JP2011518155A5

JP2011518155A5 -

Info

Publication number: JP2011518155A5
Application number: JP2011505027A
Authority: JP
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2012-06-07

Description

一態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を提供する。一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体に投与された場合に約３０分以内に約１μＭを超える局所組織濃度に達する。一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所組織濃度は、被験体に投与された場合に、少なくとも約８時間は、約１０ｎＭを超える濃度で維持される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
（項目２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約３０分以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度で維持される、項目２に記載の製剤。
（項目４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、項目１に記載の製剤。
（項目５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、項目１に記載の製剤：

［式中、Ｒ ^１およびＲ ^２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ _２） _ｍＯＨ、−（ＣＨ _２） _ｍアリール、−（ＣＨ _２） _ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ ^１Ａ）（ＯＲ ^１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ ^１Ａ）（ＮＨＲ ^１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _０〜２ −、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ａ）、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−ＳＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ^１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ^１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ ^１Ｂ；−ＳＲ ^１Ｂ；−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、ＮＨＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＮＨＳＯ _２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−ＳＯ _２ＯＲ ^１Ｂ、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＳＯ _２ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−ＯＳＯ _２Ｒ ^１Ｂまたは脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ ^１およびＲ ^２は一緒になって、脂環式または複素環式部分である、または一緒に、

であり、
Ｒ ^１ＡおよびＲ ^１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１ＣＲ ^１Ｄであり；ここで、Ｒ ^１ＣおよびＲ ^１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ ^１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ ^１Ｃ、−ＮＲ ^１ＣＲ ^１Ｄまたは−ＳＯ _２Ｒ ^１Ｃであり；
Ｒ ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ _２ＯＲ ^３Ａ、−ＣＨ _２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ^３Ａ）、−ＣＨ _２Ｘ ^０であり；Ｒ ^３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ ^３Ａは、Ｒ ^１およびＲ ^２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ ^０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ ^４ＡおよびＲ ^４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ ^Ｂ１、Ｒ ^Ｂ２およびＲ ^Ｅは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ ^１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ ^Ｌ１、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^Ｌ１）＝、＝Ｃ（Ｒ ^Ｌ１）−、−Ｃ（Ｒ ^Ｌ１）（Ｒ ^Ｌ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ ^Ｌ１）、Ｃ（＝ＮＲ ^Ｌ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ） _０〜２；置換もしくは非置換Ｃ _１〜６アルケニリデンまたはＣ _２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ^Ｌ３ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^Ｌ３ −、−ＮＲ ^Ｌ３ＮＲ ^Ｌ４ −、−ＮＲ ^Ｌ３ＮＲ ^Ｌ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ ^Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ ^Ｌ３ＣＯ _２ −、ＮＲ ^Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^Ｌ４ −、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ _２ −、−ＮＲ ^Ｌ３ＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ＮＲ ^Ｌ３、−ＮＲ ^Ｌ３ＳＯ _２ＮＲ ^Ｌ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ ^Ｌ３ −により置き換えられており；Ｒ ^Ｌ３およびＲ ^Ｌ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ ^Ｌ１およびＲ ^Ｌ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲ ^Ｌ１およびＲ ^Ｌ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのいずれかと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
（項目６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、項目５に記載の製剤。

（項目７）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛またはカルシウム塩である、項目５または６に記載の製剤。
（項目８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ−細胞とＩＣＡＭ−１との結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記噴射剤が、フルオロカーボン、アルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、不活性ガス、乾燥空気、通常の空気または泡である、項目１に記載の製剤。
（項目１０）
前記フルオロクロロカーボンが、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）または１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）である、項目９に記載の製剤。
（項目１１）
前記アルカンが、プロパン、ブタン、イソブタン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である、項目９に記載の製剤。
（項目１２）
前記噴射剤が、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在する、項目１に記載の製剤。
（項目１３）
前記製剤が、４．５から７．５の範囲のｐＨを有する、項目１に記載の製剤。
（項目１４）
賦形剤をさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１５）
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤または崩壊剤である、項目１に記載の製剤。
（項目１６）
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、項目１５に記載の製剤。
（項目１７）
前記揮発性液体が、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその混合物である項目１５に記載の製剤。
（項目１８）
局所浸透増強剤をさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１９）
前記局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
前記分散製剤の中央粒径が約１．０から約５．０μｍである、項目１に記載の製剤。
（項目２１）
少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目２２）
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイドまたは免疫調節剤である、項目２１に記載の製剤。
（項目２３）
前記製剤が、メチルパラベン約０．４％ｗ／ｗ；プロピルパラベン約０．０２％ｗ／ｗ；および前記ＬＦＡ−１アンタゴニスト約０．１％から約１０％ｗ／ｗを含む水溶液である、項目１に記載の製剤。
（項目２４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、項目６に記載の製剤。

（項目２５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目２４に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、項目２４に記載の製剤。
（項目２６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目２４に記載の化合物の形態Ａである、項目２５に記載の製剤。
（項目２７）
被験体における炎症性障害または免疫関連障害を治療する方法であって、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含んでおり、被験体に投与された場合に、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する、エアゾール製剤を投与することを含む方法。
（項目２８）
投与後に、投与後約３０分以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が適用された上皮表面の約１０ｍｍ内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体に投与された場合に投与時点から約３０分以内は、約１０ｎＭより高い局所組織濃度を有する、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体に投与された場合に投与時点から約３０分以内は、約１μＭより高い局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は、約１０ｎＭより高く維持される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度は、前記製剤が適用された上皮表面の約１０ｍｍ内である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが直接競合アンタゴニストである、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、項目２７に記載の方法：

［式中、Ｒ ^１およびＲ ^２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ _２） _ｍＯＨ、−（ＣＨ _２） _ｍアリール、−（ＣＨ _２） _ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ ^１Ａ）（ＯＲ ^１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ ^１Ａ）（ＮＨＲ ^１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _０〜２ −、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ａ）、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−ＳＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ^１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ^１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ ^１Ｂ；−ＳＲ ^１Ｂ；−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−ＮＨＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＮＨＳＯ _２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−ＳＯ _２ＯＲ ^１Ｂ、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＳＯ _２ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１Ｂ） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１Ｂ、−ＯＳＯ _２Ｒ ^１Ｂまたは脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ ^１およびＲ ^２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、

であり、
Ｒ ^１ＡおよびＲ ^１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１ＣＲ ^１Ｄであり；ここで、Ｒ ^１ＣおよびＲ ^１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ ^１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ ^１Ｃ、−ＮＲ ^１ＣＲ ^１Ｄまたは−ＳＯ _２Ｒ ^１Ｃであり；
Ｒ ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ^３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ _２ＯＲ ^３Ａ、−ＣＨ _２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ^３Ａ）、−ＣＨ _２Ｘ ^０であり；Ｒ ^３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ ^３Ａは、Ｒ ^１およびＲ ^２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ ^０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ ^４ＡおよびＲ ^４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ ^Ｂ１、Ｒ ^Ｂ２およびＲ ^Ｅは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ ^１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ ^Ｌ１、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^Ｌ１）＝、＝Ｃ（Ｒ ^Ｌ１）−、−Ｃ（Ｒ ^Ｌ１）（Ｒ ^Ｌ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ ^Ｌ１）、Ｃ（＝ＮＲ ^Ｌ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ） _０〜２；置換もしくは非置換Ｃ _１〜６アルケニリデンまたはＣ _２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ^Ｌ３ −、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^Ｌ３ −、−ＮＲ ^Ｌ３ＮＲ ^Ｌ４ −、−ＮＲ ^Ｌ３ＮＲ ^Ｌ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ ^Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ ^Ｌ３ＣＯ _２ −、ＮＲ ^Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^Ｌ４ −、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ _２ −、−ＮＲ ^Ｌ３ＳＯ _２ −、−ＳＯ _２ＮＲ ^Ｌ３、−ＮＲ ^Ｌ３ＳＯ _２ＮＲ ^Ｌ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ ^Ｌ３ −により置き換えられており；Ｒ ^Ｌ３およびＲ ^Ｌ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ ^Ｌ１およびＲ ^Ｌ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲ ^Ｌ１およびＲ ^Ｌ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのいずれかと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
（項目３５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、項目３４に記載の方法。

（項目３６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、項目３５に記載の方法。

（項目３７）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目３６に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅまたは非晶質形態のいずれかである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目３７に記載の化合物の形態Ａである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞とＩＣＡＭ−１との結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、項目２７に記載の方法。
（項目４０）
前記分散製剤の中央粒径が約１．０から約５．０μｍである、項目２７に記載の方法。
（項目４１）
前記製剤を、皮膚、眼、口、鼻、膣粘膜または肛門粘膜に適用する、項目２７に記載の方法。
（項目４２）
前記噴射剤が、フルオロカーボン、アルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、不活性ガス、乾燥空気、通常の空気または泡である、項目２７に記載の方法。
（項目４３）
前記フルオロクロロカーボンが、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）または１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記アルカンガスが、プロパン、ブタン、イソブタン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記噴射剤が、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在する、項目２７に記載の方法。
（項目４６）
賦形剤をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目４７）
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤または崩壊剤である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記製剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである界面活性剤を含む、項目２７に記載の方法。
（項目４９）
前記揮発性液体が、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその混合物である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記エアゾール製剤が少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目５１）
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤または抗ウイルス剤である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記製剤がネブライザーにより投与される、項目２７に記載の方法。
（項目５３）
前記ネブライザーが、噴霧式、ジェット、超音波、電子または振動多孔性プレートネブライザーである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記製剤が、加圧定量噴霧ユニットにより投与される、項目２７に記載の方法。
（項目５５）
前記炎症性障害または免疫障害が、眼内炎症、眼周囲炎症、眼表面炎症、角結膜炎、乾性角結膜炎（ＫＣＳ、別名ドライアイ）、シェーグレン症候群の患者でのＫＣＳ、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、コンタクトレンズの装着による眼の炎症、コンタクトレンズの装着による角膜の炎症、コンタクトレンズの装着による眼周囲組織の炎症、手術後の眼の炎症、眼内炎症、網膜炎、浮腫、網膜障害、角膜炎症、グレーブス病（バセドウ病）またはグレーブス眼症である、項目２７に記載の方法。
（項目５６）
前記炎症性障害または免疫障害が、乾癬、刺激性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的に媒介される障害の皮膚発現、脱毛症、円形脱毛症、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、瘢痕形成、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、腎臓移植による炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛または膵島細胞移植炎症である、項目２７に記載の方法。
（項目５７）
項目１に記載の製剤を含有する密閉コンテナを含むエアゾールデバイス。
（項目５８）
前記デバイスが定量噴霧吸入器である、項目５７に記載のエアゾールデバイス。
（項目５９）
前記デバイスがネブライザーである、項目５７に記載のエアゾールデバイス。
（項目６０）
項目１に記載の製剤を含有するバイアル。
（項目６１）
項目６０に記載のバイアルを含有する定量噴霧吸入器。

Claims

ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約３０分以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、請求項１に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度で維持される、請求項２に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、請求項１に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、請求項１に記載の医薬製剤：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｍアリール、−（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ^１Ａ）（ＯＲ^１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ^１Ａ）（ＮＨＲ^１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１Ａ）、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ^１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ^１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^１Ｅ）−Ｎ（Ｒ^１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ^１Ｂ；−ＳＲ^１Ｂ；−Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１Ｂ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１Ｂ、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−ＮＨＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^１Ｂ、−ＳＯ_２ＯＲ^１Ｂ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−ＳＯ_２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１Ｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^１Ｂ、−ＯＳＯ_２Ｒ^１Ｂまたは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒になって、脂環式または複素環式部分である、または一緒に、

であり、
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄであり；ここで、Ｒ^１ＣおよびＲ^１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ^１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＣＲ^１Ｄまたは−ＳＯ_２Ｒ^１Ｃであり；
Ｒ^３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ_２ＯＲ^３Ａ、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３Ａ）、−ＣＨ_２Ｘ^０であり；Ｒ^３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ^３Ａは、Ｒ^１およびＲ^２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ^０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２およびＲ^Ｅは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ^１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^Ｌ１、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^Ｌ１）＝、＝Ｃ（Ｒ^Ｌ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｌ１）（Ｒ^Ｌ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^Ｌ１）、Ｃ（＝ＮＲ^Ｌ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）_０〜２；置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルケニリデンまたはＣ_２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ３−、−ＮＲ^Ｌ３ＮＲ^Ｌ４−、−ＮＲ^Ｌ３ＮＲ^Ｌ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ^Ｌ３ＣＯ_２−、ＮＲ^Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｌ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^Ｌ３ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ３、−ＮＲ^Ｌ３ＳＯ_２ＮＲ^Ｌ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^Ｌ３−により置き換えられており；Ｒ^Ｌ３およびＲ^Ｌ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ^Ｌ１およびＲ^Ｌ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲ^Ｌ１およびＲ^Ｌ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式のうちの１つを有する、請求項５に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛またはカルシウム塩である、請求項５または６に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ−細胞とＩＣＡＭ−１との結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項１に記載の医薬製剤。
前記噴射剤が、フルオロカーボン、アルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、不活性ガス、乾燥空気、通常の空気または泡である、請求項１に記載の医薬製剤。
前記フルオロクロロカーボンが、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）または１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）である、請求項９に記載の医薬製剤。
前記アルカンが、プロパン、ブタン、イソブタン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である、請求項９に記載の医薬製剤。
前記噴射剤が、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
前記医薬製剤が、４．５から７．５の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬製剤。
賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤または崩壊剤である、請求項１４に記載の医薬製剤。
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、請求項１５に記載の医薬製剤。
前記揮発性液体が、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその混合物である請求項１５に記載の医薬製剤。
局所浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
前記局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、請求項１８に記載の医薬製剤。
前記医薬製剤の中央粒径が約１．０から約５．０μｍである、請求項１に記載の医薬製剤。
少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイドまたは免疫調節剤である、請求項２１に記載の医薬製剤。
前記医薬製剤が、メチルパラベン約０．４％ｗ／ｗ；プロピルパラベン約０．０２％ｗ／ｗ；および前記ＬＦＡ−１アンタゴニスト約０．１％から約１０％ｗ／ｗを含む水溶液である、請求項１に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、請求項６に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２４に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項２４に記載の医薬製剤。
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２４に記載の化合物の形態Ａである、請求項２５に記載の医薬製剤。
請求項１に記載の医薬製剤を含有する密閉コンテナを含むエアゾールデバイス。
前記デバイスが定量噴霧吸入器である、請求項２７に記載のエアゾールデバイス。
前記デバイスがネブライザーである、請求項２７に記載のエアゾールデバイス。
請求項１に記載の医薬製剤を含有するバイアル。
請求項３０に記載のバイアルを含有する定量噴霧吸入器。