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Description
本開示は、改変抗体定常ドメイン分子に関する。一実施形態では、抗体定常ドメインは、IgG、IgA、またはIgDのCH2ドメインである。別の実施形態では、抗体定常ドメインは、IgEまたはIgMのCH3ドメインである。本明細書に記載される場合、CH2ドメイン分子またはCH3ドメイン分子は、小さく、安定で、可溶性で、毒性が最小から無であり、かつ効果的に抗原に結合する。したがって、免疫グロブリンのCH2ドメインまたはCH3ドメインを含むポリペプチドであって、このCH2ドメインもしくはCH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、またはこのCH2ドメインもしくはCH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が、異種免疫グロブリン可変ドメインに由来する、相補性決定領域(CDR)もしくはその機能性断片(例えば、特異性決定残基(SDR)を含む断片)に置換されているか、またはその両方である免疫グロブリンのCH2またはCH3ドメインを含むポリペプチドを本明細書に提供する。本明細書に記載されるCH2ドメイン分子およびCH3ドメイン分子は、約15kD未満の分子量を有する。CH2ドメイン分子またはCH3ドメイン分子を含む組成物、ライブラリー、およびキット、ならびに使用方法も、本明細書に提供する。安定性の増大を示す組換え定常ドメインであって、抗原結合性のCH2ドメインまたはCH3ドメインを構築するためのスキャフォールドとして使用することができる定常ドメインをさらに提供する。また、抗原に特異的に結合する組換えCH2ドメインまたはCH3ドメインを同定する方法と、組換えCH2ドメインまたはCH3ドメインを含むライブラリーを作製する方法とを提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMの免疫グロブリンCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含み、(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有し、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、ポリペプチド。
(項目2)
前記ポリペプチドがIgG由来のCH2ドメインを含む、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ1が突然変異させられている、項目1または項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ2が突然変異させられている、項目1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目5)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ3が突然変異させられている、項目1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループA-Bが突然変異させられている、項目1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目7)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループC-Dが突然変異させられている、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループE-Fが突然変異させられている、項目1〜7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目9)
ループA-BがCDRに置換されている、項目1〜8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目10)
ループE-FがCDRに置換されている、項目1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記CDRがCDR3である、項目9または項目10に記載のポリペプチド。
(項目12)
約12kD〜約14kDの分子量を有する、項目1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約7アミノ酸のN末端切断を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約4アミノ酸のC末端切断をさらに含む、項目1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されていない、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されている、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがFc受容体に結合することができる、項目1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが補体タンパク質に結合することができる、項目1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記補体タンパク質がC1qである、項目18に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが新生児型Fc受容体に結合することができる、項目1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記抗原が病原体由来のものである、項目1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記病原体がウイルスまたは細菌である、項目21に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、項目2に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記抗原が癌特異的抗原または癌関連タンパク質である、項目1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記癌が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性メラノーマ、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、または腎細胞癌である、項目24に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記抗原が自己免疫障害または炎症性障害と関連する、項目1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目27)
項目1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
(項目28)
項目27に記載の核酸分子を含むベクター。
(項目29)
項目28に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
(項目30)
項目1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
(項目31)
エフェクター分子または検出可能標識にコンジュゲートされた項目1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む組成物。
(項目32)
対象のHIVを治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の項目23に記載のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目33)
対象の癌を治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の項目24または項目25に記載のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目34)
対象の自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の項目26に記載のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目35)
HIV感染症の治療用、癌の治療用、または自己免疫障害もしくは炎症性障害の治療用の医薬品を調製するための項目23〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。
(項目36)
IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMのCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とを含み、前記第1のアミノ酸置換と前記第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成し、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有する、ポリペプチド。
(項目37)
前記第1のアミノ酸置換がN末端のA鎖中にあり、前記第2のアミノ酸置換がC末端のG鎖中にある、項目36に記載のポリペプチド。
(項目38)
IgGのCH2ドメインを含む、項目36または項目37に記載のポリペプチド。
(項目39)
前記第1のアミノ酸置換がL12からC12へのものであり、前記第2のアミノ酸置換がK104からC104へのものである(付番は配列番号5に対するものである)、項目38に記載のポリペプチド。
(項目40)
前記第1のアミノ酸置換がV10からC10へのものであり、前記第2のアミノ酸置換がK104からC104へのものである(付番は配列番号5に対するものである)、項目38に記載のポリペプチド。
(項目41)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含む、項目36〜40のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目42)
(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)、もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、項目36〜41のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目43)
IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMのCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含み、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有する、ポリペプチド。
(項目44)
約7アミノ酸のN末端切断を含む、項目43に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とをさらに含み、前記第1のアミノ酸置換と前記第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成する、項目43または項目44に記載のポリペプチド。
(項目46)
(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)、もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、項目43〜45のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されていない、項目36〜46のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されている、項目36〜46のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目49)
標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを同定する方法であって、
(a)組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインをその表面上にディスプレイする粒子のライブラリーであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約8アミノ酸のN末端欠失を含み、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約15kD未満の分子量を有し、前記ライブラリーが、
(i)CH2ドメインまたはCH3ドメインの遺伝的に多様な集団をコードする核酸分子のライブラリーであって、前記遺伝的に多様な集団が、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの1つ以上のループ領域に突然変異を導入することによって提供される、ライブラリーを提供することと、
(ii)前記核酸分子のライブラリーを組換え宿主細胞で発現させ、それによって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが前記粒子の表面上に発現し、かつ前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの核酸分子が前記粒子の遺伝物質によってコードされること、
とによって作製される、ライブラリーを提供する工程と、
(b)前記粒子のライブラリーを前記標的抗原と接触させて、前記標的抗原に特異的に結合する粒子を選択する工程と、
(c)前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの核酸分子を、前記標的抗原に特異的に結合する前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインを発現する前記粒子からクローニングし、それによって、前記標的抗原に特異的に結合するCH2ドメインまたはCH3ドメインを同定する工程と、を含む方法。
(項目50)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ1に少なくとも1つの突然変異を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ2に少なくとも1つの突然変異を含む、項目49または項目50に記載の方法。
(項目52)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ3に少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループA−Bに少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループC−Dに少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループE−Fに少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記ライブラリーが組換えCH2ドメインを含む、項目49〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記CH2ドメインがIgG CH2ドメインである、項目56に記載の方法。
(項目58)
標的抗原に特異的に結合する組換えCH2ドメインを同定する方法であって、
(a)組換えのIgG CH2ドメインをその表面上にディスプレイする粒子のライブラリーであって、前記CH2ドメインが約1〜約8アミノ酸のN末端欠失を含み、前記CH2ドメインが約15kD未満の分子量を有し、前記ライブラリーが、
(i)CH2ドメインの遺伝的に多様な集団をコードする核酸分子のライブラリーであって、前記遺伝的に多様な集団が、前記CH2ドメインの1つ以上のループ領域に突然変異を導入することによって提供され、前記ループ領域が、ループ1、ループ2、およびループ3から選択される、ライブラリーを提供する工程と、
(ii)前記核酸分子のライブラリーを組換え宿主細胞で発現させ、それによって、前記CH2ドメインが前記粒子の表面上に発現し、かつ前記CH2ドメインの核酸分子が前記粒子の遺伝物質によってコードされる工程、
とによって作製される、ライブラリーを提供する工程と、
(b)前記粒子のライブラリーを前記標的抗原と接触させて、前記標的抗原に特異的に結合する粒子を選択する工程と、
(c)前記CH2ドメインの核酸分子を、前記標的抗原に特異的に結合する前記CH2ドメインを発現する前記粒子からクローニングし、それによって、前記標的抗原に特異的に結合するCH2ドメインを同定する工程と、を含む方法。
(項目59)
前記粒子がファージ粒子である、項目49〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインのライブラリーを作製する方法であって、(i)CH2ドメインもしくはCH3ドメインのスキャフォールドの1つ以上のループ領域に突然変異を導入する工程、または(ii)前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドのループ領域の一部を異種免疫グロブリン可変ドメイン由来のCDRもしくはその機能性断片と置換する工程、または(iii)その両方の工程であって、前記スキャフォールドがIgG、IgA、もしくはIgDの単離された免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMの単離された免疫グロブリンCH3ドメインを含む工程、を含む方法。
(項目61)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが約1〜約7アミノ酸のN末端切断をさらに含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが約1〜約4アミノ酸のC末端切断をさらに含む、項目60または項目61に記載の方法。
(項目63)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とをさらに含み、前記第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成する、項目60〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを同定する方法であって、項目60〜63のいずれか一項に記載の方法によって産生されたライブラリーを前記標的抗原と接触させ、前記標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを選択する工程を含む方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMの免疫グロブリンCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含み、(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有し、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、ポリペプチド。
(項目2)
前記ポリペプチドがIgG由来のCH2ドメインを含む、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ1が突然変異させられている、項目1または項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ2が突然変異させられている、項目1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目5)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ3が突然変異させられている、項目1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループA-Bが突然変異させられている、項目1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目7)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループC-Dが突然変異させられている、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループE-Fが突然変異させられている、項目1〜7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目9)
ループA-BがCDRに置換されている、項目1〜8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目10)
ループE-FがCDRに置換されている、項目1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記CDRがCDR3である、項目9または項目10に記載のポリペプチド。
(項目12)
約12kD〜約14kDの分子量を有する、項目1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約7アミノ酸のN末端切断を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約4アミノ酸のC末端切断をさらに含む、項目1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されていない、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されている、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがFc受容体に結合することができる、項目1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが補体タンパク質に結合することができる、項目1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記補体タンパク質がC1qである、項目18に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが新生児型Fc受容体に結合することができる、項目1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記抗原が病原体由来のものである、項目1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記病原体がウイルスまたは細菌である、項目21に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、項目2に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記抗原が癌特異的抗原または癌関連タンパク質である、項目1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記癌が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性メラノーマ、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、または腎細胞癌である、項目24に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記抗原が自己免疫障害または炎症性障害と関連する、項目1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目27)
項目1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
(項目28)
項目27に記載の核酸分子を含むベクター。
(項目29)
項目28に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
(項目30)
項目1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
(項目31)
エフェクター分子または検出可能標識にコンジュゲートされた項目1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む組成物。
(項目32)
対象のHIVを治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の項目23に記載のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目33)
対象の癌を治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の項目24または項目25に記載のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目34)
対象の自己免疫障害または炎症性障害を治療する方法であって、前記対象に治療的有効量の項目26に記載のポリペプチドを投与する工程を含む方法。
(項目35)
HIV感染症の治療用、癌の治療用、または自己免疫障害もしくは炎症性障害の治療用の医薬品を調製するための項目23〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。
(項目36)
IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMのCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とを含み、前記第1のアミノ酸置換と前記第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成し、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有する、ポリペプチド。
(項目37)
前記第1のアミノ酸置換がN末端のA鎖中にあり、前記第2のアミノ酸置換がC末端のG鎖中にある、項目36に記載のポリペプチド。
(項目38)
IgGのCH2ドメインを含む、項目36または項目37に記載のポリペプチド。
(項目39)
前記第1のアミノ酸置換がL12からC12へのものであり、前記第2のアミノ酸置換がK104からC104へのものである(付番は配列番号5に対するものである)、項目38に記載のポリペプチド。
(項目40)
前記第1のアミノ酸置換がV10からC10へのものであり、前記第2のアミノ酸置換がK104からC104へのものである(付番は配列番号5に対するものである)、項目38に記載のポリペプチド。
(項目41)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含む、項目36〜40のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目42)
(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)、もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、項目36〜41のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目43)
IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMのCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含み、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有する、ポリペプチド。
(項目44)
約7アミノ酸のN末端切断を含む、項目43に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とをさらに含み、前記第1のアミノ酸置換と前記第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成する、項目43または項目44に記載のポリペプチド。
(項目46)
(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)、もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、項目43〜45のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されていない、項目36〜46のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されている、項目36〜46のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目49)
標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを同定する方法であって、
(a)組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインをその表面上にディスプレイする粒子のライブラリーであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約8アミノ酸のN末端欠失を含み、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約15kD未満の分子量を有し、前記ライブラリーが、
(i)CH2ドメインまたはCH3ドメインの遺伝的に多様な集団をコードする核酸分子のライブラリーであって、前記遺伝的に多様な集団が、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの1つ以上のループ領域に突然変異を導入することによって提供される、ライブラリーを提供することと、
(ii)前記核酸分子のライブラリーを組換え宿主細胞で発現させ、それによって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが前記粒子の表面上に発現し、かつ前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの核酸分子が前記粒子の遺伝物質によってコードされること、
とによって作製される、ライブラリーを提供する工程と、
(b)前記粒子のライブラリーを前記標的抗原と接触させて、前記標的抗原に特異的に結合する粒子を選択する工程と、
(c)前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの核酸分子を、前記標的抗原に特異的に結合する前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインを発現する前記粒子からクローニングし、それによって、前記標的抗原に特異的に結合するCH2ドメインまたはCH3ドメインを同定する工程と、を含む方法。
(項目50)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ1に少なくとも1つの突然変異を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ2に少なくとも1つの突然変異を含む、項目49または項目50に記載の方法。
(項目52)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ3に少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループA−Bに少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループC−Dに少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループE−Fに少なくとも1つの突然変異を含む、項目49〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記ライブラリーが組換えCH2ドメインを含む、項目49〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記CH2ドメインがIgG CH2ドメインである、項目56に記載の方法。
(項目58)
標的抗原に特異的に結合する組換えCH2ドメインを同定する方法であって、
(a)組換えのIgG CH2ドメインをその表面上にディスプレイする粒子のライブラリーであって、前記CH2ドメインが約1〜約8アミノ酸のN末端欠失を含み、前記CH2ドメインが約15kD未満の分子量を有し、前記ライブラリーが、
(i)CH2ドメインの遺伝的に多様な集団をコードする核酸分子のライブラリーであって、前記遺伝的に多様な集団が、前記CH2ドメインの1つ以上のループ領域に突然変異を導入することによって提供され、前記ループ領域が、ループ1、ループ2、およびループ3から選択される、ライブラリーを提供する工程と、
(ii)前記核酸分子のライブラリーを組換え宿主細胞で発現させ、それによって、前記CH2ドメインが前記粒子の表面上に発現し、かつ前記CH2ドメインの核酸分子が前記粒子の遺伝物質によってコードされる工程、
とによって作製される、ライブラリーを提供する工程と、
(b)前記粒子のライブラリーを前記標的抗原と接触させて、前記標的抗原に特異的に結合する粒子を選択する工程と、
(c)前記CH2ドメインの核酸分子を、前記標的抗原に特異的に結合する前記CH2ドメインを発現する前記粒子からクローニングし、それによって、前記標的抗原に特異的に結合するCH2ドメインを同定する工程と、を含む方法。
(項目59)
前記粒子がファージ粒子である、項目49〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインのライブラリーを作製する方法であって、(i)CH2ドメインもしくはCH3ドメインのスキャフォールドの1つ以上のループ領域に突然変異を導入する工程、または(ii)前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドのループ領域の一部を異種免疫グロブリン可変ドメイン由来のCDRもしくはその機能性断片と置換する工程、または(iii)その両方の工程であって、前記スキャフォールドがIgG、IgA、もしくはIgDの単離された免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMの単離された免疫グロブリンCH3ドメインを含む工程、を含む方法。
(項目61)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが約1〜約7アミノ酸のN末端切断をさらに含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが約1〜約4アミノ酸のC末端切断をさらに含む、項目60または項目61に記載の方法。
(項目63)
前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とをさらに含み、前記第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成する、項目60〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを同定する方法であって、項目60〜63のいずれか一項に記載の方法によって産生されたライブラリーを前記標的抗原と接触させ、前記標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを選択する工程を含む方法。
Claims (64)
- IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMの免疫グロブリンCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含み、(i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有し、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがIgG由来のCH2ドメインを含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ1が突然変異させられている、請求項1または請求項2に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ2が突然変異させられている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループ3が突然変異させられている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループA-Bが突然変異させられている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループC-Dが突然変異させられている、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのループE-Fが突然変異させられている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ループA-BがCDRに置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ループE-FがCDRに置換されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CDRがCDR3である、請求項9または請求項10に記載のポリペプチド。
- 約12kD〜約14kDの分子量を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約7アミノ酸のN末端切断を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約4アミノ酸のC末端切断をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されていない、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがFc受容体に結合することができる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが補体タンパク質に結合することができる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記補体タンパク質がC1qである、請求項18に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが新生児型Fc受容体に結合することができる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記抗原が病原体由来のものである、請求項1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記病原体がウイルスまたは細菌である、請求項21に記載のポリペプチド。
- 前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、請求項2に記載のポリペプチド。
- 前記抗原が癌特異的抗原または癌関連タンパク質である、請求項1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性メラノーマ、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、または腎細胞癌である、請求項24に記載のポリペプチド。
- 前記抗原が自己免疫障害または炎症性障害と関連する、請求項1〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項27に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項28に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- エフェクター分子または検出可能標識にコンジュゲートされた請求項1〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む組成物。
- 対象におけるHIVを治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項23に記載のポリペプチドを含む組成物。
- 対象における癌を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項24または請求項25に記載のポリペプチドを含む組成物。
- 対象における自己免疫障害または炎症性障害を治療するための組成物であって、治療的有効量の請求項26に記載のポリペプチドを含む組成物。
- HIV感染症の治療用、癌の治療用、または自己免疫障害もしくは炎症性障害の治療用の医薬品を調製するための請求項23〜26のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。
- IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMのCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とを含み、前記第1のアミノ酸置換と前記第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成し、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有する、ポリペプチド。
- 前記第1のアミノ酸置換がN末端のA鎖中にあり、前記第2のアミノ酸置換がC末端のG鎖中にある、請求項36に記載のポリペプチド。
- IgGのCH2ドメインを含む、請求項36または請求項37に記載のポリペプチド。
- 前記第1のアミノ酸置換がL12からC12へのものであり、前記第2のアミノ酸置換がK104からC104へのものである(付番は配列番号5に対するものである)、請求項38に記載のポリペプチド。
- 前記第1のアミノ酸置換がV10からC10へのものであり、前記第2のアミノ酸置換がK104からC104へのものである(付番は配列番号5に対するものである)、請求項38に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含む、請求項36〜40のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- (i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)、もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、請求項36〜41のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- IgG、IgA、もしくはIgDの免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMのCH3ドメインを含むポリペプチドであって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約7アミノ酸のN末端切断を含み、前記ポリペプチドが約15kD未満の分子量を有する、ポリペプチド。
- 約7アミノ酸のN末端切断を含む、請求項43に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とをさらに含み、前記第1のアミノ酸置換と前記第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成する、請求項43または請求項44に記載のポリペプチド。
- (i)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループの少なくとも1つが突然変異させられているか、(ii)前記CH2ドメインもしくは前記CH3ドメインのループ領域の少なくとも一部が異種免疫グロブリン可変ドメイン由来の相補性決定領域(CDR)、もしくはその機能性断片に置換されているか、または(iii)その両方であり、かつ前記ポリペプチドが抗原に特異的に結合する、請求項43〜45のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されていない、請求項36〜46のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがグリコシル化されている、請求項36〜46のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを同定する方法であって、
(a)組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインをその表面上にディスプレイする粒子のライブラリーを提供する工程であって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約1〜約8アミノ酸のN末端欠失を含み、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが約15kD未満の分子量を有し、前記ライブラリーが、
(i)CH2ドメインまたはCH3ドメインの遺伝的に多様な集団をコードする核酸分子のライブラリーを提供する工程であって、前記遺伝的に多様な集団が、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの1つ以上のループ領域に突然変異を導入することによって提供される、工程と、
(ii)前記核酸分子のライブラリーを組換え宿主細胞で発現させ、それによって、前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインが前記粒子の表面上に発現し、かつ前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの核酸分子が前記粒子の遺伝物質によってコードされる工程と、
によって作製される、工程と、
(b)前記粒子のライブラリーを前記標的抗原と接触させて、前記標的抗原に特異的に結合する粒子を選択する工程と、
(c)前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインの核酸分子を、前記標的抗原に特異的に結合する前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインを発現する前記粒子からクローニングし、それによって、前記標的抗原に特異的に結合するCH2ドメインまたはCH3ドメインを同定する工程と、を含む方法。 - 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ1に少なくとも1つの突然変異を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ2に少なくとも1つの突然変異を含む、請求項49または請求項50に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループ3に少なくとも1つの突然変異を含む、請求項49〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループA−Bに少なくとも1つの突然変異を含む、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループC−Dに少なくとも1つの突然変異を含む、請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインがループE−Fに少なくとも1つの突然変異を含む、請求項49〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ライブラリーが組換えCH2ドメインを含む、請求項49〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CH2ドメインがIgG CH2ドメインである、請求項56に記載の方法。
- 標的抗原に特異的に結合する組換えCH2ドメインを同定する方法であって、
(a)組換えのIgG CH2ドメインをその表面上にディスプレイする粒子のライブラリーを提供する工程であって、前記CH2ドメインが約1〜約8アミノ酸のN末端欠失を含み、前記CH2ドメインが約15kD未満の分子量を有し、前記ライブラリーが、
(i)CH2ドメインの遺伝的に多様な集団をコードする核酸分子のライブラリーを提供する工程であって、前記遺伝的に多様な集団が、前記CH2ドメインの1つ以上のループ領域に突然変異を導入することによって提供され、前記ループ領域が、ループ1、ループ2、およびループ3から選択される、工程と、
(ii)前記核酸分子のライブラリーを組換え宿主細胞で発現させ、それによって、前記CH2ドメインが前記粒子の表面上に発現し、かつ前記CH2ドメインの核酸分子が前記粒子の遺伝物質によってコードされる工程、
とによって作製される、工程と、
(b)前記粒子のライブラリーを前記標的抗原と接触させて、前記標的抗原に特異的に結合する粒子を選択する工程と、
(c)前記CH2ドメインの核酸分子を、前記標的抗原に特異的に結合する前記CH2ドメインを発現する前記粒子からクローニングし、それによって、前記標的抗原に特異的に結合するCH2ドメインを同定する工程と、を含む方法。 - 前記粒子がファージ粒子である、請求項49〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインのライブラリーを作製する方法であって、(i)CH2ドメインもしくはCH3ドメインのスキャフォールドの1つ以上のループ領域に突然変異を導入する工程、または(ii)前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドのループ領域の一部を異種免疫グロブリン可変ドメイン由来のCDRもしくはその機能性断片と置換する工程、または(iii)その両方の工程であって、前記スキャフォールドがIgG、IgA、もしくはIgDの単離された免疫グロブリンCH2ドメイン、またはIgEもしくはIgMの単離された免疫グロブリンCH3ドメインを含む工程、を含む方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが約1〜約7アミノ酸のN末端切断をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが約1〜約4アミノ酸のC末端切断をさらに含む、請求項60または請求項61に記載の方法。
- 前記CH2ドメインまたは前記CH3ドメインのスキャフォールドが第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換とをさらに含み、前記第1のアミノ酸置換と第2のアミノ酸置換が各々、もとの残基をシステイン残基と置換し、前記システイン残基がジスルフィド結合を形成する、請求項60〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを同定する方法であって、請求項60〜63のいずれか一項に記載の方法によって産生されたライブラリーを前記標的抗原と接触させ、前記標的抗原に特異的に結合する組換えのCH2ドメインまたは組換えのCH3ドメインを選択する工程を含む方法。
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