JP2011513305A - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤 - Google Patents
11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2008年2月27日に出願された米国仮特許出願第61/031,975号(その教示全体を本明細書に参照により組み入れる)の利益を主張する。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)の阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)などのグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能、及び分布を調節するステロイドホルモンであり、そして炭水化物、タンパク質、及び脂肪の代謝における役割を果たす。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対する生理学的効果を有することが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイドレセプター(GR)及び鉱質コルチコイドレセプター(MR)の両方に結合し、これらは、核内ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、そしてインビボでコルチゾール機能を仲介することが示されている。これらのレセプターは、DNA結合ジンクフィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
本発明は、式I:
[式中、
Aは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり;
R1は、独立して、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、NR11SO2R13、若しくはHetCy;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R2は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0、1又は2であり;
sは、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
K、L及びMは、独立して、O、NR4、CR4aR4b又はCOより選択されるが;但し、i)K、L及びMの1つ以下はCOであり;ii)K−L及びL−Mは−O−O−ではなく;そしてiii)K−L−M−は、−O−NR4−O−又は−NR4−NR4−NR4−ではなく;
各R4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、Ar若しくはHetAr;又はOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR14C(O)NR14R15、NR14C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR14C(O)OR14、NR14C(S)OR14、SO2R14、NR14SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2NR14R15、Ar若しくはHetArにより置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R4a及び各R4bは、独立して、水素、OR14、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)R14、NR11C(S)R14、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、NR11C(O)NHSO2R14、NR11C(S)NHSO2R14、OC(O)R14、OC(S)R14、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、OC(O)NHSO2R14、OC(S)NHSO2R14、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、NR11SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCy;又は、場合によりOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
W、X、Y及びZは、独立して、N又はCR5より選択されるが、但し、W、X、Y及びZの2つ以下はNであり;
各R5は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、COR11、CSR11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
各R11及び各R12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルより選択され;
R13は、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルであり;
各R14及び各R15は、独立して、水素、又は場合によりOR11、NR11R12、C(O)R11、C(S)R11、COOR11、C(S)OR11、C(O)NR11R12、C(S)NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(S)R11、NR11C(O)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、NR11C(O)NHSO2R11、NR11C(S)NHSO2R11、OC(O)R11、OC(S)R11、OC(O)NR11R12、OC(S)NR11R12、OC(O)NHSO2R11、OC(S)NHSO2R11、NR11C(O)OR11、NR11C(S)OR11、SO2R11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルであるか;
或いはNR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む4、5、6又は7員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換され;
各Arは、場合によりハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、CONH2、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたアリールであり;
各HetArは、場合によりハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、CONH2、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり;
各HetCyは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも1つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換される]
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
[式中、
Aは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり;
R1及び各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、NR11SO2R13若しくはHetCy;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
Qは、CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O(ここで、Oはカルボニル炭素に結合している)、OCH2、CH2NR3(ここで、NR3はカルボニル炭素に結合している)、又はNR3CH2であるが、但し、KがCOであり、そしてLがNR4である場合、QはCH=CHであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0、1又は2であり;
sは、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
K、L及びMは、独立して、O、NR4、CR4aR4b又はCOより選択されるが;但し:i)K、L及びMの1つ以下はCOであり;ii)K−L及びL−Mは−O−O−ではなく;そしてiii)K−L−M−は−O−NR4−O−又は−NR4−NR4−NR4−ではなく;
各R4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、Ar若しくはHetAr;又はOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR14C(O)NR14R15、NR14C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR14C(O)OR14、NR14C(S)OR14、SO2R14、NR14SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2NR14R15、Ar若しくはHetArにより置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R4a及び各R4bは、独立して、水素、OR14、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)R14、NR11C(S)R14、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、NR11C(O)NHSO2R14、NR11C(S)NHSO2R14、OC(O)R14、OC(S)R14、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、OC(O)NHSO2R14、OC(S)NHSO2R14、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、NR11SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCy;又は場合によりOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
W、X、Y及びZは、独立してN又はCR5より選択されるが、但し、W、X、Y及びZの2つ以下はNであり;
各R5は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、COR11、CSR11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルより選択され;
R13は、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルであり;
各R14及び各R15は、独立して、水素、又は場合によりOR11、NR11R12、C(O)R11、C(S)R11、COOR11、C(S)OR11、C(O)NR11R12、C(S)NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(S)R11、NR11C(O)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、NR11C(O)NHSO2R11、NR11C(S)NHSO2R11、OC(O)R11、OC(S)R11、OC(O)NR11R12、OC(S)NR11R12、OC(O)NHSO2R11、OC(S)NHSO2R11、NR11C(O)OR11、NR11C(S)OR11、SO2R11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルであるか;
或いは、NR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む4、5、6又は7員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換され;
各Arは、場合により(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたアリールであり;
各HetArは、場合により(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり;そして
各HetCyは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも1つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11若しくはC(O)NR11R12により置換されている]
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含む。
1つの実施態様において、本発明の11β−HSD1阻害剤は、構造式I又はIIで表される。本明細書において開示された11β−HSD1阻害剤(構造式I又はIIで表されるものを含む)の薬学的に許容され得る塩もまた本発明に含まれる。構造式I及びIIにおける変数についての値及び代替値を以下のパラグラフに提供する:
であり);そしてR5は、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシである。
であり);そしてR5は、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシである。
であり);R5は、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシであり;そしてR14は水素であり、そしてR15は、独立して、水素、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル又はジ(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルである。
であり);R5は、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシであり;そしてNR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む5又は6員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換されている。
であり);R5は、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシであり;そしてR14は水素であり、そしてR15は、独立して、水素、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、又はジ(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルである。
であり);R5は、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシであり;そしてNR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む5又は6員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換されている。
式I又はIIで示される化合物を、いくつかの方法により調製することができる。以下の考察において、R1、R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、K、L、M、W、X、Y、Z、m、n及びpは、別段示さない限り上に示した意味を有する。下記の式I又はIIの合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨害し得る潜在的に反応性の官能基、例えば アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、保護された形態の中間体を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去のための方法は、当業者に周知である(T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。そのような保護基の操作は、以下の考察において仮定されており、そして明示的には記載されない。一般に、反応スキーム中の試薬は等モル量で使用される;しかし、特定の場合に、反応を完了に進めるために1つの試薬の過剰量を使用することが所望され得る。これは、特に過剰の試薬を蒸発又は抽出により容易に除去することができる場合にそうである。反応混合物中のHClを中和するために用いられる塩基は、一般にわずかに〜実質的に過剰で使用される(1.05〜5当量)。
(1)式I[式中、R2は臭素又はヨウ素である]で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下でのCu(I)CN又はZn(CN)2との反応により、式I[式中、R2はシアノである]で示される化合物に変換することができる。
方法1[LC−MS(3分)]
カラム:Chromolith SpeedRod、RP−18e、50×4.6mm;移動相:A:0.01% TFA/水、B:0.01% TFA/CH3CN;流速:1mL/分;勾配:
調製1
7−ブロモスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
tert−ブチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(19g、0.0.096mol)、4−メトキシベンジルアミン(13g、0.096mol)及びトルエンの混合物を100℃で3時間撹拌し、次に濃縮して、残留物を得た。トルエン(300mL)、3−ブロモ−2−ヨード−ベンゾイルクロリド(25g、0.077mol)及びEt3N(24.5g、0.23mol)を残留物に加え、そして混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−(3−ブロモ−2−ヨード−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(30g、63%)を得た。
CH3CN(500mL)中のtert−ブチル4−(3−ブロモ−2−ヨード−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(30g、0.048mol)の溶液を、窒素下で0.5時間撹拌した。K2CO3(13g、0.096mol)、PPh3(6g、20%)、テトラブチルアンモニウムクロリド(15g、0.048mol)及びPd(OAc)2(3g、0.0048mol)を加えた。得られた混合物を12時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル7−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−1’−カルボキシラート(12g、50%)を得た。
TFA(50mL)及びCF3SO3H(5mL)中のtert−ブチル7−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−1’−カルボキシラート(5g、0.01mol)の溶液を撹拌し、そして8時間加熱した。混合物を濃縮して、残留物を得、それをNaOH水溶液で洗浄し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、7−ブロモ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−3−オン(2.0g、72%)を得た。
CH3COOH中の7−ブロモ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−3−オン(2g、0.0072mol)の溶液を、PtO2の存在下で1.5時間水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。溶媒を除去して、7−ブロモスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(2g、100%)を得た。
7−クロロ−2−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、上記のものと類似の手順に従って、工程1においてメチルアミン及び3−クロロ−2−ヨードベンゾイルクロリドを使用し、そして工程3を省略して調製した。
7−クロロスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、上記のものと類似の手順に従って、工程1において3−クロロ−2−ヨードベンゾイルクロリドを使用して調製した。
3,5−ジクロロ−2−ヨードベンゾイルクロリド
濃H2SO4 125mL中の3,5−ジクロロ−安息香酸(25g、0.13mol)の溶液に、HNO3(68%)を0℃で滴下した。混合物を0℃で撹拌し、そして一晩室温に温めた。混合物を氷水に注いだ。次に、懸濁液を濾過し、固体を冷水で洗浄し、そして乾燥させて、粗生成物(30g、98%)を得た。1H NMR (d6-DMSO): 8.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
H2を、MeOH(400mL)中の3,5−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸(20g、0.085mol)、Re−Ni(2.0g)の溶液に送った。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濃縮して、粗生成物(17g、98%)を得た。1H NMR (d6-DMSO): 7.27 (s, 2H), 7.66 (m, 2H)。
水150mL中の2−アミノ−3,5−ジクロロ−安息香酸(17g、0.083mol)、NaNO2(6.29g、0.09mol)及びNaOH(5M、17mL)の溶液を、水120mL中のHCl(36%、31mL)の撹拌及び冷却した溶液(0〜5℃)にゆっくり加えた。形成された溶液をその温度で30分間撹拌し、次に水40mL中のKI(21g、0.125mol)及びH2SO4(98%、7mL)の溶液に加えた。混合物を50℃に30分間ゆっくり加熱し、次にそれを100℃に上昇させて、ヨウ素を除去した。2時間後、混合物を冷却し、Na2S2O4(1.2g、0.006mol)で処理し、そして一晩放置した。混合物を濾過し、そして固体を冷却した水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物(21.5g、82%)を得た。1H NMR (d6-DMSO): 7.53 (s, 1H), 7.82 (m, 1H)。
3,5−ジクロロ−2−ヨード−安息香酸(9.0g、28mmol)及びSOCl2(100mL)の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を除去して、粗3,5−ジクロロ−2−ヨードベンゾイルクロリド(9.4g、98%)を得た。1H NMR (CDCl3): 7.64 (m, 2H)。
5,7−ジクロロスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
500mLフラスコに、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.0g、35mmol)、4−メトキシ−ベンジルアミン(4.8g、35mmol)及びトルエン120mLを入れた。混合物を12時間加熱還流した。黄橙色の溶液を周囲温度に放冷し、次に蒸発させた。残留物を、更に精製することなしに次の工程において直接使用した。それをトルエン150mLに溶解した。次に、3,5−ジクロロ−2−ヨードベンゾイルクロリド(9.4g、28mmol)及びEt3N(4.5g、44mmol)を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を0.5N HCl水溶液で酸性化し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=15:1)により精製して、所望の生成物(9.0g、42%)を得た。
4−[(3,5−ジクロロ−2−ヨード−ベンゾイル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.0g、15mmol)を、冷却器を取り付けた三つ口フラスコ中でアセトニトリル100mLに溶解し、そして混合物をN2で1時間散布した。フラスコを迅速に開け、そしてPd(OAc)2(336mg、1.5mmol)、PPh3(786mg、3.0mmol)、K2CO3(4.14g、30mmol)及びnBu4NBr(4.82g、15mmol)を加えた。混合物を一晩加熱還流した。この後、ヨウ化物を消費させ、混合物を室温に冷却し、そして蒸発させた。残留物をEtOAc/H2Oに取り、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)により精製して、tert−ブチル5,7−ジクロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−1’−カルボキシラート(3.5g、48%)を得た。
TFA(36mL)及びCF3SO3H(4mL)中のtert−ブチル5,7−ジクロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−1’−カルボキシラート(3.5g、7.2mmol)を、60℃に5時間加熱した。溶媒を除去し、そして飽和NaHCO3水溶液をpH=7になるまで加えた。次に、EtOAcを加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。それを分取HPLCにより精製して、5,7−ジクロロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−3−オン(0.2g、10%)を得た。
H2を、酢酸(10mL)中の5,7−ジクロロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドリン−1,4’−ピリジン]−3−オン(400mg、1.5mmol)、PtO2(40mg)の溶液に送った。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液で中和し、そしてEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、5,7−ジクロロスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(300mg、73%)を得た。
2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−3(4H)−オン
1−ベンジル−4−ピペリドン(8.5g、45mmol)、フェニルアセトアミド(6.1g、45mmol)及びポリリン酸(約100g)の混合物を、100℃で2日間加熱した。水(100mL)を加え、そして混合物を室温に放冷した。混合物を希釈し、そしてNaOHペレット及び水(900mL)を加えることにより強塩基性にした。混合物をCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、赤色の固体(14.16g)が残った。i−PrOH(40mL)からの3回の再結晶化により、1’−ベンジル−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−3(4H)−オン(2.79g、20%)を白色の固体として得た。LC−MS方法1 tR=0.92分、m/z=307。
4:1 EtOAc/HOAc(100mL)中の1’−ベンジル−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−3(4H)−オン(2.79g、9.1mmol)の溶液を、10%パラジウム担持炭に加えた。混合物を、50psiのH2下、室温で3時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮して、白色の固体(2.60g)を得た。この物質をMeOH(80mL)及びCH2Cl2(80mL)に溶解した。Amberlyst A26 OH−(12g)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮して、2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−3(4H)−オン(1.59g、80%)を白色の固体として得た。LC−MS方法1 tR=0.58分、m/z=217。
1,1−ジメチル−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
(±)−(E)−エチル 2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
(±)−(E)−2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸 異性体1
無水CH2Cl2(2mL)中のtert−ブチル7−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート 異性体1(200mg、0.44mmol)の溶液に、CH2Cl2(10mL)中の20% TFAを0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル2−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート 異性体1をそのトリフルオロ酢酸塩(156mg、100%)として得、それを精製することなしに次の工程に使用した。
無水CH2Cl2(6mL)中のエチル2−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート 異性体1(156mg、0.44mmol)の溶液に、(E)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸(96mg、0.44mmol)、HOBt(120mg、0.89)、EDCI(175mg、0.89)及びi−Pr2NEt(286mg、2.22mol)を0℃で加え、次にN2下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を1N HCl水溶液及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをTLCにより精製して、(E)−エチル 2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート 異性体1(172mg、71%)を得た。
メタノール(5mL)中の(E)−エチル 2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート 異性体1(172mg、0.31mmol)の溶液に、2M LiOH.H2O水溶液を室温で加え、そして混合物を8時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、そしてCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)−2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸 異性体1(106mg、65%)を得た。
(E)−2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸 異性体2
標記化合物を、実施例2 異性体1について記載するものと類似の手順に従って、工程1においてtert−ブチル7−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート 異性体2を使用して調製した。
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセトアミド
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)−N−メチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)アセトアミド
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(2−クロロフェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(7−クロロ−1’−(3−(2,3−ジクロロフェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(6−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(6−フルオロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(5−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
(±)−(E)−2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセトアミド
(±)−(E)−2−(6−フルオロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセトアミド
(E)−7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
(±)−(E)−1−(7−ブロモ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
(E)−7−ブロモ−1’−(3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリロイル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
(±)−(E)−1−(3−アミノ−7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
MeOH(20mL)中のtert−ブチル 7−ブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(196mg、0.52mmol)の撹拌した溶液に、NH4OAc(795mg、10.3mmol)及びNaCNBH3(324mg、5.2mmol)を加えた。混合物を1日間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(90mL)で希釈し、1M NaOH水溶液(25mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、粗(±)−tert−ブチル 3−アミノ−7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(264mg)を得、それを精製することなしに使用した。
THF(5mL)中の粗(±)−tert−ブチル 3−アミノ−7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(264mg、0.69mmol)の撹拌した溶液に、10% K2CO3水溶液(10mL)を加え、続いてTeoc−OSu(269mg、1.04mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、エーテル(80mL)で希釈し、ブライン(25mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(240mg)が残り、それをヘキサン中の0〜50% EtOAcの勾配で溶離する12−gシリカカートリッジでのクロマトグラフィーで精製して、(±)−tert−ブチル 7−ブロモ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニルアミノ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(85mg、2工程で31%)を得た。LC−MS方法1 tR=2.35分、m/z=425、427、547、549。
EtOH(2mL)及びEt2O(30mL)中の(±)−tert−ブチル 7−ブロモ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニルアミノ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(85mg、0.16mmol)及びTsOH.H2O(32mg、0.17mmol)の溶液を、ロータリエバポレーター上で真空下に置き、そして水浴を室温から60℃まで温めた。混合物を真空下、60℃で1時間保持した。固体の残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により、(±)−2−(トリメチルシリル)エチル 7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イルカルバマート(56mg、81%)が油状物として残った。LC−MS方法1 tR=1.50分、m/z=425、427。
CH2Cl2(3mL)中の(±)−2−(トリメチルシリル)エチル 7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イルカルバマート(23mg、0.056mmol)、オルト−(トリフルオロメチル)ケイ皮酸(16mg、0.074mmol)及びi−Pr2NEt(0.027mL、0.15mmol)の撹拌した溶液に、固体のHATU(28mg、0.0.074mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発させて、残留物が残り、それを分取HPLCにより精製して、(±)−(E)−2−(トリメチルシリル)エチル 7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イルカルバマート(16.5mg、47%)を得た。LC−MS方法1 tR=2.37分、m/z=623、625。
(±)−(E)−2−(トリメチルシリル)エチル 7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イルカルバマート(16.5mg、0.026mmol)及びEt4NF(30mg)をMeCN(3mL)に溶解した。溶液を、マイクロ波中で100℃にて10分間加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製して、(±)−(E)−1−(3−アミノ−7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(11mg、70%)をそのTFA塩として得た。LC−MS方法1 tR=1.38分、m/z=479、481;
(±)−(E)−1−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)−3−メチルウレア
(E)−tert−ブチル 1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−カルボキシラート
(E)−1−(2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
(E)−1−(2−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
(E)−1−(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
(E)−2−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(E)−7−クロロ−2−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(E)−7−クロロ−1’−(3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリロイル)−2−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(E)−7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(E)−7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(E)−5,7−ジクロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(E)−1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン
(E)−I−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
(E)−メチル 1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート
メタノール(30mL)中の1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸(2g、6.0mmol)の溶液に、SOCl2(5mL)を0℃で滴下した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート塩酸塩(1.4g、81%)を得、それを精製することなしに次の工程に使用した。
無水CH2Cl2(10mL)中のメチル 2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート塩酸塩(400mg、1.46mmol)の溶液に、(E)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸(315mg、1.46mmol)、HOBt(394mg、2.92mmol)、EDCI(576mg、2.92mmol)及びDIEA(942mg、7.30mol)を0℃で加え、次にN2下、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を1N HCl水溶液及び水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取TLCにより精製して、(E)−メチル 2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート(328mg、49%)を得た。
THF(3mL)中の(E)−メチル 2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート(150mg、0.33mmol)の溶液を、THF中のNaH(27mg、0.66mmol)の懸濁液に0℃で加え、そして同じ温度で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(58mg、0.41mmol)を上記の混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNaSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)−メチル 1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート(90mg、58%)を得た。
(E)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸
(E)−N,N,1−トリメチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド
(E)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド
(E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド
無水CH2Cl2(5mL)中の(E)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸(20mg、0.04mmol)の溶液に、2−アミノエタノール(3.6mg、0.06mmol)、HOBt(12mg、0.09mmol)、EDCI(18mg、0.09mmol)及びDIEA(28mg、0.22mol)を0℃で加え、そして混合物をN2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取TLCにより精製して、(E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド(8mg、40%)を得た。
(E)−1−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
無水CH2Cl2(5mL)中の(E)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボン酸(20mg、0.04mmol)の溶液に、1−メチル−ピペラジン(6.0mg、0.06mmol)、HOBt(12mg、0.09mmol)、EDCI(18mg、0.09mmol)及びDIEA(28mg、0.22mol)を0℃で加え、そして混合物をN2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取TLCにより精製して、(E)−1−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン(12mg、57%)を得た。
(E)−N,1−ジメチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド
(E)−1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル
(E)−メチル 1−エチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート
(E)−5−フルオロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
(E)−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリロイル)−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−3(4H)−オン
1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
7−クロロ−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(±)−1−(3−アミノ−7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
1−メチル−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
7−ブロモ−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
5,7−ジクロロ−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
2−(7−クロロ−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−クロロ−1’−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−クロロ−1’−(2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−クロロ−1’−(2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
エチル2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
標記化合物を、実施例1に記載するものと類似の手順に従って、3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸及びエチル2−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタートを使用して調製した。LC−MS方法1 tR=2.27分、m/z=554、552
tert−ブチル1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−カルボキシラート
2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
1−(2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例21に記載するものと類似の手順に従って、tert−ブチル1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−カルボキシラートから調製した。LC−MS方法1 tR=1.32分、m/z=403
1−(2−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オン
7−クロロ−2−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オン
1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
1−(7−ブロモ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オン
7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
1−(3−アミノ−7−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オン
1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
N−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−カルボキサミド
1−メチル−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
(S)−2−(7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
7−ブロモ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
5,7−ジクロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
2−(7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−クロロ−1’−(3−(2−クロロフェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−クロロ−1’−(3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート
1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキサミド
メチル1−エチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボキシラート
1−メチル−2−オキソ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル
2−(7−クロロ−1’−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセトアミド
エチル2−(7−ブロモ−1’−((2−クロロ−6−フルオロベンジル)(エチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
エチル2−(7−ブロモ−1’−(2−エトキシベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
2−(7−ブロモ−1’−(2,4,5−トリフルオロベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−ブロモ−1’−(2−エトキシベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
N−(ビフェニル−2−イルメチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド
エチル2−(7−ブロモ−1’−(2−メチルベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
2−(7−ブロモ−1’−(2−メチルベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
tert−ブチル4−(2−(7−ブロモ−1’−(2−メチルベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
エチル2−(7−ブロモ−1’−(2−クロロ−6−メチルベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
7−ブロモ−N−(2−メチルベンジル)−3−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド
2−(7−ブロモ−1’−(2−クロロ−6−メチルベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
エチル2−(7−ブロモ−1’−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
エチル2−(7−ブロモ−1’−(2−(メチルスルホニル)ベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
2−(7−ブロモ−1’−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
エチル2−(7−ブロモ−1’−(2−イソプロポキシベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
2−(7−ブロモ−1’−(2−(ピロリジン−1−イル)ベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−ブロモ−1’−(2−(メチルスルホニル)ベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(7−ブロモ−1’−(2−イソプロポキシベンジルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
7−ブロモ−3−オキソ−N−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド
7−クロロ−2−メチル−3−オキソ−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド
エチル2−(7−ブロモ−1’−(メチル(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
2−(7−ブロモ−1’−(メチル(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
エチル2−(7−ブロモ−1’−((2−フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート
2−(7−ブロモ−1’−((2−フルオロベンジル)(メチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸
2−(トリフルオロメチル)ベンジル 7−ブロモ−3−オキソ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
7−ブロモ−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセチル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
7−ブロモ−1’−(2−(2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アセチル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害を、本質的に以前に記載されるように測定した(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応を、96ウェルクリアフレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)中で室温で実施した。基質溶液(50mM HEPES(pH7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM [3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μlを分注し、そして0.1mMから開始して半ログ(half-log)増加(8点)で事前に希釈したDMSO中の試験化合物1μLと混合することによってアッセイを開始する。10分間のプレインキュベーションの後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液(10〜20μg/mlの総タンパク質)50μLを加え、そしてプレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-Rad)中の10μM18β−グリチルレチン酸、5mg/mlプロテインAコートYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/ml抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることによって反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪し、そして[3H]コルチゾールに対応するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害を、以下のように全細胞において測定した。アッセイ用の細胞を2つの供給源から得た:Zen-Bio, Inc.からの完全に分化したヒト大網脂肪細胞;及びLonza Group Ltd.からのヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.からの予め分化した大網脂肪細胞を96ウェルプレート中で購入し、そして前駆前脂肪細胞からの分化後少なくとも2週間アッセイにおいて使用した。Zen-Bioは、脂肪生成及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に補充することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞を、完全脂肪細胞培地(DMEM/Ham F−12(1:1、v/v)、HEPES(pH7.4)、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンホテリシンB、Zen-Bio, Inc.により供給)中、37℃、5%CO2で維持した。
Claims (37)
- 以下の構造式:
[式中、
Aは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり;
R1は、独立して、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、NR11SO2R13若しくはHetCy;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R2は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0、1又は2であり;
sは、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
K、L及びMは、独立して、O、NR4、CR4aR4b又はCOより選択されるが;但し:i)K、L及びMの1つ以下はCOであり;ii)K−L及びL−Mは−O−O−ではなく;そしてiii)K−L−M−は−O−NR4−O−又は−NR4−NR4−NR4−ではなく;
各R4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、Ar若しくはHetAr;又はOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR14C(O)NR14R15、NR14C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR14C(O)OR14、NR14C(S)OR14、SO2R14、NR14SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2NR14R15、Ar若しくはHetArにより置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R4a及び各R4bは、独立して、水素、OR14、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)R14、NR11C(S)R14、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、NR11C(O)NHSO2R14、NR11C(S)NHSO2R14、OC(O)R14、OC(S)R14、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、OC(O)NHSO2R14、OC(S)NHSO2R14、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、NR11SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCy;又は場合によりOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
W、X、Y及びZは、独立して、N又はCR5より選択されるが、但し、W、X、Y及びZの2つ以下はNであり;
各R5は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、COR11、CSR11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
各R11及び各R12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルより選択され;
R13は、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルであり;
各R14及び各R15は、独立して、水素、又は場合によりOR11、NR11R12、C(O)R11、C(S)R11、COOR11、C(S)OR11、C(O)NR11R12、C(S)NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(S)R11、NR11C(O)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、NR11C(O)NHSO2R11,NR11C(S)NHSO2R11、OC(O)R11、OC(S)R11、OC(O)NR11R12、OC(S)NR11R12、OC(O)NHSO2R11、OC(S)NHSO2R11、NR11C(O)OR11、NR11C(S)OR11、SO2R11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルであるか;
或いは、NR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む4、5、6又は7員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換され;
各Arは、場合によりハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、CONH2、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたアリールであり;
各HetArは、場合によりハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、CONH2、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり;そして
各HetCyは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも1つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換されている]
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル、(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)ハロアルコキシである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- m=0である、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- m=1である、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- 各R2が、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、COO(C1−C3)アルキル、CONH2、(C1−C3)アルコキシ、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 各R4が、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、C(O)R14、COOR14、又はSO2R14である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- 各R4が、独立して、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、SO2R14、又はSO2NR14R15
である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。 - 各R4a及び各R4bが、独立して、水素、OR14、NR14R15、C(O)NR14R15、NR11C(O)R14、NR11C(O)NHSO2R14、NR11C(O)NR14R15、OC(O)R14、OC(O)NR14R15、OC(O)NHSO2R14、HetCy、(C1−C3)アルキル、又はNR14R15、COOR14、C(O)NHSO2R14、若しくはC(O)NR14R15により置換された(C1−C3)アルキルより選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- 各R5が、独立して、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ、C(O)OH、C(O)O(C1−C3)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、C(O)N((C1−C3)アルキル)2、(C1−C3)アルキルアミノ、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C3)ハロアルキル又は(C1−C3)ハロアルコキシである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R14が水素であり、そしてR15が、独立して、水素、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、若しくはジ(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであるか;又は、NR14R15が、一緒になって、1若しくは2個の窒素原子、0若しくは1個の酸素原子及び0若しくは1個の硫黄原子を含む5若しくは6員複素環基を形成し、該環が、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換されている、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量、及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 以下の構造式:
[式中、
Aは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり;
R1及び各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、NR11SO2R13、若しくはHetCy;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
Qは、CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O(ここで、Oはカルボニル炭素に結合している)、OCH2、CH2NR3(ここで、NR3はカルボニル炭素に結合している)、又はNR3CH2であるが、但し、KがCOであり、そしてLがNR4である場合、QはCH=CHであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0、1又は2であり;
sは、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
K、L及びMは、独立して、O、NR4、CR4aR4b又はCOより選択されるが;但し:i)K、L及びMの1つ以下はCOであり;ii)K−L及びL−Mは−O−O−ではなく;そしてiii)K−L−M−は−O−NR4−O−又は−NR4−NR4−NR4−ではなく;
各R4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、Ar若しくはHetAr;又はOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR14C(O)NR14R15、NR14C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR14C(O)OR14、NR14C(S)OR14、SO2R14、NR14SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2NR14R15、Ar若しくはHetArにより置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R4a及び各R4bは、独立して、水素、OR14、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)R14、NR11C(S)R14、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、NR11C(O)NHSO2R14、NR11C(S)NHSO2R14、OC(O)R14、OC(S)R14、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、OC(O)NHSO2R14、OC(S)NHSO2R14、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、NR11SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCy;又は場合によりOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
W、X、Y及びZは、独立して、N又はCR5より選択されるが、但し、W、X、Y及びZの2つ以下はNであり;
各R5は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、COR11、CSR11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルより選択され;
R13は、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルであり;
各R14及び各R15は、独立して、水素、又は場合によりOR11、NR11R12、C(O)R11、C(S)R11、COOR11、C(S)OR11、C(O)NR11R12、C(S)NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(S)R11、NR11C(O)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、NR11C(O)NHSO2R11、NR11C(S)NHSO2R11、OC(O)R11、OC(S)R11、OC(O)NR11R12、OC(S)NR11R12、OC(O)NHSO2R11、OC(S)NHSO2R11、NR11C(O)OR11、NR11C(S)OR11、SO2R11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルであるか;
或いは、NR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む4、5、6又は7員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換され;
各Arは、場合により(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたアリールであり;
各HetArは、場合により(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり;そして
各HetCyは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも1つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換されている]
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を、11β−HSD1の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、11β−HSD1を阻害する方法。 - 11β−HSD1の阻害を必要とする哺乳動物に、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含む、11β−HSD1を阻害する方法。
- 以下の構造式:
[式中、
Aは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり;
R1及び各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、NR11SO2R13、若しくはHetCy;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルであり;
Qは、CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O(ここで、Oはカルボニル炭素に結合している)、OCH2、CH2NR3(ここで、NR3はカルボニル炭素に結合している)、又はNR3CH2であるが、但し、KがCOであり、そしてLがNR4である場合、QはCH=CHであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0、1又は2であり;
sは、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
K、L及びMは、独立して、O、NR4、CR4aR4b又はCOより選択されるが;但し:i)K、L及びMの1つ以下はCOであり;ii)K−L及びL−Mは−O−O−ではなく;そしてiii)K−L−M−は−O−NR4−O−又は−NR4−NR4−NR4−ではなく;
各R4は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、SO2R14、SO2NR14R15、Ar若しくはHetAr;又はOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR14C(O)NR14R15、NR14C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR14C(O)OR14、NR14C(S)OR14、SO2R14、NR14SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2NR14R15、Ar若しくはHetArにより置換された(C1−C6)アルキルであり;
各R4a及び各R4bは、独立して、水素、OR14、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)R14、NR11C(S)R14、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、NR11C(O)NHSO2R14、NR11C(S)NHSO2R14、OC(O)R14、OC(S)R14、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、OC(O)NHSO2R14、OC(S)NHSO2R14、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、NR11SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCy;又は場合によりOH、NR14R15、C(O)R14、C(S)R14、C(O)NHSO2R14、C(S)NHSO2R14、COOR14、C(S)OR14、C(O)NR14R15、C(S)NR14R15、NR11C(O)NR14R15、NR11C(S)NR14R15、OC(O)NR14R15、OC(S)NR14R15、NR11C(O)OR14、NR11C(S)OR14、SO2R14、NR11SO2R14、SO2NR14R15、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
W、X、Y及びZは、独立して、N又はCR5より選択されるが、但し、W、X、Y及びZの2つ以下はNであり;
各R5は、独立して、水素、ハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、COR11、CSR11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13,若しくはNR11SO2R13;又はハロ、OR11、S(O)pR11、CN、NO2、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、CHO、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、NR11R12、CONR11R12、OC(O)NR11R12、NR11C(O)NR11R12、CSNR11R12、OC(S)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、NR11C(O)R12、OC(O)R12、NR11C(S)R12、NR11C(O)OR13、NR11C(S)OR13、若しくはNR11SO2R13により置換された(C1−C6)アルキルより選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルより選択され;
R13は、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)ヒドロキシアルキルであり;
各R14及び各R15は、独立して、水素、又は場合によりOR11、NR11R12、C(O)R11、C(S)R11、COOR11、C(S)OR11、C(O)NR11R12、C(S)NR11R12、NR11C(O)R11、NR11C(S)R11、NR11C(O)NR11R12、NR11C(S)NR11R12、NR11C(O)NHSO2R11、NR11C(S)NHSO2R11、OC(O)R11、OC(S)R11、OC(O)NR11R12、OC(S)NR11R12、OC(O)NHSO2R11、OC(S)NHSO2R11、NR11C(O)OR11、NR11C(S)OR11、SO2R11、NR11SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2NR11R12、Ar、HetAr、若しくはHetCyにより置換された(C1−C6)アルキルであるか;
或いは、NR14R15は、一緒になって、1又は2個の窒素原子、0又は1個の酸素原子及び0又は1個の硫黄原子を含む4、5、6又は7員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換され;
各Arは、場合により(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたアリールであり;
各HetArは、場合により(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、NO2、CN、(C1−C6)ハロアルキル又は(C1−C6)ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり;
各HetCyは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも1つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の1つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は(C1−C3)アルキルにより置換され、そして場合により任意の1つ以上の置換可能な環窒素において(C1−C3)アルキル、C(O)R11、C(O)OR11又はC(O)NR11R12により置換されている]
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患又は障害の処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患又は障害の処置の方法。 - 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患又は障害の処置を必要とする哺乳動物に請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含む、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患又は障害の処置の方法。
- 疾患又は障害が、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの症状、耐糖能障害、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、うつ、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、及び性腺機能亢進からなる群より選択される、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
- 疾患又は障害が、糖尿病、心血管疾患、骨粗鬆症、緑内障、うつ及び不安からなる群より選択される、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
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MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
EP2440537A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
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WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8648192B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives |
EP2582698B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-09-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
EP2585444B1 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
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WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
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PT3495367T (pt) | 2012-06-13 | 2020-11-12 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
TWI715901B (zh) | 2013-04-19 | 2021-01-11 | 美商英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
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MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
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HRP20220655T1 (hr) * | 2016-02-12 | 2022-06-24 | Cytokinetics, Incorporated | Tetrahidroizokinolinski derivati |
EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CN107417519A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-12-01 | 江苏万隆化学有限公司 | 一种高收率的2,3,4,5‑四氯苯甲酰氯制备方法 |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11976067B2 (en) | 2022-01-18 | 2024-05-07 | Maze Therapeutics, Inc. | APOL1 inhibitors and methods of use |
WO2023244657A1 (en) * | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lieber Institute, Inc. | Non-acid inhibitors of inositol hexakisphosphate kinase (ip6k) and methods of use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007516298A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 新規なスピロインドリンまたはスピロイソキノリン化合物、それらの使用方法および組成物 |
WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
JP2008504278A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | インサイト・コーポレイション | アミド化合物およびその医薬としての使用 |
JP2009539997A (ja) * | 2006-06-13 | 2009-11-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cgrp受容体アンタゴニスト |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206240A (en) | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
CA2037357A1 (en) | 1990-03-02 | 1991-09-03 | Ben E. Evans | Methods for using spirocyclic oxytocin antagonists |
EP0681571B1 (en) | 1993-01-28 | 1998-07-29 | Merck & Co. Inc. | Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists |
US5962462A (en) | 1996-12-13 | 1999-10-05 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity |
AU5803398A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity |
US6013652A (en) | 1997-12-04 | 2000-01-11 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
MXPA03004245A (es) | 2000-12-12 | 2003-09-22 | Neurogen Corp | Espiro[isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-onas y 3h-espiroisobenzofuran-1,4'-piperidinas. |
ES2316559T3 (es) | 2001-04-18 | 2009-04-16 | Euro-Celtique S.A. | Compuestos espiroindeno y espiroindano. |
MXPA04001144A (es) | 2001-08-07 | 2004-07-08 | Banyu Pharma Co Ltd | Compuestos espiro. |
EP2261218B1 (en) * | 2004-05-26 | 2013-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazole compound for use as an intermediate in the production of cinnamide compounds |
KR20070086756A (ko) | 2004-11-29 | 2007-08-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린성 수용체의 조절제 |
DE102005023784A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2007028638A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Euro-Celtique S.A. | Fused and spirocycle compounds and the use thereof |
TW200804382A (en) | 2005-12-05 | 2008-01-16 | Incyte Corp | Lactam compounds and methods of using the same |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
TWI314400B (en) | 2006-03-13 | 2009-09-01 | Realtek Semiconductor Corp | Sigma-delta modulator |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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