JP2011518125A5 - - Google Patents

Claims (15)

1. Ｆａｂフラグメントがヒト、ラットおよびマウスのグルカゴン受容体に結合可能で、かつ、５０ｎＭ未満のＫｉで各受容体に結合するグルカゴンを阻害することを特徴とする、Ｆａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
2. Ｆａｂフラグメントが５０ｎＭ未満のＫｉでカニクイザルのグルカゴン受容体に結合するグルカゴンを阻害することを特徴とする、請求項１記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
3. Ｆａｂフラグメントが、以下：
   （ｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ１：ＳＸＳＳＳＶＳＹＸ_１Ｈ 配列番号５３
   （ｉｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ２：ＴＴＳＸ_２ＬＡＨ 配列番号５４
   （ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲＬ３：Ｘ_３Ｘ_４ＲＳＴＸ_５ＰＰＴ 配列番号５５
   （ｉｖ） 重鎖ＣＤＲＨ１：ＧＤＤＩＴＳＧＹＸ_６Ｘ_７ 配列番号５６
   （ｖ） 重鎖ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＸ_８ＹＸ_９ＰＳＬＫＳ 配列番号５７
   （ｖｉ） 重鎖ＣＤＲＨ３：ＰＰＸ_１０ＹＹＧＦＧＰＹＡＸ_１１ＤＹ 配列番号５８
   ここで、以下のとおりであること
   Ｘ＝ＹまたはＡ Ｘ_６＝ＷまたはＨ
   Ｘ_１＝ＭまたはＩ Ｘ_７＝Ｎ，ＤまたはＥ
   Ｘ_２＝ＮまたはＹ Ｘ_８＝Ｙ，Ｑ，ＳまたはＶ
   Ｘ_３＝ＱまたはＬ Ｘ_９＝Ｎ，ＳまたはＩ
   Ｘ_４＝ＱまたはＷ Ｘ_１０＝ＧまたはＡ
   Ｘ_５＝ＬまたはＩ Ｘ_１１＝ＭまたはＬ
   を備えることを特徴とする、請求項１または２に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
4. Ｘ＝Ａ Ｘ_６＝Ｈ
   Ｘ_１＝Ｉ Ｘ_７＝ＤまたはＥ
   Ｘ_２＝Ｙ Ｘ_８＝Ｙ，ＱまたはＳ
   Ｘ_３＝Ｑ Ｘ_９＝Ｓ
   Ｘ_４＝Ｑ Ｘ_１０＝ＧまたはＡ
   Ｘ_５＝Ｌ Ｘ_１１＝Ｌ
   を特徴する、請求項３に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
5. Ｆａｂフラグメントが、以下のＣＤＲ配列を備え、
   ＣＤＲＬ１ １２３４５６７８９１０
   ＳＡＳＳＳＶＳＹＩ Ｈ
   ＣＤＲＬ２ １２３４５６７
   ＴＴＳＹＬＡＨ
   ＣＤＲＬ３ １２３４５６７８９
   ＱＱＲＳＴＬＰＰＴ
   ＣＤＲＨ１ １２３４５６７８９１０
   ＧＤＤＩＴＳＧＹＨ Ｄ
   ＣＤＲＨ２ １２３４５６７８９１０１１１２１３１４１５１６
   ＹＩＳＹＳＧＳＴＹ Ｙ Ｓ Ｐ Ｓ Ｌ Ｋ Ｓ
   ＣＤＲＨ３ １２３４５６７８９１０１１１２１３１４
   ＰＰＧＹＹＧＦＧＰ Ｙ Ａ Ｌ Ｄ Ｙ
   ここで、上記Ｆａｂフラグメントは、以下からなる群より選択された１つ、２つ、または、３つのアミノ酸置換を有すること
   ＣＤＲＬ１： Ａ２Ｙ，Ｉ９Ｍ；
   ＣＤＲＬ２： Ｙ４Ｎ；
   ＣＤＲＬ３： Ｑ１Ｌ，Ｑ２Ｗ，Ｌ６Ｉ；
   ＣＤＲＨ１： Ｈ９Ｗ，Ｄ１０Ｅ，Ｄ１０Ｎ；
   ＣＤＲＨ２： Ｙ９Ｑ，Ｙ９Ｓ，Ｙ９Ｖ，Ｓ１１Ｎ，Ｓ１１Ｉ；
   ＣＤＲＨ３： Ｇ３Ａ，Ｌ１２Ｍ
   を特徴とする、請求項１または２に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
6. Ｆａｂフラグメントが、以下を備えること
   （ｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＩＨ （配列番号３）
   （ｉｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ２：ＴＴＳＹＬＡＨ （配列番号５）
   （ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲＬ３：ＱＱＲＳＴＬＰＰＴ （配列番号６）
   （ｉｖ） 重鎖ＣＤＲＨ１：ＧＤＤＩＴＳＧＹＨＤ （配列番号１２）
   （ｖ） 重鎖ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ （配列番号１５）
   （ｖｉ） 重鎖ＣＤＲＨ３：ＰＰＧＹＹＧＦＧＰＹＡＬＤＹ （配列番号２１）
   を特徴とする、請求項１または２に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
7. Ｆａｂフラグメントが、以下を備えること
   （ｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＩＨ （配列番号３）
   （ｉｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ２：ＴＴＳＹＬＡＨ （配列番号５）
   （ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲＬ３：ＱＱＲＳＴＬＰＰＴ （配列番号６）
   （ｉｖ） 重鎖ＣＤＲＨ１：ＧＤＤＩＴＳＧＹＨＤ （配列番号１２）
   （ｖ） 重鎖ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＱＹＳＰＳＬＫＳ （配列番号１７）
   （ｖｉ） 重鎖ＣＤＲＨ３：ＰＰＧＹＹＧＦＧＰＹＡＬＤＹ （配列番号２１）
   を特徴とする、請求項１または２に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
8. Ｆａｂフラグメントが、以下を備えること
   （ｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＩＨ （配列番号３）
   （ｉｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ２：ＴＴＳＹＬＡＨ （配列番号５）
   （ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲＬ３：ＱＱＲＳＴＬＰＰＴ （配列番号６）
   （ｉｖ） 重鎖ＣＤＲＨ１：ＧＤＤＩＴＳＧＹＨＤ （配列番号１２）
   （ｖ） 重鎖ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＹＹＳＰＳＬＫＳ （配列番号１５）
   （ｖｉ） 重鎖ＣＤＲＨ３：ＰＰＡＹＹＧＦＧＰＹＡＬＤＹ （配列番号２２）
   を特徴とする、請求項１または２に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
9. Ｆａｂフラグメントが、以下を備えること
   （ｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＩＨ （配列番号３）
   （ｉｉ） 軽鎖ＣＤＲＬ２：ＴＴＳＹＬＡＨ （配列番号５）
   （ｉｉｉ）軽鎖ＣＤＲＬ３：ＱＱＲＳＴＬＰＰＴ （配列番号６）
   （ｉｖ） 重鎖ＣＤＲＨ１：ＧＤＤＩＴＳＧＹＨＥ （配列番号１３）
   （ｖ） 重鎖ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＳＰＳＬＫＳ （配列番号１８）
   （ｖｉ） 重鎖ＣＤＲＨ３：ＰＰＡＹＹＧＦＧＰＹＡＬＤＹ （配列番号２２）
   を特徴とする、請求項１または２に記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
10. Ｆａｂフラグメントが、以下を備えること
    軽鎖可変フレームワーク領域：フレームワーク１（配列番号２３）；フレームワーク２（配列番号２４）；フレームワーク３（配列番号２５）；フレームワーク４（配列番号２６）；および
    重鎖可変フレームワーク領域：フレームワーク５（配列番号２７）；フレームワーク６（配列番号２８）；フレームワーク７（配列番号２９）；フレームワーク８（配列番号３０）
    を特徴とする、請求項１から９のうちいずれか一つに記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体。
11. （ｉ） 配列番号６５の２つの軽鎖および配列番号６６の２つの重鎖；
    （ｉｉ） 配列番号６５の２つの軽鎖および配列番号６７の２つの重鎖；
    （ｉｉｉ）配列番号６５の２つの軽鎖および配列番号６８の２つの重鎖；または
    （ｉｖ） 配列番号６５の２つの軽鎖および配列番号６９の２つの重鎖
    を備えることを特徴とする、ヒト化モノクローナル抗体。
12. 請求項１から１１のうちいずれか一つに記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体をコードする核酸配列を備えることを特徴とする、ベクター。
13. 有効量の請求項１から１１のうちいずれか一つに記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
14. 請求項１から１１のうちいずれか一つに記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体を含む、薬剤。
15. 請求項１から１１のうちいずれか一つに記載のＦａｂフラグメントまたは当該Ｆａｂフラグメントを備えるヒト化モノクローナル抗体を含む、ヒトにおけるＩ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病の治療剤または体重減少の達成用薬剤。