JP2022517734A - ドンペリドン抗神経変性剤の組み合わせと使用 - Google Patents

ドンペリドン抗神経変性剤の組み合わせと使用 Download PDF

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Abstract

ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種を含む、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患の治療のための医薬組成物。

Description

関連出願の参照
この出願は、２０１８年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，６０２号、２０１９年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８１７，１６２号および２０１９年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８１７，２７４号、ならびに２０１９年５月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８４４，３４７号および２０１９年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８４５，５２１号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、神経変性疾患の治療の分野、特に、神経変性疾患におけるタンパク質のミスフォールディングに起因する神経毒性プロセスの治療の分野に関する。
発明の目的
本発明は、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチン等の少なくとも１種の相乗剤を含む医薬組成物、およびヒトにおけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（または障害）の治療のためのその使用に関する。本発明の好ましい実施形態は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチン等）、抗けいれん薬（ゾニサミド等）またはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン等）と組み合わせたドンペリドンの、ヒトにおけるプラミペキソールのシヌクレイノパチー－修飾能の増大、および少なくともそれによる安全で許容される量での疾患の進行の遅延のための使用を含む。
定義
－「ＣＮＳ」：中枢神経系。
－「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時放出。
－「ＥＲ」：組成物からの有効成分の徐放。
－「ＧＩ」：胃腸。
－「ＡＥ（ｓ）」：副作用。
－「ＳＮＣＡ遺伝子」：シヌクレイン－α遺伝子またはα－シヌクレイン遺伝子。
－「α－Ｓｙｎ」：α－シヌクレインまたはアルファ－シヌクレイン。
－「Ａ－β」。アミロイド－β。
－「ＴａｕＰ」：タウタンパク質。
－「ＰＭＮＤ」（タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患）：脳タンパク質のミスフォールディング、オリゴマー化および凝集によって引き起こされる疾患（または障害）。
－「ＡＤ」：アルツハイマー病。
－「ＰＤ」：パーキンソン病。
－「ＬＢＤ」：レビー小体型認知症（Lewy Body Dementia）。
－「ＤＬＢ」：レビー小体病（Dementia with Lewy Body）。
－「ＨＤ」：ハンチントン病。
－「ＣＢＤ」：大脳皮質基底核変性症。
－「ＦＴＤ－ＰＤ１７」：第１７染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症。
－「ＦＴＬＤ」：前頭側頭葉変性症。
－「ＰＳＰ」：進行性核上性麻痺。
－「ＰｉｃｋＤ」：ピック病。
－「ＧＢＡ」：グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異。
－「ＭＳＡ」：多系統萎縮症。
－「ＭＴ」：多発性タウオパチー。
－「ＡＬＳ」：筋萎縮性側索硬化症。
－「ＳＥＰ」：海綿状脳症。
－「ＦＡＰ」：家族性アミロイドポリニューロパチー。
－「ＴＤＤＳ」：経皮ドラッグデリバリーシステム。
－「ｍｅｒｓ」：この用語の前には数値範囲が記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる参考文献Sengupta et al. 2016に記載されているように、タンパク質のオリゴマー化により形成されるオリゴマー中のタンパク質モノマーの数を示す造語である。
－「脂質異常症」：総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリド濃度の増大、および血中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低減によって現れ得るような、リポタンパク質の過剰産生または欠乏を含むリポタンパク質代謝の障害、ならびにスタチンが適応される他の血液障害。
－「単位形態当たりの有効なドンペリドン用量」：本明細書で使用される場合、この表現は、単位形態当たり２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当するドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の用量を指す。
－「ドンペリドンの有効な１日量」：本明細書で使用される場合、この表現は、１日４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当するドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の用量を指す。
－「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」：化学的に（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンであるラセミ体、化学的に（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（「デクスプラミペキソール」、ＩＮＮ）である（Ｒ）－立体異性体、および化学的に（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（「プラミペキソール」、ＩＮＮ）である（Ｓ）－立体異性体として得ることができるキラルな化合物。これらの３種の化学物質は、それぞれそれらの酸付加塩および溶媒和物として単離することができる塩基性物質である。プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、ＵＳＡＮ「プラミペキソール塩酸塩」でも知られている。本明細書で使用される場合、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」は、特に明記しない限り、プラミペキソール、ラセミ体およびプラミペキソール／デクスプラミペキソール混合物からなる群から選択されるメンバーを示す総称である。
－「（Ｒ）／（Ｓ）－混合物」：この用語は、本発明により有効成分として使用されるデクスプラミペキソール／プラミペキソールの物理的混合物を指す。
－「（Ｓ）－エナンチオマー」：６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量（１日または単位形態当たり）に関して本明細書で使用される場合、この用語は、上記の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンにおいて、主にそのドーパミン作動性作用に関与し、本明細書に記載されるドンペリドンによりそのようなドーパミン作動性作用が弱められる上記の用量に含まれる（Ｓ）－立体異性体を指す。より具体的には、Ｓ－エナンチオマーは、本明細書において、ラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩に存在するＳ－立体異性体を示し、同様に、（Ｓ）－成分、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物として存在するプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩を示すために使用されて、単独で使用されるプラミペキソールと区別される。
－「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「デクスプラミペキソール」、「プラミペキソール」、「（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「（Ｓ）－エナンチオマー」、「ラセミ体」および「（Ｒ）／（Ｓ）－混合物」の用語には、それらの遊離塩基ならびに薬学的に許容可能な塩および溶媒和物が含まれ（特に明記しない限り）；相対用量（１日または単位形態当たり）は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の当量で与えられる。
－「プラミペキソールの有効な１日量」または「（Ｓ）－エナンチオマーの有効な１日量」：ＰＤの治療のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の承認された１日量と少なくとも同等の用量である、小児または成人に有効な（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物の１日量。
－「単位形態当たりのプラミペキソールの有効量（または用量）」または「（Ｓ）－エナンチオマーの単位形態当たりの有効量（または用量）」：ＰＤの治療のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の承認された単位形態当たりの量と少なくとも同等である、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の単位形態当たりの量。より具体的には、前記単位形態当たりの量は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。上述した通り、また本明細書で使用される場合、「プラミペキソール」および「（Ｓ）－エナンチオマー」は同じ化学物質を指すが、「（Ｓ）－エナンチオマー」という用語は、一般に、ラセミ体または（Ｒ）／（Ｓ）－混合物に言及するときに使用される。
－「フルオキセチン」：１－メチルアミノ－３－フェニル－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン。特に明記しない限り、フルオキセチン（ＩＮＮ）という用語は、フルオキセチンの遊離塩基ならびにその塩および溶媒和物、特にその塩酸塩を示す。
－「ゾニサミド」：ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド。特に明記しない限り、ゾニサミド（ＩＮＮ）という用語は、ゾニサミドの酸性形態およびそのアルカリ金属塩、特にそのナトリウム塩を示す。
－「スタチン」：３，５－ジヒドロキシヘプタンまたは３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エンカルボン酸構造がそれらの７位を介して炭素環式または複素環式構造に結合している化合物のクラスであり、場合により、脂質異常症を治療するための薬剤として使用されるそれらの５－ラクトンの形態。
－「単位形態当たりのスタチンの有効用量（または単位形態当たりの用量）」および「スタチンの有効な１日量」：単位形態当たりのスタチン用量または０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量。各スタチンの構造によれば、前記用量範囲は、遊離酸の当量、特定の塩の当量、またはラクトンの場合はラクトン自体を指す。
－特に明記しない限り、有効成分「ドンペリドン」、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」、「プラミペキソール」および「フルオキセチン」を示す用語には、それらの遊離塩基および酸付加塩および溶媒和物が含まれる。
－「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（includes）」および「含む（including）」の用語は交換可能であり、限定することを意図するものではない。様々な実施形態の説明が「含む」という用語を使用する場合、当業者は、本開示が、「本質的にからなる」または「からなる」という言語を使用して代替的に説明されるそのような実施形態も意図することも理解するであろう。
－「本質的にからなる」という移行句（transitional phrase）は、特定の材料またはステップ、および本発明の基礎となる新規の特性に実質的に影響を及ぼさないものを包含する。例えば、本質的にドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンからなる組み合わせおよび／または組成物、または本質的にドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種からなる組み合わせおよび／または組成物。そのような本発明の組み合わせまたは組成物は、ヒトにおけるプラミペキソールのシヌクレイノパチー－修飾能を増大させるか、またはプラミペキソールの治療効果を増大させることによって相乗効果を提供し、タンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（または障害）の治療に安全で許容される用量で、疾患の進行を少なくとも遅らせることが可能となる。
－「からなる」という移行句は、クレームで特定されていない要素、ステップまたは材料を除外するものである。例えば、本発明は、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンからなる組み合わせ、ならびにドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤または担体からなる組成物を提供する。本発明はまた、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンのうちの少なくとも１種からなる組み合わせ、ならびにドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンのうちの少なくとも１種、および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤または担体からなる組成物を提供する。
神経変性疾患は、中枢神経系において神経細胞の進行性の損傷と死を引き起こす。それらには、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等が含まれる。これらの全ては不治であり、神経学的および精神医学的機能の不可避的な喪失をもたらす。これらの障害の臨床的特徴は異なるが、それらはすべて１つの類似した特徴である、正常な脳タンパク質が複製能、増殖能および神経毒性を有する凝集形態となるプリオン様のミスプロセシング（misprocessing）を伴う病因を共有している。例えば、ＰＤにおいては、そのタンパク質はα－シヌクレインである。
研究の進展とともに、これらの疾患を細胞レベルおよび細胞小器官（sub-cellular）レベルで相互に関連付ける多くの類似点が現れてきた。これらの類似点を発見することにより、多くの疾患を同時に改善することができる治療的な進歩の希望がもたらされる。異常なタンパク質の集合や細胞死の誘導等を含む様々な神経変性疾患の間には、すでに知られている多くの類似点がある。神経変性は、分子から全身に至るまで、様々なレベルの神経回路に見られる。
アミロイド－β、τおよびα－シヌクレイン等のタンパク質のオリゴマー種／凝集種の合成とミスフォールディングは、全てではないが、アルツハイマー病やパーキンソン病等のほとんどの神経変性疾患の根底にある主要な病態であるように思われる。最終段階の不溶性凝集物は、ヒトおよび動物の疾患モデルにおいて十分に特徴付けられており、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの研究による証拠の増加により、凝集物の可溶性中間体、すなわちオリゴマー、特に４～２０ｍｅｒの範囲のものが毒性を媒介し、疾患の発症（seeding）と蔓延の根底にある主要な要因であり得ることが示唆されている（Choi and Gandhi 2018）。
Ａ－βは、β－およびγ－セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）の連続的なタンパク質分解切断によって生成される３８～４３アミノ酸のペプチドである（Chow et al. 2010）。ＡＰＰから生成されたＡ－βの過剰産生はＡＤの発症に関与していると考えられている。一方、可溶性Ａ－βオリゴマーは、プラークがない場合に認知障害を引き起こすことが示されている（Gandy et al. 2010）。より大きな凝集体は認知障害に必須ではなく（Petersen et al. 2013）、神経変性の原因でもなく、また、より小さな可溶性オリゴマーはＡ－βの毒性種であると推定される。有毒な可溶性オリゴマーは、約３～１０ｎｍの範囲の球形である。これらの回転楕円体構造は一緒になって、プロトフィブリルと呼ばれるビーズのストリングを形成し、これは、毒性作用も有していると報告されている（Glabe, 2006）。
ＳＮＣＡ（シヌクレイン－アルファ）遺伝子によってコードされる１４０アミノ酸から構成されるタンパク質であるα－シヌクレインは、人間の脳内で豊富に発現され、他の様々な臓器においてはより少ない程度で発現される。脳内では、α－シヌクレイン（以下、単に「シヌクレイン」ともいう）は、主に神経末端、特に皮質、海馬、黒質および小脳に見られ、神経伝達物質の放出の調節に寄与し、末梢血流に入り（Marques and Outeiro, 2012）、一部はＣＮＳに由来するエキソソーム小脳内に封入されている（Shi et al. 2014）。
タウおよびアミロイドベータ（Ａ－β）種等の多くのアミロイド形成タンパク質も、通常の単量体形態から異常に変換されて、神経毒性になり得る可溶性の凝集中間体、すなわちオリゴマー種になり得る。現在、Ａ－βの場合、毒性オリゴマーは８～２４ｍｅｒｓ、α－シヌクレインオリゴマーは６～１８ｍｅｒｓ、タウオリゴマーは３～１５ｍｅｒｓの範囲であると考えられており（Sengupta et al. 2016）、タウ（Sengupta et al. 2016において引用されるGerson and Kayed 2013）、α－シヌクレイン（Sengupta et al. 2016）、およびＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）（いずれもSengupta et al. 2016において引用されるChoksi et al. 2014, Fang et al. 2014）等のアミロイドタンパク質に対する毒性の普遍的なメカニズムが示唆されている。
通常の状況下では、これらのタンパク質は、凝集に抵抗する安定したフォールディングのオリゴマーを形成すると考えられる。しかしながら、特定の病的状態では、理由は不明であるが、それらは誤ったフォールディングとなり、オリゴマー化し、かつ凝集する（最終的にはフィブリルが形成される）。この異常な経路のいずれかにおいて、毒性のミスフォールディングタンパク質種が形成され、それが末梢（全身）循環にも入る可能性があると考えられている。
現在、異常なタンパク質のミスフォールディング、オリゴマー化および凝集により、ＰＭＮＤ、特にＰＤ、ＬＢＤ、ＤＬＢ、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）変異関連パーキンソン病、ＭＳＡ、ＡＤ、ＨＤ、多発性タウオパチーおよびその他のいくつかの障害が引き起こされると考えられており、これらは総称して「シヌクレイノパチー」と呼ばれる。α－シヌクレインは、脳内に特に豊富に存在する遍在性タンパク質であり、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病の一部の症例、およびその他の神経変性疾患の病因において中心的な役割を果たすと仮定されている（Kim et al. 2004, Sweeney et al. 2017）。
シヌクレイノパチーは、一般に、そのいくつかが毒性を有し、上述した障害の病因に寄与する異常なシヌクレイン凝集体の細胞内蓄積をその特徴の一部とする神経変性障害のグループとして定義される。
オリゴマーのシヌクレイン種に対する単量体のシヌクレイン種の比率の異常、またはより具体的には、患者の末梢血中の脳由来のエキソソーム内に含まれるα－シヌクレインの単量体種およびオリゴマー種の相対量の変化の異常なパターンは、シヌクレイノパチーの診断における顕著な特徴であると仮定されており、したがって、例えば、ヒトＣＮＳの上述した神経変性障害の１つの顕著な特徴である。
ＰＤは、ヒトＣＮＳの一般的な神経変性障害であり（Poewe et al. 2017）であり、通常、安静時振戦、動作緩徐および筋硬直の３つの主要な臨床症状を示す。さらに、姿勢の不安定性や様々な神経行動障害が発生する可能性がある。現在、米国だけでも、１００万人をはるかに超える人がこの厳しい進行性の障害に苦しんでいると推定されている。アメリカの人口の高齢化に伴い、有病率および社会的費用は指数関数的に増大すると予想される。パーキンソン病の兆候は、大脳基底核におけるドーパミン含有ニューロンの喪失を主に反映している。現在、症状を緩和するために使用されている薬は、一般的に脳のドーパミン作動性機能を回復することによって作用する（Connolly and Lang. 2014）。基本的なパーキンソン病のプロセスを変えることは知られていない。実際、過去半世紀にわたる途方もない研究努力にもかかわらず、これらの致命的な障害の原因および治療法は分からないままである。
ＬＢＤは、進行性認知症の最も一般的なタイプの１つである。ＬＢＤの中心的な特徴としては、進行性の認知機能低下、幻覚、ならびに動作緩徐、歩行困難および筋硬直等のパーキンソン病の動作症状が挙げられる。また、うつ病に苦しむ人もいる。ＬＢＤの症状は、神経細胞の選択的喪失によって引き起こされ、これはおそらくシヌクレインのミスプロセシングの結果であり、レビー小体の蓄積、多くの変性ニューロン内の球状シヌクレインの蓄積に関連するものである。研究者たちは、α－シヌクレインがレビー小体に蓄積する理由や、シヌクレイン種がどのようにしてＬＢＤの症状を引き起こし得るのかを正確に知らない。レビー小体型認知症の形成は、ＰＤのマーカーであると考えられているが、しかしながら、レビー小体は、アルツハイマー病（ＡＤ）の散発性および家族性の両方の症例の約６０％でも観察されている（Al-Mansoori et al. 2013）。したがって、α－シヌクレインの凝集は、神経変性疾患の発症における重要なステップとして強く示唆されている（Al-Mansoori et al. 2013）。
散発性ＰＤまたは脳幹優位型ＬＢＤ、およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、２つの最も頻繁なα－シヌクレイノパチーであり、中枢、末梢および自律神経系においてα－シヌクレイン沈着物が広範囲に発生する進行性の多系統神経変性障害である（Jellinger 2008a）。報告によると、ＰＤ（認知症の有無にかかわらず）とＤＬＢとの間にはかなりの臨床的および病理学的重複があり、ＢｒａａｋのＬＢステージ５および６に対応し（Braak et al. 2003）、両者共に可変アルツハイマー型病理に関連することが多い（Jellinger 2008a）。認知症は、ＬＢ病理の進行ステージとは相関しないことがよくあるが、付随するアルツハイマー病変または混合病理にも関連している可能性がある（Jellinger 2008a）。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、β－アミロイドペプチド、リン酸化タウタンパク質（３－および４－リピートタウ）および頻繁なα－シヌクレイン（ａＳｙｎ、著者によって省略）の沈着を特徴とする（Jellinger 2008b）。散発性パーキンソン病（ＰＤ）やレビー小体型認知症（ＤＬＢ）等のレビー小体病は、ニューロン、神経細胞、グリアおよびシナプス前末端におけるα－シヌクレイン陽性の沈着物を示し、前頭側頭型認知症はタウ陽性およびタウ陰性、ユビキチン－およびＴＤＰ－４３陽性のニューロンおよびグリア封入体を示す（Jellinger 2008b）。同じ脳内で様々な分布パターンで発生する可能性のある主要なタンパク質間の分子間相互作用により、様々な表現型と混合病理、例えば、脳幹および扁桃体におけるα－シヌクレイン病変を伴うＡＤ、ＡＤ病変を伴うＰＤおよびＤＬＢ、ならびに様々な沈着物の混合を伴う前頭側頭型認知症を引き起こし、その他は、他の病変を伴わない１つの主要な病変によって特徴づけられる（例えば、変化優位型認知症、純粋ＰＤ、脳幹優位型ＬＢＤ）（Jellinger 2008b）。アルツハイマー病では、アミロイド－βおよびタウタンパク質がオリゴマー化して脳組織に蓄積し、そこでニューロンの損傷および喪失を引き起こすと考えられている；実際、そのような凝集物の可溶性中間体またはオリゴマーは、毒性を媒介し、疾患の発症および蔓延の根底にある主要な要因であると断定されることがある（Cline et al. 2018, Choi and Gandhi 2018）。
上述したトランス活性化応答ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）は、ヒトにおいてＴＡＲ ＤＢＰ遺伝子によってコードされる４３ｋＤａのタンパク質である。前頭側頭型認知症においては、ＴＡＲ ＤＢＰ遺伝子の変異により、この疾患に罹患している患者の前頭脳領域に蓄積する、高度にリン酸化された毒性アミロイドＴＤＰ－４３オリゴマーが形成される（Fang et al. 2014）。
ＡＬＳにおいては、原線維（fibril）およびオリゴマーも神経機能障害の凝集タンパク質媒介物と見なされてきた。より具体的には、オリゴマー化されたスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）のコルク栓抜き様構造（corkscrew-like structure）は、ＡＬＳの特定の個体の細胞毒性セグメントとして機能する可能性があると報告されている。この構造の形成を妨げる変異は、ＡＬＳの一次運動ニューロンおよびＤａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ（ゼブラフィッシュ）モデルにおけるＳＯＤ１のＡＬＳ関連変異体の細胞毒性と同様に、上記セグメントの細胞毒性を単独で排除する（Sangwan et al. 2017）。
α－シヌクレインおよびタウ凝集体は、パーキンソン病、アルツハイマー病および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）等のいくつかの神経変性疾患（ＰＭＮＤ）において共存し得、実際に、α－シヌクレインがタウの有害な影響を増強し、疾患の進行に寄与するするという証拠がある（Castillo-Carranza et al. 2018; Erro Aguirre et al. 2015）。体液中、特にＣＳＦ中のタウオリゴマーは、抗タウオリゴマー抗体を使用したＥＬＩＳＡおよびウエスタンブロット分析によって測定することができる（Sengupta et al. 2017）。
起立性低血圧を伴うＭＳＡは、かつてＳｈｙ－Ｄｒａｇｅｒ症候群と呼ばれていた神経障害の現在の用語である。中枢神経系および自律神経系の進行性障害であり、起立性低血圧（立ち上がった時の血圧の過度の低下）を特徴とし、めまいや失神を引き起こす。多系統萎縮症は起立性低血圧を伴うことなく発生する可能性があるが、代わりに尿路障害（切迫／失禁）がある。神経科医はこの障害を３つのタイプに分類する：パーキンソン型には、動作緩徐、筋硬直および振戦等のパーキンソン病の症状が含まれ；協調および発声に問題を引き起こす小脳型；およびパーキンソン病および小脳機能障害の両方の症状を含む複合型である。尿失禁、便秘および性的不能を伴う問題が、これらの疾患の初期段階で発生する可能性がある。その他の症状としては、全身の脱力感、複視またはその他の視力障害、呼吸困難および嚥下困難、睡眠障害、ならびに発汗の低下が挙げられる。これらの疾患は他の疾患と類似しているため、正しい診断に何年もかかる場合がある。
グルコセレブロシダーゼ遺伝子（ＧＢＡ）の変異は、常染色体劣性疾患であるゴーシェ病を引き起こし得る。様々な証拠から、変異型ＧＢＡがパーキンソン病の一部の症例のリスク因子となり得ることが示唆されている。実際、ＧＢＡの変異は、現在、特発性ＰＤの発症の唯一の最大のリスク因子であると考えられている。臨床的には、画像診断および薬理学的に、ＧＢＡ ＰＤは特発性ＰＤとほぼ同じである（O’Regan et al. 2017）。ＧＢＡ突然変異キャリアにおけるこのＰＤリスクの増大につながる分子メカニズムは完全には解明されていないが、シヌクレインの蓄積に関連していることが示されている（Soria et al. 2017）。
病理学的にタウオパチーとして分類される大脳皮質基底核変性症（「ＣＢＤ」）は、パーキンソン病の特徴、特にこわばり（rigidity）と無動症（akinesia）を含む様々な表現型を示す（Reich and Grill 2009）。黒質におけるニューロンの喪失および線条体におけるシナプス前ドーパミン輸送体結合の減少という証拠があるにもかかわらず、これらの兆候が標準用量のドーパミン作動性療法から利益を得るのはごくわずかであり、通常は中程度であり、かつ持続期間は短い。
ハンチントン病（ＨＤ）では、完全長の変異ハンチンチン（ｍｈｔｔ）タンパク質が、より小さく、可溶性の凝集しやすいｍｈｔｔフラグメントに切断されることが、この障害の神経病理生理学における重要なプロセスであるように思われる。実際に、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）リピートの数が増大した変異タンパク質の凝集および細胞毒性は、ＨＤに加えて、いくつかの疾患の特徴である。細胞内には、変異ハンチンチン（ｍＨｔｔ）およびその他のポリグルタミン拡張変異タンパク質が、モノマー、可溶性オリゴマーおよび不溶性封入体として存在する（Mitchell Sontag et al. 2012）。
他のいくつかのＰＭＮＤも、頻度は低いものの、シヌクレイノパチーと見なされている。これらには、ハラーフォルデン－シュパッツ（Hallervorden-Spatz）症候群、神経軸索ジストロフィーおよび外傷性脳損傷のいくつかの症例が含まれる。ハラーフォルデン－シュパッツ症候群の場合、症状には、パーキンソン病、ジストニア、嚥下障害／構音障害、手足のこわばりまたは硬直、認知症および痙縮等が含まれる。
現在、多くの人が、タンパク質のオリゴマー化および凝集につながるプロセスが、これらの障害において発生する細胞の傷害および破壊の主要因である可能性があると考えている。
これらのＰＭＮＤにおけるα－シヌクレイン凝集のメカニズムは、よく分かっていないままである。現在までの証拠から、可溶性αヘリックス構造のβひだ折れコンフォメーションへの変換、およびそれに続くオリゴマー形成により、凝集、フィブリル化、および最終的なシヌクレインの沈着がもたらされることが示唆されている。シヌクレインの特定のオリゴマー形態は高い神経毒性を有し、ＰＤおよび関連する障害を特徴付ける神経変性プロセスに寄与し得る。これらの特性は、神経毒性が高くなる可能性のあるプリオンタンパク質の異常なプロセシングに類似している。さらに、１２９番セリン残基におけるα－シヌクレインのリン酸化は、寄与因子として示唆されている（Chen et al. 2016）。Prusiner et al. 2015によると、プリオン型のα－シヌクレインは、特に多系統萎縮症の原因物質であり得る。プリオンは小さなタンパク質であり、ミスフォールディングされ、オリゴマー化し、凝集し、かつ他の細胞に増殖し得る。脳における結果は、深刻でびまん性の神経変性プロセスである。
したがって、特定の脳タンパク質の最初のミスフォールディング、オリゴマー化および凝集を阻害することは、ＰＭＮＤの進行を遅らせる、または阻止するのに有益であり得る。
現在までの証拠によれば、この異常なミスフォールディング、オリゴマー化、フリブリル化プロセスに、βアミロイド、タウおよびハンチンチンタンパク質等の他の脳タンパク質が関与すること、また、このようにして形成されたこれらの特定の異常種がＡＤ、ＰＳＰおよびＨＤを含む様々なタウオパチー等の障害の病因に役割を果たし得ることが示唆されている（Choi and Ghandi, 2018; Nilson et al., 2017; Hoffner and Djian, 2014）。したがって、これらの異常種の形成および／または神経毒作用をブロックする薬剤は、これらの障害に苦しむ患者に治療上の利益を与え得る（Choi and Ghandi 2018; Nilson et al., 2017; Sengupta et al., 2017）。
上述したように、α－シヌクレイン、および上述の他のオリゴマー化された種は、容易に細胞外空間に入り、脳脊髄液、血液、尿および唾液において同定される（Marques and Outeiro 2012）。α－シヌクレインの分泌のメカニズムは完全には理解されていないが、研究により、α－シヌクレインの少なくとも断片がエンドサイトーシス起源の４０ｎｍ～１００ｎｍの小胞であるエキソソーム内に分泌されることが示されている（Shi et al. 2014において記載されている）。したがって、ＣＮＳに由来する末梢血におけるエキソソーム内のオリゴマー種に対する単量体種の比率は、疾患の一過性の強度および／または累積重症度を反映し得（Shi et al. 2014）、したがって、末梢血のエキソソーム内のα－シヌクレインおよび関連種が神経変性疾患の臨床状態と治療への応答のモニタリングを助け得ることを示唆する。同様に、脳由来のエキソソームにおけるα－シヌクレインのレベルは、ＬＢＤ患者の断面サンプルにおける障害の重症度と相関することが報告されている（Stuendl et al. 2016）。
したがって、脳由来の末梢血エキソソームにおけるオリゴマーのα－シヌクレイン種に対する単量体のα－シヌクレイン種の比率を正常化する薬剤は、シヌクレイノパチーに関連する神経変性プロセスを遅らせるか、さらには阻止するはずである。
シヌクレイン経路等の脳タンパク質の凝集を標的とするＰＤおよび関連障害の治療のための様々な組成物が提案されてきた。発見プロセスには、主にプリオン誘導性およびシヌクレイン誘発性の神経変性の細胞モデルおよび動物モデルが関与している（Prusiner et al. 2015; Visanji et al. 2016）。残念ながら、これらのモデルはいずれも検証されておらず、現在、すべてがヒトへの影響の不確実な予測因子と見なされている。それにもかかわらず、これらのモデルは、より優れた発見手法がない場合においおて広く使用され続けている。
本発明で検討するために現在提案されている医薬品としては、例えば、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）およびフルオキセチン、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）およびゾニサミド、または（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）およびスタチン等の小分子が挙げられる。
プラミペキソールおよびその類似体は、単独で、または様々な薬剤と組み合わせて、ＰＤおよび関連障害の治療にも考慮されている。
プラミペキソールは、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８８６，８１２号に記載されている合成アミノチアゾール誘導体である。これは非エルゴリンクラスのドーパミンアゴニストであり（Schneider and Mierau 1987）、１９９０年代後半からパーキンソン病（ＰＤ）の症候性治療薬として３つの均等に分割された用量で０．３７５ｍｇ／日～４．５ｍｇ／日の範囲の用量で承認されている（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）処方情報、２０１６年７月）。プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇおよび１．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む即放性錠剤として提供され；また、４．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む徐放性錠剤として提供される。
プラミペキソールはパーキンソン様症状を緩和するために広く使用されているが、疾患修飾薬（disease modifying agent）としての可能性があるため、研究上の大きな注目の対象となっている。
プラミペキソールは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでシヌクレインオリゴマーの形成を減少させることが報告されている（Ono et al. 2013）。関連する研究により、プラミペキソールが、α－シヌクレインの免疫反応性を低下させながら、マウスＰＤモデルにおけるドーパミン作動性ニューロンに対するロテノンの毒性作用を阻害すること；さらに、プラミペキソールが、Ｈ２Ｏ２とシトクロムｃによるヒト野生型α－シヌクレインのｉｎ ｖｉｔｒｏでのオリゴマー化を減少させることが示唆されている。（Inden et al. 2009）。プラミペキソールは、ヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるα－シヌクレインの凝集を阻害することも観察されている（Kakimura et al. 2001）。重要なことに、末梢血エキソソームにおけるα－シヌクレインの相対的発現は、ＰＤ型患者、特に急性の対症効果を示す患者のプラミペキソール治療中に低下することが報告されており（Luo et al. 2016）；動物モデル研究により、末梢血のエキソソームシヌクレイン種の変化とＣＮＳの変化とが相関することが示されていることから（Shi et al.2014）、大きな関心が寄せられている。
さらに、プラミペキソールがＰＤの様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞およびｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて神経保護効果を発揮し得るが報告され始めている。これらの保護効果が発生するメカニズムは不明なままである。残念ながら、動物モデルにおけるプラミペキソールの保護効果は一般に小さく、ヒトへの投与に対して安全で許容されると考えられているよりも高い用量を必要とする。したがって、ＰＤの動作症状の治療に承認された用量のプラミペキソールが、５３５人のＰＤ患者を対象としたランダム化比較臨床試験で神経保護（すなわち、疾患修飾）活性を証明できなかったことは驚くことではない（Schapira et al. 2013）。
治療上有効量のデクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに治療上有効量のプラミペキソールまたは薬学的に許容可能な塩およびその溶媒和物を含む、ＰＤの治療に有用な医薬組成物からなる（Ｒ）／（Ｓ）－混合物は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号に開示されている。
米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号によると、両方のエナンチオマーは、プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性とは独立した神経機能に好ましい効果を発揮する脳細胞、脊髄およびミトコンドリアに蓄積する能力によって、神経保護効果を付与することができる。特に、前記文献では、神経保護剤としての前記組成物、および最大５０００ｍｇのデクスプラミペキソールと組み合わせた約０．０６２５ｍｇ～約６ｍｇのプラミペキソールの治療上有効量が提案されている。しかしながら、この文献では、そのドーパミン作動性作用によるプラミペキソールの有害作用が強調され、ほぼ同時の文献であり、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開公報第２００８／１１３００３号において同じ出願人によって確認されたように、プラミペキソールの低用量を優先する傾向がある。
その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０１１６２９２号によると、デクスプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、神経変性の進行を遅らせることによって、かつ／または神経細胞死を防ぐことによって作用する。しかしながら、デクスプラミペキソールのこの可能性のある注目に値する作用のさらなる証拠は文献には記載されていない。
デクスプラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩、特にデクスプラミペキソール二塩酸塩一水和物の合成は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０２５３０４７号に記載されている。
残念ながら、例えばパーキンソン病患者へのプラミペキソールの投与に関連する制限により、いくつかの動物モデルによって予測される潜在的により高い神経保護用量でのその使用が制限される。第一に、シヌクレイン関連神経毒性に対するその推定上有益な効果を説明するメカニズムは、完全には理解されていない。第二に、動物モデル研究における効果量（effect size）は小さい傾向があり、比較的高い薬物用量においてのみ発生する。両方の状況は、ＰＤ患者におけるプラミペキソール誘発性のエキソソームシヌクレインの変化に関する上記の報告においても観察され、これは、最大－４．５ｍｇ／日－推奨／承認用量のプラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の添付文書；２０１６年７月に改訂）の投与に関連している。
上述した参考文献Luo et al. 2016の報告によると、承認された治療用量でのプラミペキソールによるパーキンソン病患者の治療は、末梢血における血清α－シヌクレインの（治療前の値と比較した）相対的発現を有意に低下させるが、効果の大きさは小さい。高用量のプラミペキソールはより効果的であり得るが、嘔吐や重度の吐き気等の副作用により高用量の使用が妨げられる。例えば、Corrigan et al. 2000において、著者らは、４．５ｍｇ／日の最大推奨用量（プラミペキソールＦＤＡ承認の添付文書）をほとんど上回らない５ｍｇ／日の用量のプラミペキソールにより、７６％の患者が吐き気を引き起こし、３９％の患者が嘔吐を引き起こしたと報告されている。さらに、３６％の患者は、おそらくは耐え難いＧＩ有害事象のために、研究を完了することができなかった。
さらに、ＰＤ等のＰＭＮＤに罹患ている患者において、推奨用量でのプラミペキソールの神経保護効果、またはプラミペキソールによる疾患修飾作用の臨床的実証はない。
その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる文献、米国特許出願公開第２００３／００３２６６１号には、全身性発作（欠伸（absence）、非定型欠伸（atypical absence）、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直性発作、強直間代性発作）、限局性（単純限局性および複雑限局性）発作および二次性全身性発作の予防および／または治療のためのプラミペキソールの治療上有効量の使用が開示されており；また、プラミペキソールが、上述した脳発作を治療するための抗けいれん薬として治療上有効量で使用できることが確認されている。この文献によれば、プラミペキソールは、１日当たり約０．０５ｍｇ／日～７．５ｍｇ、好ましくは１日当たり０．１ｍｇ～５ｍｇの用量で、最大で１日当たり約５ｍｇ～７．５ｍｇのプラミペキソール用量で使用することができる。さらに、この文献においては、プラミペキソールを、例えば下記の物質：カルバマゼピン（carbamazepine）、オキシカルバマゼピン（oxcarbamazepine）、バルプロン酸（valproic acid）、ジフェニルヒダントイン（diphenylhydantoin）、エトスクシミド（ethosuximide）、メスキシミド（mesuximide）、フェノバルビタール（phenobarbital）、プリミドン（primidone）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）（好ましくはジアゼパム（diazepam）、クロナゼパム（clonazepam）またはクロバザム（clobazam））、コルチコトロフィン（corticotrophin）、コルチコイド、臭化物（臭化カリウム等）、スルチアム（sultiam）、アセタゾラミド（acetazolamide）、フェルバメート（felbamate）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン（lamotrigine）、トピラメート（topiramate）、ビガバトリン（vigabatrin）、レベチラセタム（levetiracetam）およびゾニサミド（zonisamide）の１種以上、好ましくは１つと組み合わせて使用して、上述した疾患を治療することができることが確認されている。しかしながら、この文献には、上述したプラミペキソール、およびさらに強い理由により、他の薬物とそれらとの任意の組み合わせが、前記発作を治療するためにどのように使用されるかについての情報が提供されておらず、プラミペキソールの単位形態の記載が最大で１ｍｇの強度に限定されている。
症例報告（Kataoka and Ueno 2014）においては、プラミペキソール（４．５ｍｇ／日）が、レボドパ（levodopa）（２５０～５００ｍｇ／日）、エンタカポン（entcapone）（２００ｍｇ／日）、セレギリン（selegiline）（５ｍｇ／日）およびゾニサミド（２５～５０ｍｇ／日）と組み合わせて、１人の中等度のパーキンソン病患者において、即放プラミペキソールが徐放プラミペキソールに切り替えられた後に幻覚を誘発することが報告されている。
フルオキセチン
フルオキセチン、１－メチルアミノ－３－フェニル－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）抗うつ薬であり、ＩＲ単位形態当たり１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量の塩酸フルオキセチンを含む製剤として入手可能であり、１日１回または２回投与される（典型的には、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））。塩酸フルオキセチンは、特定の製剤（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標） Ｗｅｅｋｌｙ（商標））として、ＥＲ単位形態当たり９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量の塩酸フルオキセチンを含むカプセルとしても入手可能であり、週に１回投与される（以下、「９０ｍｇ ＥＲ－毎週の製剤」という）。現在、フルオキセチンは、大うつ病性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、神経性過食症、パニック障害および月経前不快気分障害の治療に使用されている。フルオキセチンは、推奨される維持ＩＲ用量（１～２回の分割用量で１日２０ｍｇ～８０ｍｇ）、または特定の９０ｍｇ ＥＲ－毎週の製剤で、これらの障害のある患者において経口摂取されると、通常、高度の有効性を示す。
フルオキセチンが精神情動障害のある患者に利益をもたらすメカニズムは、一般に、ＣＮＳセロトニンを介した輸送を増強する薬剤の能力に関連していると考えられている。しかしながら、さらに、げっ歯類における大量のフルオキセチン投与は、急性全身投与後のノルエピネフリンおよびドーパミンの細胞外濃度の有意な増大を誘発することが示されている（Bymaster et al. 2002）。
フルオキセチンは、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）等の神経栄養因子のレベルを増強し、さらに、α－シヌクレイノパチーのｉｎ ｖｉｖｏトランスジェニックモデルにおけるフルオキセチンの効果について入念に研究が行われている。
また、神経変性疾患の様々な細胞モデルおよび動物モデルにおいて、フルオキセチンが神経保護活性を示すことが広く報告されている（Ubhi et al. 2012）。
例えば、実験室での研究では、ＭＳＡのモデルであるＭＢＰ１－ｈα－ｓｙｎｔｇマウスにおけるフルオキセチンの効果が調べられた（Shults et al. 2005）。
フルオキセチンは、ＰＤの毒素誘発モデルにおいて、６－ＯＨＤＡ（６－ヒドロキシドーパミン）（Suzuki et al. 2010）およびＭＰＴＰ（１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）（Chung et al. 2011）により誘発された損傷から保護することができる。
また、アミロイド－β毒性のＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓモデルにおいて、フルオキセチンが、アミロイド－βオリゴマーを減少させることによってアミロイド－β誘発性麻痺を有意に遅らせるること、および熱ストレス耐性を高め、寿命を延ばすことが開示されており、したがって、フルオキセチンが、タンパク質毒性の低下によるＡＤの抑制治療に有益であることが示唆されている（Keowkase et al. 2010）。
興味深いことに、フルオキセチンは、げっ歯類強制水泳試験うつ病モデルにおいて、まだ正確に解明されていないメカニズムによってプラミペキソールの活性を増強することが報告されている（Rogoz and Skuza 2006）。
その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる文献、米国特許第６，６６７，３２９号（国際公開公報第００／０６１６２号も参照）には、うつ病の治療のためのプラミペキソールと別の抗うつ薬との組み合わせが開示されている。このような他の抗うつ薬は、アルプラゾラム（alprazolam）、フルオキセチン、オピプラモール（opipramol）、アミトリプチリン（amitriptyline）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、アミトリプチリンオキシド（amitriptyline oxide）、イミプラミン（imipramine）、セルトラリン（sertaline）、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、ロフェプラミン（lofepramine）、スルピリド（sulpiride）、シタロプラム（citalopram）、マプロチリン（maprotiline）、トラニルシプロミン（tranylcypromine）、クロミプラミン（clomipramine）、ミアンセリン（mianserin）、キンピロール（quinpirole）、ミルタザピン（mirtazapine）、トリミプラミン（trimipramine）、ジベンゼピン（dibenzepin）、モクロベミド（moclobemide）、トリプトファン（tryptophan）、ドキセピン（doxepin）、ネファゾドン（nefazodone）、ベンラファキシン（venlafaxine）、ノルトリプチリン（nortriptyline）またはビロキサジン（viloxazine）であり得る。米国特許第６，６６７，３２９号によれば、別の抗うつ薬と組み合わせたプラミペキソールは、単独で服用した２つの個別成分のいずれよりも有意に大きな抗うつ活性を示し、強制水泳試験を行ったラットにおける試験において、他の抗うつ薬を同時することによるプラミペキソールの効果の改善が見出された。上述した組み合わせは、固定用量の組み合わせであり得る。
それにもかかわらず、フルオキセチンが、ＰＤ等の神経変性疾患に罹患ているヒトにおいて疾患修飾効果を発揮すること、またはＰＭＮＤを引き起こす神経タンパク質のミスフォールディングに好ましい影響を与えることを示す証拠は報告されていない。
結論として、α－シヌクレインのプロセシングに対するフルオキセチンおよびプラミペキソールの個別の効果についての膨大な研究、膨大な既存の文献、ならびに米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号および米国特許第６，６６７，３２９号の開示にもかかわらず、現在、プラミペキソールはパーキンソン病または関連障害の治療または進行の予防においてごくわずかな活性しかもたらなさないことから、プラミペキソールの有効性を安全に向上させることには誰も成功していない。
ＰＭＮＤに罹患ている患者に効果的な治療を提供するという問題は未解決のままである。実際、過去１７年間、ＰＭＮＤを治療するための効果的な手段を提供するために使用することができる、ドンペリドンとプラミペキソールおよびフルオキセチンの両方との組み合わせは誰にも開示または示唆されていない。
ゾニサミド
ゾニサミド（１，２－ベンジソキサゾール－３－メタンスルホンアミド）は、部分発作（「発作の兆候」）のある成人の補助療法における使用が承認されているスルホンアミド抗けいれん薬であり；乳児けいれん、混合発作型のＬｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群、ミオクローヌス発作、および全身性強直間代性発作を含む
この薬剤は市販されており（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、２５ｍｇまたは１００ｍｇのゾニサミドを含む経口投与用のカプセルとして提供されている。てんかんの治療において、経口ゾニサミドは、通常、１日当たり２００ｍｇ～６００ｍｇの１日量で使用され、２つの１日量に分けられ、１５～４０μｇ／ｍｌの血清レベルを維持するように調整される。
他の抗けいれん薬とは無関係のこの薬剤は、少なくとも部分的には、電位依存性ナトリウムチャネルおよびＴ型カルシウムチャネルを遮断することによって作用すると考えられている。また、この薬剤は弱い炭酸脱水酵素阻害剤であり、脳のＧＡＢＡ作動性およびグルタミン酸作動性の神経伝達のモジュレーターである。
ＰＤの様々な神経毒ベースの細胞モデルおよび動物モデルにおいて、ゾニサミドが保護活性を示すことも報告されている。
その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３４２，５１５号（Masuda and Ochi、国際公開公報第９９／３３４６５号も参照）では、哺乳類（ヒトを含む）における原発性または続発性パーキンソン病、ハンチントン病、舞踏症候群およびジストニア症候群等の神経変性疾患を治療するためのゾニサミドの使用が請求されている。この請求は、３０ｍｇ／ｋｇの１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）を１日１回、８日間繰り返し腹腔内投与したマウスにおいて実施された薬理学的実験によって裏付けられている。
ＭＰＴＰ治療マウスにおいては、ゾニサミドの投与（２０ｍｇ／ｋｇ）により、黒質ＴＨ陽性ニューロンの喪失も減少し、関連する線条体ドーパミン枯渇が軽減された（Yokoyama H et al. 2010）。片側パーキンソン症候群を誘発するために６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）を投与されたマウスにおいては、ゾニサミド（３０ｍｇ／ｋｇ）の注射により、黒質ドーパミンニューロンの喪失が阻害された。
ラットの皮質線条体のスライスをミトコンドリア複合体の選択的阻害剤であるロテノンに激しく曝露することによって得られるｉｎ ｖｉｔｒｏの神経毒モデルにおいては、低濃度のゾニサミド（０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭ）により、線条体のスライスを、ＧＡＢＡを介したメカニズムによる皮質線条体電場電位振幅（corticostriatal field potential amplitude）の不可逆的な喪失から保護するロテノン誘発毒性が大幅に減少した（Ｃosta et al. 2010）。
α－シヌクレイン等のタンパク質のミスフォールディングに起因する神経変性とのより直接的な関係において、ゾニサミドは、ＰＤおよび関連障害の病因における重要なイベントであるα－シヌクレインのｉｎ ｖｉｔｒｏでのオリゴマー化および凝集を阻害し（Ono et al. 2013）、ｉｎ ｖｉｖｏラットモデルにおけるシヌクレイン凝集とは独立している可能性がある方法により、Ａ５３Ｔα－シヌクレイン誘発性神経変性に対して保護効果を発揮する（Arawaka et al. 2014）。後者の研究では、経口投与されたゾニサミド（４０ｍｇ／ｋｇ／日）は、対照群と比較して、Ａ５３Ｔα－シヌクレイン遺伝子のウイルスベクターの注射後４週間で変性のペースが大幅に遅くなった。この効果は、導入遺伝子の注射後少なくとも８週間続いたが、黒質線条体ドーパミンニューロンの生存には影響を与えないように見えた。ＰＤの別の遺伝子モデルであるＥｎｇｒａｉｌｅｄ変異マウスへのゾニサミドの慢性投与により、生理食塩水治療と比較して、黒質線条体ドーパミン作動性ニューロン、ならびにそれらの線条体ドーパミン作動性末端の生存および運動機能が改善した（Sano et al. 2015）。脳由来神経栄養因子の含有量は、生理食塩水で治療した対照と比較して、ゾニサミドで治療したマウスの線条体および腹側中脳で増加したと報告されているが、これらの保護効果のメカニズムは不明のままである。
ゾニサミドは、単独またはレボドパと共に比較的低用量（２５ｍｇ～５０ｍｇ）で投与されると、ＰＤ患者における動作症状を改善することが観察されている（Grover et al. 2013）。しかしながら、ゾニサミドがＰＤ等の神経変性疾患のヒトにおいて疾患修飾効果を発揮したり、ＰＤ型障害の患者の血中エキソソームにおけるシヌクレイン種を修飾したりすることを示す臨床報告はない。
したがって、上述した文献、米国特許第６，３４２，５１５号（国際公開公報第９９／３３４６５号も参照）および米国特許出願第２００３／００３２６６１号の開示にもかかわらず、ゾニサミドは、ＰＤまたは他のＰＭＮＤの治療のためにプラミペキソールおよび／またはドンペリドンとの組み合わせで使用されておらず、使用することが示唆されてもいない。
スタチン
スタチンは、高脂血症の治療のために１９８０年代後半から承認された広く市販されている薬のクラスを構成する。これらはすべて、コレステロールの合成に重要な役割を果たす３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ酵素（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ）を阻害するように作用する。大規模なランダム化試験からの証拠によって、スタチン療法が心筋梗塞、脳卒中および特定の動脈血行再建術等の主要な血管イベントのリスクを低減することが示されている（Collins et al. 2016）。
３０年近くの間、スタチンは、特に心臓発作、脳卒中および特定の動脈血行再建術のリスクを軽減するために、心血管疾患の一次的および二次的な予防において安全かつ効果的であると見なされてきた。
培養ヒト細胞および動物モデルにおける研究によって、このクラスの薬物がコレステロール降下薬の標的器官である肝臓によって豊富かつ選択的に取り込まれることが示されている。現在、肝臓内では、ロスバスタチン等のスタチンの脂質改善効果（lipid-modifying effect）は、細胞表面の肝臓ＬＤＬ受容体の数の増大によるＬＤＬの取り込みと異化作用の促進の結果として、また肝臓における超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の合成の阻害によって生じると考えられている。
スタチンは、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル補酵素Ａを、コレステロール合成の前駆体であるメバロン酸に変換する律速酵素であるＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの競合阻害剤として選択的に作用する。
一部のスタチンは、認知症、肺がんおよび前立腺がん、ならびに高血圧等の他の疾患にも好ましい効果があると報告されている。
過去２０年間に蓄積された証拠から、スタチンのクラスの薬剤が広範囲の神経学的症状において利益を示し（Orr 2008)、ＣＮＳ疾患の治療において有用であり得ることが示唆される（Willey and Elkind 2010）。ｉｎ ｖｉｔｒｏの研究から、このクラスの薬物、例えばシンバスタチンが、動物においてドーパミン作動性神経毒であるＭＰＴＰの有害な結果から保護することが報告されていることから（Roy and Pahan 2011）、この有益な作用はまだ物議を醸しているものの、ＰＤおよび関連障害の治療にも使用できることが示唆されている（Carrrol JA et al.2017）。
アトルバスタチン（Kumar et al. 2012）、ロバスタチン（Lin et al. 2015、Yan et al. 2015）およびシンバスタチン（Kumar et al. 2012、Xu et al. 2013）等のスタチンは、脳細胞系におけるドーパミン作動性神経毒である６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）の有害な結果に対する保護効果を有することが報告されている。同様に、６－ＯＨＤＡ損傷細胞モデルにおいて、シンバスタチンは、おそらく部分的に抗炎症メカニズムおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／カスパーゼ３経路を介して、ドーパミン作動性神経変性に対する強力な神経保護をもたらす（Xu et al. 2013）。
スタチンクラスの薬剤は、ロテノンを使用したＰＤモデルにおけるシヌクレイン関連神経毒性に対しても保護効果を有すると考えられる（Kang et al. 2017)。
スタチン治療は、ＰＤ患者の末梢血から収集されたエキソソーム内に含まれるα－シヌクレイン種の濃度を変化させることも報告されている（Bar-On et al. 2008)。
１８～６５歳の１４０人の二次性進行型多発性硬化症患者を対象とした第２相臨床試験においては、高用量シンバスタチンはプラセボと比較して全脳萎縮の年間発生率が低下し、忍容性が高く安全であった（Chataway et al. 2014）。
これらの結果から、シンバスタチンがＰＤにおいても疾患修飾活性を有する可能性があることが示唆され、臨床試験（ＰＤ－ＳＴＡＴ）の一環として１９８人の患者の臨床調査が進められ、良好な結果が得られた場合には、続いて第３相臨床試験が行われた（Carrol GB and Wyse RKH 2017）。現在まで、この研究に関する他の情報は一般に公開されていないようである。
しかしながら、動物モデルによって一般的に予測される高い神経保護用量でプラミペキソールをシヌクレイノパチー患者に投与することの安全性と忍容性に関連する実際的な制限は、重大な課題を提起する。動物モデル研究におけるプラミペキソールの効果は小さい傾向があり、比較的高用量においてのみ発生する。ほとんどの医薬品と同様に、高用量のプラミペキソールは、一般に、治療効果の改善とともに、より頻繁で重篤な副作用を引き起こす。承認された用量、場合によっては用量限定の副作用としては、吐き気、嘔吐、傾眠、混乱、起立性低血圧、幻覚、胃腸障害等が挙げられる（Ｍｉｒａｐｅｘの添付文書、２０１６年７月改訂）。
結論として、最新技術は、（ａ）ＰＤの治療におけるプラミペキソールの有効性が不十分であること、（ｂ）プラミペキソールがＰＭＮＤに罹患している患者において疾患修飾能力を有するという事実が臨床的に証明されていないこと；および（ｃ）上述したように、上記有効性はこの薬剤の副作用によって制限されることが示されている。
したがって、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の承認から２０年以上、Masuda-Ochioの国際公開公報第９９／３３４６５号の開示から１９年、米国特許出願公開第２００３／００３２６６１号の発行から１５年、その他の文献、特にCorrigan et al. 2000、ならびに米国特許出願公開第２００８／００１４２５９号および米国特許出願公開第２０１１／００７１１３５号の上記の開示と同様に、本発明者以外の誰も、プラミペキソールの有効性を安全に高めることに成功していない。
本発明は、プラミペキソールの治療域を拡大し、したがって、その完全な神経保護効果を、ＰＤ様障害を有する患者等のＰＭＮＤに罹患している患者において、発症を遅らせるおよび／または症状の進行を臨床的に有意に遅らせる程度まで、安全に可能にする。
本発明によれば、ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドｏｒｄ（zonisamide ord）およびスタチン（本明細書では「フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチン」ともいう）からなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との併用作用により、プラミペキソールによるＰＭＮＤに罹患している患者の安全な治療が可能になる。
実際、ドンペリドンは、高用量のプラミペキソールのＧＩ副作用（吐き気、嘔吐、酸逆流、および特に便秘）を軽減または無効にすることにより、プラミペキソールのＭＰＮＤ修飾能を可能にすることが分かっている。本発明者らにより、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）が、シヌクレインの異常なプロセシングにより引き起こされるシヌクレイノパチー障害等の、ＣＮＳにおける異常なタンパク質のミスフォールディング、オリゴマー化および凝集によって引き起こされる神経変性疾患に罹患している患者の末梢血におけるエキソソームバイオマーカーに及ぼす影響が、ドンペリドンとの同時投与によって実質的かつ予想外に改善されることが見出されている。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとドンペリドンとの組み合わせが、ＰＭＮＤに罹患している患者のＣＮＳに由来する血中エキソソーム中のモノマーシヌクレイン種およびオリゴマーシヌクレイン種の相対量の他の異常なパターンを正常化することにより作用することも見出されている。
さらに、ドンペリドンと６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを常に組み合わせて使用して、治療上有効な１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を維持することによって、ＰＭＮＤに罹患している患者を最小限の副作用で治療することが可能であることが見出されている。
さらに、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）が、シヌクレインの異常なプロセシングのＰＤのようなシヌクレイン障害の患者の末梢血におけるエキソソームバイオマーカーに及ぼす効果が、ドンペリドンとの同時投与によって実質的かつ予想外に改善されることが見出されている。
さらに、ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との組み合わせが少なくとも安全に作用して、ＰＭＮＤに罹患しており、プラミペキソールにより治療された患者における変性疾患の基本的なプロセスを遅らせることが見出されている。
本発明者らは、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）が、シヌクレインの異常なプロセシングのＰＤのようなシヌクレイン障害の患者の末梢血におけるエキソソームバイオマーカーに及ぼす効果が、ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンから選択される少なくとも１種の相乗剤との同時投与によって、実質的かつ予想外に改善されることを見出した。ドンペリドン／相乗剤の併用作用は、プラミペキソールの臨床効果を大幅に高めるだけでなく、プラミペキソールと、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンとの両方の必要用量が、そのような患者の変性疾患の基本的なプロセスを臨床的に有意な程度にまで安全に阻止する。
さらに、ドンペリドンとの組み合わせにより、プラミペキソールの有効性が高まり、最大４５ｍｇ、具体的には２０ｍｇ超～４５ｍｇ、より具体的には２０．２５ｍｇ～４５ｍｇ（プラミペキソール塩酸塩一水和物中）のプラミペキソールの１日量の投与が可能になることが発見された。
さらに、ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）により、パーキンソン病の症候性緩和に推奨されるプラミペキソールの最大１日量よりも多い、また極めて多いプラミペキソールの用量を安全に投与できることが見出されている。結果として、ＰＭＮＤに罹患している患者の状態の改善が達成される。
例えば、固定用量の組み合わせを含む、ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との組み合わせにより、パーキンソン病の症状（動作症状等）の治療のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量よりも１．１倍～１０倍、１．５～１０倍、２．５～１０倍、３～１０倍、３．２倍超～１０倍、通常、３．２倍超～８倍、３．２倍超～６倍、または３．２倍超～５倍に相当する（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）の１日量の投与を可能にする。
ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせは、ミスフォールディングされ、オリゴマー化され、かつ凝集したタンパク質、例えば、ＰＭＮＤ、特にヌクレイノパチーに罹患している患者の末梢血における脳由来のエキソソーム内のシヌクレイン種のレベルを、例えば患者のエキソソーム小胞に見られる異常なシヌクレイン種（同族体）の濃度を、安全で許容でき、そのため患者が神経保護効果を享受できることが示されている（Ｓ）－エナンチオマー用量のかなりの程度まで低下させることにより正常化させる傾向がある。
特に、
－スタチンは、中枢神経保護メカニズムの活性化を示す方法、すなわち、タンパク質のオリゴマー化を減少させる方法により、ミスフォールディングされたタンパク質種を変換させるプラミペキソールの能力を促進（増強）し；
－これらの変化は、両方の薬剤の安全で許容される用量で起こり；
－これらの変化は、実用的かつ重要な疾患修飾の利益を患者に提供する方法および程度で疾患の臨床的改善をもたらすＣＮＳの変化を示し；かつ、
－スタチンへのドンペリドンの追加は、予想外に、比較的低いプラミペキソール用量でより良い反応を可能にし、また高いプラミペキソール用量の安全な投与を可能にし、その結果、ＰＭＮＤに罹患している患者の状態を安全に改善する可能性がある。
ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミド、またはスタチンの少なくとも１種との組み合わせにより、例えば、推奨される最大プラミペキソール用量よりもはるかに高い用量（単位形態当たりおよび１日当たり）のプラミペキソールの投与が可能になる。したがって、例えば、ドンペリドンとスタチンとを組み合わせて、小児の１日用量および用量設定期（titration period）を含む、単位形態当たりの用量または１日当たりの用量のプラミペキソール用量は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する範囲にあり得る。成人患者では、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日量は４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、６ｍｇ～４５ｍｇ、および１０ｍｇ超～４５ｍｇの範囲であり得る。通常、成人患者における上記プラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日量は、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～３５ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇまたは１５ｍｇ～２５ｍｇである。
最後に、他の制吐剤とは異なり、ドンペリドンは運搬を加速するように作用し、それにより６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（特にプラミペキソール）の腸における副作用を打ち消すことができ、例えば、吐き気および嘔吐に加えて、用量を制限するプラミペキソールの副作用である便秘および腸の痛みが緩和される。
本発明によれば、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）が提供され、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの治療用量を安全に増加させ、結果として、ＰＤおよび関連障害等のＰＭＮＤに罹患している患者においてより良い神経保護反応を可能にするのに有用である。
好ましい実施形態によれば、上述した組み合わせにおいて、上記スタチンはロバスタチンである。
本発明が見出されたことにより、ＰＤ、ＬＢＤ、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）遺伝子の突然変異、ＡＤ、ＡＤおよびＰＤのレビー小体変異体、脳内鉄沈着を伴う神経変性、ＭＳＡ、ＨＤ、ＭＴ、ＡＬＳ、ＳＥＰ、ＦＡＰおよびその他のＰＭＮＤ等の障害性疾患に対する安全な治療が提供される。
ドンペリドンは、神経変性疾患の治療に現在一般的に使用されている用量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、または神経変性疾患の治療に現在使用されている用量よりも高い用量と組み合わせて（固定用量の組み合わせを含む）使用することができる。フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤とのさらなる組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）でのこの組み合わせの常習的な使用により、上記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンに存在するＳ－エナンチオマーによって誘発される副作用を同時に軽減または排除することによって、ＰＭＮＤの症状が改善される。
特に、本発明によれば、
－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールとの組み合わせでＰＭＮＤの治療に有用であるか、または使用される、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との固定用量の組み合わせ；
－フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との組み合わせでＰＭＮＤの治療に有用であるか、または使用される、ドンペリドンと、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの固定用量の組み合わせ；
－ドンペリドンとの組み合わせでＰＭＮＤの治療に有用であるか、または使用される、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との固定用量の組み合わせ；および
－ＰＭＮＤの治療に有用であるか、使用される、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤の固定用量の組み合わせ
が提供される。
定義に記載されているように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、有効成分の塩もしくは溶媒和物とは無関係に、有効成分自体を表す。ドンペリドンまたは６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンに関連して、「その塩もしくは溶媒和物」、「その塩もしくは溶媒和物」および「その塩および溶媒和物」という表現は、ドンペリドンまたは６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの塩が、溶媒、通常は水で溶媒和され得ることを示す。
したがって、本発明によれば、ＰＭＮＤに罹患している患者を治療するための方法であって、ドンペリドンを、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明によれば、
－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩、およびフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせた、患者のＰＭＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用；または
－患者のＰＭＮＤの治療に使用するための、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールまたは薬学的に許容可能な塩、およびフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせたドンペリドン
も提供される。
以下、これらの２つの表現を組み合わせて、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７と－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせた、ＭＰＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用（または使用されるドンペリドン）」という。
ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの薬学的に許容可能な酸付加塩および溶媒和物、ならびに薬学的に許容可能な塩、特にフルオキセチンの酸付加塩、ゾニサミドのアルカリ金属（特にナトリウム）塩ならびにスタチンのアルカリ塩およびアルカリ土類塩もまた、本発明の方法（または使用）に包含される。
特に、ＰＭＮＤに罹患している患者を治療するための本発明の方法（または使用）は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有効な１日量、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の有効な１日量と組み合わせたドンペリドンの有効な１日量により前記患者を治療することを含む。通常、前記ドンペリドンの有効な１日量は、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する。
好ましくは、前記方法（または使用）において、ドンペリドンは、有効な１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の有効な１日量と組み合わせて、上述した１日量で投与される。
この組み合わせにおいて、上述したドンペリドンの１日量は、共に投与される、下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの用量に応じて変化し得、かつ、程度は低いものの、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されるように、併用される相乗剤の１日量に応じて変化し得る。結果として、この組み合わせにおいて、上述したドンペリドンの１日量の範囲内で、前記１日量（小児用量および用量設定期（titration period）に使用される用量を含む）は、４ｍｇ～１２０ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇのドンペリドン塩基であり得、通常は、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇのドンペリドン塩基であり得る。
本発明によれば、小児用量および用量設定期に使用される低用量を含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有効な１日量は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの１日量を含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
この治療では、上述した方法（または使用）に従って、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンが、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物に配合され、ＰＭＮＤに罹患している患者に同時にまたは連続して投与される。
有利な代替法によれば、ドンペリドン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種を一緒に混合し（固定用量の組み合わせ）、医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物に配合して、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。この組成物は、医薬担体またはビヒクルと混合されて医薬組成物に配合される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に同時にまたは連続して投与される。６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせたこの同時または連続投与の場合、投薬単位形態の特に有利な医薬組成物は、医薬担体またはビヒクルを含み、有効成分としてドンペリドンおよびロバスタチンを固定用量の組み合わせで含む。
このドンペリドン／フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの固定用量の組み合わせには、ＰＭＮＤに罹患している患者のドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの本発明の組み合わせによる治療において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの投与量および投与方法に柔軟性を持たせることができるという利点がある。
さらに、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを共に混合し（固定用量の組み合わせ）、医薬担体またはビヒクルと組み合わせて医薬組成物に配合してもよい。この組成物は、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンと組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に同時にまたは連続して投与されるように定められており、それぞれが医薬担体またはビヒクルと混合されて医薬組成物に配合される。このドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの固定用量の組み合わせは、特定のフルオキセチン９０ｍｇ ＥＲ－毎週の製剤と組み合わせてＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。
さらに、ドンペリドンは、医薬担体またはビヒクルを含む医薬組成物と組み合わせて医薬組成物に配合され、医薬担体またはビヒクル、および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと少なくとも１種のフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンとの固定用量の組み合わせを含む医薬組成物と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され、この組成物は、通常、投薬単位の形態で製剤化される。
本発明のドンペリドンとさらに組み合わせて使用することができるプラミペキソールおよびフルオキセチンを含む固定用量の組み合わせは、ＷＯ２０１８／１９１４０８に開示されている。本発明のドンペリドンとさらに組み合わせて使用することができるプラミペキソールおよびゾニサミドを含む固定用量の組み合わせは、ＷＯ２０１８／２１７８４５に開示されている。しかしながら、本発明によれば、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの１日量は、それらの文献に開示されているものよりも高く、さらにははるかに高く、上記のように、ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との複合作用のおかげで、ＰＭＮＤに罹患している患者に安全に投与することができる。
最後に、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソール、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンを一緒に混合し（固定用量の組み合わせ）、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される医薬組成物に配合される。その結果、本発明によれば、医薬担体またはビヒクルと、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソール、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤を含む固定用量の組み合わせとを含む医薬組成物として、ＰＭＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用（または使用のためのドンペリドン）も提供される。
有利な実施形態によれば、本発明は、
－薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および少なくとも１種のフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの固定用量の組み合わせとを含む医薬組成物；
－薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の固定用量の組み合わせとを含む、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための医薬組成物；および
－ドンペリドンと、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の固定用量の組み合わせとしての、患者におけるＰＭＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用（または使用するドンペリドン）
を提供する。
好ましくは、上記ドンペリドンは、ドンペリドン遊離塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され；上記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソールならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され；かつ、前記少なくとも１種の相乗剤は、フルオキセチン塩基、塩酸フルオキセチン、ゾニサミド遊離酸およびロバスタチンからなる群から選択される。
上記組成物において、ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で存在し、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を形成するのに相当する単位形態当たりの（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇに相当する量で存在し、かつ、少なくとも１種の相乗剤が、
－フルオキセチンは、２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量で存在する、
－ゾニサミドは、２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する量で存在する、および
－スタチンは、０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量で存在する
からなる群から選択される。
通常、上記組成物は投与単位形態であり、上記有効成分の量は単位形態当たりである。
好ましくは、上記組成物において、
－ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン塩基、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され；
－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり；かつ、
－スタチンは、２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチンである。
ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの上記単位形態当たりの量としては、小児患者において用いられるまたは用量設定期の低用量が挙げられる。
上記代替法のそれぞれによれば、ＰＭＮＤの治療のための方法（または使用）において、
上記医薬組成物中のドンペリドンは、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量で患者に投与され；
上記組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１．５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの１日量を含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇ、通常は１．５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与され；かつ、
上記医薬組成物中のスタチンは、０．５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量で、治療を必要とする患者に投与される。
上記組成物中のフルオキセチンは、４ｍｇ～９０ｍｇの１日量（フルオキセチン塩基中）で１日１回または２回、または特定の９０ｍｇ－毎週の製剤として週１回投与され得る。
上記組成物中のゾニサミドは、２５ｍｇ～６００ｍｇの１日量（ゾニサミド遊離酸中）で投与され得る。
上記組成物中のスタチンは、０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量で投与され得る。
上記方法（または使用）の特定の実施形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンは、固定用量の組み合わせとして患者に投与され得、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチンまたはゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種は、共に医薬組成物中で医薬担体またはビヒクルと混合される。次いで、この固定用量の組み合わせは、医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物中で、ドンペリドンと組み合わされる。ドンペリドン／相乗剤の組み合わせの保護作用により、上記固定用量の組み合わせは、単位形態当たり大量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特に、単位形態当たりの大量のプラミペキソールを含み得る。
好ましくは、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソール塩基またはプラミペキソール二塩酸塩一水和物であり、スタチンはロバスタチンである。
好ましくは、上記代替法のそれぞれによれば、ＰＭＮＤに罹患している患者を治療するための方法（または使用）において、ドンペリドンは、遊離塩基として、または塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンもしくはコハク酸ドンペリドン（１：１）等のその塩もしくは溶媒和物として存在し、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、遊離塩基として、またはプラミペキソール二塩酸塩一水和物等のその塩もしくは溶媒和物としてのプラミペキソールとして存在し、スタチンはロバスタチンである。
上記方法（または使用）の好ましい実施形態において、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との組み合わせは、固定用量の組み合わせで患者に投与され得、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種は、共に医薬担体またはビヒクルと医薬組成物中に混合され、医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、ＭＰＮＤに罹患している患者に投与される。
好ましくは、より具体的には、上記代替法のそれぞれによれば、ＰＭＮＤの治療のための方法（または使用）において、
－ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量で投与され；
－組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、小児用量および用量設定期において使用される量を含む、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で投与され；かつ、
－医薬組成物中のフルオキセチンは、４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は４ｍｇ～８０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与され；かつ／または、
－医薬組成物中のゾニサミドは、２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与され；かつ／または、
－医薬組成物中のスタチンは、０．５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量で、治療を必要とする患者に投与される。
スタチンの１日量は、脂質異常症の治療のために承認された最大１日量よりも低くてもよい。好ましくは、スタチンは、５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇまたは１０ｍｇ～６０ｍｇの１日量のロバスタチン、および２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇの１日量のロスバスタチンカルシウムからなる群から選択される。
ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の上記１日量としては、小児患者において用いられるまたは用量設定期の低用量が挙げられる。
本発明はさらに、本明細書に記載の医薬の組み合わせまたは医薬組成物を含むキットまたはパッケージ、ならびにそれらを必要とする患者において、ＰＭＮＤ、例えばシヌクレイノパチーの治療のためにそれらを使用するための説明書を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミド、スタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との組み合わせが、相乗的かつ実質的に、安全で許容可能なプラミペキソール用量を提供して、ＰＭＮＤに罹患している患者の神経タンパク質の有毒なオリゴマーの存在を低減し、以前は実現されていなかった程度まで、そのような致命的な障害を有する患者に利益をもたらすこと見出したことに基づくものである。本発明はまた、ドンペリドンと、フルオキセチンまたはゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との組み合わせが、プラミペキソールの神経保護効果を増強することによって、また、高用量、さらには非常に高用量のプラミペキソールの１日量を安全な投与を可能にすることによって作用することを見出したことに基づくものである。
したがって、本発明は、ドンペリドン成分（ａ）；６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソール、成分（ｂ）；ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）を含む、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための医薬の組み合わせを提供する。
この組み合わせにおいて、３つの成分は、
－成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）をそれぞれ含み、それぞれが医薬担体またはビヒクルと混合された投薬単位形態の医薬組成物中にそれぞれ存在し得、以下、「組み合わせ（ａ／ｂ／ｃ）」と呼ばれる；または、
－投薬単位形態の医薬組成物中における成分（ａ）、成分（ｂ）と、医薬担体またはビヒクルとの、以下、「成分（ａｂ）」と呼ばれる混合物；および、投薬単位形態の医薬組成物中における、医薬担体またはビヒクルと混合された成分（ｃ）であり得、全体が以下「組み合わせ（ａｂ／ｃ）」と呼ばれる；または、
－投薬単位形態の医薬組成物中における成分（ａ）、成分（ｃ）と、医薬担体またはビヒクルとの、以下、「成分（ａｃ）」と呼ばれる混合物；および、投薬単位形態の医薬組成物中における、医薬担体またはビヒクルと混合された成分（ｂ）であり得、全体が以下「組み合わせ（ａｃ／ｂ）」と呼ばれる；または、
－投薬単位形態の医薬組成物中における成分（ｂ）、成分（ｃ）と、医薬担体またはビヒクルとの、以下、「成分（ｂｃ）」と呼ばれる混合物；および、投薬単位形態の医薬組成物中における、医薬担体またはビヒクルと混合された成分（ａ）であり得、全体が「組み合わせ（ｂｃ／ａ）」と呼ばれる；または、
－投薬単位形態の医薬組成物中における成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、および医薬担体またはビヒクルの、以下、固定用量の「組み合わせ（ａｂｃ）」または「固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）」または「組成物（ａｂｃ）」と呼ばれる混合物であり得る。
特に、本発明は、ＰＭＮＤの治療においてプラミペキソール用量を安全に増加させるための、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンのうちの少なくとも１種との組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）を提供する。
具体的には、本発明は、
－治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤを治療する方法であって、特にプラミペキソールを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有効な１日量、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤の有効な１日量と組み合わせたドンペリドンを患者に投与することを含む方法；および、
－特にプラミペキソールを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの有効な１日量、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤の有効な１日量と組み合わせた、ＰＭＮＤに罹患している患者の治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用（または使用するドンペリドン）
を提供する。
上記方法（または使用）の文脈において、本発明はまた、成分（ｃ）と組み合わせたＰＭＮＤの治療のための成分（ａｂ）、成分（ｂ）と組み合わせたＰＭＮＤの治療のための成分（ａｃ）、および成分（ｂｃ）と組み合わせたＰＭＮＤの治療のための成分（ａ）を提供する。
上記方法（または使用）の文脈において、本発明はまた、ＰＭＮＤの治療に使用するための医薬組成物（ａｂｃ）であって、医薬担体と、ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）の固定用量の組み合わせとを含む医薬組成物を提供する。
本発明によれば、ドンペリドンの保護作用、ならびにドンペリドンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の両方の相乗作用のために、上記方法（または使用）は、少なくとも、
－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（特にプラミペキソール）の１日量の安全で高い増加；
－より低い６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（特にプラミペキソール）の１日量での治療に対するより良好な反応
を、患者におけるＰＭＮＤの進行を阻止または少なくとも遅らせる能力と共に提供する。
病状の早期発見のさらなる利点は、例えば、ヒト末梢血中のミスフォールディングされたエキソソームα－シヌクレインの同定に関する進行中の研究に由来する。
ドンペリドン成分（ａ）
ドンペリドン、５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022517734000001
 は、ドーパミン－２受容体アンタゴニストである。ドンペリドンは、化学受容体誘発帯および胃と小腸の運動機能に対する影響を介して、制吐剤および運動促進剤として作用し（Reddymasu et al., 2007）、ＣＮＳに入らないと言われている（Brogden et al., 1982）。
末梢作用性Ｄ２－受容体アンタゴニストであるドンペリドン（４０ｍｇの１日量）の同時投与を伴うまたは伴わないＤ２－受容体アゴニストであるプラミペキソール（０．５ｍｇ／日の用量）の、覚醒（alertness）、自律神経および内分泌系の機能の程度に対する影響を調査するための研究（Samuels et al., 2007）において、十分に高い濃度の薬物が血液脳関門を通過して、プラミペキソールの一部の自律神経作用に部分的に拮抗することが報告されている。特に、この報告は、関心のある結果がプラミペキソールのみからのものである場合に、プラミペキソールとドンペリドンとの併用について警告を発するものである。
上述したように、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤、および本発明におけるプラミペキソールと組み合わせることにより、プラミペキソールの効果の大きさが、患者の基本的な変性疾患のプロセスを同時に安全に阻止することによりヒト対象に対して安全かつ許容可能と考えられる範囲のプラミペキソールおよびスタチンの用量を使用することにより、臨床的に有意になるだけではなく、プラミペキソールの用量を大幅に増やすことも可能である。
ドンペリドン成分（ａ）は、ドンペリドン塩基、ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
ドンペリドンの薬学的に許容可能な塩の例示的な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）－２－ブテン二酸（フマル酸）、（Ｅ）－２－ブテン二酸（マレイン酸）、２－ヒドロキシブタン二酸、２，３－ジヒドロキシブタン二酸、２－ヒドロキシ－１，２，３－プロパントリカルボン酸、安息香酸、３－フェニル－２－プロペン酸、α－ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２－ヒドロキシ安息香酸、４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸との酸付加塩が挙げられる。これらの塩は、ＵＳ４，０６６，７７２に開示されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。溶媒和溶媒は通常は水である。
ブタン二酸付加塩であるコハク酸ドンペリドン１：１は、特に摂食状態でのドンペリドンの生体利用効率を改善し、患者間の変動を低減し得、したがって、薬剤用途に有利であることから、特に興味深い（Bruni et al., 2013）。また、ドンペリドン塩酸塩およびマレイン酸ドンペリドンは特に有利である。ドンペリドン塩酸塩（Latha et al., 2012）およびマレイン酸ドンペリドン（Shirisha et al., 2017）がＴＤＤＳ製剤において提案されている。
本発明の固定用量の組み合わせを含む方法、使用および組み合わせにおいて、ドンペリドン成分（ａ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で存在し；４ｍｇ～１２０ｍｇの１日量（ドンペリドン塩基中）で投与される。
プラミペキソール成分（ｂ）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせて、小児患者を含むＰＭＮＤに罹患している患者への投与するために、ドンペリドンは、医薬担体またはビヒクルと混合された有効成分であるドンペリドンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
有利なドンペリドン成分（ａ）は、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
本発明によれば、ドンペリドンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、有効成分として２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量の前記ドンペリドンを含む医薬組成物において使用され、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量で、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇまたは３ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの１日量を含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇまたは３ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および４ｍｇ～９０ｍｇに相当する１日量のフルオキセチン、および／または２５ｍｇ～６００ｍｇの１日量のゾニサミド、および／または０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンと組み合わせて投与される。
上述したように、上述したドンペリドンの１日量は、共に投与される、下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの１日量に応じて変化し得、かつ、程度は低いものの、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されるように、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの１日量に応じて変化し得る。
特に、上記組成物において、ドンペリドン成分（ａ）は、４ｍｇ～１２０ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する１日量で投与される。好ましくは、ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
上述したように、ドンペリドンを成分（ａ）として含む組成物は、
０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む、投与単位形態の医薬組成物中の成分（ｂ）としての６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンであって、特に、
－５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物であって、該単位形態当たりの量が０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマー量を含む混合物中；
－０．２５ｍｇ～９０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のラセミ体中；または
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩中
の成分（ｂ）；および、
少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）であって、
－２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む医薬組成物中のフルオキセチン、
－２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドを含む医薬組成物中のゾニサミド、および
－０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンを含む医薬組成物中のスタチン
からなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）
と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。
上述した６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）とフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）との組み合わせにおいて、ドンペリドン成分（ａ）は、固定用量の組み合わせ（ａｂ）、（ａｃ）または（ａｂｃ）であり得、ドンペリドン成分（ａ）の量は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基または２ｍｇ～４０ｍｇに相当し；６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の量は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当し；かつ、少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）の量は、２ｍｇ～９０ｍｇ（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、２５ｍｇ～６００ｍｇ（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および０．５ｍｇ～８０ｍｇのスタチンからなる群から選択される。
固定用量の組み合わせ（ａｂ）は、通常、上述した単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）を有効成分として；かつ、下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）を第２の有効成分として、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物である。固定用量の組み合わせは、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの有効量のフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの１種を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物として、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。
固定用量の組み合わせ（ａｃ）は、通常、上述した単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）を有効成分として；かつ、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの有効量のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）を第２の有効成分として、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物である。固定用量の組み合わせは、下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中に、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。この固定用量の組み合わせ（ａｃ）には、ＰＭＮＤに罹患している患者の本発明の（ａｃ／ｂ）組み合わせによる治療において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの投与量と投与方法に柔軟性を持たせることができるという利点がある。
特に、固定用量の組み合わせ（ａｃ）は、上述した単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）を有効成分として；かつ、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの有効量のスタチン成分（ｃ）を第２の有効成分として、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物である。
固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、通常、上述した単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）を有効成分として；下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）を第２の有効成分として；かつ、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの有効量のフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）を第３の有効成分として、医薬担体またはビヒクルとの混合物して含む投薬単位形態の医薬組成物である。この組成物におけるこの固定用量の組み合わせは、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療に有用である。
最後に、上述した単位形態当たりの量でドンペリドンを含む投薬単位形態の医薬組成物中のドンペリドン成分（ａ）は、医薬担体またはビヒクル、および下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと；下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節にに示される単位形態当たりの有効量のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）との固定量の組み合わせを含む医薬組成物成分（ｂｃ）と組み合わせて、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するためのものである。
本発明によれば、ドンペリドンは、上述した範囲内の単位形態当たりの量、具体的には、２ｍｇ～１２０ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～８０ｍｇ、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇまたは２ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇまたは１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で、上述した医薬組成物において使用され得る。この組成物を使用して、ドンペリドンは、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量、特に４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇまたは４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇに相当するドンペリドン塩基の１日量で、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。
固定用量の組み合わせ（ａｂ）、（ａｃ）および（ａｂｃ）における上記成分（ａ）の１日量は、この節において上述されている。
固定用量の組み合わせ（ａｂ）および（ａｂｃ）における上記成分（ｂ）の１日量は、下記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載されている。
固定用量の組み合わせ（ａｃ）および（ａｂｃ）における上記成分（ｃ）の１日量は、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されている。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）
上述した定義に記載されているように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、
－プラミペキソール、すなわち（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－ラセミ体、すなわち（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；および
－通常は有効量の（Ｓ）－エナンチオマーを含み、医薬担体またはビヒクルと混合されている医薬組成物中の（Ｓ）／（Ｒ）－混合物、すなわち（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの混合物
からなる群から選択される。
上述した定義はまた、「プラミペキソール」という用語が、一般的に、その遊離塩基（プラミペキソール）として、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物としての（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを表し、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含み、それらの単位形態当たりの用量、およびそれらの１日量が、特に明記しない限り、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の当量として表されることを明確にしている。
プラミペキソールの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物もまた、「プラミペキソール」という用語に含まれる。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の例示的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２－アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオニック）酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル）酸、２，６－ナフタレンジスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸およびパモイン（エンボン）酸等の無機または有機酸に由来する。通常、溶媒和溶媒は水である。
プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の場合、市販のプラミペキソール二塩酸塩一水和物が好ましい６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）である。いくつかの状況において、プラミペキソール塩基は、例えば、経皮薬物送達システムにおいて好適に使用され得る。例えば、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０１４０６０４およびＷＯ２００８／１２２６３８に開示されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む安定な医薬組成物、およびその内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ８，３９９，０１６に開示されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む徐放性組成物は、ＰＭＮＤの治療のためにドンペリドンおよびスタチンと組み合わせて使用するのに有用であり得る。
その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４．８８６，８１２に記載されているラセミ体およびプラミペキソールはそれぞれ、ドンペリドンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせて、ＰＭＮＤの治療のためのそれぞれ有用な６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンである。
（Ｓ）／（Ｒ）－混合物、すなわち、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２００８／００１４２５９に開示されている、治療上有効量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよび治療上有効量の（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む医薬組成物は、ドンペリドン成分（ａ）およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤの治療のための有用な成分（ｂ）でもある。
上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示されているドンペリドン、および下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されているフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせた、ＰＭＮＤに罹患している患者へのその投与について、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、医薬担体またはビヒクルと混合した６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを有効成分として含む、投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
この投与のために、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、医薬担体またはビヒクルと混合した、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。該組成物は、４ｍｇ～１２０ｍｇの１日量のドンペリドン成分（ａ）、および４ｍｇ～９０ｍｇの１日量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇの１日量のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの１日量を含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与される。
ドンペリドン成分（ａ）および成分（ｃ）と組み合わせて、または上記の「ドンペリドン成分（ａ）」および「相乗剤成分（ｃ）」の節で説明されている（ａｃ）固定用量と組み合わせて、ＰＭＮＤを治療するために投与される有効な６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の１日量は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの１日量を含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。この１日量には、プラミペキソールまたは（Ｓ）－エナンチオマーの１日当たりの小児用量および用量設定期に使用された用量が含まれる。
プラミペキソールまたは（Ｓ）－エナンチオマーの有効な１日量は、少なくともＰＤの治療のために承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日量と同等の用量である。上記の承認された１日量は０．３７５ｍｇ～４．５ｍｇである。しかしながら、本発明によれば、（ａｃ／ｂ）の組み合わせを含む、ドンペリドン成分（ａ）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の組み合わせと、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの組み合わせにより、パーキンソン病の治療のために承認されたプラミペキソールの用量と同じ量の１日量で、また、該承認された用量よりも多く、またはるかに多い１日量で、プラミペキソールとして、またはラセミ体もしくは（Ｓ／Ｒ）－混合物中に存在する（Ｓ）－エナンチオマー成分として、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの投与が可能となることが本明細書において明確にされる。
例えば、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩の１日量は、パーキンソン病の症状（運動症状等）の治療に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量の１．１倍～１０倍、１．５～１０倍、２．５～１０倍、３～１０倍、３．２倍超～１０倍、通常は３．２倍超～８倍、３．２倍超～６倍または３．２倍超～５倍に相当し得る。
上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節で説明されるドンペリドン、および下記の「相乗剤成分（ｃ）」に記載されるフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせたＰＭＮＤの治療に関し、プラミペキソールは、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与される。１日量の範囲には、小児用量および用量設定期に用いられる低い１日量が含まれる。
特に、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、忍容性（ドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との組み合わせ）に応じて、小児患者を含むＰＭＮＤに罹患している患者に、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、５ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は０．３７５ｍｇ～２０ｍｇ、４．５ｍｇ超～２０ｍｇ、６ｍｇ超～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１３ｍｇ～２０ｍｇまたは１５ｍｇ～２０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で投与され得る。
上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に記載されるドンペリドン、および下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されるフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせた、小児患者を含むＰＭＮＤに罹患している患者への投与について、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、医薬担体またはビヒクルと混合した６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
この投与のために、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投薬単位形態の医薬組成物に医薬担体またはビヒクルと混合して配合される。該組成物は、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量のドンペリドン成分（ａ）、および４ｍｇ～９０ｍｇの１日量（フルオゼチン塩基中）のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの１日量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与される。
特に、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ＩＮＮ：プラミペキソール）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、特にその二塩酸塩一水和物（ＵＳＡＮ：プラミペキソール塩酸塩）；
－０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は１５ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量（したがって、明らかに、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの単位形態当たりの量、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量を含む）の（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ラセミ体）およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；および
－（Ｒ）／（Ｓ）－混合物、すなわち、５０ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投与単位形態の医薬組成物であって、前記単位形態当たりの量は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量（したがって、明らかに、単位形態当たりの量は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーにより構成され、かつ５０ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～３０００ｍｇ（０．１２５ｍｇ以下～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ以下～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇ）のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンにより構成される）の量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む
からなる群から選択されることが好ましい。
通常、投薬単位形態の医薬組成物は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを、医薬担体またはビヒクルと混合して含む。
上記の医薬組成物において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、ＩＲ製剤中の０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～２２．５ｍｇの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩に相当する量、またはＥＲ製剤中の０．３７５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩に相当する量である。
上記の組成物は、４ｍｇ～１２０ｍｇの１日量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）、および４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する１日量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの１日量のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量スタチンからなる群から選択される少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で、治療を必要とする患者に投与される。
上記の医薬組成物において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、ＩＲ製剤中の０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量、またはＥＲ製剤中の０．３７５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量である。
特定の実施形態によれば、本発明は、７．２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、最大２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを、医薬担体またはビヒクルと混合して含む投薬単位形態の医薬組成物が提供される。
より具体的には、上記の組成物において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７．２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇ、または２０ｍｇ超～２２．５ｍｇ、通常は２０．２５ｍｇ～２２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量で、ＩＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合として、または１５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ～２５ｍｇ、通常は２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量で、ＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合物としてのいずれかで存在する。
プラミペキソールは、忍容性に応じて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇの１日量で（ドンペリドン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせて）、小児患者を含むＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。本発明によれば、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇの１日量の範囲は、小児患者に投与されるまたは用量設定期に投与される低用量を含む。より具体的には、１日量の範囲（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）は、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇおよび６．５ｍｇ～４５ｍｇの形態であり得る。
上述したように、ドンペリドンを、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンと組み合わせて、副作用を最小限に抑えながら、治療上有効な６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの１日量を維持することにより、ＰＭＮＤに罹患している患者を治療することができる。
ドンペリドンおよびスタチンを、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて同時投与するために、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合して、ドンペリドン成分（ａ）、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）；および、任意に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）を有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物における固定用量の組み合わせを提供する。
ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／スタチンの固定用量の組み合わせは、上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節にに記載されている。
したがって、本発明によれば、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、好ましくはプラミペキソールは、
－「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの量の、医薬組成物中のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせた、「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）、およびこの節に示される単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、好ましくはプラミペキソールを含む医薬組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）を含む、ＰＭＮＤの治療のための医薬組成物中の成分（ａｂ）において；
－「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される単位形態当たりの量の、医薬組成物中のドンペリドン成分（ａ）と組み合わせた、この節に示される単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールの成分（ｂ）、および下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの量のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）を含む、ＰＭＮＤの治療のための医薬組成物中の成分（ｂｃ）において；または
－「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）、この節に示される単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールの成分（ｂ）、および「相乗剤成分（ｃ）」の節に示される単位形態当たりの量のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）を含む医薬組成物に含まれる固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）において、
固定用量の組み合わせで存在する。
特に、固定用量の組み合わせを含む、ドンペリドン成分（ａ）と、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）との組み合わせにおいて、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドおよび／またはスタチンの固定用量の組み合わせ（ａｂ）、（ａｃ）および（ａｂｃ）におけるドンペリドンの単位形態当たりの量は、上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節で説明されている。
プラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の中で、市販のプラミペキソール二塩酸塩一水和物が好ましいが、プラミペキソール塩基は、いくつかの状況において、例えば、経皮治療システムにおいて好ましく使用され得る。プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む安定な医薬組成物は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０１４０６０４およびＷＯ２００８／１２２６３８に開示されている。その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ８，３９９，０１６に開示される、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む徐放性組成物は、ドンペリドン成分（ａ）およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチン成分（ｃ）と組み合わせたＰＭＮＤの治療のための使用に有用であり得る。
この使用のために、固定用量の組み合わせを含む、ドンペリドン成分（ａ）と、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンらなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）との組み合わせにおいて、プラミペキソール成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量でプラミペキソールを医薬担体またはビヒクルと組み合わせて含む投薬単位形態の医薬組成物中に配合される。
本発明によれば、成分（ｂ）を含む医薬組成物の好ましい実施形態は、
－ＩＲ製剤中の０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、通常は０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇまたは７．２５ｍｇ～２２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量、または
－ＥＲ製剤中の０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１．５～４５ｍｇまたは１５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量
のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩のいずれかを有効成分として含む。
特に、プラミペキソール成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇおよび１０ｍｇ超～４５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～４５ｍｇからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量の範囲に相当する単位形態当たりの量で組成物中に存在する。
好ましくは、プラミペキソールは、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～３５ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～２５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物の範囲に相当する単位形態当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合されて組成物中に存在する。
この節で上述したように、本発明によれば、プラミペキソール成分（ｂ）は、ドンペリドン成分（ａ）、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している小児患者を含む患者に、忍容性に応じて０．３７５ｍｇ～４５ｍｇの１日量で投与され得る。本発明によれば、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇの１日量の範囲は、用量設定期に投与される低用量を含む。より具体的には、１日量の範囲（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）は、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇおよび６．５ｍｇ～４５ｍｇであり得る。
好ましくは、１日量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）は、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～３５ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇおよび２０ｍｇ超～２５ｍｇからなる群から選択される範囲に相当し得る（ドンペリドンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせて）。
固定用量の組み合わせ（ａｂ）、（ａｃ）および（ａｂｃ）における上記の成分（ａ）の１日量は、上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に記載されている。
固定用量の組み合わせ（ａｂ）、（ｂｃ）および（ａｂｃ）における上記の成分（ｂ）の１日量は、この節において上述されている。
固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）および（ａｂｃ）における上記の成分（ｃ）の１日量は、下記の「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されている。
相乗剤成分（ｃ）
上述したように、本発明によれば、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの治療用量の増大を可能にし、結果として、ＰＤおよび関連障害等のＰＭＮＤに罹患している患者におけるより良好な神経保護反応を可能にする。
具体的には、上記の固定用量の組み合わせには、
－ドンペリドン／フルオキセチンまたはゾニサミドまたはスタチンの固定用量の組み合わせ（ａｃ）、
－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドおよび／またはスタチン（特に、プラミペキソール／フルオキセチン、ゾニサミドおよび／またはスタチン）の固定用量の組み合わせ（ｂｃ）、および
－ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドおよび／またはスタチン（特に、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドおよび／またはスタチン）の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）
が含まれる。
本明細書において、「フルオキセチン」は、遊離塩基または塩もしくは溶媒和物としての１－メチルアミノ－３－フェニル－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンを表す。好ましくは、フルオキセチンは、遊離塩基またはその塩酸塩として使用され得る。
フルオキセチンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）抗うつ薬である。現在、大うつ病性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、神経性過食症、パニック障害および月経前不快気分障害の治療に使用されている。フルオキセチンは、推奨される維持ＩＲ用量（１～２回の分割用量で１日２０ｍｇ～８０ｍｇ）、またはＥＲ用量（週１回９０ｍｇ）で、これらの障害のある患者において経口摂取されると、通常、高い有効性を示す。
フルオキセチンが精神情動障害をのある患者に利益をもたらすメカニズムは、一般に、ＣＮＳセロトニンを介した輸送を増強する薬剤の能力に関連していると考えられている。しかしながら、さらに、げっ歯類における大量のフルオキセチン投与は、急性全身投与後にノルエピネフリンおよびドーパミンの細胞外濃度の有意な増大を誘発することが示されている（Bymaster et al., 2002）。
フルオキセチンは、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）等の神経栄養因子のレベルを増強し、さらに、α－シヌクレイノパチーのｉｎ ｖｉｖｏトランスジェニックモデルにおけるフルオキセチンの効果について入念に研究が行われている。
また、神経変性疾患の様々な細胞モデルおよび動物モデルにおいて、神経保護活性を示すことが広く報告されている（Ubhi K et al., 2012）。例えば、実験室での研究では、ＭＳＡのモデルであるＭＢＰ１－ｈα－ｓｙｎｔｇマウスにおけるフルオキセチンの効果が調べられた（Shults et al., 2005）。
フルオキセチンは、ＰＤの毒素誘発モデルにおいて、６－ＯＨＤＡ（６－ヒドロキシドーパミン）（Suzuki et al., 2010）およびＭＰＴＰ（１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）（Chung et al., 2011）により誘発された損傷から保護することができる。
本明細書で使用される「フルオキセチンの有効な１日量」という用語は、４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する塩酸フルオキセチンの１日量を指す。上記有効量には、
（ａ）５ＨＴ３－アンタゴニストおよび／またはＮＫ１－アンタゴニストおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、小児患者および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの用量設定期に使用するための４ｍｇ～２０ｍｇ未満（フルオキセチン塩基中）の低い１日量；
（ｂ）ＩＲまたはＥＲ製剤中の２０ｍｇ～９０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～８０ｍｇ（フルオキセチン塩基中）の１日量；および
（ｃ）特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤から毎日放出されるフルオキセチンの１日量
が含まれる。
定義に記載されるように、「フルオキセチン」は、通常、有効成分の塩または溶媒和物とは無関係に、有効成分自体を表し、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン」は、通常、立体配置および有効成分の塩もしくは溶媒和物とは無関係に、有効成分自体を表す。
特に、「フルオキセチン」という用語は、その遊離塩基ならびに薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を含み、それらの単位形態当たりの用量またはそれらの１日量は、フルオキセチン塩基の当量として表される。
フルオキセチンの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物も本発明に含まれる。フルオキセチンの薬学的に許容可能な塩の例示的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、炭酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２－アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオニック）酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル）酸、２，６－ナフタレンジスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、アスパラギン酸およびパモイン（エンボン）酸等の無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられる。溶媒和剤は通常は水である。
ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤの治療に使用するために、フルオキセチン成分（ｃ）は、医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物に配合される。
上記の組成物において、フルオキセチン成分（ｃ）は、２ｍｇ～９０ｍｇの塩酸フルオキセチンに相当する量で存在する。
特に、ＩＲ単位形態当たりのフルオキセチンの用量は、安全性と忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせて、２ｍｇ～４５ｍｇまたは５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は２ｍｇ～４０ｍｇまたは５ｍｇ～４０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量である。好ましくは、フルオキセチンの薬学的に許容可能な塩は、上記のＩＲ単位形態当たりの用量の塩酸フルオキセチンである。
経皮パッチ等の徐放性組成物およびＴＴＤＳを含むＥＲ製剤中のフルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の単位形態当たりの用量は、安全性と忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせて、４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）である。
上述したように、ドンペリドンを６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよびフルオキセチンと組み合わせて使用することにより、副作用を最小限に抑えながら、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの治療的な１日量を維持して、ＰＭＮＤに罹患している患者を治療することができる。
ドンペリドンおよびフルオキセチンを同時投与するために、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合して、ドンペリドン；およびフルオキセチン；および、任意に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物における固定用量の組み合わせを提供する。
したがって、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、好ましくはプラミペキソールとの組み合わせにおいて、フルオキセチンはまた、固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）または（ａｂｃ）であり得る。
特に、上記の固定用量の組み合わせとしては、
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン、および２ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含むドンペリドン／フルオキセチンの固定用量の組み合わせ（ａｃ）；
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー（特に、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール）を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および２ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン（特に、プラミペキソール／フルオキセチン）の固定用量の組み合わせ（ｂｃ）；および
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー（特に、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール）を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および２ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン（特に、ドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチン）の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）
が挙げられる。
定義において記載されているように、ゾニサミド成分（ｃ）は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメタンスルホンアミドである
Figure 2022517734000002
本発明によれば、ゾニサミドは、上述したその酸性形態で、またはそのアルカリ金属塩として、特にそのナトリウム塩（ゾニサミドナトリウム）として、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて使用され得る。本明細書において、特に明記しない限り、「ゾニサミド」という用語にはその塩が含まれるが、単位形態当たりの量および１日量は遊離酸を指す。
ゾニサミドの有効な１日量は、少なくとも発作の兆候のためのゾニサミドの承認された１日量と同じ量である。上記の１日当たりの承認量は２００ｍｇ～６００ｍｇである。
ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤの治療に使用するために、ゾニサミド成分（ｃ）は、医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物に配合される。
上記の組成物において、ゾニサミド成分（ｃ）は、２５ｍｇ～６００ｍｇの量で存在する。
特に、ＩＲ単位形態当たりのゾニサミドの用量は、安全性および忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）およびプラミペキソール成分（ｂ）と組み合わせて、２５ｍｇ～２００ｍｇの量である。
ＥＲ単位形態当たりのゾニサミドの用量は、安全性と６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンに応じて、ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの成分（ｂ）と組み合わせて、プラミペキソールの用量設定期に使用される低用量を含む、２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇの量である。
上述したように、ドンペリドンを６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、好ましくはプラミペキソール、およびゾニサミドと組み合わせて使用することにより、副作用を最小限に抑えながら、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの治療上有効な１日量をで維持して、ＰＭＮＤに罹患している患者を治療することができる。
ドンペリドンおよびゾニサミドを同時投与するために、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合して、ドンペリドン；およびゾニサミド；および、任意に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物における固定用量の組み合わせを提供する。
したがって、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、好ましくはプラミペキソールとの組み合わせにおいて、ゾニサミドはまた、固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）または（ａｂｃ）であり得る。
特に、上記の固定用量の組み合わせとしては、
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン、および２５ｍｇ～６００ｍｇの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドを含むドンペリドン／ゾニサミドの固定用量の組み合わせ（ａｃ）；
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー（特に、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール）を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの量の６－プロピルアミノ－４，５、６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および２５ｍｇ～６００ｍｇの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／ゾニサミド（特に、プラミペキソール／ゾニサミド）の固定用量の組み合わせ（ｂｃ）；および
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー（特に、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール）を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および２５ｍｇ～６００ｍｇの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドを含む、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／ゾニサミド（特にドンペリドン／プラミペキソール／ゾニサミド）の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）
が挙げられる。
本発明以前は、ＰＭＮＤを有する患者にけるスタチンの神経保護作用は実際には証明されておらず、スタチン単独によるそのような作用は最小限であると予想されていた。
本発明によれば、ドンペリドンと組み合わせた（固定用量の組み合わせを含む）スタチン成分（ｃ）が、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールと組み合わせて、治療を必要とする患者において、疾患の進行を遅らせる、または阻止することを目的として、ＰＭＮＤの安全な治療が確保される。
スタチンは、
－それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ４，６８１，８９３に開示される（３Ｒ，５Ｒ）－７－［２－（４－フルオロフェニル）－３－フェニル－４－（フェニルカルバモイル）－５－プロパン－２－イルピロール－１－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにＵＳ５，２７３，９９５に開示されるそのカルシウム塩；
－それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，００６，５３０、ＵＳ５，１７７，０８０および５，５０２，１９９に記載される（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメチル）－２，６－ビス（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エン酸（セリバスタチン）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ４，８６３，９５７およびＥＰ７３８５１０に記載される（４Ｓ，６Ｒ）－６－［（Ｅ）－２－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，４，６，６－テトラメチルシクロヘキセン－１－イル］エテニル］－４－ヒドロキシオキサン－２－オン（ダルバスタチン）；
－それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＥＰ３６３９３４に開示される［Ｒ＊，Ｓ＊－（Ｅ）］－（±）－７－［３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］－３，５－ジヒドロキシ－６－ヘプテン酸（フルインドスタチン）、およびＵＳ２００２／００２５９８１に開示されるアムロジピンとの固定用量の組み合わせ；
－その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４，７３９，０７３に記載される（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－［３－（４－フルオロフェニル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エン酸（フルバスタチン）；
－その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４，２３１，９３８に記載される（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）－８－｛２－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－オキソキサン－２－イル］エチル｝－３，７－ジメチル－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロナフタレン－１－イル（２Ｓ）－２－メチルブタノエート（ロバスタチン）；
－その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，０１１，９３０に記載される（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エン酸（ピタバスタチン）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－（１Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）－８－｛２－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エチル｝－７－メチル－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロナフタレン－１－イル（２Ｓ）－２－メチルブタノエート；
－その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ３，９８３，１４０に開示される（１Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）－８－｛２－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エチル｝－７－メチル－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロナフタレン－１－イル（２Ｓ）－２－メチルブタノエート（メバスタチン）；
－その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４，３４６，２２７に記載される（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジヒドロキシ－７－（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）－６－ヒドロキシ－２－メチル－８－｛［（２Ｓ）－２－メチルブタノイル］オキシ｝－１，２，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロナフタレン－１－イル）－ヘプタン酸（プラバスタチン）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４，４４４，７８４に記載される（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）－８－｛２－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エチル｝－３，７－ジメチル－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロナフタレン－１－イル２，２－ジメチルブタノエート；
－（Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－５－（メトキシメチル）－２，６－ジプロパン－２－イル－ピリジン－３－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エン酸（リバスタチン）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－その内容全体が参照によりが本明細書に組み込まれるＵＳ５，２６０，４４０に記載される（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）－６－（プロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エン酸（ロスバスタチン）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４，４４８，７８４およびＵＳ４，４５０，１７１に開示されるブタン酸２，２－ジメチル－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－３，７－ジメチル－８－［２－（テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－６－オキソ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－エチル］－１－ナフタレニルエステル、［１Ｓ－［１α，３α，７β，８β（２Ｓ＊，４Ｓ＊），－８ａβ］］（ベロスタチンまたはシンビノリン）；
ならびに上記スタチンの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物およびプロドラッグ
からなる群から選択され得る。上記スタチンのエステルもまた、本発明の文脈に含まれる。
本発明によれば、スタチンは、好ましくは、
－１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇおよび８０ｍｇのアトルバスタチンに相当する量のアトルバスタチンカルシウム三水和物を含むＩＲ錠剤で入手可能な、１日１回投与されるアトルバスタチン；
－２０ｍｇ、４０ｍｇのフルバスタチンに相当する量のフルバスタチンナトリウムを含むＩＲカプセルで入手可能な、１日２回投与されるフルバスタチン；および、８０ｍｇ（フルバスタチン中）のＥＲ錠剤で入手可能な、１日１回投与されるフルバスタチン；
－２０ｍｇおよび４０ｍｇのＩＲ錠で入手可能な、１日２回投与されるロバスタチン、および６０ｍｇのＥＲ錠で入手可能な、１日１回投与されるロバスタチン；
－１ｍｇ、２ｍｇおよび４ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する量のピタバスタチンカルシウムを含む錠剤で入手可能なピタバスタチン；
－１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの量のプラバスタチンナトリウムを含む錠剤で入手可能な、通常１日１回投与されるプラバスタチン；
－５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムを含む錠剤で入手可能なロスバスタチン；および
－５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの錠剤で入手可能な、通常１日１回投与されるシンバスタチン
からなる群から選択される。
特に好ましいスタチンはロバスタチンである。
化学的には、これらのスタチンは、７位を介して炭素環式または複素環式構造に結合した３，５－ジヒドロキシヘプタンまたは３，５－ジヒドロキシヘプト－６－エンカルボン酸によって特徴付けられる。したがって、それらは、立体配置が示されていないスキーム１に従って、カルボキシ基と３，５－ジヒドロキシヘプタンカルボン酸の側鎖の５－ヒドロキシ基との間でのＨ２Ｏを失うことによって形成されるラクトンの形態であり得、それらのいくつかはラクトンの形で使用される
Figure 2022517734000003
これらの酸の酸性形態およびラクトン形態の両方が、本発明のスタチンのファミリーに含まれる。
本明細書において、「その塩または溶媒和物」、「その塩もしくは溶媒和物」および「その塩および溶媒和物」という表現は、酸性形態のスタチンに関して、スタチンの塩が溶媒、通常は水で溶媒和され得ることを示す。塩は通常、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはナトリウム塩またはカルシウム塩である。
本発明の方法（または使用）によれば、スタチンは、脂質異常症の治療のために承認された上記の１日量の半分から、脂質異常症の治療のために承認された最大１日量までの１日量で患者に投与される。通常、スタチンは、０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量で投与される。好ましくは、１日量は、それぞれのスタチンの承認された最大１日量よりも少ない。
好ましくは、ＰＭＮＤに罹患している患者の治療において、有効な１日量のドンペリドンおよび有効な１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、
－５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する１日量で患者に投与されるアトルバスタチンカルシウム三水和物；
－１０ｍｇ～８０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～６０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する１日量で患者に投与されるフルバスタチンナトリウム；
－５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇの１日量で患者に投与されるロバスタチン；
－０．５ｍｇ～４ｍｇ、通常は０．５ｍｇ～３ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する１日量で患者に投与されるピタバスタチンカルシウム；
－２．５ｍｇ～６０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～４０ｍｇの１日量で患者に投与されるプラバスタチンナトリウム；
－２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇの１日量で患者に投与されるシンバスタチン；および
－２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇの１日量で患者に投与されるロスバスタチンカルシウム
からなる群から選択されるスタチンが特に有利である。
ＰＭＮＤに罹患している患者に投与されるために、上記のスタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量でスタチンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
スタチンは、好ましくは、
－５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のアトルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－１０ｍｇ～８０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～６０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のフルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇまたは１０ｍｇ～６０ｍｇの量のロバスタチン；
－０．５ｍｇ～４ｍｇ、通常は０．５ｍｇ～３ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のピタバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－２．５ｍｇ～６０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～４０ｍｇのプラバスタチンナトリウムに相当する単位形態当たりの量のプラバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する単位形態当たりの量のロスバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；および
－２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇの単位形態当たりの量のシンバスタチン
からなる群から選択される。
上述したように、本発明によれば、組成物において、スタチンは、成分（ａｃ）として、ドンペリドンとの固定用量の組み合わせであり得、固定用量の組み合わせは、好ましくは、
－２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
－０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチン
を含むかまたはそれからなる。
ドンペリドンおよびスタチンを同時投与するために、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合して、ドンペリドン；およびスタチン；および、任意に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物における固定用量の組み合わせを提供する。
したがって、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール、好ましくはプラミペキソールとの組み合わせにおいて、スタチンはまた、固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）または（ａｂｃ）であり得る。
特に、上記の固定用量の組み合わせとしては、
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンを含むドンペリドン／スタチンの固定用量の組み合わせ（ａｃ）；
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー（特に、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール）を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（特に、プラミペキソール／スタチン）の固定用量の組み合わせ（ｂｃ）；および
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマー（特に、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール）を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および、０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンを含む、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／スタチン（特に、ドンペリドン／プラミペキソール／スタチン）の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）
が挙げられる。
好ましくは、上記の固定用量の組み合わせにおいて、スタチンは、５ｍｇ～８０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する量のアトルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ～８０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する量のフルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～８０ｍｇの量のロバスタチン；０．５ｍｇ～４ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する量のピタバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～６０ｍｇのプラバスタチンナトリウムに相当する量のプラバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する量のロスバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；および２．５ｍｇ～４０ｍｇの量のシンバスタチン
からなる群から選択される。
好ましくは、上記の固定用量の組み合わせにおいて、スタチンは、５ｍｇ～８０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のアトルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ～８０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のフルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～８０ｍｇの量のロバスタチン；０．５ｍｇ～４ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のピタバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～６０ｍｇのプラバスタチンナトリウムに相当する単位形態当たりの量のプラバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する単位形態当たりの量のロスバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；および２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のシンバスタチン
からなる群から選択される。
上記の固定用量の組み合わせは、「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）、および上述した単位形態当たりの量のスタチン成分（ｃ）を含む投薬単位形態の医薬組成物であり得る（通常はそうである）。
ドンペリドンおよびスタチンを同時投与するために、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合して、ドンペリドン；およびスタチン；および、任意に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物における固定用量の組み合わせを提供する。
さらに、ドンペリドン成分（ａ）、および任意に６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、好ましくはプラミペキソールとの組み合わせにおいて、スタチン成分（ｃ）は、固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）または（ａｂｃ）においても存在し得る。
一つの実施形態によれば、上記の組み合わせは、薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと、ドンペリドンおよびスタチンの固定用量の組み合わせとを含む医薬組成物を含むかまたはそれらからなる。この組成物は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、通常はプラミペキソールとさらに組み合わせて、患者におけるＰＭＮＤの治療に有用であるかまたは使用するためのものである。
固定用量の組み合わせ（ａｃ）は、上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節で説明される単位形態当たりの有効量のドンペリドン成分（ａ）；およびこの節で上述した単位形態当たりの量のスタチン成分（ｃ）を、医薬品担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物であり得る。この固定用量の組み合わせは、上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中に、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、好ましくはプラミペキソールと組み合わせて、
ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。
上述したように、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／スタチンの組み合わせのこの成分（ａｃ）は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの成分（ｂ）、特にプラミペキソールの投与量および投与様式の柔軟性を可能にするため特に有利である。
好ましい実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～８０ｍｇ、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇまたは２ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｃ）０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチン
を、医薬品担体またはビヒクルとの混合物として
含む医薬組成物を提供する。
通常、上記の組成物は投与単位形態であり、上記の量のドンペリドン成分（ａ）およびスタチン成分（ｃ）は単位形態当たりである。
一つの実施形態によれば、本発明は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて、医薬担体またはビヒクルと、ドンペリドンおよびスタチンの固定用量の組み合わせとを含む、ＰＭＮＤに罹患している患者の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
固定用量の組み合わせ（ｂｃ）は、上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、好ましくはプラミペキソール；およびこの節で上述される単位形態当たりの量のスタチン成分（ｃ）を、医薬担体またはビヒクルとの混合物して含む投薬単位形態の医薬組成物でもあり得る。上記の固定用量の組み合わせは、上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される単位形態当たりの有効量のドンペリドンを、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中に、ドンペリドン成分（ａ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。
特に、成分（ｂｃ）として、本発明は、２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は２０．２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンを、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物を提供する。
より具体的には、スタチンは、５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチン、および２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロスバスタチンカルシウムからなる群から選択される。
別の実施形態によれば、上記の組み合わせは、薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよびスタチンの固定用量の組み合わせとを含む医薬組成物を含むかまたはそれらからなる。この組成物は、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するためのものである。６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、好ましくはプラミペキソールである。
固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、さらに
－上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される単位形態当たりの有効量のドンペリドン成分（ａ）；
－上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールの成分（ｂ）；および
－この節で上述されり単位形態当たりの有効量のスタチン成分（ｃ）
を、医薬担体またはビヒクルとの混合物としてを含む投薬単位形態の医薬組成物であり得る。
この固定用量の組み合わせは、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療のためのものである。
特定の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、
－２ｍｇ～１２０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）；
－７．５ｍｇ～２５ｍｇの有効量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のプラミペキソール成分（ｂ）；および
－この節に示される有効量のスタチン成分（ｃ）
を含むかまたはそれらからなる。
この特定の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、
－２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）；
－７．５ｍｇ～２５ｍｇの単位形態当たりの有効量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のプラミペキソール成分（ｂ）；および
－この節に示される単位形態当たりの有効量のスタチン成分（ｃ）
を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中に配合される。
通常は医薬担体またはビヒクルとの混合物として医薬組成物中に配合される、上記の固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）および（ａｂｃ）中の成分（ａ）および成分（ｂ）は、それぞれ「ドンペリドン成分（ａ）」および上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される。
成分（ｃ）としての、または成分（ａｃ）、（ｂｃ）または（ａｂｃ）中のスタチンは、それぞれこの節で上述される単位形態当たりの量の、アトルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、フルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ロバスタチン、ピタバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、プラバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ロスバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；およびシンバスタチンからなる群から選択される。
好ましくは、スタチンは、５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～６０ｍｇの量のロバスタチン；２．５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ～３０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する量のロスバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩；ならびに２．５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ～３０ｍｇの単位形態当たりの量のシンバスタチンからなる群から選択される。
有利な実施形態によれば、この医薬組成物における、成分（ａ）としての、および固定用量の組み合わせ（ａｂ）、（ａｃ）および（ａｂｃ）中のドンペリドンは、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
通常、上記の医薬組成物の成分（ｃ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または組成物（ａｂｃ）は投薬単位形態であり、上記の量の範囲は単位形態当たりである。
組成物の成分（ａｃ）は、上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを含む投薬単位形態の医薬組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくははプラミペキソールの成分（ｂ）と組み合わせて、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療に使用され得るか、または使用するためのものである。
より具体的には、治療のために、上記の医薬組成物の成分（ｃ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または組成物（ａｂｃ）中のスタチン成分（ｃ）は、
－５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～４０ｍｇのＩＲ用量／単位形態の１日１回または２回投与されるロバスタチン、または５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～６０ｍｇのＥＲ用量／単位形態の１日１回投与されるロバスタチン；および
－２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２．５ｍｇ～３０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当するＩＲ用量／単位形態の１日１回投与されるロスバスタチン
からなる群から選択される。
上記の固定用量の組み合わせ（ａｃ）および（ａｂｃ）における成分（ａ）の１日量は、「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される。
上記の固定用量の組み合わせ（ｂｃ）および（ａｂｃ）における成分（ｂ）の１日量は、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される。
上記の固定用量の組み合わせ（ａｃ）、（ｂｃ）および（ａｂｃ）におけるスタチン成分（ｃ）の１日量は、０．５ｍｇ～８０ｍｇまたは２．５ｍｇ～８０ｍｇである。スタチン成分（ｃ）の１日量には、小児患者に使用される、または用量設定期に使用される低用量のドンペリドンとプラミペキソールとの組み合わせた、小児患者における使用のための低用量が含まれる。
通常、ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせたＰＭＮＤの治療では、相乗剤成分（ｃ）は、
－４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～８０ｍｇの１日ＩＲ用量、または４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～９０ｍｇのＥＲ用量で１日１回患者に投与される、上記の医薬組成物中のフルオキセチン、
－２５ｍｇ～３００ｍｇの１日ＩＲ用量／単位形態で１日１回または２回、または２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇのＥＲ用量で１日１回患者に投与される、上記の医薬組成物中のゾニサミド、または
－０．５ｍｇ～８０ｍｇまたは２．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量で患者に投与される、上記の医薬組成物中のスタチン
からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、フルオキセチンである成分（ｃ）は、特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤として、
－「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される１日量のドンペリドン成分（ａ）、および上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールと組み合わせて、または
－上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に示される固定用量の組み合わせ（ａｂ）における１日量の成分（ａ）、および上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される固定用量の組み合わせ（ａｂ）における１日量の成分（ｂ）を含む固定用量の組み合わせ（ａｂ）と組み合わせて、
ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。
特に、ドンペリドン成分（ａ）および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤに罹患している患者を治療するために、上記の医薬組成物中のスタチン成分（ｃ）は、２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇまたは１０ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチン；および２．５ｍｇ～４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する単位形態当たりの量のロスバスタチンからなる群から選択される。
より具体的には、治療のために、上述した医薬組成物中のスタチン成分（ｃ）は、
－２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～４０ｍｇのＩＲ用量／単位形態で１日１回または２回投与される、または５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～６０ｍｇのＥＲ用量／単位形態で１日１回投与されるロバスタチン；および
－２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２．５ｍｇ～３０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当するＩＲ用量／単位形態で１日１回投与されるロスバスタチン
からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである成分（ｃ）は、
－上記の「ドンペリドン成分（ａ）」に記載される１日量のドンペリドン成分（ａ）、および上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」に記載される１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールと組み合わせて；
－上記の「ドンペリドン成分（ａ）」に示される固定用量の組み合わせ（ａｂ）における１日量の上記の成分（ａ）；および上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」に示される固定用量の組み合わせ（ａｂ）における１日量の成分（ｂ）を含む固定用量の組み合わせの成分（ａｂ）と組み合わせて；または
－上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に記載される１日量のドンペリドン成分（ａ）；および上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）で、
上記の単位形態当たりの量で、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。
特に好ましい固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；ならびに２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇ（通常は５ｍｇ～６０ｍｇまたは１０ｍｇ～６０ｍｇ）の単位形態当たりの量のロバスタチンおよび２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロスバスタチンカルシウムからなる群から選択されるスタチンを含む投薬単位形態の医薬組成物である。
本発明の第１の態様
本発明は、患者におけるタンパク質のミスフォールディング神経変性疾患（「ＰＭＮＤ」）を治療するための方法であって、ドンペリドンを、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
この第１の態様によれば、本発明は、ドンペリドンと、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤とを、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを同時にまたは連続して患者に投与することにより、ＰＭＮＤの障害に罹患している患者のＰＭＮＤを安全に治療する方法を含む。
特に、本発明は、治療を必要とする患者においてＰＭＮＤを安全に治療するための方法であって、有効な１日量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩である成分（ａ）を、有効な１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩である成分（ｂ）、および有効な１日量のフルオキセチン、有効な１日量のゾニサミドまたは有効な１日量のスタチン成分（ｃ）の少なくとも１種と組み合わせて患者に投与することを含む方法を提供する。
本明細書において、「その塩または溶媒和物」、「その塩もしくは溶媒和物」および「その塩および溶媒和物」という表現は、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチンのそれぞれについて、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよびフルオキセチンのそれぞれが、溶媒、通常は水で溶媒和されるその遊離塩基または薬学的に許容可能な酸付加塩の形態であり得ることを意味する。
上記の方法において、ドンペリドン成分（ａ）は、医薬担体またはビヒクルと混合した、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量でドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。この組成物中のドンペリドンは、それぞれが医薬組成物に配合されている６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせて、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量で、患者におけるＰＭＮＤの治療のために投与される。
上記の組成物は、患者におけるＰＭＮＤの治療のために、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の成分（ｂ）と、医薬担体またはビヒクルと混合された２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチンベースに相当する単位形態当たりの量のフルオキセチン；医薬担体またはビヒクルと混合された２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する単位形態当たりの量のゾニサミド；および医薬担体またはビヒクルと混合された０．５ｍｇ～８０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）とを含む医薬組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせて投与される。
成分（ｂ）および成分（ｃ）を含む上記の医薬組成物は、上記の成分（ａ）と同時にまたは連続して投与される。
特に、上記の方法においては、
（ａ）ドンペリドン成分（ａ）は、ＩＲ製剤中の医薬担体と混合された２ｍｇ～６０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン；またはＥＲ製剤中の医薬担体と混合された４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で、ドンペリドンを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に配合され；
（ｂ）６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、
－ＩＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量；または
－ＥＲ製剤中の医薬担体と混合して、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量
で、上記の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを有効成分として含む投与単位形態の医薬組成物に配合され；かつ
（ｃ）少なくとも１種の相乗剤は、
（ｉ）フルオキセチンを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に、
－ＩＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合された２ｍｇ～４５ｍｇ、通常は２ｍｇ～４０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量；または
－１日１回の投与のためのＥＲ製剤中に医薬担体またはビヒクルと混合された４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は４ｍｇ～８０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量；または
－週に１回の投与のための特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤としての９０ｍｇの量
で配合されたフルオキセチン、
（ｉｉ）ゾニサミドを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に、
－ＩＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合された２５ｍｇ～２００ｍｇ、通常は２５ｍｇ～１００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する単位形態当たりの量；または
－ＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合された２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する単位形態当たりの量
で配合されたゾニサミド、
および
（ｉｉｉ）ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中の０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たり量のスタチンを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に配合されたスタチン
からなる群から選択される。
本発明の方法において、有効成分であるドンペリドン成分（ａ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～８０ｍｇ、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇまたは２ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で上記の組成物中に存在する。好ましくは、ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
上記の方法において、組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量で存在する。
上記の方法において、組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、有利には、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソール；０．２５ｍｇ～９０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のラセミ体の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ／Ｓ）－混合物
からなる群から選択される。
上記の方法において、組成物中の少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）は、２ｍｇ～９０ｍｇ、通常は２ｍｇ～８０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミド；０．５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される。
好ましい６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、７．５ｍｇ～４５ｍｇ、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～３５ｍｇおよび１５ｍｇ～３０ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量（小児患者において使用される低用量および用量設定期に使用される低用量を含む）、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～２５ｍｇからなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の範囲のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
具体的なプラミペキソールの単位形態当たりの量は、上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節、および下記の「特定の実施形態」の節に記載されている。
特に、本発明のこの第１の態様は、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤを治療する方法であって、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマー含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の１日量と；４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当するフルオキセチン成分（ｃ）の１日量、または２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド成分（ｃ）の１日量、または０．５ｍｇ～８０ｍｇのスタチン成分（ｃ）の１日量の少なくとも１種と組み合わせて、４ｍｇ～１２０ｍｇの１日量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）を患者に投与することを含む方法を提供する。
より具体的には、この第１の態様によれば、本発明は、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤを治療するための方法であって、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量のプラミペキソール成分（ｂ）と、４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する１日量のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇの１日量のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせて、４ｍｇ～１２０ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する１日量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択されるドンペリドン成分（ａ）を患者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、ドンペリドンの１日量は、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する。
上記の成分（ａ）および成分（ｂ）の１日量と組み合わせて、相乗剤成分（ｃ）は、特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤として週に１回投与されるフルオキセチンであり得る。
ＰＭＮＤの治療において、ドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチン、ゾニアミドおよび／またはスタチンの組み合わせは、
－患者におけるＰＭＮＤの治療のために、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩二水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量の１日１回または２回投与されるフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量の１日１回または２回投与されるゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇに相当する単位形態当たりの量の１日１回または２回投与されるスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤とを含む医薬組成物成分（ｂｃ）と組み合わせた、２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）；
－患者におけるＰＭＮＤを治療するために、２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量の、１日１回または２回投与される、または特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤（週に１回投与される）中のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇに相当する単位形態当たりの量のゾニサミド、または０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量の１日１回または２回投与されるスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせた、２ｍｇ～１２０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のドンペリドンと、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを含む成分（ａｂ）；および
－患者におけるＰＭＮＤを治療するために、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量、特に、１日１回投与されるＥＲ製剤中の０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～２２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量、または１日２回投与されるＩＲ製剤中の０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン含む成分（ｂ）と組み合わせた、２ｍｇ～１２０ｍｇに相当する単位形態当たりの量のドンペリドン；ならびに２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇに相当する単位形態当たりの量のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンから選択される少なくとも１種の相乗剤を含む成分（ａｃ）
からなる群から選択され得、
上記の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）および成分（ｂｃ）は、それぞれ投薬単位形態の医薬組成物であるかまたはそれからなり、有効成分は医薬担体またはビヒクルとの混合物である。
医薬組成物の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）および成分（ｂｃ）中の上記のドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよび少なくとも１種の相乗剤の特定の単位形態当たりの量および１日量は、下記の「特定の実施形態」の節に示される。
上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節に詳述されているように、固定用量の組み合わせ（ａｃ）およびＰＭＮＤの治療におけるその使用は、本発明のこの第１の態様の有利な実施形態である。
好ましくは、上記の組成物において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、７．５ｍｇ～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
本発明の第２の態様
第２の態様によれば、本発明は、有効な１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、および有効な１日量のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせた、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療のための「薬剤の製造のためのドンペリドンの使用」（または「使用のためのドンペリドン」）を提供する。
有利な実施形態によれば、本発明は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせて患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための、医薬担体またはビヒクル、ならびにドンペリドンとフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との固定用量の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤の固定用量の組み合わせを含む、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための医薬組成物を提供する。
この第２の態様によれば、本発明は、
（ａ）４ｍｇ～１２０ｍｇの１日量で投与される２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する（Ｓ）－エナンチオマーの１日量を含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日量で投与される０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｃ）４ｍｇ～９０ｍｇの１日量（フルオキセチン塩基中）で投与される２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇの１日量で投与される２５ｍｇ～６００ｍｇの１日量または単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量で投与される０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
を含む、ＰＭＮＤの治療に使用するための医薬の組み合わせを提供する。
この使用のために、ドンペリドンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、ドンペリドンを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。この医薬組成物は、それぞれ有効な１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および少なくともフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせて、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療を示唆する。
医薬組成物において、ドンペリドンは、医薬担体またはビヒクルと混合され、下記の「製剤」の節に記載されるように、経口、静脈内、経皮および／または経皮投与用の投薬単位形態で配合される。
本発明のこの第２の態様によれば、「ドンペリドン成分（ａ）」の節に記載されるように、ドンペリドンは、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される任意の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および；「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されるフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチン成分（ｃ）の少なくとも１種と組み合わせて、ＰＭＮＤを治療するための医薬組成物の有効成分として使用され得る。
特に、本発明は、プラミペキソールおよびフルオキセチンまたはゾニサミドまたはスタチンと組み合わせて、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するためのドンペリドンを提供する。
この使用のために、ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、医薬担体またはビヒクルと混合して、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンを有効成分として含む医薬組成物中に配合される。通常、組成物は投与単位形態である。
この組成物は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；ならびに４ｍｇ～９０ｍｇの１日量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇの１日量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせて、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量のドンペリドンで患者におけるＰＭＮＤの治療に適応される。
より具体的には、この本発明の第２の態様は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）；ならびに４ｍｇ～９０ｍｇの１日量（フルオキセチン塩基中）または特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の調製物中のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇの１日量のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンはからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせた、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための４ｍｇ～１２０ｍｇの１日量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）を提供する。
これらの６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの１日量は、ドンペリドンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種と組み合わせて、小児患者に対してまたは用量設定期における投与に有用な１日量の低用量のプラミペキソールまたは（Ｓ）－エナンチオマーを含む。第２の場合において、用量設定期の終わりに、このように製造された薬剤は、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載されているように、（ドンペリドンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種との組み合わせなしで）これまで達成されなかったプラミペキソールの１日量の安全な摂取を可能にする。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンはまた、０．７５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量のラセミ体であり得る。
好ましくは、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
一つの実施形態によれば、ドンペリドン成分（ａ）は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、または２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０～３０００ｍｇの１日量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、および４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する１日量のフルオキセチン；または特異的９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤のフルオキセチンと組み合わせて、（Ｒ）／（Ｓ）－混合物として使用するためのものである。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．７５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量のラセミ体であり得る。
好ましくは、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０．２５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
ＰＭＮＤの治療において、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよび相乗剤はそれぞれ、通常は、それぞれが医薬担体またはビヒクルと混合された、ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよび少なくとも１種の相乗剤をそれぞれ含む投薬単位形態の医薬組成物に配合され；かつ、治療を必要とする患者に上記の１日量で同時にまたは連続して投与される。
一般に、ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で、ドンペリドンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含むに相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量で、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
フルオキセチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、２ｍｇ～９０ｍｇ、通常は２ｍｇ～８０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量で、フルオキセチンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤として配合され得る。
ゾニサミドは、２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する単位形態当たりの量でゾニサミドを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
スタチンは、医薬担体またはビヒクルと混合して、０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量でスタチンを含む投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
好ましくは、上記の組み合わせにおいて、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソール、０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は１５ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のラセミ体６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物からなる群から選択される。
特に、この第２の態様によれば、本発明は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量のプラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）；ならびに４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する１日量の、または特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤としてのフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇに相当する１日量ゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの１日量のスタチンはからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせた、医薬担体またはビヒクルと混合した、２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される医薬の組み合わせを提供する。
ドンペリドンは、好ましくは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
この第２の態様によれば、本発明は、固定用量の組み合わせを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチン成分（ｃ）からなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせた、患者におけるＰＭＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドン成分（ａ）（またはそれに使用するためのドンペリドン）の使用を提供する。薬剤は、ドンペリドンを単独で含むか、またはそれぞれ成分（ａｂ）および成分（ａｃ）中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、またはフルオキセチン、ゾニサミドもしくはスタチンと共に含む。
上記の組み合わせは、
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤とを含む成分（ｂｃ）と組み合わせて、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン成分（ａ）；
－２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤である成分（ｃ）と組み合わせて、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンと；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとを含む成分（ａｂ）；および
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む成分（ｂ）と組み合わせて、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンと、２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤とを含む成分（ａｃ）
からなる群から選択される成分を含み、
上記の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）および成分（ｂｃ）は、それぞれ投薬単位形態の医薬組成物であるかまたはそれらからなり、有効成分は医薬担体またはビヒクルとの混合物である。
２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤とを含む上記の医薬組成物、成分（ａｃ）は、本発明の特定の実施形態である。
医薬組成物中の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）および成分（ｂｃ）における上記のドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの単位形態当たりの特定の量および１日量は、下記の「特定の実施形態」の節に記載される。
特に、上記の組成物中のドンペリドン成分（ａ）は、４ｍｇ～１２０ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する１日量で投与される。好ましくは、ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
この第２の態様の有利な実施形態によれば、本発明はまた、薬学的に許容可能な担体またはビヒクル、およびドンペリドンとスタチンとの固定用量の組み合わせを含み、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）とさらに組み合わせて患者に投与される、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための医薬組成物としての成分（ａｃ）を提供する。
上記の成分（ａｃ）は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン；ならびに
（ｃ）５ｍｇ～８０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のアトルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ～８０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のフルバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、；５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチン；０．５ｍｇ～４ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のピタバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～６０ｍｇのプラバスタチンナトリウムに相当する単位形態当たりの量のプラバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する単位形態当たりの量のロスバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のシンバスタチンからなる群から選択されるスタチン
を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物を含むかまたはそれからなる。上記の組成物は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと組み合わせてＰＭＮＤの治療に有用である。
上記の医薬組成物において、単位形態当たりの量は、２ｍｇ～１２０ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～８０ｍｇ、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇおよび２ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇおよび１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当し得る。
ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの組み合わせの成分（ａｃ）の利点は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの投与量および投与様式の柔軟性が確保される可能性にある。
特に有利な成分（ａｃ）において、ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇの量のドンペリドン塩基、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のマレイン酸ドンペリドン、および２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され；かつスタチンは、２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇの量のロバスタチン、２．５ｍｇ～４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する単位形態当たりの量のロスバスタチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される。
好ましくは、成分（ａｃ）において、ドンペリドンは２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量のドンペリドン塩基であり、スタチンは５ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチンである。
ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／スタチンの組み合わせであるこの成分（ａｃ）の利点は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、特にプラミペキソールの投与量および投与様式の柔軟性が確保される可能性にある。
医薬組成物の成分（ａｃ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む医薬組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され；かつ０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇに相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で投与される。
医薬組成物の成分（ａｂ）は、好ましくは投薬単位形態である。
ＰＭＮＤに罹患している患者に投与される上記の成分（ａｃ）は、小児用量および用量設定期に使用される用量を含む、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の１日量を患者に投与することを可能にする。
特に、医薬組成物の成分（ａｃ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む医薬組成物中の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され；かつ０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で投与される。
医薬組成物の成分（ａｃ）は、好ましくは投薬単位形態である。
好ましくは、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたは薬学的に許容可能な塩およびその溶媒和物を含む投薬単位形態の医薬組成物中のプラミペキソールならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され；かつ０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する１日量で患者に投与される。
スタチン成分（ｃ）と組み合わせて使用される有利な成分（ａｂ）は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｂ）１４．５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇに相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む、投薬単位形態の医薬組成物を含むかまたはそれからなる。
ＰＭＮＤに罹患している患者の治療においてドンペリドン成分（ａ）と組み合わせて使用される有利な成分（ｂｃ）は、１４．５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇに相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたは薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である成分（ｂ）；および２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）
を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む、投薬単位形態の医薬組成物を含むかまたはそれからなる。
固定用量の組み合わせを含む、上記のドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの医薬組成物（ｂ）、（ａｂ）および（ｂｃ）において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、特に１４．５ｍｇ～４５ｍｇまたは２０ｍｇ超～４５ｍｇの量範囲（プラミペキソール二塩酸塩一水和物で）の１日量で投与される、ＩＲまたはＥＲ製剤中の０．１２５ｍｇ～４５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。上記のプラミペキソールの単位形態当たりの量および１日量のサブレンジは、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載されており、この節の目的でもある。通常、組成物中のプラミペキソールの量範囲は、７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
特に、組成物（固定用量の組み合わせを含む）において、ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量で、組成物（固定用量の組み合わせを含む）で投与される。
上記のドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの特定の単位形態当たりの量および１日量は、上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節および「相乗剤成分（ｃ）」の節；ならびに下記の「特定の実施形態」の節に記載されている。
上記のように、ＰＭＮＤの治療において、ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）および少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）は互いに組み合わせて使用され、３つの活性成分は、同時にもしくは連続して、または薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと混合されたドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよびフルオキセチン、ゾニサミドもしくはスタチンを含む医薬組成物を含む、固定用量の組み合わせとして投与され得る。
ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）および相乗剤成分（ｃ）は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液または経皮薬物送達システム等の従来の経口または非経口投与単位形態で個別にまたは一緒に投与することができる。
個別（同時または連続）投与の場合、単位形態当たりの有効量のドンペリドン成分（ａ）、単位形態当たりの有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、および単位形態当たりの有効量のフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）は、それぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合されたドンペリドン、医薬担体またはビヒクルと混合された６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソール、および医薬担体またはビヒクルと混合された相乗剤を、３つの個別の容器に含むキットに包装することができる。
有利には、医薬品担体またはビヒクルと混合された固定用量の組み合わせ（ａｃ）のドンペリドン成分（ａ）、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される相乗剤成分（ｃ）は容器に包装され得；かつ、医薬担体またはビヒクルと混合された６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールは、別の別個の容器に包装され得る。
あるいは、例えば、医薬担体またはビヒクルと混合されたドンペリドンは、容器に包装され得；医薬担体またはビヒクルと混合された固定用量の組み合わせ（ｂｃ）の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソール、およびスタチンは、別の別個の容器に包装され得る。
ＰＭＮＤの治療のためのそれらの同時投与のために、ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）は、医薬担体またはビヒクルと混合された上記のドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンを含む医薬組成物中に一緒に配合された固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）であり得る。
固定用量の組み合わせ（ａｃ）および（ａｂｃ）により、ドンペリドンとスタチン等の相乗剤、またはドンペリドンと６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとスタチン等の相乗剤の安全な同時投与が確保される。
本発明の第３の態様
本発明の第３の態様によれば、
－ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、フルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分、ならびに医薬担体またはビヒクルを含む医薬的な固定用量の組み合わせ（ｃ）；および
－治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用であって、薬剤が、有効成分としてドンペリドンを含み；第２の有効成分として６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、および第３の有効成分としてフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤を、医薬品担体またはビヒクルとの混合物として含むか医薬組成物を含むかまたはそれからなる、使用、
－治療を必要とする患者のＰＭＮＤの治療に使用するための、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールの有効用量、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤の有効用量を含む固定用量の組み合わせにおけるドンペリドン；
－薬学的に許容可能な担体またはビヒクルと、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤の固定用量の組み合わせとを含む、治療を必要とする患者のＰＭＮＤの治療における使用のための医薬組成物；および
－ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたは薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤を含む、通常は投薬単位形態の医薬組成物
が提供される。
この節において、「薬剤の製造のためのドンペリドンの使用」および「使用のためのドンペリドン」という表現は、「薬剤の製造のためのドンペリドンの使用（または使用のためのドンペリドン）」という表現に統合される。
「ドンペリドン成分（ａ）」の節に記載されるドンペリドンは、固定用量の組み合わせまたは医薬組成物の成分（ａ）として、上記の節に記載される単位形態当たりの量で、上記の「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に記載される単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールである成分（ｂ）、および上記の「相乗剤成分（ｃ）」の節」に記載される単位形態当たりの量の少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）との固定用量の組み合わせとして存在する。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、好ましくはプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
第１の実施形態によれば、本発明は、ＰＭＮＤの治療において有用または使用するための、ドンペリドンと、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤との固定用量の組み合わせを提供する。具体的には、この固定用量の組み合わせは、
－２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン；
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および
－２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する量のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
を含むかまたはそれからなる。
第２の実施形態によれば、本発明は、ＰＭＮＤの治療のための薬剤の製造のためのドンペリドンの使用（または使用するためのドンペリドン）、および薬剤自体を提供し、薬剤は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｃ）２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
を医薬担体またはビヒクルと混合して含む投薬単位形態の医薬組成物である。
第３の実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルと、ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）の固定用量の組み合わせとを含む、患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための医薬組成物を提供する。
この第３の実施形態によれば、組成物において、ドンペリドンは２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の形態に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在し；かつ、相乗剤は、２ｍｇ～９０ｍｇの量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの量のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される。
この第３の態様の第４の実施形態によれば、本発明はまた、
（ａ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｃ）フルオキセチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ゾニサミドおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
を、医薬品担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を提供する。
ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である成分（ｂ）および相乗剤成分（ｃ）を含む上記の医薬組成物は、通常、投薬単位形態であり、上記の量のドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンおよび相乗剤のそれぞれは単位形態当たりである。
この第４の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を形成するのに相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
（ｃ）２ｍｇ～９０ｍｇの単位形態当たりの量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物を提供する。
特に、この医薬組成物において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇ、または２０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）混合物からなる群から選択される。
より具体的には、この第４の上記の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）２０ｍｇ超～４５ｍｇ、通常は２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および
（ｃ）２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する単位形態当たりの量のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
を、医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物を提供する。
この第３の態様の上記の実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクルと、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン；
（ｂ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を形成するのに相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および
（ｃ）２ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド、および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
の固定用量の組み合わせとを含む医薬組成物を提供する。
この医薬組成物は、治療を必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療に有用であるか、または使用のためのものである。
好ましくは、上記の実施形態の上記の使用および組成物において、フルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、フルオキセチン塩基または塩酸フルオキセチンである。
好ましくは、上記の使用および組成物において、ゾニサミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ゾニサミド遊離酸である。
好ましくは、上記の使用および組成物において、スタチンは、アトルバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、フルバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ロバスタチン、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、プラバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ロスバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；ならびにシンバスタチンからなる群から選択される。
この第３の態様の有利な実施形態によれば、本発明は、医薬担体またはビヒクル、ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）およびスタチン成分（ｃ）を含む投薬単位形態の医薬組成物を提供し、
ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で存在し；
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇまたは２０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）混合物からなる群から選択され；かつ
スタチンは、５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のアトルバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ～８０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～６０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のフルバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇ、通常は５ｍｇ～６０ｍｇの量のロバスタチン；０．５ｍｇ～４ｍｇ、通常は０．５ｍｇ～３ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する単位形態当たりの量のピタバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～６０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～４０ｍｇのプラバスタチンナトリウムに相当する単位形態当たりの量のプラバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する単位形態当たりの量のロスバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍの単位形態当たりの量のシンバスタチンはからなる群から選択される。
この第３の態様の上記の有利な実施形態によれば、組成物において、ドンペリドン成分（ａ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され；６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され；かつ、スタチン成分（ｃ）は、２．５ｍｇ～４０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する量のロスバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、および２．５ｍｇ～８０のｍｇまたは５ｍｇ～８０ｍｇの量のロバスタチンがからなる群から選択される。
この第３の態様の上記の実施形態による特定の好ましい固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および５ｍｇ～６０ｍｇまたは１０ｍｇ～６０ｍｇのロバスタチンを含む医薬組成物である。
上記の実施形態の組成物において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは有利には、０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩；および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物からなる群から選択される。
上記の実施形態によれば、ＰＭＮＤの治療に有用であるかまたは使用するための医薬組成物において、ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～８０ｍｇ、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇおよび２ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇおよび１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量で存在し得る。好ましくは、ドンペリドン成分（ａ）は、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンまたはコハク酸ドンペリドン（１：１）として存在する。
本発明のこの第３の態様のこの有利な実施形態の組成物（ａｂｃ）は、通常は投与単位形態であり、上記のドンペリドン成分（ａ）、プラミペキソール成分（ｂ）およびスタチン成分（ｃ）の量は単位形態当たりである。
上記の実施形態によれば、ＰＭＮＤの治療に有用であるかまたは使用するための医薬組成物において、プラミペキソールは、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、さらには６．５ｍｇ～４５ｍｇ、７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の単位形態当たりの量で存在し得る。
有効成分であるドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）およびスタチン成分（ｃ）の単位形態当たりの特定の量、特に、成分（ａ）、成分（ｂ）および成分（ｃ）のそれぞれの単位形態当たりの量のサブレンジは、それぞれ上記の「ドンペリドン成分（ａ）」の節、ならびに「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節および「相乗剤成分（ｃ）」の節に記載されている。
特定の実施形態
上述したように、ＰＭＮＤの治療のために、ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）および相乗剤成分（ｃ）は、個別にまたは固定用量の組み合わせで、それぞれが医薬担体またはビヒクルと混合されて投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
したがって、本発明の３つの態様によれば、上記の方法（または使用）について、成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、固定用量の組み合わせ（ａｂ）、固定用量の組み合わせ（ａｃ）、固定用量の組み合わせ（ｂｃ）および固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、医薬担体またはビヒクルと混合された有効量のドンペリドン、有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、およびフルオキセチンまたはゾニサミドまたはスタチンからなる群から選択される有効量の少なくとも１種の相乗剤を含む医薬組成物に配合される。
通常、成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、固定用量の組み合わせ（ａｂ）、固定用量の組み合わせ（ａｃ）、固定用量の組み合わせ（ｂｃ）および固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）の医薬品組成物は、医薬担体またはビヒクルと混合され、本明細書において以下「単位形態」と呼ばれる投薬単位形態として製剤化される。単位形態において、成分（ａ）、成分（ｂ）および成分（ｃ）のそれぞれはまた、それぞれが医薬担体またはビヒクルと混合されて個別に配合され得る。
また、上述したように、本発明の組み合わせでの使用のために、ドンペリドンは、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量の単位形態で存在し、４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する１日量で投与される。
単位形態において、有効成分であるドンペリドン成分（ａ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量でドンペリドン遊離塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から有利に選択され、医薬担体またはビヒクルと混合される。
ＩＲ製剤化単位形態のドンペリドン成分（ａ）の量は、通常、２ｍｇ～６０ｍｇのドンペリドン塩基に相当し、特に２ｍｇ～５０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇまたは２ｍｇ～１０ｍｇのドンペリドン塩基、有利には１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２５ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇまたは１０ｍｇ～１５ｍｇのドンペリドン塩基に相当する。
ＥＲ製剤化単位形態のドンペリドン成分（ａ）の量は、通常、４ｍｇ～１２０ｍｇに相当し、特に４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４～５０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４～２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当し、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する。
ドンペリドン、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンとの（またはその使用のための）組み合わせにおいて、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で単位形態で存在する。
ＩＲ製剤化単位形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の量は、安全性と忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせて、０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、有利には１．６ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～１５００ｍｇ、有利には１．６ｍｇ～１５００ｍｇ、好ましくは１．６２５ｍｇ～１５００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する。
ＥＲ製剤化単位形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の量は、安全性と忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの少なくとも１種の成分（ｃ）と組み合わせて、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ～４５以上ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．３７５ｍｇ～３０００ｍｇ、通常は１．５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する範囲である。
単位形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）の有効成分は、
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；
－０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｒ，Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（ラセミ体）およびその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩；ならびに
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを含む（Ｒ）／（Ｓ）－混合物
からなる群から選択される。
典型的な単位形態（ａｂｃ）は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン；
（ｂ）０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはそれらの薬学的に許容可能な塩の量、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇに相当する量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；および
（ｃ）２ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン、または２５ｍｇ～６００ｍｇの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミド、または０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤；および
医薬担体またはビヒクル
を含む医薬組成物を含む。
有利には、単位形態（ａｂｃ）は、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分（ｂ）として、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および医薬担体またはビヒクルを含む。
本発明の３つの態様の特定の実施形態によれば、単位形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、医薬担体またはビヒクルと混合された、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に示される量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
単位形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、安全性と忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）と組み合わせて、０．１２５ｍｇ～３０ｍｇまたは０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、最大７．２５ｍｇ～２２．５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する、通常は０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１１．２５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１５ｍｇおよび０．１２５ｍｇ～１０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択される範囲に相当するＩＲ－単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり得る。
有利には、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、３ｍｇ～２２．５ｍｇ、４．５ｍｇ超～２２．５ｍｇ、４．８ｍｇ～２２．５ｍｇ、６ｍｇ超～２２．５ｍｇ、７．２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１０ｍｇ超～２２．５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～２２．５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するＩＲ製剤中の量である。
好ましくは、有効成分であるプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１０ｍｇ超～２２．５ｍｇ、１４．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１７．５ｍｇ～２２．５ｍｇおよび２０ｍｇ～２２．５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～２２．５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するＩＲ製剤中の量である。
通常、この単位形態において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩は、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で、ＩＲ単位形態当たりの量で存在する。
特定の実施形態によれば、下記の「製剤」の節に記載されるように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇおよび１０ｍｇ超～４５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の、ＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
有効成分であるＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物はまた、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、２０．２５ｍｇ～４５ｍｇ、２０．２５ｍｇ～４０ｍｇ、２０．２５ｍｇ～３５ｍｇ、２０．２５ｍｇ～３０ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～２５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在し得る。
好ましくは、有効成分であるＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する。
ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの組み合わせにおいて、少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）は、
－２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量の単位形態で存在するフルオキセチン；
－２５ｍｇ～６００ｍｇの量の単位形態で存在するゾニサミド；および
－０．５ｍｇ～８０ｍｇの量の単位形態で存在するスタチン
からなる群から選択される。
フルオキセチン成分（ｃ）が固定用量の組み合わせで配合されない場合、単位形態は、成分（ａ）および成分（ａ）のいずれかと、または成分（ａｂ）と組み合わせて、週に１回投与される特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤でもあり得る。
本発明の３つの態様の特定の実施形態によれば、本発明は、治療必要とする患者におけるＰＭＮＤの治療に使用するための、ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との固定用量の組み合わせを含む医薬組成物からなる成分（ａｂ）と組み合わせた、フルオキセチンの特定の９０ｍｇ－ＥＲ毎週の製剤成分（ｃ）からなる単位形態を提供する。
本発明の３つの態様の特定の実施形態によれば、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／フルオキセチンの組み合わせは、
－０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）；およびＩＲ製剤中で医薬担体またはビヒクルと混合された２ｍｇ～４０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｃ）を含む投薬単位形態の医薬組成物中の成分（ｂｃ）と組み合わせて患者におけるＰＭＮＤを治療するための、ＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合された、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される有効成分を含む医薬組成物中のドンペリドン成分（ａ）；
－０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の有効成分であるプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および１日１回投与されるＥＲ製剤中で医薬担体またはビヒクルと混合された４ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｃ）を含む投薬単位形態の医薬組成物中の成分（ｂｃ）と組み合わせて患者におけるＰＭＮＤを治療するための、ＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合された、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される有効成分を含む医薬組成物中のドンペリドン成分（ａ）；
－２ｍｇ～９０ｍｇフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量の有効成分であるフルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む投薬単位形態の医薬組成物である成分（ｃ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、医薬担体またはビヒクルと混合された、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドンである有効成分（ａ）；および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の有効成分であるプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（ｂ）を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投与単位形態の医薬組成物としての成分（ａｃ）；
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンである有効成分を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物としての成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）；および２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｃ）を１日１または２回投与されるＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投与単位形態の医薬組成物としての成分（ａｃ）
からなる群から選択される。
本発明の３つの態様の特定の実施形態によれば、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／ゾニサミドの組み合わせは、
－０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）；および２５ｍｇ～２００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミド有効成分（ｃ）をＩＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中の成分（ｂｃ）と組み合わせて患者におけるＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される有効成分をＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中のドンペリドン成分（ａ）；
－０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）；および２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミドである有効成分（ｃ）をＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物中の成分（ｂｃ）と組み合わせて患者におけるＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇの量のドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される有効成分（ａ）をＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投与単位形態の医薬組成物中のドンペリドン成分（ａ）；および
－１日１回または２回投与されるＩＲまたはＥＲ製剤中で医薬担体またはビヒクルと混合された２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミドである有効成分（ｃ）を含む医薬組成物としての成分（ｃ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりのドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇまたは１５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物としての成分（ａｂ）；および
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇまたは１５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物としての成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、１日１回または２回投与されるＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合された２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基の量に相当するドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）；および２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形態当たりの量のゾニサミド有効成分（ｃ）を含む投薬単位形態の医薬組成物としての成分（ａｃ）
からなる群から選択される。
本発明の３つの態様の特定の実施形態によれば、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／スタチンの組み合わせは、
－０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）；および２０ｍｇ～４０ｍｇの量のフルバスタチン；および２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２０ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチンからなる群から選択されるスタチン有効成分（ｃ）をＩＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ｂｃ）と組み合わせて患者におけるＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される有効成分をＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を含む単位形態のドンペリドン成分（ａ）；
－０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）；２０ｍｇ～８０ｍｇの量のフルバスタチン；２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは２０ｍｇ～８０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～６０ｍｇの量のロバスタチンからなる群から選択されるスタチン有効成分（ｃ）を１日１回投与されるＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投薬単位形態の医薬組成物を含む単位形態の成分（ｂｃ）と組み合わせて患者におけるＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される有効成分（ａ）をＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を含む単位形態のドンペリドン成分（ａ）；
－０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチンを医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物としての成分（ｃ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）を含む単位形態としての成分（ａｂ）；
－ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中の０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンを含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ｃ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～６０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）、およびＩＲ製剤中の０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物それ以上に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）を含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ａｂ）；
－０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンを医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ｃ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）を含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ａｂ）；
－１日１回投与されるＩＲ製剤中の２．５ｍｇ～４０ｍｇの量のロスバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ｃ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、１日１回投与されるＥＲ製剤中の４ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）、および０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である有効成分（ｂ）を含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ａｂ）；
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分（ｂ）を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のスタチン有効成分（ｃ）含む医薬組成物を含む単位形態の成分（ａｃ）；および
－０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む投与単位形態の医薬組成物としての成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、ＩＲまたはＥＲ製剤中の２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）；および１０ｍｇ～８０ｍｇの量のアトルバスタチン、２０ｍｇ～６０ｍｇの量のロバスタチン；１０ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のプラバスタチン；５ｍｇ～４０ｍｇの量のロスバスタチンカルシウン；および５ｍｇ～８０ｍｇの量のシンバスタチンからなる群から選択されるＩＲまたはＥＲ製剤中のスタチン有効成分（ｃ）を含む単位形態としての成分（ａｃ）
からなる群から選択される。
好ましくは、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、「６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）」の節に説明されるように、ＩＲまたはＥＲ製剤中の医薬担体またはビヒクルと混合されて、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
好ましくは、本発明の３つの態様のこの特定の実施形態によれば、ドンペリドン／６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン／スタチンの組み合わせは、
－それぞれ１日２回または１回投与されるＩＲ製剤またはＥＲ製剤において医薬担体またはビヒクルと混合される０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールである有効成分（ｂ）を含む医薬組成物中の成分（ｂ）と組み合わせてＰＭＮＤを治療するための、１日２回投与されるＩＲ製剤において、２ｍｇ～６０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるドンペリドン有効成分（ａ）；および２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチンである有効成分（ｃ）を含む医薬組成物中の成分（ａｃ）
を含む。
さらに特定の実施形態によれば、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）および固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は単位形態であり得、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（好ましくはプラミペキソール）およびスタチンは、それぞれ異なる製剤で医薬担体またはビヒクルと混合される。
固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される成分（ａ）；０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は３０ｍｇ～５０ｍｇまたは４０ｍｇ超～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇまたは２０ｍｇ超～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇの単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物からなる群から選択される成分（ｂ）；ならびに２ｍｇ～９０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチン；２５ｍｇ～６００ｍｇの量のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤成分（ｃ）を含む単位形態であり得る。
特定の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、
（ａ）ドンペリドン塩基、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン；
（ｂ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物；
（ｃ）２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量の塩酸フルオキセチン、
および医薬担体またはビヒクル。
を含む単位形態である。
特定の固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は、
（ａ）ドンペリドン塩基、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン；
（ｂ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物；および
（ｃ）２５ｍｇ～６００ｍｇの量のゾニサミド遊離酸
を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む単位形態である。
有利な単位形態（ａｂｃ）は、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン有効成分（ａ）；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン有効成分（ｂ）；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチン有効成分（ｃ）を医薬担体またはビヒクルとの混合物として含む医薬組成物を含むかまたはそれからなる。
典型的な組成物（ａｂｃ）は、
（ａ）２ｍｇ～１２０ｍｇの量のドンペリドン；
（ｂ）０．２５ｍｇ～９０ｍｇ、通常は１５ｍｇ（または１５ｍｇ超）～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ超～５０ｍｇまたは４０．５ｍｇ～５０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩；０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩、および０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常７．５ｍｇ（または７．５ｍｇ超）～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇに相当する量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物からなる群から選択される６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
（ｃ）０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチン；および
医薬担体またはビヒクル
を含む単位形態を含むかまたはそれからなる。
単位形態の成分（ａ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または成分（ａｂｃ）において、ドンペリドンは、上記の医薬組成物中に存在する場合、２ｍｇ～１２０ｍｇ、２ｍｇ～１００ｍｇ、２ｍｇ～８０ｍｇ、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇまたは２ｍｇ～２０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇまたは１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群からから選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する量である。
単位形態の成分（ａ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または成分（ａｂｃ）において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールである成分（ｂ）は、上記の医薬組成物中に存在する場合、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の（Ｓ）－エナンチオマーを含む、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量であり、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、好ましくは０．１２５ｍｇ～４５ｍｇ、１．５ｍｇ～４５ｍｇ、１．６２５ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、７．５ｍｇ～４５ｍｇ、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～３５ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇおよび１５ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールである。有利な実施形態によれば、プラミペキソールは、単位形態の成分（ａ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または成分（ａｂｃ）において、２０ｍｇ超～２５ｍｇ、通常は２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）で存在する。
単位形態の成分（ａ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または成分（ａｂｃ）において、スタチン成分（ｃ）は、上記の医薬組成物中に存在する場合、０．５ｍｇ～８０ｍｇの量であり、好ましくは５ｍｇ～８０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する量のアトルバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；１０ｍｇ～４０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する量のフルバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～８０ｍｇの量のロバスタチン；０．５ｍｇ～４ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する量のピタバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；５ｍｇ～８０ｍｇの量のプラバスタチンナトリウムの量のプラバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２．５ｍｇ～３０ｍｇのロスバスタチンカルシウムに相当する量のロスバスタチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；ならびに２．５ｍｇ～８０ｍｇの量のシンバスタチンからなる群から選択される。
あるいは、単位形態において、ドンペリドンは、ＥＲ製剤中の４ｍｇ～１２０ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇ、通常は４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇおよび４０ｍｇ～５０ｍｇからなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基に相当する量のドンペリドン塩基、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
単位形態において、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）は、安全性と忍容性に応じて、ドンペリドン成分（ａ）およびスタチン成分（ｃ）と組み合わせて、好ましくは０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１１．２５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～２０ｍｇおよび０．１２５ｍｇ～１０ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するＩＲ単位形態当たりの量のプラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択され。この単位形態は、小児患者におけるまたは用量設定期において使用される低用量が含まれる。
有利には、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、３ｍｇ～２２．５ｍｇ、４．５ｍｇ超～２２．５ｍｇ、４．８ｍｇ～２２．５ｍｇ、６ｍｇ超～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～２２．５ｍｇおよび１０ｍｇ～２２．５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するＩＲ単位形態当たりの量で存在する。
好ましくは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１０ｍｇ超～２２．５ｍｇ、１４．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１７．５ｍｇ～２２．５ｍｇおよび２０ｍｇ～２２．５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するＩＲ単位形態当たりの量である。
通常、ＩＲ製剤の単位形態において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０ｍｇ超～１２．５ｍｇに相当する量で存在する。特に、ＩＲ製剤において、プラミペキソールは、１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在する。
特定の実施形態によれば、下記の「製剤」の節にも記載されるように、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンは、４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～５ｍｇ、６．５ｍｇ超～４５ｍｇおよび１０ｍｇ超～４５ｍｇからなる群から選択される範囲に相当するプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する、ＥＲ単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物はまた、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～３５ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～２５ｍｇからなる群から選択される範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するＥＲ単位形態当たりの量で存在し得る。ＥＲ製剤における特に有利な単位形態は、２０ｍｇ超～２５ｍｇ、通常は２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のプラミペキソールを含む。
ドンペリドンおよび６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとの組み合わせにおいて、スタチン成分（ｃ）は０．５ｍｇ～８０ｍｇの量で単位形態で存在する。好ましくは、成分（ｃ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）または成分（ａｂｃ）において、スタチン有効成分は、１０ｍｇ～８０ｍｇの量のアトルバスタチン、２．５ｍｇ～８０ｍｇまたは２０ｍｇ～６０ｍｇの量のロバスタチン；１０ｍｇ～８０ｍｇの単位形態当たりの量のプラバスタチン；５ｍｇ～４０ｍｇの量のロスバスタチンカルシウン；および５ｍｇ～８０ｍｇの量のシンバスタチンからなる群から選択される。
さらに特定の実施形態によれば、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）および固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）は単位形態であり、ドンペリドン、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（好ましくはプラミペキソール）およびスタチンは、それぞれ、異なる製剤中で医薬担体またはビヒクルと混合される。
例えば、ドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンの組み合わせの個別（同時または連続）の投与の場合、単位形態当たりの有効量のドンペリドン成分（ａ）、単位形態当たりの有効量のプラミペキソール成分（ｂ）、単位形態当たりの有効量のフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチン成分（ｃ）は、それぞれ、容器内で医薬担体またはビヒクルと混合されたドンペリドン；別の別個の容器内で医薬担体またはビヒクルと混合されたプラミペキソール、および第３の別個の容器内で医薬担体またはビヒクルと混合されたフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンを含むキットに包装することができる。
同様に、例えば、ドンペリドン／プラミペキソール／スタチンの組み合わせはキットに包装され得、ＩＲ経口製剤中の２ｍｇ～６０ｍｇまたは２ｍｇ～２０ｍｇの単位形態当たりの量のドンペリドン成分（ａ）を含む医薬組成物は容器内にあり、ＥＲ経口製剤中の０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物成分（ｂ）を含む医薬組成物は別の容器内にあり；かつ、ＩＲ経口製剤中の２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロスバスタチンカルシウム成分（ｃ）を含む医薬組成物は第３の別個の容器内にある。
ドンペリドン／プラミペキソール／ゾニサミドの組み合わせは、例えばキット中に包装され得、２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン、およびＩＲ経口製剤中の２５ｍｇ～２００ｍｇの量（ゾニサミド遊離酸中）のゾニサミドを含む固定用量の組み合わせ成分（ａｃ）を含む医薬組成物は容器中にあり；ＥＲ経口製剤中で０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇの単位形態当たりの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物成分（ｂ）を医薬組成物は別の容器中にある。
製剤
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソール、およびスタチンと組み合わせたＰＭＮＤの治療における意図された使用のために、ドンペリドン成分（ａ）は医薬組成物に配合され、ドンペリドンは医薬担体またはビヒクルと混合されている。治療のために、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールである成分（ｂ）も医薬組成物に配合され、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールは、医薬担体またはビヒクルと混合される。同様に、治療のために、スタチン成分（ｃ）は、医薬担体またはビヒクルと混合されて、投薬単位形態の医薬組成物に配合される。
投与量、すなわち、患者に投与される単回投与における有効成分の量（単位形態当たりの量）は、患者の年齢、体重および健康状態に応じて大きく変動し得る。この投与量には、ドンペリドンの効力および患者の年齢に応じて２ｍｇ～１２０ｍｇの量のドンペリドン、患者の年齢に応じて有効量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくは０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソール、およびスタチンの効力および患者の年齢に応じて、２ｍｇ～８０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇの量のゾニサミド、または０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される量の少なくとも１種の成分（ｃ）の、各有効成分の用量の強さに応じた１日１～３回の静脈内、皮下、経口または経皮の投与が含まれる。
上記の医薬組成物は、任意の投与経路のために医薬担体またはビヒクルと混合して製剤化される。例えば、医薬組成物は、経口、静脈内（注入を含む）、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、皮下、経皮または直腸投与のための医薬剤形である。
経口、皮下、静脈内、経皮または局所投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は、好ましくは、上述したような様々な投与方法に適した古典的な賦形剤と混合して、単位形態当たりの所定量の活性成分を含む剤形の形態で投与される。
これらの単位形態は、従来技術に従って製造される。特に有利なのは、錠剤、マルチスコア錠剤（multi-score tablet）、多層錠剤、コーティング錠剤、経口崩壊錠剤、徐放性錠剤、ハードまたはソフトカプセル、マルチコンパートメントカプセル、徐放性カプセル、直腸投与用坐剤、経皮投与用パッチ、液体経口溶液、所定の単位形態のシロップまたは懸濁液、静脈内注入用の装置、および静脈内または皮下投与用のバイアル用懸濁液の形態の製剤である。
医薬組成物は、錠剤またはゼラチンカプセル等の経口単位形態で製剤化され得、ドンペリドン成分（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン成分（ｂ）、フルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンである成分（ｃ）、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）、成分（ｂｃ）および成分（ａｂｃ）の有効成分のそれぞれは、セルロース、微結晶性セルロース、トウモロコシまたはトウモロコシデンプン等のデンプン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロース等の希釈剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素またはタルク等の潤滑剤；シリコーン、ソルビタンモノオレエート、グリセリルモノステアレートまたはラウリル硫酸ナトリウム等の乳化剤；必要な場合には、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の結合剤、α化ジャガイモデンプン等のアルファ化デンプン、またはポリビニルピロリドンを含み得る担体またはビヒクルと混合される。
経口単位形態は、即時放出のために、スクロース、酸化鉄、二酸化チタンまたは種々のポリマーでコーティングされた錠剤であり得る。
あるいは、錠剤は、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー等の担体；ヒドロキシプロピルエチルセルロース等のセルロース誘導体；または、所定量の有効成分を漸進的に放出することにより活性が延長または遅延する他の適切な材料を使用して製造することができる。
例えば、単位形態は、成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ａｂ）、（ａｃ）、（ｂｃ）のそれぞれ、および固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）が、それぞれ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である、またはフィルムコーティングされた微小顆粒のＥＲ製剤に含まれる錠剤中に配合される。ＥＲ錠剤用の担体およびビヒクルには、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー等の遅延剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の上記のセルロース誘導体；ゴム；ワックス；グリセリドもしくは脂肪族アルコールまたはそれらの混合物が含まれる。
これらの単位形態は、例えば、同じ単位形態の成分（ａｃ）におけるドンペリドン成分（ａ）のＥＲ処方およびロスバスタチン成分（ｃ）のＩＲ処方を可能にする従来の技術に従っても製造され得る。
シロップおよび経口分散性錠剤は、甘味料、潤滑剤、味覚マスキング剤、結合剤および着色剤も含み得る。
坐剤は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３３５０）、プロピレングリコールまたはトリグリセリド等の溶剤と組み合わせたカカオバター、ポロキサマー等の坐剤基材を用いて、従来技術により製造される。
経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）は、経皮薬物製剤およびそのような経皮薬物製剤を組み込んだ経皮パッチを使用する経皮送達を提供する。経皮薬物送達システムは、例えばドンペリドン、プラミペキソールまたは両方の有効成分；ドンペリドン、スタチンまたは両方の有効成分、またはドンペリドン、プラミペキソールおよびスタチンのすべてを含むパッチ、クリーム、ゲル、ローションまたはペーストの形態の組成物を含み得る。
典型的なＴＤＤＳはパッチ製剤であり、有効成分または有効成分の混合物が、Ｄ－ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、プロピルパラベン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレートナトリウム、ポリメタクリレート、酒石酸、二酸化チタンおよび精製水等のアジュバントを含み得る。パッチ製剤は、乳酸エステル（例えば、ラウリル乳酸）、トリアセチンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテル等の皮膚透過性増強剤も含み得る。
塩酸ドンペリドンまたはマレイン酸ドンペリドンを含むパッチ製剤は、それぞれ上述の参考文献Latha et al. 2012およびShirisha et al. 2017に記載されている。ドンペリドン塩基を含むパッチ製剤は、Prabhu et al. 2011に記載されており、二層マトリックスタイプのパッチはMadishetti et al. 2010に記載されている。
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミドまたはそれらの混合物等の親水性基質中に塩酸プラミペキソールを含むパッチ製剤は、ＣＮ１０３６１０６６６に記載されている。
単位形態は、成分（ｂ）および成分（ｃ）がそれぞれＥＲ製剤である錠剤、例えば、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である、またはフィルムコーティングされた微小顆粒の錠剤で製剤化することができる。これらの単位形態（ｂ）および（ｃ）は、錠剤またはゼラチンカプセル等の経口単位形態と組み合わせてＰＭＮＤに罹患している患者に同時にまたは連続して投与され、ドンペリドン成分（ａ）は希釈剤および潤滑剤と共にＩＲ製剤に配合される。
単位形態は、成分（ｂ）および成分（ｃ）がそれぞれＥＲ製剤、例えば、プラミペキソールおよびロバスタチンがそれぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物であるか、またはフィルムコーティングされた微小顆粒である錠剤に配合され得る。これらの単位形態（ｂ）および（ｃ）は、成分（ａ）が希釈剤および潤滑剤と共にＩＲ製剤、または徐放性の錠剤またはカプセルに配合される錠剤またはゼラチンカプセル等の経口単位形態と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に同時にまたは連続して投与される。
同様に、単位形態は、成分（ａ）および成分（ｃ）、例えばドンペリドンおよびロバスタチンが、例えばそれぞれがヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合されるかまたはフィルムコーティングされた微小顆粒である１日１回投与されるＥＲ製剤、または例えばそれぞれが希釈剤および潤滑剤と混合された１日２回投与されるＩＲ製剤である錠剤に配合され得る。これらの単位形態（ａ）および（ｃ）は、錠剤またはゼラチンカプセル等の経口単位形態と組み合わせてＰＭＮＤに罹患している患者に同時にまたは連続して投与され、プラミペキソール成分（ｂ）は希釈剤および潤滑剤と共にＩＲ製剤に配合されるか、または遅延剤と共にＥＲ製剤に配合される。
上記のように、経口単位形態はまた、成分（ａｂ）、成分（ａｃ）または成分（ｂｃ）を含む錠剤またはカプセルであり得、有効成分の１つはＩＲ製剤にあり、別の１つはＥＲ製剤にある。
例えば、成分（ａｃ）は、ＥＲ製剤中のドンペリドン塩基およびＩＲ製剤中のロスバスタチンカルシウムをそれぞれ上記のような単位形態当たりの量で含む単位形態であり、１日１回投与されるＩＲ製剤または１日１回投与されるＥＲ製剤中のプラミペキソールを含む単位形態と組み合わせて１日１回投与される。
別の例として、成分（ａ）は、固定用量の組み合わせ（ａｂｃ）を含み、それぞれ上記の単位形態当たりの量のＥＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物とＩＲ製剤中のロスバスタチンカルシウムとの固定用量の組み合わせを含む、１日１回投与される単位形態の成分（ｂｃ）と組み合わせた、ドンペリドン塩基またはドンペリドン塩酸塩を上記のような単位形態当たりの量で含む、１日２回投与されるＩＲ製剤の単位形態である。
好ましくは、成分（ａｂ）において、ドンペリドンおよびプラミペキソールは、それぞれ上記のような単位形態当たりの量であり、両方ともＩＲ製剤である。
特に、成分（ａｃ）、（ａｂ）において、ドンペリドンは２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）であり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇ、１０ｍｇ超～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量で含むＩＲ製剤である。成分（ａｂ）は、１日１回または２回投与されるＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンである成分（ｃ）の少なくとも１種と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与される。成分（ｃ）のＩＲ製剤は、１日１回または２回投与される２ｍｇ～４０ｍｇまたは２ｍｇ～４５ｍｇに相当する量のフルオキセチンを含み得る。成分（ｃ）のＥＲ製剤は、１日１回投与される２０ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量のフルオキセチンを含み得る。成分（ｃ）は、週に１回投与される特定のフルオキセチン９０ｍｇ ＥＲ－毎週の製剤に含まれ得る。あるいは、成分（ｃ）は、１日１～３回投与される２５ｍｇ～２００ｍｇの量のゾニサミドを含むＩＲ製剤、または１日１回投与される２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は２００ｍｇ～６００ｍｇの量のゾニサミドを含むＥＲ製剤であり得る。
同様に、単位形態は、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のドンペリドンと、同じくＩＲ製剤またはＥＲ製剤中の塩酸フルオキセチンを、それぞれ上記のような単位形態当たりの量で、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のプラミペキソールである成分（ｂ）と組み合わせて投与される成分（ａｃ）の固定用量組み合わせ中に含み得る。単位形態は、ＥＲ製剤中のドンペリドンおよびＥＲ製剤中の塩酸フルオキセチンを、それぞれ上記のような単位形態当たりの量で、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のプラミペキソールである成分（ｂ）と組み合わせて投与される成分（ａｃ）の固定用量の組み合わせ中に含み得る。
同様に、経口単位形態は、２ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤のドンペリドン、および２５ｍｇ～２００ｍｇの単位形態当たりの量（ゾニサミド遊離酸中）のＩＲ製剤のゾニサミドを、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のプラミペキソールと組み合わせて投与される、成分（ａｃ）の固定用量の組み合わせ中に含み得る。
同様に、経口単位形態は、２ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤のドンペリドン、および１０ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のＩＲ製剤のロバスタチンを、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のプラミペキソールと組み合わせて投与される、成分（ａｃ）の固定用量の組み合わせ中に含み得る。
ドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチンの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｃ）は２層錠剤または２コンパートメントカプセルを使用することによって製造することができ、即時放出のための医薬担体と混合された２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）は第１の層またはコンパートメントにあり；かつ、即時放出のための医薬担体と混合された２ｍｇ～４５ｍｇ、通常は２ｍｇ～４０ｍｇの量のフルオキセチン成分（ｃ）が第２の層またはコンパートメントにある。この単位形態は、
－即時放出のための医薬担体またはビヒクル、および０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日２回患者に投与される錠剤またはカプセルとして；または
－徐放のための医薬担体またはビヒクル、および０．３２５ｍｇ～４５ｍｇが送達される量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日１回（ＴＤＤＳの場合、２４時間超）患者に投与される錠剤またはカプセルまたはＴＤＤＳとして
のいずれかで製造される単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
同様のドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチンの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｂ）は、第１の層またはコンパートメントの２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤化ドンペリドン、および第２の層またはコンパートメントの０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のＩＲ製剤化プラミペキソールを使用して製造することができる。この単位形態は、２ｍｇ～４５ｍｇ、通常は２ｍｇ～４０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む、１日２回投与されるＩＲ製剤で、または４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は４ｍｇ～８０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む、１日１回投与されるＥＲ製剤で、単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、または特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
ドンペリドン／プラミペキソール／ゾニサミドの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｃ）は２層錠剤または２コンパートメントカプセルを使用することによって製造することができ、即時放出のために医薬担体と混合された１０ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）は第１の層またはコンパートメントにあり；かつ、即時放出のための医薬担体と混合された２５ｍｇ～２００ｍｇの量のゾニサミド成分（ｃ）が第２の層またはコンパートメントにある。この単位形態は、
－即時放出のための医薬担体またはビヒクル、および０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日２回患者に投与される錠剤またはカプセルのいずれかとして；または
－徐放のための医薬担体またはビヒクル、および０．３２５ｍｇ～４５ｍｇが送達される量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日１回（ＴＤＤＳの場合、２４時間超）患者に投与される錠剤またはカプセルまたはＴＤＤＳとして
のいずれかで製造される単位形態の成分（ｂ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
同様のドンペリドン／プラミペキソール／ゾニサミドの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｂ）は、第１の層またはコンパートメントの２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤化ドンペリドン成分（ａ）、および第２の層またはコンパートメントの０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のＩＲ製剤化プラミペキソール成分（ｂ）を使用して製造することができる。この単位形態は、２５ｍｇ～３００ｍｇ、通常は２５ｍｇ～２００ｍｇの量のゾニサミド遊離酸を含む、１日２回投与されるＩＲ製剤で、または２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は１００ｍｇ～４００ｍｇの量のゾニサミド遊離酸を含む、１日１回投与されるＥＲ製剤で、単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。
ドンペリドン／プラミペキソール／スタチンの組み合わせの経口単位形態において、ドンペリドン成分（ａ）は、２ｍｇ～６０ｍｇ、２ｍｇ～５０ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇまたは２ｍｇ～１０ｍｇ、通常は１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇおよび１０ｍｇ～２０ｍｇからなる群から選択される範囲のＩＲ製剤中のドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量；または４ｍｇ～１２０ｍｇ、４ｍｇ～１００ｍｇ、４ｍｇ～８０ｍｇ、４ｍｇ～６０ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇまたは４ｍｇ～２０ｍｇ、通常は４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇおよび４０ｍｇ～５０ｍｇからなる群から選択される範囲のＥＲ製剤中のドンペリドン塩基に相当する量で存在し得る。
単位形態において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）は、０．１２５ｍｇ～３０ｍｇ、０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～２０ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１５ｍｇ、０．１２５ｍｇ～１１．２５ｍｇおよび０．１２５ｍｇ～１０ｍｇ、有利には３ｍｇ～２２．５ｍｇ、４．５ｍｇ超～２２．５ｍｇ、４．８ｍｇ～２２．５ｍｇ、６ｍｇ超～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１０ｍｇ超～２２．５ｍｇ、１４．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１５ｍｇ～２２．５ｍｇ、１７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、２０ｍｇ～２２．５ｍｇからなる群から選択される範囲のＩＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量；または、０．３７５ｍｇ～４５ｍｇ、０．３７５ｍｇ～４０ｍｇ、０．３７５ｍｇ～３０ｍｇ、０．３７５ｍｇ～２５ｍｇおよび０．３７５ｍｇ～２０ｍｇ、有利には４．５ｍｇ超～４５ｍｇ、４．８ｍｇ～４５ｍｇ、６ｍｇ超～４５ｍｇ、１０ｍｇ超～４５ｍｇ、１４．５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、２０ｍｇ超～４５ｍｇおよび２０．２５ｍｇ～４５ｍｇからなる群から選択される範囲に相当する量、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇからなる群から選択される範囲のＥＲ製剤中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量で存在し得る。
単位形態において、スタチン成分（ｃ）は、
－ＩＲ製剤の５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～６０ｍｇのアトルバスタチン遊離酸に相当する量で存在するアトルバスタチンカルシウム三水和物；１０ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～３０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する量で存在するフルバスタチンナトリウム；２．５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ～３０ｍｇの量で存在するロバスタチン；０．５ｍｇ～４ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～３ｍｇのピタバスタチン遊離酸に相当する量で存在するピタバスタチンカルシウム；５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～６０ｍｇの量で存在するプラバスタチンナトリウム；２．５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ～３０ｍｇの量で存在するロスバスタチンカルシウム；５ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ～６０ｍｇの量で存在するシンバスタチン；または
－ＥＲ製剤の３０ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは６０ｍｇ～８０ｍｇのフルバスタチン遊離酸に相当する量で存在するフルバスタチンナトリウム；または２０ｍｇ～８０ｍｇまたは４０ｍｇ～８０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ～６０ｍｇの量で存在するロバスタチン
であり得る。
例えば、成分（ａｃ）は、ＥＲ製剤中の４ｍｇ～１２０ｍｇの単位形態当たりの量のドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、およびＩＲ製剤中の０．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロスバスタチンカルシウムを含む単位形態である。
同様に、単位形態は、ＥＲ製剤中の０．３７５ｍｇ～４５ｍｇの量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物成分（ｂ）、およびＩＲ製剤中の０．５ｍｇ～４０ｍｇの量のロスバスタチンカルシウムを、ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与されるＩＲ製剤またはＥＲ製剤の成分（ｂｃ）の固定用量の組み合わせで含み得る。
上記の成分（ａｃ）および成分（ｂｃ）は、２層錠剤または２コンパートメントカプセルに配合することができる。
ドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチンの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｃ）は２層錠剤または２コンパートメントカプセルを使用することによって製造することができ、即時放出のための医薬担体と混合された２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）は第１の層またはコンパートメントにあり；かつ、即時放出のために医薬担体と混合された２ｍｇ～４５ｍｇ、通常は２ｍｇ～４０ｍｇの量のフルオキセチン成分（ｃ）は第２の層またはコンパートメントにある。この単位形態は、
－即時放出のための医薬担体またはビヒクル、および０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日２回患者に投与される錠剤またはカプセルとして；または
－徐放のための医薬担体またはビヒクル、および０．３２５ｍｇ～４５ｍｇが送達される量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日１回（ＴＤＤＳの場合、２４時間超）患者に投与される錠剤またはカプセルまたはＴＤＤＳとして
のいずれかで製造される単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
同様のドンペリドン／プラミペキソール／フルオキセチンの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｂ）は、第１の層またはコンパートメントの２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤化ドンペリドン、および第２の層またはコンパートメントの０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のＩＲ製剤化プラミペキソールを使用して製造することができる。この単位形態は、２ｍｇ～４５ｍｇ、通常は２ｍｇ～４０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む、１日２回投与されるＩＲ製剤で、または４ｍｇ～９０ｍｇ、通常は４ｍｇ～８０ｍｇの量（フルオキセチン塩基中）のフルオキセチンを含む、１日１回投与されるＥＲ製剤で、単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、または特定の９０ｍｇＥＲ－毎週の製剤と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
ドンペリドン／プラミペキソール／ゾニサミドの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｃ）は２層錠剤または２コンパートメントカプセルを使用することによって製造することができ、即時放出のための医薬担体と混合された１０ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）は第１の層またはコンパートメントにあり；かつ、即時放出のための医薬担体と混合された２５ｍｇ～２００ｍｇの量のゾニサミド成分（ｃ）は第２の層またはコンパートメントにある。この単位形態は、
－即時放出のための医薬担体またはビヒクル、および０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日２回患者に投与される錠剤またはカプセルとして；または
－徐放のための医薬担体またはビヒクル、および０．３２５ｍｇ～４５ｍｇが送達される量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日１回（ＴＤＤＳの場合、２４時間超）患者に投与される錠剤またはカプセルまたはＴＤＤＳとして
のいずれかで製造される単位形態の成分（ｂ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
同様のドンペリドン／プラミペキソール／ゾニサミドの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｂ）は、第１の層またはコンパートメントの２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤化ドンペリドン成分（ａ）、および第２の層またはコンパートメントの０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のＩＲ製剤化プラミペキソール成分（ｂ）を使用して製造することができる。この単位形態は、２５ｍｇ～３００ｍｇ、通常は２５ｍｇ～２００ｍｇの量のゾニサミド遊離酸を含む、１日２回投与されるＩＲ製剤、または２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常は１００ｍｇ～４００ｍｇの量のゾニサミド遊離酸を含む、１日１回投与されるＥＲ製剤で、単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に投与され得る。
ドンペリドン／プラミペキソール／スタチンの組み合わせにおいて、典型的な単位形態の成分（ａｃ）は２層錠剤または２コンパートメントカプセルを使用することによって製造することができ、即時放出のために医薬担体と混合された２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のドンペリドン成分（ａ）は第１の層またはコンパートメントにあり；かつ、即時放出のために医薬担体と混合された５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は２０ｍｇ～４０ｍｇの量のロバスタチン成分（ｃ）は第２の層またはコンパートメントにある。この単位形態は、
－即時放出のための医薬担体またはビヒクル、および０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、７．５ｍｇ～１２．５ｍｇ、１０ｍｇ超～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のプラミペキソールを含む、１日２回患者に投与される錠剤またはカプセルとして；または
－徐放のための医薬担体またはビヒクル、および０．３２５ｍｇ～４５ｍｇ、通常は１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇまたは２０．２５ｍｇ～２５ｍｇが送達される量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールを含む、１日１回（ＴＤＤＳの場合、２４時間超）患者に投与される錠剤またはカプセルまたはＴＤＤＳとして
のいずれかで製造される単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
同様の典型的なドンペリドン／プラミペキソール／スタチンの組み合わせにおいて、単位形態の成分（ａｂ）は、第１の層またはコンパートメントの２ｍｇ～６０ｍｇの量（ドンペリドン塩基中）のＩＲ製剤化ドンペリドン、および第２の層またはコンパートメントの０．１２５ｍｇ～２２．５ｍｇまたは７．５ｍｇ～２２．５ｍｇ、通常は７．５ｍｇ～１２．５ｍｇ、１０ｍｇ超～１２．５ｍｇまたは１０．１２５ｍｇ～１２．５ｍｇの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物中）のＩＲ製剤化プラミペキソールを使用して製造することができる。この単位形態は、１日１回投与されるＥＲ製剤の２．５ｍｇ～４０ｍｇ、通常は５ｍｇ～３０ｍｇの量のロスバスタチンカルシウムを含む、ＩＲ製剤で、単位形態の成分（ｃ）と組み合わせて、ＰＭＮＤに罹患している患者に１日２回投与され得る。
キット
本発明はまた、本明細書に記載の薬剤、薬剤の組み合わせまたは医薬組成物と共に、それらを必要とする患者のＰＭＮＤの治療におけるそれらの使用のための説明書を含む、キットまたはパッケージを提供する。
一つの実施形態において、本発明のキットは、ドンペリドンおよびスタチンが医薬担体またはビヒクルと混合されている単位形態の成分（ａｃ）；および６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールと組み合わせて、それらを必要とする患者のＰＭＮＤの治療のためにそれらを使用するための説明書を含むキットである。
別の実施形態において、本発明のキットは、ドンペリドンを含む医薬組成物（ａ）、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン、好ましくはプラミペキソールを含む医薬組成物（ｂ）、およびフルオキセチン、ゾニサミドまたはスタチンのうちの少なくとも１種を含む医薬組成物（ｃ）；および、それらを必要とする患者のＰＭＮＤの治療のためにそれらを使用するための説明書を含むキットである。
実施例１
第Ｉ～ＩＩ相臨床試験を、プラミペキソールまたはロスバスタチンの単独または組み合わせの経口投与を受けているパーキンソン症候群の対象において行った。
この研究の目的は、プラミペキソールおよびロスバスタチンを標準的な治療用量で併用した場合に、末梢血エキソソーム内のシヌクレイン種の濃度を安全に正常化できることを実証することにあった。
研究に参加させるにあたり、男性または女性の参加者（４０～８９歳）にパーキンソン病または関連するシヌクレイノパチー障害の診断が求められた。すべての対象は、研究の目的および求められる手順を理解し、自らの意思で研究に参加し、すべての研究手順と制限を順守する意思があることを示すインフォームドコンセントフォームに署名した。研究への参加から対象を除外するための主な基準は次のとおりとした：
１．試験中に対象の安全を妨げたり、過度のリスクにさらしたり、または研究の目的を妨げたりする可能性のある、臨床的に関連する急性または慢性疾患。
２．治験薬の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓もしくは腎臓の疾患または他の症状の病歴または存在。
３．薬物乱用、既知の薬物中毒、または乱用薬物またはアルコールの陽性検査の病歴。
４．薬物または他の重大なアレルギーの病歴。
５．飲み物を含むキサンチンの毎日の過剰消費（すなわち、＞５００ｍｇ／日のカフェイン）。
６．試験開始から３０日以内の入院または治験薬の摂取。
臨床的および実験的な基本的評価に続いて、参加基準を満たす同意者は、最初に、最大耐量（ＭＴＤ）または最大用量５ｍｇ／日のいずれか早く達成される方まで増量されたプラミペキソールによる治療にランダム化された。その後、患者は、ＭＴＤまたは５ｍｇ／日のプラミペキソールで２～４週間維持された。維持期間の終わりに、シヌクレインおよび薬物アッセイのための静脈血が収集され、患者はロスバスタチン治療（２０ｍｇ／日で開始して約２週間。２０ｍｇ／日が許容される場合、ロスバスタチンの用量をその後４０ｍｇ／日（最大推奨用量）に増やした）、またはプラミペキソール治療に追加されたプラセボのいずれかにランダム化された。患者は、６～１２週間にわたりプラミペキソールおよびロスバスタチン（またはプラセボ）治療で安定的に維持された。この併用治療期間の終わりに、シヌクレインおよび薬物アッセイのための静脈血が収集された。その後、両方の薬剤の投与量を現在の推奨に従って徐々に減らし、患者は研究からの退院を待つ間、入院前のレジメンに戻された。
薬剤の安全性－忍容性は、標準的な臨床的および実験的試験によって試験全体を通してモニタリングされた。診療所への訪問が予定されていない人に対して、ほとんどの場合、毎週の電話インタビューが行われた。最終的な安全性確認は、すべての治験薬の中止から約１か月後に行われた。
さらに、シヌクレインアッセイおよび薬物アッセイのための静脈血が研究中に収集された。
驚くべきことに、プラミペキソールおよびロスバスタチンの組み合わせの経口投与は、治療レジメンを安全に許容した患者の末梢静脈血サンプルから収集されたエキソソームのシヌクレインおよびとシヌクレイン同族体の濃度の特徴的な変化を正常化する傾向に関連するという結果が示された。
結論として、プラミペキソールおよびロスバスタチンの標準承認用量の同時投与により、パーキンソン病または関連するシヌクレイノパチーに罹患している患者に臨床的に利益をもたらす神経保護効果に関連するタイプの中枢神経系における毒性種の形成の減少を示すシヌクレインプロセシングを正常化するという、薬物の組み合わせによって誘発される傾向の明確な証拠がもたらされた。
実施例２
第Ｉ～ＩＩ相臨床試験を、中等度に進行したＰＤの患者において、ドンペリドン塩基（「ドンペリドン」）ＩＲを伴い、ロバスタチンＩＲを伴うかまたは伴わない、高用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物ＩＲ（「プラミペキソール」）の経口投与を受けているパーキンソン症候群の対象において行った。
この研究の目的は、実施例１に記載されるように行われたように、承認された治療用量のＩＲロバスタチンと同時投与され、推奨治療用量のＩＲドンペリドンと同時投与された高用量のプラミペキソールＩＲが、末梢血に見られる脳由来のエキソソームに含まれるシヌクレイン種の濃度を安全に正常化することを実証することにあった。
プラミペキソールとドンペリドンおよびロバスタチンとの組み合わせの経口投与は、治療レジメンを安全に許容した患者の末梢静脈血サンプルから収集された脳由来のエキソソームのシヌクレインおよびシヌクレイン同族体の濃度の特徴的な変化を正常化する傾向に関連するという結果が示された。
高用量のプラミペキソールと標準用量のドンペリドンおよびロバスタチンとの同時投与により、パーキンソン病または関連するシヌクレイノパチーに罹患している患者に臨床的に利益をもたらす神経保護効果に関連するタイプの中枢神経系における毒性種の形成の減少を示す脳内のシヌクレインプロセシングを正常化するという、薬物の組み合わせによって誘発される傾向の明確な証拠がもたらされた。
実施例３
ヒトにおけるプラミペキソールの胃腸（ＧＩ）副作用（ＡＥ）を予防するドンペリドンの能力が試験された。
第Ｉ相試験を、ドンペリドン塩基（「ドンペリドン」）の単回経口投与を伴うかまたは伴わない、プラミペキソール二塩酸塩一水和物（「プラミペキソール」）の単回経口投与を受けている対象において行った。この研究は、単一施設、単一盲検研究であった。
この研究の目的は、ドンペリドンが、パーキンソン病の治療において承認された用量以上の用量で投与された、または臨床試験でうつ病の治療に有効であることが示されたプラミペキソールの胃腸の副作用を安全に軽減できることを実証することにあった。
この研究に参加させるにあたり、参加者は下記の試験対象患者／試験除外患者の主要な基準を満たしていることが求められた。
主要な試験対象患者基準：
１．２０～４５歳のいずれの年齢の男性および女性の対象が含まれる。
２．出産の可能性のある女性は禁欲することに同意しなければならず、またはスクリーニング期間から研究通院終了後１４日まで下記の医学的に許容可能な避妊法のいずれか２つを使用しなければならない：殺精子ゼリーを含むコンドーム、殺精子ゼリーを含むペッサリーもしくは子宮頚管キャップ、または子宮内避妊器具（ＩＵＤ）。男性のパートナーが精管切除を受けた女性は、さらに１つの医学的に許容可能な避妊法を使用することに同意しなければならない。対象は、安全上の予防措置として、最終通院後１４日間、上記の避妊法を実践することに同意しなければならない。
３．外科的に不妊（子宮摘出後、両側卵巣摘出または両側卵管結紮の状態）または閉経後少なくとも１２か月と定義される、出産の可能性がない女性は、研究中に避妊を必要としない。その理由は、ソースドキュメント（source document）に文書化する必要がある。
４．出産の可能性のある女性のパートナーを持つ男性は、スクリーニング期間から研究通院終了後１４日まで、非常に効果的で医学的に許容可能な避妊法を使用することに同意しなければならない。出産の可能性のある女性のパートナーがいて、外科的に不妊（精管切除後の状態）である男性は、同じ期間に殺精子剤を含むコンドームを使用することに同意しなければならない。男性の対象は、安全上の予防措置として、最終通院後１４日間、上記の避妊法を実践することに同意しなければならない。
５．対象は、個人および家族の精神病歴、ならびに身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサインおよび臨床検査の結果を含む病歴によって決定される健康な状態でなければならない。医学的異常を伴う対象は、その異常が対象の健康に重大な追加のリスクをもたらさないか、または研究目的を妨げないと研究員または被指名人が考えた場合にのみ含めることができる。
６．対象は、病状の変化を明確かつ確実に伝えることができなければならない。
７．ボディマス指数（ＢＭＩ）が１９．０～３２．０ｋｇ／ｍ２（いずれも含む）である対象。
８．複数の錠剤またはカプセルを同時に飲み込むことができる対象。
９．対象は、研究の目的および求められる手順を理解し、自らの意思で研究に参加し、研究の手順と制限を順守する意思があることを示すインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない。
主な試験除外患者基準：
対象を研究への参加から除外するための基準は下記の通りである：
１．試験中に対象の安全を妨げたり、過度のリスクにさらしたり、または研究の目的を妨げたりする可能性のある、臨床的に関連する急性または慢性疾患。
２．治験薬の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓もしくは腎臓の疾患または他の症状の病歴または存在。
３．薬物乱用、既知の薬物中毒、または乱用薬物またはアルコールの陽性検査の病歴。
４．薬物または他の重大なアレルギーの病歴。
５．プラミペキソール、またはドンペリドンもしくは類似のドーパミン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症。
６．ＱＴ間隔の延長、先天性ＱＴ延長症候群、電解質異常（例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症）、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、またはスクリーニングにおける－１日もしくは投与前、男性の場合は４５０ＱＴｃＦ以上、女性の場合は４７０ＱＴｃＦ以上のＱＴ延長または１度房室ブロックにつながるその他の医薬品の病歴および／または現状。
７．研究開始から１か月以内の中枢活性薬または制吐薬による治療。
８．タバコまたはニコチンの使用者（研究への参加の１年以上前にタバコまたはニコチンの使用をやめた対象を除く）。
９．飲み物を含むキサンチンの毎日の過剰消費（すなわち、＞５００ｍｇ／日のカフェイン）。
１０．研究実施中（スクリーニング通院から研究薬物の最後の投与まで）の長期にわたる集中的な身体運動を削減することを望まない対象。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の陽性検査結果。
１２．ＨＩＶ１または２血清学の陽性検査結果。
１３．研究期間中に医学的または歯科的治療が必要になる可能性がある。
１４．入院の前の－１日の１４日以内の処方薬または市販薬の使用。さらに、中枢作用を伴う薬物療法は、入院前（－１日）の薬物半減期の５倍に等しい期間が１４日より長い場合には禁止される。
１５．研究中に協力する可能性が低く、かつ／または研究者の意見に疑わしいほど従順である対象。
１６．緊急時に連絡が取れない対象。
１７．試験開始から３０日以内の治験薬の摂取。
１８．スクリーニングにおいてＣ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）によって評価された過去６か月以内の自殺念慮の証拠を示す。
研究への参加後、参加者は１日１回朝にプラミペキソールの単回増加経口投与を受けた（研究の期間１）。プラミペキソールの開始用量は０．５ｍｇであり、用量を毎日０．５ｍｇずつ増加させた。対象が最初の耐えられない用量（ＦＩＤ－１）に達した場合、用量の増加は中止された。最初の耐えられない用量（ＦＩＤ）は次のように定義される：
－嘔吐の１つのエピソード；または
－レッチング（retching）の２つのエピソード、または
－１時間超続く重度の悪心（グレード３；日常生活動作を妨げる悪心または不十分な経口カロリーまたは水分摂取；経管栄養、完全非経口栄養または入院の示唆で定義される）の１つのエピソード、または
－中等度の悪心の４時間ごとの評価での３つの連続したエピソード（グレード２；主観的な症状として定義されるが日常生活動作を妨げない）、または
－中等度の下痢の１つのエピソード（グレード２；通常よりも４～６便多いと定義される）。
対象がプラミペキソールのみでＦＩＤ－１に達した場合、対象は少なくとも５日間洗い流され、次いで研究の期間２に入り、その間、対象は０．５ｍｇから始まるプラミペキソールの１日１回経口投与を受け、対象が再び上記のように定義された耐えられない用量に達するまで、経口ドンペリドン（５ｍｇ）とともに０．５ｍｇずつ増加させた。経口プラミペキソールおよび経口ドンペリドンのＦＩＤをＦＩＤ－２という。
対象が期間２の間にＦＩＤ－１と同じかそれより低い用量でＦＩＤ－２に到達し、治験責任医師が安全性の問題がなく、対象が同意していると判断した場合、対象はＦＩＤ－２と同じ用量のプラミペキソールを、翌日の高用量の経口ドンペリドン（１０ｍｇ）と共に投与され、プロトコルでは、対象が耐えられない用量（ＦＩＤ２＋）に達するまで、高用量の経口ドンペリドン（１０ｍｇ）で残りの用量漸増を継続する必要があると指定される。プロトコルの他のすべての規定は変更されなかった。評価は、用量漸増日に計画されたものと同じとした。
各研究日に、対象は、薬物投与後最大８時間にわたり、ＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧについて追跡された。さらに、スクリーニング時および研究終了時に検査パネルが取得された。
ドンペリドンとプラミペキソールとの併用投与が、高用量のプラミペキソールに関連する、用量を制限する胃腸有害イベントの発生を予防することを示す結果が得られた。
期間２におけるプラミペキソールの最大耐量（ＭＴＤ）は、期間１のＭＴＤよりも高かった。
まとめると、ドンペリドンとプラミペキソールとの同時投与が、プラミペキソール単独で報告された用量を制限する胃腸副作用を軽減することを示し、したがって、ドンペリドンが、プラミペキソールを単独で投与する場合に許容されない用量でのプラミペキソールのヒトへの投与を可能にすることを示す結果が得られた。
実施例４
第Ｉ～ＩＩ相臨床試験を、中等度に進行したＰＤの患者において、ドンペリドン塩基（「ドンペリドン」）ＩＲを伴うかまたは伴わない高用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物ＩＲ（「プラミペキソール」）の経口投与を受けているパーキンソン症候群の対象において行った。
この研究の目的は、実施例３に記載されるように行われたように、承認された治療用量のＩＲフルオキセチンと同時投与され、推奨治療用量のＩＲドンペリドンと同時投与された高用量のプラミペキソールＩＲが、末梢血に見られる脳由来のエキソソームに含まれるシヌクレイン種の濃度を安全に正常化することを実証することにあった。
プラミペキソールとドンペリドンおよびフルオキセチンの組み合わせの経口投与は、治療レジメンを安全に許容した患者の末梢静脈血サンプルから収集された脳由来エキソソームのシヌクレインおよびシヌクレイン同族体の濃度の特徴的な変化を正常化する傾向に関連するという結果が示された。
標準用量のドンペリドンおよびフルオキセチンと高用量のプラミペキソールとを組み合わせた同時投与により、パーキンソン病または関連するシヌクレイノパチーに罹患している患者に臨床的に利益をもたらす神経保護効果に関連するタイプの中枢神経系における毒性種の形成の減少を示す脳内のシヌクレインプロセシングを正常化するという、薬物の組み合わせによって誘発される傾向の明確な証拠がもたらされた。
実施例５
第Ｉ～ＩＩ相臨床試験を、中等度に進行したＰＤの患者において、高用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物ＩＲ（「プラミペキソール」）とドンペリドン塩基（「ドンペリドン」）ＩＲの併用投与を受けているかまたは投与を受けていないパーキンソン症候群の対象において行った。この研究の目的は、実施例３に記載のように行われたように、承認された治療用量のＩＲゾニサミドと同時投与され、推奨治療用量のＩＲドンペリドンと同時投与された高用量のプラミペキソールＩＲが、末梢血に見られる脳由来のエキソソームに含まれるシヌクレイン種の濃度を安全に正常化することを実証することにあった。
プラミペキソールとドンペリドンおよびゾニサミドの組み合わせの経口投与は、治療レジメンを安全に許容した患者の末梢静脈血サンプルから収集された脳由来エキソソームのシヌクレインおよびシヌクレイン同族体の濃度の特徴的な変化を正常化する傾向に関連するという結果が示された。
標準用量のドンペリドンおよびゾニサミドと高用量のプラミペキソールとを組み合わせた同時投与により、パーキンソン病または関連するシヌクレイノパチーに罹患している患者５に臨床的に利益をもたらす神経保護効果に関連するタイプの中枢神経系における毒性種の形成の減少を示す脳内のシヌクレインプロセシングを正常化するという、薬物の組み合わせによって誘発される傾向の明確な証拠がもたらされた。
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Claims (15)

  1. 患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（ＰＭＮＤ）の治療における使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のための、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、フルオキセチンおよびその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせたドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  2. 前記ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および前記少なくとも１種の相乗剤が、それぞれ医薬組成物に処方され、それぞれが医薬担体またはビヒクルと混合されている、請求項１に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  3. 前記ドンペリドンまたは薬学的にその許容可能な塩もしくは溶媒和物、および前記少なくとも１種の相乗剤が、医薬担体またはビヒクル、および前記ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と前記少なくとも１種の相乗剤との固定用量の組み合わせを含む医薬組成物に処方される、請求項１に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  4. 前記医薬組成物において、前記ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する量で存在し、前記少なくとも１種の相乗剤が、２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する量のフルオキセチンならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する量のゾニサミドならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される、請求項３に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  5. 前記組成物中の前記スタチンが、５ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチン；および２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロスバスタチンカルシウムである、請求項４に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  6. 前記組成物が、０．１２５ｍｇ～３０００ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量の６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンをさらに含み、前記量が、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、請求項４または５に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  7. 前記医薬組成物、前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項６に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  8. 前記医薬組成物において、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が７．５ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～２５ｍｇ、２０ｍｇ超～２５ｍｇ、および２０．２５ｍｇ～２５ｍｇ～なる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量範囲で存在する、請求項７に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  9. 前記ＰＭＮＤが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体病、レビー小体型アルツハイマー病、多系統萎縮症、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、グルコセレブロシダーゼ変異関連パーキンソン症候群、ハンチントン病、大脳皮質基底核変性症、第１７染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、多発性タウオパチー、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症および家族性アミロイドポリニューロパチーからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または薬剤の調製のためのドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
  10. 医薬担体またはビヒクルとの混合物である、
    （ａ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；
    （ｂ）６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；および
    （ｃ）フルオキセチンおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ゾニサミドおよびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤
    を含む医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が投薬単位形態であり、
    （ａ）前記ドンペリドンが２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量であり；
    （ｂ）前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、
    （ｉ）０．２５ｍｇ～９０ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のラセミ体またはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｉｉ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩、および
    （ｉｉｉ）０．１２５ｍｇ～４５ｍｇプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの（Ｓ）－エナンチオマー量を含む、５０ｍｇ～３０００ｍｇの単位形態当たりの量の（Ｒ）／（Ｓ）－混合物
    からなる群から選択され；かつ
    （ｃ）前記少なくとも１種の相乗剤が、２ｍｇ～９０ｍｇのフルオキセチン塩基に相当する単位形態当たりの量のフルオキセチン、２５ｍｇ～６００ｍｇのゾニサミド遊離酸に相当する単位形態当たりの量のゾニサミド；および０．５ｍｇ～８０ｍｇの量のスタチンからなる群から選択される、
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、
    ４．５ｍｇ超～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量、
    ６ｍｇ超～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量、
    ６．５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量、
    ７．５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量、
    １５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量、および
    ２０．２５ｍｇ～２５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量
    からなる群から選択される単位形態当たりの量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物が投薬単位形態であり、
    （ａ）前記ドンペリドンが、２ｍｇ～１２０ｍｇのドンペリドン塩基に相当する単位形態当たりの量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドンおよびコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され；
    （ｂ）前記６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンが、０．１２５ｍｇ～４５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当する単位形態当たりの量のプラミペキソール塩基およびプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択され；かつ
    （ｃ）前記少なくとも１種の相乗剤が、５ｍｇ～６０ｍｇの単位形態当たりの量のロバスタチン、および２．５ｍｇ～４０ｍｇの単位形態当たりの量のロスバスタチンカルシウムからなる群からで選択される、
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１０～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物、および患者のＰＭＮＤの治療に使用するための説明書を含む、キット。
  15. 患者におけるタンパク質ミスフォールディング神経変性疾患（「ＰＭＮＤ」）を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、ならびにフルオキセチン、ゾニサミドおよびスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の相乗剤と組み合わせてドンペリドン投与することを含む、方法。
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