物動態学的研究の結果から明ら
かなように、C-maxにおける著しい減少があった(1100ng/mLのペプチド1
Cmax対複合体3Dにより観察された228ng/mL)。本発明の他の多くのイオ
ン性複合体は、ペプチド-1と比較して、同様の範囲の弱いC-maxを示した。これに
加えて、T-maxもまた、これらのイオン性複合体のいくつかで有意に増加した(多く
のイオン性複合体は数時間のT-maxを有したのに対して、ペプチド-1のT-max
は0.5時間であった)。
本明細書において引用されるすべての特許、公開出願、および参考文献の教示は、それ
らの全体が参照によって組み込まれる。
本発明が、その例となる実施形態への参照により特に示され、記載されたが、添付の請
求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細における様
々な変化がその中でなされてもよいことが当業者らによって理解されるであろう。
本発明が、その例となる実施形態への参照により特に示され、記載されたが、添付の請求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細における様々な変化がその中でなされてもよいことが当業者らによって理解されるであろう。
一態様において、本発明は以下を提供する。
[項目1]
カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体。
[項目2]
前記カチオンペプチド対前記アニオン賦形剤のモル比が、約1:1~約1:10の範囲にわたる、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目3]
前記アニオン賦形剤が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、およびフィタン酸からなる群から選択される脂肪酸である、項目1~2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目4]
前記脂肪酸が、ステアリン酸である、項目3に記載のイオン性複合体。
[項目5]
前記アニオン賦形剤が、リン脂質である、項目1~2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目6]
前記リン脂質が、L-α-ホスファチジン酸、1-オレオイルリゾホスファチジン酸、L-α-ホスファチジルグリセロール、1,2-ジ-O-テトラデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、mPEG-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、1-(1,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-4,5-ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および1-(1,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-3,4,5-トリホスフェート、四ナトリウム塩、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファチジルグリセロール、1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、DSPG、DPPG、DEPG、DOPG、DEPA、DOPA、DSPS、DPPS、DEPS、DOPS、L-α-リゾホスファチジルセリン、L-α-リソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、L-α-ホスファチジルイノシトール-4-ホスフェート、L-α-ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジ-O-テトラデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、mPEG-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、およびその混合物から選択される、項目5に記載のイオン性複合体。
[項目7]
前記リン脂質が、L-α-ホスファチジン酸、1-オレオイルリゾホスファチジン酸、テトラデシルホスホン酸、L-α-ホスファチジルグリセロール、L-α-ホスファチジルイノシトール、L-α-ホスファチジルセリン、1,2-ジ-O-テトラデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸(DPPA)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、mPEG-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、1-(1
,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-4,5-ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および1-(1,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-3,4,5-トリホスフェート、四ナトリウム塩、ならびにその混合物から選択される、項目5に記載の医薬組成物。
[項目8]
前記アニオン脂質が、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸である、項目5に記載のイオン性複合体。
[項目9]
前記アニオン脂質が、mPEG-2,000-DSPEであり、DSPEが、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンである、項目5に記載のイオン性複合体。
[項目10]
前記アニオン賦形剤が、PEG-カルボン酸である、項目1~2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目11]
前記PEG-カルボン酸が、PEG-10,000-モノカルボキシレート、PEG-20,000-モノカルボキシレート、mPEG1,000-モノカルボキシレート、mPEG-2,000-モノカルボキシレート、mPEG-5,000-モノカルボキシレート、mPEG-10,000-モノカルボキシレート、mPEG-20,000-モノカルボキシレート、mPEG-30,000-モノカルボキシレート、mPEG-40,000-モノカルボキシレート、PEG-1,000-ジカルボキシレート、PEG-2,000-ジカルボキシレート、PEG-3,500-ジカルボキシレート、PEG-5,000-ジカルボキシレート、PEG-7,500-ジカルボキシレート、PEG-10,000-ジカルボキシレート、およびY形PEG-40,000-モノカルボキシレートから選択される、項目10に記載のイオン性複合体。
[項目12]
前記PEG-カルボン酸が、PEG-5000-モノカルボキシレート、PEG-10,000-モノカルボキシレート、PEG-20,000-モノカルボキシレート、mPEG-5000-モノカルボキシレート、mPEG-10,000-モノカルボキシレート、mPEG-20,000-モノカルボキシレート、PEG-5000-ジカルボキシレート、およびPEG-10,000-ジカルボキシレートから選択される、項目11に記載のイオン性複合体。
[項目13]
アニオン賦形剤の組み合わせを含む、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目14]
アニオン賦形剤の前記組み合わせが、ステアリン酸およびmPEG-2,000-DSPE、DPPAおよびPEG-10,000-ジカルボキシレート、DPPAおよびmPEG-2,000-DSPE、mPEG-2,000-DSPEおよびCMC、ならびにmPEG-2,000-DSPEから選択される、項目13に記載のイオン性複合体。
[項目15]
前記カチオンポリペプチドが、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の正電荷を有する、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目16]
前記カチオンポリペプチドが、構造式(I)
Figure 2022065117000041
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
は、-HまたはC1~C6アシルであり、
は、-NR または-OR であり、R 、R 、およびR は、それぞれ、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzAlaから選択されるアミノ酸残基でありまたは
は、不在でありまたは
は、置換されていてもよいC1~C12アルキル、置換されていてもよいC6~C18アリール、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6~C18アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルであり、
およびA は、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、A およびA は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基でありまたは不在であり、
は、不在でありまたは置換されていてもよいHis、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
Figure 2022065117000042
は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換されていてもよい2-Nalであり、
は、Argであり、
は、Trpであり、
いずれのアミノ酸残基も、L-またはD-立体配置をしている、
ただし、A およびA が、両方とも不在であるわけではないことを条件とする、構造式(I)によって示される、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目17]
が、D-アミノ酸である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目18]
が、L-アミノ酸である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目19]
が、不在である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目20]
が、置換されていてもよいD-Pheである、項目16~19のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目21]
が、5つの芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよく、置換基が、F、CI、Br、I、-CH 、-OH、-CN、アミン、-NO 、または-OCH から選択される、項目16~20のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目22]
が、Phe、Phe(2’-F)、Phe(2’-Cl)、Phe(2’-Br)、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、Phe(2’-CH )、Phe(2’-OCH )、Phe(2’-CF )、Phe(2’-NO )、Phe(3’-F)、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、Phe(3’-I)、Phe(3’-CN)、Phe(3’-CH )、Phe(3’-OCH )、Phe(3’-CF )、Phe(3’-NO )、Phe(4’-F)、Phe(4’-Cl)、Phe(4’-Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-CN)、Phe(4’-CH )、Phe(4’-OCH )、Phe(4’-CF )、Phe(4’-NO )、Phe(4’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、Phe(2’,4’-ジCl)、Phe(2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジl)、Phe(2’,4’-ジ-CN)、Phe(2’,4’-ジ-CH )、Phe(2’,4’-ジ-OCH )、Phe(3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジCl)、Phe(3’,4’-ジBr)、Phe(3’,4’-ジl)、Phe(3’,4’-ジ-CN)、Phe(3’,4’-ジ-CH )、Phe(3’,4’-ジ-OCH )、Phe(3’,5’-ジF)、Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5’-ジBr)、Phe(3’,5’-ジl)、Phe(3’,5’-ジ-CN)、Phe(3’,5’-ジCH )、Phe(3’,5’-ジ-OCH )、またはPhe(3’,4’,5’-トリF)から選択されるD-アミノ酸残基である、項目16~20のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目23]
が、任意の置換可能な位置で置換されていてもよいHisであり、置換基が、F、CI、Br、I、-CH 、-OH、-CN、アミン、-NO 、または-OCH から選択される、項目16~18および項目20~22のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目24]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
Figure 2022065117000043
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目25]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
Figure 2022065117000044
Figure 2022065117000045
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目26]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
Figure 2022065117000046
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目27]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
Figure 2022065117000047
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目28]
が、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、または残基Xから選択されるアミノ酸残基である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目29]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:6)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:7)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:8)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:9)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
Cys]-NH (配列番号:10)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH(配列番号:11)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:12)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:13)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:14)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:15)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:16)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:17)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:18)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:19)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目28に記載のイオン性複合体。
[項目30]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:20)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:21)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH (配列番号:22)、
Ac-Arg-シクロ[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH (配列番号:23)、
Ac-Arg-シクロ[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-NH (配列番号:24)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:25)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:26)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:27)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:28)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:29)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:30)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-NH (配列番号:31)、
Ac-Arg-シクロ[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH (配列番号:32)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
]-NH (配列番号:33)、
Ac-Arg-シクロ[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys]-NH (配列番号:34)、
Ac-Arg-シクロ[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:35)、
Ac-Arg-シクロ[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH 、もしくは
Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:37)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目31]
が、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択されるアミノ酸残基であり、
が、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、または残基Xから選択されるアミノ酸残基である、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目32]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:38)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:39)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:40)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目31に記載のイオン性複合体。
[項目33]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-TzAla-シクロ[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:41)もしくは
Ac-Glu-シクロ[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:42)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目34]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:7)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:9)
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:10)、
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目35]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:84)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2(配列番号:85)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2(配列番号:86)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目36]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH(配列番号:87)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH(配列番号:88)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-OH(配列番号:89)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目16に記載のイオン性複合体。
[項目37]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:2)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2(配列番号:3)、
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:4)、もしくは
Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH (配列番号:5)
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目38]
前記カチオンポリペプチドが、リュープロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アボレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、グルカゴン、アミリン、プラムリンチド、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1のアゴニスト、ヒト成長ホルモン、エクセナチド、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、ボツリヌス毒素、アミロイドペプチド、コレシストキニン、カルシトニン、コノトキシン、Prialt、胃抑制ペプチド、インスリン様増殖因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、Hematide、ネシリチド、ANFペプチド、アンジオテンシンペプチド、ACTH、メラノコルチン、オピオイドペプチド、ダイノルフィン、オキシトシン、オキシトシンアナログ、バソプレッシン、バソプレッシンアナログ、ソマトスタチン、およびソマトスタチンアナログから選択される、項目1に記載のイオン性複合体。
[項目39]
項目1~38のいずれか一項に記載のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物。
[項目40]
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、PEG、ポリオール、エタノール、DMSO、NMP、DMF、ベンジルアルコール、水、pH安定緩衝溶液、およびその混合物から選択される、項目39に記載の医薬組成物。
[項目41]
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、100~5,000の平均分子量のPEGであ
る、項目40に記載の医薬組成物。
[項目42]
前記ポリオールが、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、およびその混合物から選択される、項目40に記載の医薬組成物。
[項目43]
カチオンポリペプチドの濃度が、約0.01mg/mL~約100mg/mLの範囲にある、項目39に記載の医薬組成物。
[項目44]
カチオンポリペプチドの濃度が、約1mg/mL~約50mg/mLである、項目43に記載の医薬組成物。
[項目45]
前記アニオン賦形剤の電荷に対する前記カチオンポリペプチドの電荷に基づくモル比が、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、または1:10から選択される、項目39~44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目46]
前記イオン性複合体が、生理学的環境において沈殿して、薬剤デポーを形成する、項目39~45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目47]
前記組成物が、少なくとも1つのさらなる賦形剤を含む、項目39~46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目48]
前記さらなる賦形剤が、pH安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、等張化剤、非イオンポリマー、およびイオンポリマーから選択される、項目47に記載の医薬組成物。
[項目49]
項目1~38のいずれか一項に記載のイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための方法であって、項目1~38に記載のイオン性複合体の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法。
[項目50]
前記疾患または障害が、MCR受容体の調節に応答性である、項目49に記載の方法。
[項目51]
前記疾患または障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドロームの治療から選択される、項目50に記載の方法。
[項目52]
カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
b)前記賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で前記混合物をオートクレーブするステップ、
c)前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混合物に追加するステップを含む、方法。
[項目53]
前記賦形剤混合物が、懸濁液である、項目52に記載の方法。
[項目54]
前記賦形剤混合物が、水溶液である、項目52に記載の方法。
[項目55]
カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の水溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでステップaの水溶液をろ過するステップ、
c)前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップbの賦形剤水溶液に追加するステップを含む、方法。
[項目56]
カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
a)前記アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、および前記カチオンポリペプチドを含む水溶液を調製するステップ、
b)0.2ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅菌するステップを含む、方法。

Claims (56)

  1. カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪
    酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合
    体。
  2. 前記カチオンペプチド対前記アニオン賦形剤のモル比が、約1:1~約1:10の範囲
    にわたる、請求項1に記載のイオン性複合体。
  3. 前記アニオン賦形剤が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ア
    ラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジ
    ン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、イ
    コサペンタエン酸、およびフィタン酸からなる群から選択される脂肪酸である、請求項1
    ~2のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
  4. 前記脂肪酸が、ステアリン酸である、請求項3に記載のイオン性複合体。
  5. 前記アニオン賦形剤が、リン脂質である、請求項1~2のいずれか一項に記載のイオン
    性複合体。
  6. 前記リン脂質が、L-α-ホスファチジン酸、1-オレオイルリゾホスファチジン酸、
    L-α-ホスファチジルグリセロール、1,2-ジ-O-テトラデシル-sn-グリセロ
    -3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-sn-グリ
    セロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-sn-
    グリセロ-3-ホスホ-L-セリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホ
    スファチジン酸、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸、m
    PEG-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、1-(1,2-ジヘ
    キサデカノイルホスファチジル)イノシトール-4,5-ビスホスフェート、三ナトリウ
    ム塩、および1-(1,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-3,4
    ,5-トリホスフェート、四ナトリウム塩、1-パルミトイル-2-オレオイルホスファ
    チジルグリセロール、1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホ
    スホグリセロール、DSPG、DPPG、DEPG、DOPG、DEPA、DOPA、D
    SPS、DPPS、DEPS、DOPS、L-α-リゾホスファチジルセリン、L-α-
    リソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、L-α-ホスファチジルイ
    ノシトール-4-ホスフェート、L-α-ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホ
    スフェート、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジ
    -O-テトラデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、
    mPEG-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、およびその混合物
    から選択される、請求項5に記載のイオン性複合体。
  7. 前記リン脂質が、L-α-ホスファチジン酸、1-オレオイルリゾホスファチジン酸、
    テトラデシルホスホン酸、L-α-ホスファチジルグリセロール、L-α-ホスファチジ
    ルイノシトール、L-α-ホスファチジルセリン、1,2-ジ-O-テトラデシル-sn
    -グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイル-
    sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)、1,2-ジミリストイ
    ル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセ
    ロ-3-ホスホ-L-セリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミト
    イルホスファチジルグリセロール、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホス
    ファチジン酸(DPPA)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチ
    ジン酸、mPEG-2,000-DSPE、mPEG-5,000-DSPE、1-(1
    ,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトール-4,5-ビスホスフェート、
    三ナトリウム塩、および1-(1,2-ジヘキサデカノイルホスファチジル)イノシトー
    ル-3,4,5-トリホスフェート、四ナトリウム塩、ならびにその混合物から選択され
    る、請求項5に記載の医薬組成物。
  8. 前記アニオン脂質が、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン
    酸である、請求項5に記載のイオン性複合体。
  9. 前記アニオン脂質が、mPEG-2,000-DSPEであり、DSPEが、1,2-
    ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンである、請求項5に記載
    のイオン性複合体。
  10. 前記アニオン賦形剤が、PEG-カルボン酸である、請求項1~2のいずれか一項に記
    載のイオン性複合体。
  11. 前記PEG-カルボン酸が、PEG-10,000-モノカルボキシレート、PEG-
    20,000-モノカルボキシレート、mPEG1,000-モノカルボキシレート、m
    PEG-2,000-モノカルボキシレート、mPEG-5,000-モノカルボキシレ
    ート、mPEG-10,000-モノカルボキシレート、mPEG-20,000-モノ
    カルボキシレート、mPEG-30,000-モノカルボキシレート、mPEG-40,
    000-モノカルボキシレート、PEG-1,000-ジカルボキシレート、PEG-2
    ,000-ジカルボキシレート、PEG-3,500-ジカルボキシレート、PEG-5
    ,000-ジカルボキシレート、PEG-7,500-ジカルボキシレート、PEG-1
    0,000-ジカルボキシレート、およびY形PEG-40,000-モノカルボキシレ
    ートから選択される、請求項10に記載のイオン性複合体。
  12. 前記PEG-カルボン酸が、PEG-5000-モノカルボキシレート、PEG-10
    ,000-モノカルボキシレート、PEG-20,000-モノカルボキシレート、mP
    EG-5000-モノカルボキシレート、mPEG-10,000-モノカルボキシレー
    ト、mPEG-20,000-モノカルボキシレート、PEG-5000-ジカルボキシ
    レート、およびPEG-10,000-ジカルボキシレートから選択される、請求項11
    に記載のイオン性複合体。
  13. アニオン賦形剤の組み合わせを含む、請求項1に記載のイオン性複合体。
  14. アニオン賦形剤の前記組み合わせが、ステアリン酸およびmPEG-2,000-DS
    PE、DPPAおよびPEG-10,000-ジカルボキシレート、DPPAおよびmP
    EG-2,000-DSPE、mPEG-2,000-DSPEおよびCMC、ならびに
    mPEG-2,000-DSPEから選択される、請求項13に記載のイオン性複合体。
  15. 前記カチオンポリペプチドが、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上の正電荷を有
    する、請求項1に記載のイオン性複合体。
  16. 前記カチオンポリペプチドが、構造式(I)
    Figure 2022065117000031
    またはその薬学的に許容され得る塩であって、
    は、-HまたはC1~C6アシルであり、
    は、-NRまたは-ORであり、R、R、およびRは、それぞれ、
    独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、
    は、Arg、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp
    、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Glu、もしくはTzA
    laから選択されるアミノ酸残基でありまたは
    は、不在でありまたは
    は、置換されていてもよいC1~C12アルキル、置換されていてもよいC6~C
    18アリール、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリール、アラルキルから選択
    される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいC6~C18アリールであり
    、アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルもしくはヘテロアラルキ
    ルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいC5~C18ヘテロアリールで
    あり、アルキル部分は、置換されていてもよいC1~C12アルキルであり、
    およびAは、それぞれ、独立して、Cys、hCys、Pen、Asp、Glu
    、Lys、Orn、Dbu、またはDprから選択されるアミノ酸残基であり、Aおよ
    びAは、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選
    択され、
    は、Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr
    、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibか
    ら選択されるアミノ酸残基でありまたは不在であり、
    は、不在でありまたは置換されていてもよいHis、Atc、Ala、QAla、
    Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、Trp、Tyr、
    Lys、Arg、sChp、もしくは残基Xから選択されるアミノ酸残基であり、Xが、
    以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
    Figure 2022065117000032
    は、置換されていてもよいPhe、置換されていてもよい1-Nal、または置換
    されていてもよい2-Nalであり、
    は、Argであり、
    は、Trpであり、
    いずれのアミノ酸残基も、L-またはD-立体配置をしている、
    ただし、AおよびAが、両方とも不在であるわけではないことを条件とする、構造
    式(I)によって示される、請求項1に記載のイオン性複合体。
  17. が、D-アミノ酸である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  18. が、L-アミノ酸である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  19. が、不在である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  20. が、置換されていてもよいD-Pheである、請求項16~19のいずれか一項に
    記載のイオン性複合体。
  21. が、5つの芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよく、置換基が、F、CI、
    Br、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、または-OCHから選択さ
    れる、請求項16~20のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
  22. が、Phe、Phe(2’-F)、Phe(2’-Cl)、Phe(2’-Br)
    、Phe(2’-I)、Phe(2’-CN)、Phe(2’-CH)、Phe(2’
    -OCH)、Phe(2’-CF)、Phe(2’-NO)、Phe(3’-F)
    、Phe(3’-Cl)、Phe(3’-Br)、Phe(3’-I)、Phe(3’-
    CN)、Phe(3’-CH)、Phe(3’-OCH)、Phe(3’-CF
    、Phe(3’-NO)、Phe(4’-F)、Phe(4’-Cl)、Phe(4’
    -Br)、Phe(4’-I)、Phe(4’-CN)、Phe(4’-CH)、Ph
    e(4’-OCH)、Phe(4’-CF)、Phe(4’-NO)、Phe(4
    ’-t-Bu)、Phe(2’,4’-ジF)、Phe(2’,4’-ジCl)、Phe
    (2’,4’-ジBr)、Phe(2’,4’-ジl)、Phe(2’,4’-ジ-CN
    )、Phe(2’,4’-ジ-CH)、Phe(2’,4’-ジ-OCH)、Phe
    (3’,4’-ジF)、Phe(3’,4’-ジCl)、Phe(3’,4’-ジBr)
    、Phe(3’,4’-ジl)、Phe(3’,4’-ジ-CN)、Phe(3’,4’
    -ジ-CH)、Phe(3’,4’-ジ-OCH)、Phe(3’,5’-ジF)、
    Phe(3’,5’-ジCl)、Phe(3’,5’-ジBr)、Phe(3’,5’-
    ジl)、Phe(3’,5’-ジ-CN)、Phe(3’,5’-ジCH)、Phe(
    3’,5’-ジ-OCH)、またはPhe(3’,4’,5’-トリF)から選択され
    るD-アミノ酸残基である、請求項16~20のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
  23. が、任意の置換可能な位置で置換されていてもよいHisであり、置換基が、F、
    CI、Br、I、-CH、-OH、-CN、アミン、-NO、または-OCHから
    選択される、請求項16~18および請求項20~22のいずれか一項に記載のイオン性
    複合体。
  24. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
    Figure 2022065117000033
    またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  25. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
    Figure 2022065117000034
    Figure 2022065117000035
    またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  26. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
    Figure 2022065117000036
    またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  27. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
    Figure 2022065117000037
    またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  28. が、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hy
    p、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、または
    残基Xから選択されるアミノ酸残基である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  29. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-Phe-Ar
    g-Trp-Cys]-NH(配列番号:6)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
    g-Trp-Cys]-NH(配列番号:7)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Trp-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:8)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:9)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:10)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:11)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:12)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Pro-D-Phe-Arg-Tr
    p-Cys]-NH(配列番号:13)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:14)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Pro-D-Phe(p-F)-Arg
    -Trp-Cys]-NH(配列番号:15)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:16)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-QAla-D-Phe-Arg-Trp
    -Cys]-NH(配列番号:17)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-sChp-D-Phe-Arg-Trp
    -Cys]-NH(配列番号:18)、もしくは
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cy
    s]-NH(配列番号:19)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項28に記載のイオン性複
    合体。
  30. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
    NH(配列番号:20)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys
    ]-NH(配列番号:21)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen
    ]-NH(配列番号:22)、
    Ac-Arg-シクロ[Glu-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]
    -NH(配列番号:23)、
    Ac-Arg-シクロ[Glu-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Dpr]-N
    (配列番号:24)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Aib-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
    NH(配列番号:25)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
    NH(配列番号:26)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
    NH(配列番号:27)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys
    ]-NH(配列番号:28)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
    NH(配列番号:29)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys
    ]-NH(配列番号:30)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-
    NH(配列番号:31)、
    Ac-Arg-シクロ[D-Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hC
    ys]-NH(配列番号:32)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
    ]-NH(配列番号:33)、
    Ac-Arg-シクロ[Pen-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-hCys
    ]-NH(配列番号:34)、
    Ac-Arg-シクロ[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-C
    ys]-NH(配列番号:35)、
    Ac-Arg-シクロ[hCys-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-
    NH、もしくは
    Ac-Arg-シクロ[hCys-D-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Cys
    ]-NH(配列番号:37)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項16に記載のイオン性複
    合体。
  31. が、Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys
    、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn、またはAibから選択さ
    れるアミノ酸残基であり、
    が、Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hy
    p、Asn、Gln、置換His、Trp、Tyr、Lys、Arg、sChp、または
    残基Xから選択されるアミノ酸残基である、請求項16に記載のイオン性複合体。
  32. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cy
    s]-NH(配列番号:38)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:39)、もしくは
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His(1-Me)-D-Phe-Ar
    g-Trp-Cys]-NH(配列番号:40)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項31に記載のイオン性複
    合体。
  33. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-TzAla-シクロ[Cys-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:41)もしくは
    Ac-Glu-シクロ[Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy
    s]-NH(配列番号:42)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項16に記載のイオン性複
    合体。
  34. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
    g-Trp-Cys]-NH(配列番号:7)
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:9)
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:10)、
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項16に記載のイオン性複
    合体。
  35. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-2-Nal-
    Arg-Trp-Cys]-NH(配列番号:84)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Tr
    p-Cys]-NH2(配列番号:85)、もしくは
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Tr
    p-Cys]-NH2(配列番号:86)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項16に記載のイオン性複
    合体。
  36. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-His(1-Me)-D-Phe-Ar
    g-Trp-Cys]-OH(配列番号:87)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Gln-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-OH(配列番号:88)、もしくは
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-OH(配列番号:89)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項16に記載のイオン性複
    合体。
  37. 前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか1つ
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:2)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH2(配列番号:3)、
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:4)、もしくは
    Ac-Arg-シクロ[Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-
    Cys]-NH(配列番号:5)
    またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、請求項1に記載のイオン性複合
    体。
  38. 前記カチオンポリペプチドが、リュープロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリ
    ン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アボレリン、アバレリックス、セト
    ロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチ
    ド、パシレオチド、グルカゴン、アミリン、プラムリンチド、インスリン、グルカゴン様
    ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1のアゴニスト、ヒト成長ホルモン、エクセナチ
    ド、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、ボツリヌス毒素、アミロイドペプチド、
    コレシストキニン、カルシトニン、コノトキシン、Prialt、胃抑制ペプチド、イン
    スリン様増殖因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、Hematide
    、ネシリチド、ANFペプチド、アンジオテンシンペプチド、ACTH、メラノコルチン
    、オピオイドペプチド、ダイノルフィン、オキシトシン、オキシトシンアナログ、バソプ
    レッシン、バソプレッシンアナログ、ソマトスタチン、およびソマトスタチンアナログか
    ら選択される、請求項1に記載のイオン性複合体。
  39. 請求項1~38のいずれか一項に記載のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキ
    ャリヤを含む医薬組成物。
  40. 前記薬学的に許容され得るキャリヤが、PEG、ポリオール、エタノール、DMSO、
    NMP、DMF、ベンジルアルコール、水、pH安定緩衝溶液、およびその混合物から選
    択される、請求項39に記載の医薬組成物。
  41. 前記薬学的に許容され得るキャリヤが、100~5,000の平均分子量のPEGであ
    る、請求項40に記載の医薬組成物。
  42. 前記ポリオールが、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール
    、およびその混合物から選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
  43. カチオンポリペプチドの濃度が、約0.01mg/mL~約100mg/mLの範囲に
    ある、請求項39に記載の医薬組成物。
  44. カチオンポリペプチドの濃度が、約1mg/mL~約50mg/mLである、請求項4
    3に記載の医薬組成物。
  45. 前記アニオン賦形剤の電荷に対する前記カチオンポリペプチドの電荷に基づくモル比が
    、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8
    、約1:9、または1:10から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の
    医薬組成物。
  46. 前記イオン性複合体が、生理学的環境において沈殿して、薬剤デポーを形成する、請求
    項39~45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記組成物が、少なくとも1つのさらなる賦形剤を含む、請求項39~46のいずれか
    一項に記載の医薬組成物。
  48. 前記さらなる賦形剤が、pH安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止
    剤、等張化剤、非イオンポリマー、およびイオンポリマーから選択される、請求項47に
    記載の医薬組成物。
  49. 請求項1~38のいずれか一項に記載のイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ
    薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための方法であっ
    て、請求項1~38に記載のイオン性複合体の治療有効量を対象に投与するステップを含
    む方法。
  50. 前記疾患または障害が、MCR受容体の調節に応答性である、請求項49に記載の方法
  51. 前記疾患または障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびメ
    タボリックシンドロームの治療から選択される、請求項50に記載の方法。
  52. カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪
    酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合
    体を作製するための方法であって、
    a)前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
    b)前記賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で前記混合物をオートクレーブするステッ
    プ、
    c)前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦
    形剤混合物に追加するステップを含む、方法。
  53. 前記賦形剤混合物が、懸濁液である、請求項52に記載の方法。
  54. 前記賦形剤混合物が、水溶液である、請求項52に記載の方法。
  55. カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪
    酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合
    体を作製するための方法であって、
    a)前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の水溶液を調製するステップ、
    b)0.2ミクロンのフィルターでステップaの水溶液をろ過するステップ、
    c)前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をス
    テップbの賦形剤水溶液に追加するステップを含む、方法。
  56. カチオンポリペプチドならびにPEG-カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪
    酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合
    体を作製するための方法であって、
    a)前記アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、および前記カチオンポリペプチドを含む
    水溶液を調製するステップ、
    b)0.2ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅
    菌するステップを含む、方法。
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