JP2011522035A5 - - Google Patents
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Description
本発明は神経変性疾患、特に、パーキンソン病の治療に使用されるパーキンソン病治療医薬組成物に関するものである。
1つの態様では、本発明は、パーキンソン病治療の医薬組成物に関するものであり、有効薬剤として、ドーパミン受容体アゴニスト(DRA)とモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤を組合わせている。
本発明のパーキンソン病治療医薬組成物における有効薬剤は、ドーパミン受容体アゴニスト(DRA)とモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤の組み合わせている。一方のドーパミン受容体アゴニスト(DRA)は、通常ドーパミンによって刺激される脳内神経中のドーパミン受容体を刺激することができる。このアゴニストは、ドーパミン受容体サブタイプ上に選択的に作用することができる。
好ましい実施形態では、ドーパミン受容体アゴニストは、プラミペキソール、ロピニロール、およびアポモルフィンであり、最も好ましくは、プラミペキソールとロピニロールである。プラミペキソールとアポモルフィンは、対症効果と神経保護効果の両方を有し、ロピニロールは、対症効果を有している。
有効薬剤の組合わせにおける他方のMAO阻害剤は、好ましくはパーキンソン病の治療薬剤として承認されているラサジリンやセレジリンなどのプロパルギルアミン−タイプMAO−B阻害剤である。
パーキンソン病におけるMAO阻害の主論理的根拠は、線条体ドーパミン作用を高めることで、これにより対症的な運動症状を改善する。MAO阻害剤は、また、その加水分解に関係する酵素であるモノアミンオキシダーゼBを阻害することで、ドーパミンのレベルを高める。さらに、MAO−B阻害剤は、その抗酸化作用と抗アポトーシス作用により、神経保護作用を示す。
パーキンソン病におけるMAO阻害の主論理的根拠は、線条体ドーパミン作用を高めることで、これにより対症的な運動症状を改善する。MAO阻害剤は、また、その加水分解に関係する酵素であるモノアミンオキシダーゼBを阻害することで、ドーパミンのレベルを高める。さらに、MAO−B阻害剤は、その抗酸化作用と抗アポトーシス作用により、神経保護作用を示す。
パーキンソン病治療医薬組成物の有効薬剤として、その他ドーパミンの前駆体であるレボドパ(L−DOPA)、グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、神経保護効果を有する抗酸化剤、非ステロイド抗炎症剤である抗炎症剤などがある。
レボドパは、ドーパミンができない血液−脳のバリヤーを越えることができる。中枢神経系では、レボドパは、芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ(以下“デカルボキシラーゼ”と記す)によって代謝されてドーパミンとなり、脳内ドーパミンレベルを高めるので、パーキンソン病の対症治療とされる。
レボドパは、ドーパミンができない血液−脳のバリヤーを越えることができる。中枢神経系では、レボドパは、芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ(以下“デカルボキシラーゼ”と記す)によって代謝されてドーパミンとなり、脳内ドーパミンレベルを高めるので、パーキンソン病の対症治療とされる。
グルタメート受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、アマンタディン(amantadine)、ミノサイクリン(minocycline)、レマセミド(remacemide)などである。
アマンタディンは、NMDA受容体アンタゴニストおよび抗コリン剤で、対症効果と神経保護効果の両方を有している。
4−ヒドロキシ−[2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(テムポール(tempol))、a−(4−ピリジル−1−オキシド)−N−ターシャルブチルニトロン(POBN)、またはa−フェニル−ターシャルブチルニトロン(PBN)などのスピントラッピング剤は、神経保護剤として知られている。
また、神経保護効果を有する抗酸化剤は、メラトニン;ビタミンC;ビタミンD;β−カロチン;17β−エストラジオールなどのエストロゲン;ビタミンE、2,4,6−トリメチルフェノール、N−アセチルセロトニン、および5−ヒドロキシインドールなどのフェノール性化合物;およびカンナビノイドがある。
ステロイド分子群の中では、エストロゲンのみが、酸化的負荷が大きくなることで起こる神経細胞死を抑えることができる。
ステロイド分子群の中では、エストロゲンのみが、酸化的負荷が大きくなることで起こる神経細胞死を抑えることができる。
非ステロイド抗炎症剤である抗炎症剤は、イブプロフェン(Ibuprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ニメスリド(nimesulide)、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、スリンダク(sulindac);ロフェコキシブ−セレコキシブ、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン(naproxen)、アスピリン(aspirin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ジクロフェナック(diclofenac)、ピロキシカム(piroxicam)、ジフルニサル(diflunisal)、フェノプロフェン(fenoprofen)、スリンダク(sulindac)、またはメクロフェン(meclofen);またはタンパク質フィコシアニン(protein phycocyanin)(pc);そして限定するものではないがメチルプレドニゾロン(Methylprednisolone)などの抗炎症性ステロイド、がある。
Claims (11)
- 医薬的に許容できる賦形剤と、ドーパミン受容体アゴニスト(DRA)とモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤を組合わせた有効薬剤とでなることを特徴とするパーキンソン病治療医薬組成物。
- (1)前記ドーパミン受容体アゴニストが、プラミペキソール(pramipexole)、ロピニロール(ropinirole)、ピリベディル(piribedil)、リスリド(lisuride)、カベルゴリン(cabergoline)、アポモルフィン(apomorphine)、ロチゴチン(rotigotine)、ブロモクリプチン(bromocriptine)およびペルゴリド(pergolide)から選ばれ、(2)前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、ラサジリン(rasagiline)とセレジリン(selegiline)から選ばれるプロパルギルアミン−タイプMAO−B阻害剤である、ことを特徴とする請求項1に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
- 前記有効薬剤は、
(1)前記ドーパミン受容体アゴニストがプラミペキソールであり、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(2)前記ドーパミン受容体アゴニストがロピニロールであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(3)前記ドーパミン受容体アゴニストがピリベディルであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(4)前記ドーパミン受容体アゴニストがブロモクリプチンであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(5)前記ドーパミン受容体アゴニストがペルゴリドであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(6)前記ドーパミン受容体アゴニストがリスリドであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(7)前記ドーパミン受容体アゴニストがカベルゴリンであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(8)前記ドーパミン受容体アゴニストがアポモルフィンであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
(9)前記ドーパミン受容体アゴニストがロチゴチンであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンまたはセレジリンである組合わせ、
のいずれか1つであることを特徴とする請求項2に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。 - 前記有効薬剤は、
(1)前記ドーパミン受容体アゴニストがプラミペキソールであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンである組合わせ、
(2)前記ドーパミン受容体アゴニストがプラミペキソールであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がセレジリンである組合わせ、
(3)前記ドーパミン受容体アゴニストがロピニロールであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がラサジリンである組合わせ、
(4)前記ドーパミン受容体アゴニストがロピニロールであり、前記モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤がセレジリンである組合わせ、
のいずれか1つであることを特徴とする請求項3に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。 - 前記有効薬剤は、プラミペキソールが0.01mgから10mgの範囲内で、ラサジリンが0.01mgから10mgの範囲内で選ばれる固定投薬量組合わせであるであることを特徴とする請求項4に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
- 前記有効薬剤は、プラミペキソールが0.04mgから6mgの範囲内で、ラサジリンが0.05mgから1mgの範囲内で選ばれる固定投薬量組合わせであるであることを特徴とする請求項4に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
- 前記有効薬剤は、ドーパミン受容体アゴニストとモノアミンオキシダーゼ阻害剤の組合わせであり、それぞれが、即放性、徐放性、即放性と徐放性の両方、のいずれかの放出パターンの形体で配合されていることを特徴とする請求項1に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
- 前記有効薬剤は、
(1)徐放性の形体にしたプラミペキソールと、徐放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
(2)徐放性の形体にしたプラミペキソールと、即放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
(3)徐放性と即放性それぞれ2つの形体にしたプラミペキソールと、徐放性と即放性それぞれ2つの形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
(4)即放性の形体にしたロピニロールと、徐放性の形体にしたラサジリンとの組合わせ、
(5)徐放性の形体にしたロピニロールと、徐放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
(6)徐放性の形体にしたロピニロールと、即放性の形体にしたラサジリンまたはセレジリンとの組合わせ、
(7)即放性の形体にしたロピニロールと、徐放性の形体にしたラサジリンとの組合わせ、
のいずれか1つであることを特徴とする請求項7に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。 - 前記有効薬剤は、徐放性の形体にしたプラミペキソールが0.01mgから1.5mgの範囲内で、徐放性の形体にしたラサジリンが0.01mgから1.0mgの範囲内で選ばれる固定投薬量組合わせであるであることを特徴とする請求項8に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、小袋、口腔内崩壊性フィルム、ウエハ、または長期間注入可能システムの形体であることを特徴とする請求項1乃至9のいずれか1項に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、プラミペキソールとラサジリンをカプセルに充填したものであることを特徴とする請求項10に記載のパーキンソン病治療医薬組成物。
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