KR20180040699A - 신규한 어닐링된 벤즈아미드 - Google Patents

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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

[화학식 (I)]
Figure pct00088

본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물[상기 화학식 (I)에서, R1, R2 및 Z-는 본 명세서에 나타낸 의미들 중 하나를 갖는다] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 의약 조합물에 관한 것이다.

Description

신규한 어닐링된 벤즈아미드
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
[상기 화학식 (I)에서, R1, R2 및 Z-는 본 명세서에 나타낸 의미들 중 하나를 갖는다] 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 의약으로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 의약 조합물에 관한 것이다.
WO2011079087, WO2015007516, WO2015007519, 및 WO2015007517은 ENaC(Epithelial Sodium Channel: 상피세포 나트륨 채널) 억제제 활성을 보여주는 관련 구조의 3,5-디아미노-6-할로-피라진-2-카르복실산의 아미드를 개시한다.
베난지(Venanzi)는 아밀로라이드의 피라진 모이어티 및 이의 유사체의 5 위치의 아미노 그룹이 ENaC를 갖는 차단 복합체의 안정성에 필수적임을 교시한다(Venanzi et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35 (9), 1643-1649).
본 발명의 과제는 상피세포 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 병리생리학적 프로세스의 치료를 위한, 특히 폐 및 기도의 치료를 위한 치료학적 사용을 위한 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 화합물은 ENaC의 잠재적 억제제이어야만 한다. 유싱 챔버(Ussing Chamber) 검정에서 측정된 적합한 IC50 값은 전형적으로 30nM 미만이다.
추가로, 이러한 화합물은 국부적 폐 치료에 이로운 낮은 투과성을 나타내야만 한다. CALU-3 세포 검정에서 측정된 적합한 투과성 값은 전형적으로 6 x 10-7cm/s 미만이다.
추가로, 이러한 화합물은 수성 용액의 흡입에 의한 투여에 이로운 수성 매체에서의 높은 용해도를 가져야만 한다. 생리학적으로 허용가능한 pH 값을 갖는 수성 완충액에서의 적합한 용해도 값은 2% 이상이다.
추가로, 이러한 화합물은 수성 용액의 흡입에 의한 투여에 이로운 수성 매체에서의 높은 가수분해 안정성을 가져야만 한다.
추가로, 이러한 화합물은 국부 투여시 폐에서의 생체내 물 재흡수를 억제해야만 한다. 본 발명의 화합물의 약리학적 활성 용량의 국부적 폐 투여는 혈장 알도스테론 수준을 증가시키지 않거나 단지 낮은 정도로만 증가시켜야만 한다.
놀랍게도, 피라진 모이어티의 5 위치에 아미노 그룹을 갖지 않는 청구된 3-아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 유도체는 잠재적 ENaC 억제제이고, 또한 상기 개요된 추가의 특성들을 가짐이 발견되었다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물,
[화학식 (I)]
Figure pct00002
[상기 화학식 (I)에서,
R1 및 R2는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6-알킬은 하이드록실, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, 모르폴린-4-일 및 디메틸포스피노일메톡시로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체를 지닐 수 있고, 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소, 미치환 C1-C6-알킬 및 1개의 하이드록실 치환체를 지니는 C1-C6-알킬과 상이하거나;
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 부착되어 피페리딘, 피페라진 및 1,4-디아제판으로부터 선택되는 헤테로환식 모이어티를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로환식 모이어티는 C1-C4-알킬, 디메틸포스피노일-C1-C4-알킬 및 NRaRb로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-C4-알킬 및 C(O)CH2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rc 및 Rd는 수소 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록시드, 하이드로겐설페이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다];
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상피세포 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 병리생리학적 프로세스의 치료에, 특히 폐 및 기도의 치료에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 호흡기 질환 또는 병(complaints) 및 기도의 알레르기성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균성 또는 바이러스성 감염 또는 진균 또는 기생충에 의해 야기되는 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지 확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염, 만성 부비동염, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-항트립신 결핍증, 기침, 폐 기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과민성 기도, 비강 폴립, 폐 부종, 상이한 기원의 폐렴, 및 건조한 눈으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 정의되는 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 정의된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에 추가의 활성 물질로서 추가의 ENaC 억제제, 베타모방체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1 항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, SYK-억제제, 낭성 섬유증 막관통 조절제(CFTR)의 교정제(corrector) 및 CFTR 증강제(potentiator) 또는 이들의 이중 또는 삼중 조합물의 범주로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 의약 조합물에 관한 것이다.
용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되어 있지 않은 용어들은 본 개시의 관점 및 맥락에서 당해 분야 숙련가에 의해 이들에게 제공될 수 있는 의미가 제공되어야만 한다. 그러나, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 구체화되지 않는 한, 하기 용어들은 나타내어진 의미를 갖고, 하기 규칙이 준수된다.
하기 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 보통 해당 그룹의 앞에 구체화되어 있고, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다.
일반적으로 HO, H2N, OS, O2S, NC(시아노), HOOC, 또는 F3C 등과 같은 단일 그룹에서, 당해 분야 숙련가는 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 볼 수 있다. 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 조합된 그룹들의 경우, 말단 용어는 라디칼 부착점을 나타내고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬-그룹에 결합되어 있는 아릴기를 의미하고, 이의 후자는 상기 치환체가 부착되어 있는 코어 또는 그룹에 결합되어 있다.
본 발명의 화합물이 화학적 명칭의 형태로 그리고 화학식으로서 묘사되는 경우, 임의의 불일치가 있을 경우 상기 화학식이 우선할 것이다.
하기 용어들 중 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우에 서로 독립적으로 상기 주어진 의미들 중 하나를 갖는다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 본 발명에 따르면 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성체(tautomer) 및 모든 입체(stereo), 광학(optical) 및 기하(geometrical) 이성체(예를 들면, 거울상 이성체(enantiomer), 부분 입체 이성체(diastereomer), E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체(racemate), 및 별개의 거울상 이성체들의 상이한 비율의 혼합물, 부분 입체 이성체들의 혼합물, 또는 이러한 이성체들 및 거울상 이성체들이 존재하는 상기 형태들 중 임의의 것들의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및 이들의 용매화물, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용해화물을 포함하는 수화물을 포함할 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 그룹으로부터의 선택으로 대체되고, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 상기 치환은 안정한 화합물을 초래한다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 표현 "예방(prevention)", "프로필락시스(prophylaxis)", "프로필락시스적 치료" 또는 "예방적 치료"는 동의어로, 그리고 특히 상기 병태 또는 상응하는 과거력(anamnesis)에 대한 상승된 위험, 예를 들면, 당뇨병 또는 비만과 같은 대사 장애 또는 본원에 언급된 다른 장애를 발병할 상승된 위험을 갖는 환자에서, 본원에 앞서 언급된 병태를 발병할 위험이 감소된다는 점에서 이해되어야만 한다. 따라서, 본원에서 사용되는 표현 "질환의 예방"는 질환의 임상학적 개시 이전에 질환을 발병할 위험이 있는 개체의 관리 및 보살핌(care)를 의미한다. 본 발명의 목적은 질환, 병태 또는 장애의 발병을 퇴치하는 것이고, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하거나 지연시키고 관련된 질환, 병태 또는 장애의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 상기 예방적 치료의 성공은 예방적 치료 부재의 동등한 환자 집단과 비교하여 이러한 병태에 대한 위험이 있는 환자 집단 내에서의 상기 병태의 감소된 발병율에 의해 통계학적으로 반영된다.
표현 "치료" 또는 "치료요법"은, 병태 및 이의 중증도에 따라, 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 증상적 치료 또는 병태를 역전(reverse)시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 가능한 한 징후의 진행을 지연시키기 위한 가벼운(casual) 치료를 포함하는, 이미 발병된 하나 이상의 상기 병태들을 명백한 급성 또는 만성 형태로 갖는 환자의 치료학적 치료를 의미한다. 따라서, 본원에 사용되는 표현 "질환의 치료"는 발병된 질환, 병태 또는 장애를 갖는 환자의 관리 및 보살핌을 의미한다. 치료의 목적은 질환, 병태 또는 장애를 퇴치하는 것이다. 치료는 질환, 병태 또는 장애를 제거하거나 제어하고 질환, 병태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증을 완화시키기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과의 접촉시에 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비(benefit/risk ratio)에 상응하는 이들 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형(dosage form)을 나타내는 것으로 사용된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이들의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약리학적으로 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 이러한 염으로는 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 수산화 칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디-에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 라이신, 수산화 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화 아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데카노산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리신, 글리콜산, 헥사노산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 라이신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산 유래의 염들이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연 등과 같은 금속 유래의 양이온을 이용하여 형성될 수 있다(또한, 문헌[Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19]을 참조한다).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 양이온 그룹 및 임의로 추가의 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 다른 염 형태를 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 반대 이온(counterion)은 일반적으로 이온 교환 크로마토그래피에 의해 교환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 상기 언급된 것들 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로아세테이트염)도 본 발명의 부분으로서 포함된다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환상(acyclic), 포화된, 분지형(branched) 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 본원에 사용되는 용어 C1-4-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, 및 H3C-C(CH3)2-을 포함한다.
구조와 이들의 명명 사이에 모순이 있는 경우 구조가 우선해야 한다.
바람직한 실시형태들
본 발명의 한 특정 실시형태는 청구항 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 이소부틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(디메틸포스피노일메톡시)에틸 및 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥스-1-일로부터 독립적으로 선택되는, 청구항 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2가 질소 원자와 함께 부착되어
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 및
Figure pct00010
로부터 선택되는 모이어티를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2 중 적어도 하나가 C1 -6-알킬로부터 선택되고, 여기서, C1 -6-알킬은 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노 및 모르폴린-4-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지니는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2가 질소 원자와 함께 부착되어 피페리딘, 피페라진 및 1,4-디아제판으로부터 선택되는 헤테로환식 모이어티를 형성하고, 여기서, 피페리딘은 NRaRb로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지니고, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-C4-알킬 및 C(O)CH2RcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rc 및 Rd는 수소 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 피페라진 또는 1,4-디아제판은 C1-C4-알킬 및 디메틸포스피노일-C1-C4-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지니는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2 중 적어도 하나가 C1-C6-알킬이고, 여기서, C1-C6-알킬은 디-C1-C4-알킬아미노 및 모르폴린-4-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지니는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2가 질소 원자와 함께 부착되어 피페리딘, 피페라진 및 1,4-디아제판으로부터 선택되는 헤테로환식 모이어티를 형성하고, 여기서, 피페리딘은 NRaRb로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지니고, 여기서, Ra 및 Rb는 C1-C4-알킬 및 C(O)CH2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rc 및 Rd는 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 피페라진 또는 1,4-디아제판은 C1-C4-알킬 및 디메틸포스피노일-C1-C4-알킬로부터 선택되는 질소 결합된 치환체를 지니는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2 중 적어도 하나가 C2-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서, C2-C6-알킬은 디메틸포스피노일메톡시 치환체를 지니는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 R1 및 R2가 질소 원자와 함께 부착되어 피페리딘, 피페라진 및 1,4-디아제판으로부터 선택되는 헤테로환식 모이어티를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로환식 모이어티는 디메틸포스피노일-C1-C4-알킬 치환체를 지니는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 Z-가 클로라이드 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
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Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
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,
Figure pct00020
,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 적어도 150의 위상학적 극성 표면적(TPSA: topological polar surface area) 값을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "위상학적 극성 표면적"은 문헌[Ertl P. et al., J. Med. Chem, 43 (2000), 3714-3717]에 단편 기반 PSA에 대해 개시되어 있는 바와 같이 계산된 값을 말한다. 화학식 (I)의 적합한 화합물은 보통 150 내지 250의 범위 내의 TPSA 값을 가질 것이다. 이러한 화합물은 특히
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 및
Figure pct00035
로부터 선택되는 화합물이다.
상기 정의된 치환체들 중 임의의 것은 서로 결합하여 상기 구체적으로 예시되지 않은 추가의 화합물을 형성할 수 있다. 본원에 정의된 치환체들 중 적어도 2, 3, 또는 4개가 본원에 정의된 특정 또는 바람직한 의미 중 하나를 갖는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
제조
하기 방법들은 일반 화학식 (I)의 화합물을 제조하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기술되어 있는 합성 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 기능성 그룹 보호 및 탈보호 단계를 위한 일반적 방법은 예를 들면, 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, Inc]에 기술되어 있다. 바람직하게, 상기 화합물은 본원에 이후에 보다 완전하게 설명되는 방법과 유사하게, 특히 실험 섹션에 기술되는 바와 같이 수득된다.
Figure pct00036
일반 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 커플링 시약 HATU를 가하여 산 중간체(IV.1)(이의 합성은 본원의 이후에 기술된다), 및 일반 화학식 (II)의 아민으로부터의 표준 아미드화 절차에 의해 제조될 수 있다. 당해 분야 숙련가에게 명백하게, 반대 이온 Z-는 합성 및 정제의 조건에 따라 (IV.1) 및 (I)가 상이할 수 있다. 또한, 화합물 (IV.1)은 대안으로 이의 양쪽성 이온(zwitterion) 형태로(즉, 탈양성자화되는(deprotonated) 카르복실레이트 그룹의 존재 및 반대 이온 Z-의 부재 하에) 적용될 수 있다.
아민 (II)은 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기술되어 있는 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 아민 (II)의 치환체 R1 및 R2의 범위는 일반 화학식 (I)의 화합물에 대해 청구되는 범위를 초과할 수 있다. 화합물 (II)에서의 R1 및 R2는 예를 들면, 아미드화 단계에 필요하거나 유리한 보호 그룹을 지닐 수 있다. R1 및 R2는 후속적 합성 단계에서 예를 들면, 탈보호 및/또는 아미드화 반응을 통해 변형될 수 있다.
본원에 앞서 정의된 화학식 (I)의 화합물은 음이온 Z-를 함유하는 염이다. 이들 음이온 Z-는 합성 또는 정제로부터 유도되거나 또는 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있는 방법에 의해 한 음이온 종으로부터 다른 적합한 음이온 종으로 변경될 수 있다. 이러한 방법의 예로는 예를 들면, 이온 교환 수지를 이용하는 이온 교환 또는 다른, 보통 보다 강한 산을 이용하는 이의 염으로부터의 산 반대 이온의 치환(displacement)이 있다. 예를 들면, 물, 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 Z-가 CF3COO-인 본원에 앞서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 HCl로 처리하는 것은 Z-가 Cl-인 본원에 앞서 정의된 화학식 1의 화합물을 생성시킬 수 있다.
본원에 앞서 정의된 화학식 (I)의 소정 화합물은 약제학적 사용을 위해 추가로 이의 염으로, 특히 무기 또는 유기산 및 염기와 함께 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 그룹을 함유할 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 산으로는 예를 들면, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다. 상응하는 프로세스는 숙련가에게 공지되어 있다.
또한, 하나 이상의 입체 이성체가 존재할 수 있는 경우, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 일반 화학식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체는 혼합물로서 수득되고, 이어서, 이들의 입체 이성체, 예를 들면, 거울상 이성체 및/또는 부분 입체 이성체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스(cis)/트랜스(trans) 혼합물은 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 라세미 혼합물은 이들의 거울상 이성체로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있다. 라세미체로서 발생하는 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 일반 화학식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체는 그 자체로 공지되어 있는 방법(참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)에 의해 이들의 광학적 대장체(optical antipode)로 분리될 수 있고, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 일반 화학식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체는 그 자체로 공지되어 있는 방법을 이용하여, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화(fractional crystallization)에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 이들의 부분 입체 이성체로 분해될 수 있고, 이들 화합물이 라세미체 형태로 수득되는 경우, 이들은 후속적으로 상기 언급된 바와 같은 거울상 이성체로 분해될 수 있다.
라세미체는 바람직하게는 키랄 상(chiral phase)의 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해 또는 라세미 화합물과의 에스테르 또는 아미드와 같은 유도체 또는 염을 형성하는 광학적 활성 물질과 반응시킴으로써 분해된다. 염은 염기성 화합물에 대한 거울상 이성체적으로 순수한 산으로 그리고 산성 화합물에 대한 거울상 이성체적으로 순수한 염기로 이루어질 수 있다. 부분 입체 이성체 유도체는 거울상 이성체적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들면, 산, 이들의 활성화된 유도체 또는 알콜로 이루어진다. 이로써 얻어진 염 또는 유도체의 부분 입체 이성체 혼합물의 분리는 이들의 상이한 물리-화학적 특성의 이점, 예를 들면, 용해도 차이를 취함으로써 달성될 수 있고; 유리 대장체는 적합한 제제(agent)의 작용에 의해 순수한 부분 입체 이성체 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해 흔히 사용되는 광학적 활성 산은 예를 들면, 디벤조일타르타르산, 디톨로일타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D 및 L 형태이다. 보조 잔기로서 적용할 수 있는 광학적 활성 알콜은 예를 들면 (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중의 광학적 활성 아실 그룹은 예를 들면 (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카르보닐일 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 그 자체로 공지되어 있는 방식으로, 예를 들면, 감압 하에 용매를 증류제거하고 적합한 용매로부터 수득된 잔류물을 재결정화하거나 또는 통상적인 정제 방법들 중 하나, 예를 들면, 적합한 지지체 재료 상의 컬럼 크로마토그래피를 행함으로써 단리되고 정제된다.
본 발명에 따른 화합물은 이어지는 실시예에 기술되는 방법을 이용하여 유리하게 수득할 수 있고, 이는 또한 이러한 목적을 위해 그/그녀의 전문 지식으로부터 숙련가에게 공지되어 있는 방법과 조합될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 추가의 화합물의 제조가 하기 실시예에서 명확하게 기술되어 있지 않은 본 발명에 따른 추가의 화합물은 실시예와 유사하게 또는 비슷하게 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 이의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 원리를 예시의 방식으로 설명하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
화합물의 염 형태가 구체화되어 있지 않은 경우, 해당 화합물은 화학적 구조, 합성 조건, 및 적용된 정제 및 정밀검사(workup)의 프로세스에 따라 유리 염기 또는 염 또는 양쪽성 이온으로서 존재할 수 있다. 숙련가는 해당 화합물이 소정 염 형태에 한정되는 것은 아님을 이해할 것이다. 화합물의 염 형태가 구체화되어 있는 경우, 반대 이온의 화학량론은 보통 생략된다. 다중 하전된 반대 이온의 경우 숙련가는 생성된 염 형태가 하전되지 않아 상응하는 화학량론을 유도함을 이해할 것이다. 숙련가는 해당 화합물이 단일 염 형태에 한정되는 것은 아니고 이염(disalts), 삼염(trisalts) 또는 다른 화합물 : 반대 이온 화학량론으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 숙련가는 이러한 화합물이 합성 조건, 및 적용된 정제 및 정밀검사의 프로세스에 따라 예상치 않게 상이한 반대 이온을 갖는 염으로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 단지 수율 결정의 목적만을 위해서, 반대 이온 및 화합물 : 반대 이온 화학량론의 성질에 대한 추정이 (주어진 화학식에 나타난 바와 같이) 이루어진다.
중간체의 합성
하기 중간체 I는 하기 표에 제공된 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00037
중간체 II.1
Figure pct00038
중간체 I.1(6.00g; 19.6mmol), 중간체 I.2(6.46g; 19.6mmol) 및 DMF(20ml)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염수로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시킨다. 생성된 고체를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과 제거하고, 건조시킨다.
중간체 III.1
Figure pct00039
중간체 II.1(7.57g; 16.7mmol) 및 ACN(70ml)의 혼합물에 요오도에탄(66.7ml, 835mmol)을 나누어 부가한다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 이어서 증발 건조시킨다. 잔류물을 톨루엔 중에 현탁시키고, 다시 증발 건조시킨다.
중간체 IV.1
Figure pct00040
중간체 III.1(6.00g; 10.0mmol) 및 염산(디옥산 중의 4M; 75ml; 300mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 톨루엔 중에 현탁시키고, 다시 증발 건조시킨다.
중간체 V.1
Figure pct00041
단계 1:
산 중간체 IV.1(100mg; 0.455mmol), 아민 4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘(110mg; 0.549mmol), 트리에틸아민(170㎕; 1.23mmol) 및 DMF(4.0ml)의 혼합물에 HATU(215mg; 0.565mmol)를 부가한다. 상기 혼합물을 r.t.에서 2h 동안 교반하고, 이어서 증발시킨다. 잔류물을 RP-HPLC(C18; 물-ACN-TFA)에 의해 정제한다.
단계 2:
단계 1로부터 수득된 중간체를 DCM/TFA(3:1) 중에서 r.t.에서 1h 동안 교반하고, 이어서 증발시킨다.
단계 3:
단계 2로부터 수득된 중간체를 메탄올성 HCl 중에 용해시키고, 증발 건조시킨다.
C23H30ClN8O2 x HCl x Cl ESI 질량 스펙트럼: m/z = 485 [M]+
HPLC 분석: RT = 0.51 min(HPLC 방법 A)
실시예의 합성
하기 예시 화합물은 명시된 바와 같이 각각의 산 및 아민으로부터의 중간체 V.1의 합성에 대해 기술된 절차에 따라 제조한다. 적용된 조건에 따라, 합성물은 예상치 않게 다른 반대 이온 화학량론 또는 다른 염 형태를 수득할 수 있다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
분석 방법 및 분취용 크로마토그래피(PREPARATIVE CHROMATOGRAPHY)
일반적으로, 제조된 화합물에 대한 1H-NMR 및 질량 스펙트럼이 얻어졌다. 주어진 질량 피크(예를 들면, (M)+, (M+H)+, (M+HCOO)-)는 단일동위성 분자량을 말한다.
분취용 HPLC:
정상상(Stationary phase)(달리 언급되지 않는 한): XBridge C18; 10㎛ 또는 SunFire C18; 10㎛(둘 다 waters 유래, www.waters.com)
분석적 HPLC/MS 방법
제공되는 HPLC 체류 시간은 하기 파라미터들 하에서 측정한다.
HPLC 방법 A
Figure pct00047
HPLC 방법 B
Figure pct00048
HPLC 방법 C
Figure pct00049
HPLC 방법 D
Figure pct00050
HPLC 방법 E
Figure pct00051
HPLC 방법 F
Figure pct00052
하기 약어들은 상기 및 본원에서 이후에 사용된다:
ACN 아세토니트릴
Aq. 수성
BOC tert-부톡시카르보닐
Cbz 카르보벤질옥시
CH 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
EE 에틸 아세테이트
Eq. 몰 당량
ESI 전자분무 이온화
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
KOH 수산화 칼륨
l 리터
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M mol/l
Min 분
Mp 융점
NaOH 수산화 나트륨
n.d. 측정되지 않음
NMP N-메틸피롤리돈
Pd/C 차콜 상의 팔라듐
r.t. 주위 온도(약 20℃)
RT 체류 시간
TBME 메틸 tert-부틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
약리학적 시험 방법
상기 주어진 예시 화합물의 IC50 값은 유싱 챔버 검정으로 측정하였다.
유싱 챔버: 마우스 신장 M-1 세포를 폴리에스테르 트랜스웰(transwell) 필터 상에서 5% FCS 및 5μM 덱사메타손을 함유하는 DMEM에서 10 내지 12일 동안 배양하였다. 필터를 유싱 챔버 시스템에 맞는 테플론-코팅된 웰-플레이트에 삽입하였다. 측정하기 전에 M-1 세포의 배지를 Caco-2 수송 완충액(Invitrogen, Germany)으로 대체하였다. 측정 동안, 유싱 챔버 온도는 37℃로 유지되었다. 단락 회로 전류(I_sc)는 데이터 획득 및 분석을 위해 소프트웨어 패키지 Lab View를 사용하여 전압-클램프 방식으로 측정되었다. 상피 전기 저항(TEER: transepithelial electrical resistance)은 5초마다 ±5mV의 전압 단계의 적용에 의해 측정되었다. 화합물은 3μM의 최종 농도 또는 증가하는 농도(1-3-10μM)로 정점(apical) 용액에 투여되었다. 각 실험의 종료시, 아밀로라이드 민감성 I_SC는 3μM 아밀로라이드를 정점 구획(compartment)에 부가함으로써 측정하였다. 그 결과는 아밀로라이드 효과의 백분율의 억제로서 또는 IC50으로서 표현된다.
상기 주어진 예시 화합물을 이용하여, 유싱 챔버 검정에서 하기 IC50 값을 측정하였다:
Figure pct00053
Figure pct00054
CALU-3 세포에서의 투과성:
폐 상피를 통과하는 화합물의 잠재성에 대한 정보를 제공하기 위해 투과가능한 필터 지지체 상에 성장된 극성의(polarized) 컨플루언트(confluent) CALU-3 세포 단층을 가로지르는 투과성 측정을 사용한다. 정점-대-기저(AB) 및 기저-대-정점(BA) 수송 방향으로 CALU-3 세포 단층을 가로지르는 화합물의 겉보기 투과성 계수(Papp)가 측정된다(pH 7.4, 37℃). AB 투과성(Papp, AB)은 폐 내강에서 혈액으로의 약물 흡수를 나타내고, Calu-3 세포뿐만 아니라 폐 상피 세포는 P-gp와 같은 유출 수송체를 발현하지 않지만 흡수 수송체는 발현될 수 있으므로 BA 투과성(Papp, BA)은 주로 수동적 투과성을 통해 혈액으로부터 폐 내강으로 약물을 수송한다.
CALU-3 세포(1-2 x 105 세포/1㎠ 면적)를 필터 삽입물(Costar 트랜스웰 폴리카보네이트 필터, 0.4㎛ 공극 크기) 상에 씨딩하고, 단단한 단층이 형성될 때까지 배양한다(10 내지 12일 동안, DMEM). 목적하는 화합물을 적절한 용매(DMSO, 10mM 스톡 용액)에 용해시킨다. 스톡 용액을 HTP-4 완충액(128.13mM NaCl, 5.36mM KCl, 1mM MgSO4, 1.8mM CaCl2, 4.17mM NaHCO3, 1.19mM Na2HPO4 x 7H2O, 0.41mM NaH3PO4xH2O, 15mM HEPES, 20mM 글루코스, 0.25% BSA, pH 7.4)으로 희석시켜 수송 용액(10μM 화합물, 최종 DMSO <= 0.5%)을 제조하였다. 수송 용액(TL)은 A-B 또는 B-A 투과성을 측정하기 위해 각각 정점 또는 기저외측(basolateral) 공여자측에 적용한다(3개의 필터 복제물). 수용자측은 공여자측과 동일한 완충액을 함유한다. 적응 30분 후, 샘플을 시작시 t0 = 0분 및 실험 종료시 tn = 90분에 공여자로부터, 그리고 0, 30, 60 및 90분째에 수신기 챔버로부터 수집한다. 제거된 체적을 HTP-4 완충액으로 보충한다. 샘플 중의 화합물 농도는 HPLC-MS/MS 또는 섬광 계수기에 의해 측정한다. 투과성 계수(Papp) 및 유출 비는 Papp[cm/s] = (수용자 농도[nM] * 수용자 체적[mL]/시간 간격[sec])*(1/필터 면적)*(1/공여자 농도[nM])에 따라 계산한다.
상기 주어진 예시 화합물을 이용하여, CALU-3 세포 검정에서 하기 투과성 값을 측정하였다:
Figure pct00055
Figure pct00056
징후
발견된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 치료학적 분야에서의 이들의 광범위한 적용을 특징으로 한다. 화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물이 바람직하게는 ENaC 억제제로서의 이들의 약제학적 효능으로 인하여 적합한 이들 용도에 대한 특별한 언급이 이루어져야만 한다. 그 예로는 호흡기 질환 또는 병, 기도의 알레르기성 질환 또는 건조한 눈이 포함된다.
기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐쇄성 질환을 동반하는 기도의 질환 및 폐의 질환의 예방 및 치료에 대한 특별한 언급이 이루어져야만 한다. 그 예로는 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 기침, 폐 기종, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부병, 과민성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐렴, 소아성 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 곤란 증후군), 기관지 부종, 폐 부종, 기관지염, 폐렴, 또는 흡인, 독성 가스의 흡입, 또는 기관지염과 같은 각종 원인에 의해 유발되는 간질성 폐렴, 심부전의 결과로서의 폐렴 또는 간질성 폐렴, 방사선, 화학 치료요법, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 또는 알파1-항트립신 결핍증이 포함된다.
특히 바람직하게, 본 발명은 폐를 포함하는 상기도관 및 하기도관의 염증성 또는 폐쇄성 질환, 예를 들면, 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지 확장증, 낭성 섬유증, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염 및 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 낭성 섬유증, 특히 COPD, 만성 기관지염, 천식 및 낭성 섬유증과 같은 염증성 및 폐쇄성 질환의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 당연히 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당해 분야 숙련가들에게 공지되어 있는 인자들에 의존할 것이다. 어떠한 경우라도, 조합물은 환자의 고유한 병태에 기초하여 약제학적 유효량을 전달하는 것을 가능하게 하는 용량 및 방식으로 투여될 것이다.
조합물
화학식 (I)의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 필요에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 다른 약리학적 활성 물질과 조합하여 사용할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 바람직하게는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 이외에, 추가의 활성 물질로서, 추가의 ENaC 억제제, 베타모방체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, SYK-억제제, 낭성 섬유증 막관통 조절제(CFTR)의 교정제 및 CFTR 증강제 또는 이들의 이중 또는 삼중 조합물의 범주로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 의약 조합물에 관한 것이다.
제형
투여에 적합한 형태는 예를 들면, 흡입가능한 분말 또는 에어로졸(aerosol)이다. 각각의 경우에 약제학적으로 유효한 화합물(들)의 함량은 총 조성물의 0.2 내지 50wt%, 바람직하게는 0.5 내지 25wt%의 범위 내, 즉, 본원의 이후에 구체화되는 용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야만 한다.
흡입에 의해 투여되면, 활성 물질 조합물은 분말로서, 수성 또는 수성-에탄올 용액으로서 또는 추진제 기체 제형을 이용하여 제공될 수 있다.
따라서, 바람직하게는 약제학적 제형은 이들이 상기 바람직한 실시형태들에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다는 것을 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물이 흡입에 의해 투여되는 경우도 바람직하고, 이들이 1일 1회 또는 2회 투여되는 경우에 특히 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 이용가능하게 제조되어야만 한다. 흡입가능한 제제로는 임의로 종래의 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 존재하는, 흡입가능한 분말, 용량-계량형(metered-dose) 에어로졸을 함유하는 추진제 또는 추진제 불포함 흡입가능한 용액이 포함된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 추진제 불포함 흡입가능한 용액은 또한 농축 물 또는 멸균된 즉시-사용가능한(ready-to-use) 흡입가능한 용액을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제는 본 명세서의 다음 부분에서 보다 상세히 기술된다.
흡입가능한 분말
화학식 (I)의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 존재하는 경우, 하기의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조할 수 있다: 모노사카라이드(예를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 디사카라이드(예를 들면, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리사카라이드(예를 들면, 덱스트란), 폴리알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화 나트륨, 탄산 칼슘) 또는 이들 서로의 부형제의 혼합물. 바람직하게는 모노- 또는 디사카라이드가 사용되고, 한편, 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하고, 특히 이들의 수화물 형태로 사용되는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 목적을 위해, 락토오스는 특히 바람직한 부형제이고, 한편, 락토스 1수화물이 특히 가장 바람직하다. 마쇄 및 미분화에 의해 그리고 최종적으로 구성성분들을 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조하는 방법은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
추진제-함유 흡입가능한 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진제-함유 흡입가능한 에어로졸은 추진제 기체 중에 용해된 또는 분산된 형태로의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따라 흡입형 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 기체는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화된 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택된다. 상기 언급된 추진제 기체는 그 자체로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 플루오르화된 알칸 유도체이다. 본 발명에 따른 사용 범위 내에서 사용되는 추진제 구동되는 흡입 에어로졸은 또한 공용매(cosolvent), 안정화제, 계면활성제, 산화 방지제, 윤활제 및 pH 조정제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 이들 모든 성분은 당해 분야에 공지되어 있다.
추진제-불포함 흡입가능한 용액
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 추진제-불포함 흡입가능한 용액 및 흡입가능한 현탁액을 제조하는데 바람직하게 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용되는 용매로는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액이 포함된다. 용매는 물 자체 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 이용하여 3 내지 7의 pH로 조정된다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택되는 산을 이용하여 조정할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예로는 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 또한, 이미 활성 물질 중 하나와 산 부가염을 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기산 중에서도, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 특히 이들의 산성화 특성 이외에 예를 들면, 향미제, 산화 방지제 또는 착화제로서의 다른 특성을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에, 상기 산들의 혼합물도 사용할 수 있다. 본 발명에 따르면, pH를 조정하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 부형제를 본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 추진제-불포함 흡입가능한 용액에 부가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면, 알콜 - 특히 이소프로필 알콜, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 이와 관련하여 용어 부형제 및 첨가제는, 활성 물질은 아니지만 약리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 물질들과 제형화될 수 있는, 활성 물질 제형의 질적 특성을 개선하기 위한 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 요망되는 치료요법과 관련하여, 주목할만하지 않거나 또는 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제로는 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 산화 방지제 및/또는 완성된 약제학적 제형의 유통 기한을 보장하거나 연장시키는 보존제, 향료, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지되어 있는 기타 첨가제가 포함된다. 첨가제로는 또한 등장화제로서 염화 나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 바람직한 부형제로는 예를 들면, 아스코르브산과 같은 산화 방지제가 포함되고, 단, pH, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 조정하는데 아직 사용되지 않았다. 보존제는 병원체로의 오염으로부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지되어 있는 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 당해 분야에 공지되어 있는 농도로의 나트륨 벤조에이트이다.
상기 기술된 치료 형태의 경우, 예를 들면, 단어 호흡기 질환, COPD 또는 천식을 포함하는 동봉된 설명서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 기술된 것들로부터 선택되는 하나 이상의 조합 파트너를 포함하는, 호흡기 병의 치료를 위한 바로 사용가능한 팩의 의약이 제공된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물,
    [화학식 (I)]
    Figure pct00057

    [상기 화학식 (I)에서,
    R1 및 R2는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6-알킬은 하이드록실, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, 모르폴린-4-일 및 디메틸포스피노일메톡시로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체를 지닐 수 있고, 단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소, 미치환 C1-C6-알킬 및 1개의 하이드록실 치환체를 지니는 C1-C6-알킬과 상이하거나;
    R1 및 R2는 질소 원자와 함께 부착되어 피페리딘, 피페라진 및 1,4-디아제판으로부터 선택되는 헤테로환식 모이어티를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로환식 모이어티는 C1-C4-알킬, 디메틸포스피노일-C1-C4-알킬 및 NRaRb로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있고, 여기서, Ra 및 Rb는 수소, C1-C4-알킬 및 C(O)CH2NRcRd로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rc 및 Rd는 수소 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Z-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록시드, 하이드로겐설페이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다];
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 메틸, 이소부틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(디메틸포스피노일메톡시)에틸 및 2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥스-1-일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 질소 원자와 함께 부착되어
    Figure pct00058
    ,
    Figure pct00059
    ,
    Figure pct00060
    ,
    Figure pct00061
    ,
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    ,
    Figure pct00064
    , 및
    Figure pct00065

    로부터 선택되는 모이어티를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z-가 클로라이드 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pct00066
    ,
    Figure pct00067
    ,
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    ,
    Figure pct00074
    ,
    Figure pct00075
    ,
    Figure pct00076
    ,
    Figure pct00077
    ,
    ,
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    ,
    Figure pct00084
    ,
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    , 및
    Figure pct00087

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환 또는 병(complaints) 및 기도의 알레르기성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료시에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균성 또는 바이러스성 감염 또는 진균 또는 기생충에 의해 야기되는 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식, 소아 천식, 기관지 확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염, 만성 부비동염, 특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-항트립신 결핍증, 기침, 폐 기종, 간질성 폐 질환, 폐포염, 과민성 기도, 비강 폴립, 폐 부종 및 상이한 기원의 폐렴, 및 건조한 눈으로부터 선택되는 질환의 치료시에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 추가의 활성 물질로서, 추가의 ENaC 억제제, 베타모방체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1 항히스타민제, PAF-길항제, MAP-키나제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, SYK-억제제, 낭성 섬유증 막관통 조절제(CFTR)의 교정제(corrector) 및 CFTR 증강제(potentiator) 또는 이들의 이중 또는 삼중 조합물의 범주로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는 의약 조합물.
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