JP2011503547A - 脂肪肝疾患用のバイオマーカー及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「バイオマーカー」とは、第1の表現型を有する(例えば、疾患を有する)被検体又は被検体の群からの生物学的試料中に、第2の表現型を有する(例えば、該疾患を有さない)被検体又は被検体の群からの生物学的試料と比較して特異的に存在する(すなわち、増加又は減少している)化合物、好ましくは代謝産物を意味する。バイオマーカーは、任意のレベルで特異的に存在し得るが、一般に、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、少なくとも150%以上増加したレベルで存在するか、又は一般に、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は100%減少した(すなわち、不存在)レベルで存在する。バイオマーカーは、好ましくは統計学的に有意な(すなわち、ウェルチのT検定又はウィルコクソンの順位和検定を使用して測定すると0.05未満のp−値及び/又は0.10未満のq−値)レベルで特異的に存在する。
本明細書に記載のNAFLD及びNASHバイオマーカーは、メタボロームプロファイリング技法を使用して発見した。そのようなメタボロームプロファイリング技法は、以下で説明する実施例、並びに本明細書において参照によりそのすべての内容を本明細書に組み込む米国特許第7,005,255号及び米国特許出願第11/357,732号、同第10/695,265号(公開番号2005/0014132)、同第11/301,077号(公開番号2006/0134676)、同第11/301,078号(公開番号2006/0134677)、同第11/301,079号(公開番号2006/0134678)、及び同第11/405,033号でより詳細に記載されている。
脂肪症を有する被検体対肝疾患と診断されていない対照被検体を区別するためのバイオマーカー(表2、4B、5B、8、11、12、13、図1を参照のこと(γ−グルタミルチロシン、タウロコレート、ブチリルカルニチン、代謝産物−11235、チロシン、ウリジン、グルタメート、代謝産物−11304、代謝産物−4611、代謝産物−6488、10c−ウンデセノエート、代謝産物−11431、代謝産物−3107、グルタミルバリン、代謝産物−11230、代謝産物−3083、代謝産物−11491、代謝産物−10432、代謝産物−11422、代謝産物−11728、代謝産物−10914、代謝産物−11432、代謝産物−11314、代謝産物−12035、代謝産物−11242、代謝産物−11529、代謝産物−11897、γ−グルタミルフェニルアラニン−、代謝産物−11628、代謝産物−3108、アラニン、グリココレート、アイソバー(Isobar)47(タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸)、アイソバー66(グリコケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸)、ラクテート、マンノース、代謝産物−10026、代謝産物−10951、代謝産物−2347、代謝産物−2821、代謝産物−3016、代謝産物−3019、代謝産物−3025、代謝産物−3026、代謝産物−3073、代謝産物−3077、代謝産物−3098、代謝産物−3165、代謝産物−3330、代謝産物−4167、代謝産物−4361、代謝産物−4759、代謝産物−4806、代謝産物−5346、代謝産物−5769、代謝産物−8506、チロキシン、尿酸)、及び図3(γ−グルタミルチロシン、グルタメート、代謝産物−11728、ブチリルカルニチン、タウロコレート、グルタミルバリンチロシン、代謝産物−11422、キヌレニン、グリココレート、γ−トコフェロール、代謝産物−11431、クレアチン、代謝産物−10914、代謝産物−11235、馬尿酸、代謝産物−11529、代謝産物−4611、代謝産物−01911、代謝産物−11491、グリセロホスホリルコリン(GPC)、尿酸−、γ−グルタミルフェニルアラニン−、代謝産物−11230、10c−ウンデセノエート、代謝産物−11315、ヒスチジン、代謝産物−11304、代謝産物−11432、代謝産物−11242、アラニン、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、ロイシン、マンノース、代謝産物−10026、代謝産物−10812、代謝産物−1496、代謝産物−1911、代謝産物−2395、代謝産物−3016、代謝産物−3026、代謝産物−3073、代謝産物−3098、代謝産物−3330、代謝産物−4274、代謝産物−5769、代謝産物−7187、代謝産物−8506、代謝産物−9855、テオブロミン、チロキシン、尿酸、バリン、キサンチン))、
NASHを有する被検体対肝疾患と診断されていない対照被検体を区別するためのバイオマーカー(表1、6B、10、11、12、13、図2を参照のこと(代謝産物−11728、キヌレニン、グリココレート、ブチリルカルニチン、グルタメート、γ−グルタミルチロシン、馬尿酸、代謝産物−10914、代謝産物−11422、γ−トコフェロール−、代謝産物−11564、グルタミルバリン、代謝産物−11205、代謝産物−11431、尿酸、代謝産物−02272、チロシン、代謝産物−11231、γ−グルタミルフェニルアラニン、マンノース、代謝産物−03951、代謝産物−11315、代謝産物−11529、代謝産物−4611、10c−ウンデセノエート、代謝産物−11432、代謝産物−4147、代謝産物−11227、タウロコレート、代謝産物−11380、3−メチル−2−オキソ酪酸、アラニン、グルタミン、イソシトレート、イソロイシン、ロイシン、メソ−エリスリトール、代謝産物−10026、代謝産物−10812、代謝産物−1086、代謝産物−1110、代謝産物−1335、代謝産物−1496、代謝産物−2041、代謝産物−2272、代謝産物−2395、代謝産物−3073、代謝産物−3087、代謝産物−3098、代謝産物−4274、代謝産物−5769、代謝産物−7187、バリン、キサンチン))、
脂肪性肝炎(NASH)を有する被検体対脂肪症を有する被検体を区別するためのバイオマーカー(表3、4B、9、11、12、13、及び図3を参照のこと(γ−グルタミルチロシン、グルタメート、代謝産物−11728、ブチリルカルニチン、タウロコレート、グルタミルバリンチロシン、代謝産物−11422、キヌレニン、グリココレート、γ−トコフェロール、代謝産物−11431、クレアチン、代謝産物−10914、代謝産物−11235、馬尿酸、代謝産物−11529、代謝産物−4611、代謝産物−01911、代謝産物−11491、グリセロホスホリルコリン(GPC)、尿酸−、γ−グルタミルフェニルアラニン−、代謝産物−11230、10c−ウンデセノエート、代謝産物−11315、ヒスチジン、代謝産物−11304、代謝産物−11432、代謝産物−11242、アラニン、イソシトレート、イソロイシン、ラクテート、ロイシン、マンノース、代謝産物−10026、代謝産物−10812、代謝産物−1496、代謝産物−1911、代謝産物−2395、代謝産物−3016、代謝産物−3026、代謝産物−3073、代謝産物−3098、代謝産物−3330、代謝産物−4274、代謝産物−5769、代謝産物−7187、代謝産物−8506、代謝産物−9855、テオブロミン、チロキシン、尿酸、バリン、キサンチン))。
脂肪症用のバイオマーカーの同定は、肝臓機能障害の1種又は複数の兆候を示す被検体における脂肪症の診断(又は診断の支援)を可能にする。被検体が脂肪症を有するかどうかの診断(又は診断の支援)方法は、(1)被検体からの生物学的試料を分析して、該試料中の脂肪症の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、(2)被検体が脂肪症を有するかどうかを診断する(又は診断を支援する)ために、該試料中の該1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、該1種又は複数のバイオマーカーの脂肪症陽性及び/又は脂肪症陰性基準レベルとを比較するステップとを含む。使用する1種又は複数のバイオマーカーは、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、図1、図3及びそれらの組合せから選択される。脂肪症の診断を支援するのにそのような方法を使用する場合、該方法の結果は、被検体が脂肪症を有するかどうかの臨床的判定において有用である他の方法(又はそれらの結果)と共に使用し得る。
NAFLD対NASHを区別するためのバイオマーカーの同定は、患者におけるNAFLDとNASHとの区別を可能にする。脂肪症を有する被検体においてNAFLDをNASHから区別する方法は、(1)被検体からの生物学的試料を分析して、該試料中のNASHを区別する1種若しくは複数のNAFLDのバイオマーカー、及び/又はNAFLDを区別する1種若しくは複数のNASHのバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、(2)被検体がNAFLD又はNASHを有するかどうかを判定するために、該試料中の該1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、該1種又は複数のバイオマーカーのNASHを区別するNAFLD陽性基準レベル及び/又はNAFLDを区別するNASH陽性基準レベルとを比較するステップとを含む。使用し得る1種又は複数のバイオマーカーとしては、表1、2、3、4B、5B、6B、8、9、10、11、12、13、図1、図2、図3及びそれらの組合せから選択されるバイオマーカーが挙げられる。
脂肪症及び脂肪性肝炎用のバイオマーカーの同定は、脂肪性肝炎又は脂肪症の兆候を有さない被検体が脂肪性肝炎又は脂肪症を発症しやすいかどうかの判定も可能にする。例えば、脂肪性肝炎の兆候を有さない被検体が脂肪性肝炎を発症しやすいかどうかの判定方法は、(1)被検体からの生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、図2、図3に列挙している、該試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、(2)被検体が脂肪性肝炎を発症しやすいかどうかを判定するために、該試料中の該1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、該1種又は複数のバイオマーカーの脂肪性肝炎陽性及び/又は脂肪性肝炎陰性基準レベルとを比較するステップとを含む。該方法の結果は、被検体が脂肪性肝炎を発症しやすいかどうかの臨床的判定において有用である他の方法(又はそれらの結果)と共に使用し得る。
脂肪症及び脂肪性肝炎用のバイオマーカーの同定は、被検体における脂肪症及び/又は脂肪性肝炎の進行/軽減のモニタリングも可能にする。例えば、被検体における脂肪症の進行/軽減のモニタリング方法は、(1)被検体からの第1の生物学的試料を分析して、表2、3、4B、6B、8、9、11、12、13、図1、図3から選択される脂肪症用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、該第1の試料が第1の時点で被検体から得られるステップと、(2)被検体からの第2の生物学的試料を分析して、1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、該第2の試料が第2の時点で被検体から得られるステップと、(3)被検体における脂肪症の進行/軽減をモニタリングするために、該第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、該第2の試料中の該1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)とを比較するステップとを含む。該方法の結果は、被検体における脂肪症の経過(すなわち、変化があるならば、進行又は軽減)を示す。
脂肪性肝炎及び脂肪症用のバイオマーカーの同定は、脂肪性肝炎及び/又は脂肪症を治療するための組成物の有効性の評価、並びに脂肪性肝炎及び/又は脂肪症を治療するための2種以上の組成物の相対的有効性の評価も可能にする。そのような評価は、例えば、脂肪性肝炎又は脂肪症を治療するための組成物の有効性研究、並びに誘導選択で使用し得る。
脂肪性肝炎及び脂肪症用のバイオマーカーの同定は、脂肪性肝炎及び/又は脂肪症の治療において有用であり得る、脂肪性肝炎及び/又は脂肪症と関連があるバイオマーカーの調節における活性に関する組成物のスクリーニングも可能にする。例えば、脂肪性肝炎の治療に有用である組成物のスクリーニング方法は、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、図2及び/又は図3の1種又は複数のバイオマーカーのレベルの調節における活性に関する試験組成物をアッセイするステップを含む。そのようなスクリーニングアッセイは、in vitro及び/又はin vivoで実施してもよく、例えば、細胞培養アッセイ、器官培養アッセイ、及びin vivoアッセイ(例えば、動物モデルを必要とするアッセイ)などの、試験組成物の存在下でのそのようなバイオマーカーの調節のアッセイに有用である、当技術分野で知られている任意の形態でもよい。
脂肪性肝炎及び脂肪症用のバイオマーカーの同定は、脂肪性肝炎及び/又は脂肪症のための潜在的薬物標的の同定も可能にする。例えば、脂肪性肝炎のための潜在的薬物標的の同定方法は、(1)表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、図2及び/又は図3から選択される脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーと関連がある1つ又は複数の生化学的経路を同定するステップと、(2)1つ又は複数の同定された生化学的経路の少なくとも1つに悪影響を及ぼすタンパク質(例えば、酵素)を同定するステップであって、該タンパク質が脂肪性肝炎のための潜在的薬物標的であるステップとを含む。
脂肪性肝炎及び脂肪症用のバイオマーカーの同定は、脂肪性肝炎及び/又は脂肪症の治療も可能にする。例えば、脂肪性肝炎を有する被検体を治療するために、脂肪性肝炎を有さない健康な被検体と比較して脂肪性肝炎において低下する1種又は複数の脂肪性肝炎バイオマーカーの有効量を被検体に投与し得る。投与し得るバイオマーカーは、脂肪性肝炎において減少する、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、図2、図3のバイオマーカーの1種又は複数を含み得る。一部の実施形態では、投与するバイオマーカーは、脂肪性肝炎において減少し、0.10未満のp−値を有する、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、図2、図3に列挙している1種又は複数のバイオマーカーである。他の実施形態では、投与するバイオマーカーは、脂肪性肝炎において少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は100%減少する(すなわち、不存在)、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、図2、図3に列挙している1つ又は複数のバイオマーカーである。
本明細書に記載の脂肪症及び脂肪性肝炎用のバイオマーカーの一部は、また、一般に、肝臓障害(例えば肝線維症、硬変、肝癌等)用のバイオマーカーとなり得ると考えられている。したがって、一般に、脂肪症バイオマーカー又は脂肪性肝炎バイオマーカーの少なくとも一部を本明細書に記載の方法で肝臓障害のために使用し得ると考えられている。すなわち、脂肪症及び/又は脂肪性肝炎に関する本明細書に記載の方法は、また、肝臓障害の診断(又は診断の支援)、肝臓障害の進行/軽減のモニタリング方法、肝臓障害を治療するための組成物の有効性の評価方法、肝臓障害と関連があるバイオマーカーの調節における活性に関する組成物のスクリーニング方法、肝臓障害のための潜在的薬物標的の同定方法、及び肝臓障害の治療方法のために使用し得る。そのような方法は、脂肪症に関して本明細書に記載したように実施することができる。
本明細書で論じたバイオマーカーを使用する他の方法も考えられている。例えば、米国特許第7,005,255号及び米国特許出願第10/695,265号に記載されている方法は、本明細書に開示のバイオマーカーの1種又は複数を含む小分子プロファイル使用して実施し得る。
A.脂肪症及び脂肪性肝炎に関する代謝プロファイルの同定
数百の代謝産物の濃度を測定するために各試料を分析した。代謝産物を分析するのにGC−MS(ガスクロマトグラフィー−質量分析法)及びLC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析法)などの分析技法を使用した。多数のアリコートを同時に、及び並列に分析し、適切な治験の品質管理(QC)後、各分析に由来する情報を再結合した。すべての試料を数千の特徴に応じて特徴付けると、最終的に数百の化学種に達した。使用した技法は、新規の化学的に無名の化合物を同定することができた。
データは、限定的母集団(例えば、脂肪症(NAFLD)及び対照、脂肪性肝炎(NASH)及び対照、NAFLD及びNASH)を区別するのに有用である、限定的母集団又は亜集団(例えば、対照生物学的試料と比較した、又は脂肪症からの寛解期の患者と比較した脂肪症生物学的試料用のバイオマーカー)中に特異的レベルで存在する分子(知られている有名な代謝産物、又は無名の代謝産物)を同定するために、有意性の統計的検定を使用して分析した。限定的母集団又は亜集団における他の分子(知られている有名な代謝産物、又は無名の代謝産物)も同定した。有意性検定に関しては、データを統計的に分析するのに、分散分析(ANOVA)、共分散分析(ANCOVA)及びウィルコクソン符号順位検定を使用した。分類検査に関しては、データを分析するのにランダムフォレスト及び再帰的分割を使用した。
統計学的に有意であると判定したものを含めた、分析(例えばGC−MS、LC−MS、MS−MS)において同定した様々なピークは、質量分析法に基づいた化学的同定プロセスに付した。
バイオマーカーは、(1)ヒト被検体の様々な群からの血漿試料を分析して、該試料中の代謝産物のレベルを測定すること、次いで、(2)その結果を統計的に分析して、2つの群中に特異的に存在していた代謝産物を判定することにより発見した。
以下で表1、2及び3に列挙しているように、脂肪症患者からの血漿試料と対照被検体からの血漿試料との間に特異的に存在していたバイオマーカーを発見し、NASHの患者からの血漿試料と対照被検体からの血漿試料との間に特異的に存在していたバイオマーカーを発見し、脂肪性肝炎(NASH)の患者からの血漿試料と脂肪症の被検体からの血漿試料との間に特異的に存在していたバイオマーカーを発見した。
被検体のランダムフォレスト分類
試料の群への分類(例えば疾患又は健康、脂肪症又は健康、脂肪性肝炎又は健康、脂肪症又はNASH)にランダムフォレスト分析を使用した。ランダムフォレストは、2種の母集団に関する未知の平均が異なるかどうかを検定するt−検定とは対照的に、新しいデータセット中の個体をいかに首尾よく各群に分類することができるかという推定を示す。ランダムフォレストは、実験単位及び化合物の連続的サンプリングに基づいて分類木のセットを作成する。次いで、すべての分類木からの多数決に基づいて各観測値を分類する。
被検体の2つの群を最も良好に区別することができるバイオマーカーを明らかにするために再帰的分割を実施した。再帰的分割は、理解しにくい関係性、Y=f(X)を明らかに、又は単に理解するために、「従属」変数(例えば、群又はY)を独立(「説明」)変数(例えば、代謝産物又はX)の集合に関連づける。決定木を生成するために、JMPプログラム(SAS)を用いて再帰的分割を実施した。該木のノード又はブランチへのデータの各「分割」の有意水準をp−値として算出し、それはランダムイベントに対する分割の品質を識別した。それは、生のp−値の負のlog10であるLogWorthとして示した。
.90〜1=優
.80〜.90=良
.70〜.80=並
.60〜.70=可
.50〜.60=不可
バイオマーカーは、(1)女性のヒト被検体の様々な群から、及び男性のヒト被検体の様々な群からの血漿試料を分析して、該試料中の代謝産物のレベルを測定すること、次いで、(2)その結果を統計的に分析して、2つの群中に特異的に存在していた代謝産物を判定することにより発見した。
以下で表12(男性被検体)及び13(女性被検体)に列挙しているように、脂肪症患者からの血漿試料と対照被検体との間に特異的に存在していたバイオマーカーを発見し、脂肪性肝炎の患者からの血漿試料と対照被検体からの血漿試料との間に特異的に存在していたバイオマーカーを発見し、脂肪症の患者からの血漿試料と脂肪性肝炎(すなわち、NASH)の被検体からの血漿試料との間に特異的に存在していたバイオマーカーを発見した。
無名のバイオマーカー化合物の分析的キャラクタリゼーション
以下の表14は、アイソバー並びに上の表1〜3及び8〜13に列挙している無名の代謝産物のそれぞれの分析的特徴を含む。該表は、列挙している各代謝産物について、代謝産物ID(ID)、上記分析方法を使用して得られた保持時間(RT)、保持指標(RI)、質量、ライブラリー、及び極性を含む。「代謝産物ID」とは、本発明者らの内部化合物ライブラリーデータベース内の化合物のための一意の識別子を指す。「質量」とは、該化合物の定量で使用した親イオンのC12アイソトープの質量を指す。「ライブラリー」の値は、定量に使用した分析方法を示唆し、「50」はGC−MSを示し、「61」、「200」及び「201」はLC−MSを示す。「極性」は、陽性(+)又は陰性(−)としての定量イオンの極性を示す。
Claims (40)
- 被検体が脂肪性肝炎を有するかどうかの診断方法であって、
被検体からの生物学的試料を分析して、前記試料中の脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択されるステップと、
被検体が脂肪性肝炎を有するかどうかを診断するために、前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪性肝炎陽性及び/又は脂肪性肝炎陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 前記1種又は複数のバイオマーカーが、0.05未満のp値を有する表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3のバイオマーカー、並びに/或いは0.10未満のq値を有する表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3のバイオマーカーから選択される、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される2種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される3種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される5種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される10種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される15種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 分析した試料が男性被検体からのものであり、バイオマーカーが表12から選択される、請求項1に記載の方法。
- 分析した試料が女性被検体からのものであり、バイオマーカーが表13から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が質量分析法、酵素又は生化学反応、臨床化学、ELISA、及び抗体結合からなる群から選択される1種又は複数の技法を使用して分析される、請求項1に記載の方法。
- 被検体が脂肪症を有するかどうかの診断方法であって、
被検体からの生物学的試料を分析して、前記試料中の脂肪症用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択されるステップと、
被検体が脂肪症を有するかどうかを診断するために、前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪症陽性及び/又は脂肪症陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 前記1種又は複数のバイオマーカーが、0.05未満のp値を有する、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3のバイオマーカー、並びに/或いは、0.10未満のq値を有する、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3のバイオマーカーから選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記生物学的試料を分析して、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される2種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記生物学的試料を分析して、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される5種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記生物学的試料を分析して、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される10種以上のバイオマーカーのレベルを測定するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 分析した試料が男性被検体からのものであり、バイオマーカーが表12から選択される、請求項11に記載の方法。
- 分析した試料が女性被検体からのものであり、バイオマーカーが表13から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記試料が質量分析法、酵素又は生化学反応、臨床化学、ELISA、及び抗体結合からなる群から選択される1種又は複数の技法を使用して分析される、請求項11に記載の方法。
- 被検体が脂肪性肝炎を発症しやすいかどうかの判定方法であって、
被検体からの生物学的試料を分析して、前記試料中の脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択されるステップと、
被検体が脂肪性肝炎を発症しやすいかどうかを判定するために、前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪性肝炎陽性及び/又は脂肪性肝炎陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 被検体が脂肪症を発症しやすいかどうかの判定方法であって、
被検体からの生物学的試料を分析して、前記試料中の脂肪症用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択されるステップと、
被検体が脂肪症を発症しやすいかどうかを判定するために、前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪症陽性及び/又は脂肪症陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 被検体における脂肪性肝炎の進行/軽減のモニタリング方法であって、
被検体からの第1の生物学的試料を分析して、前記試料中の脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択され、前記第1の試料が第1の時点で被検体から得られるステップと、
被検体からの第2の生物学的試料を分析して、前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記第2の試料が第2の時点で被検体から得られるステップと、
被検体における脂肪性肝炎の進行/軽減をモニタリングするために、前記第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記第2の試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)とを比較するステップと
を含む方法。 - 前記第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)、前記第2の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)、並びに/或いは前記第1及び第2の試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)の比較の結果と、前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪性肝炎陽性及び/又は脂肪性肝炎陰性基準レベルとを比較するステップをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 被検体における脂肪症の進行/軽減のモニタリング方法であって、
被検体からの第1の生物学的試料を分析して、前記試料中の脂肪症用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択され、前記第1の試料が第1の時点で被検体から得られるステップと、
被検体からの第2の生物学的試料を分析して、前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記第2の試料が第2の時点で被検体から得られるステップと、
被検体における脂肪症の進行/軽減をモニタリングするために、前記第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記第2の試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)とを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪性肝炎を治療するための組成物の有効性の評価方法であって、
脂肪性肝炎を有し、現在又は以前に組成物を用いて治療されている被検体からの生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、(a)被検体から以前に採取した生物学的試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベルであって、以前に採取した生物学的試料が前記組成物を用いて治療される前の被検体から得られたレベル、(b)前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪性肝炎陽性基準レベル、並びに/或いは(c)前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪性肝炎陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪性肝炎の治療における組成物の有効性の評価方法であって、
被検体からの第1の生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記第1の試料が第1の時点で被検体から得られるステップと、
被検体に前記組成物を投与するステップと、
被検体からの第2の生物学的試料を分析して、前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記第2の試料が組成物の投与後に第2の時点で被検体から得られるステップと、
脂肪性肝炎を治療するための組成物の有効性を評価するために、前記第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記第2の試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)とを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪性肝炎を治療するための2種以上の組成物の相対的有効性の評価方法であって、
脂肪症を有し、現在又は以前に第1の組成物を用いて治療されている第1の被検体からの第1の生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
脂肪性肝炎を有し、現在又は以前に第2の組成物を用いて治療されている第2の被検体からの第2の生物学的試料を分析して、前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
脂肪性肝炎を治療するための第1及び第2の組成物の相対的有効性を評価するために、前記第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記第2の試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)とを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪性肝炎の1種又は複数のバイオマーカーの調節における活性に関する組成物のスクリーニング方法であって、
1つ又は複数の細胞を組成物と接触させるステップと、
1つ若しくは複数の細胞の少なくとも一部、又は前記細胞を伴う生物学的試料を分析して、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される脂肪性肝炎の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と前記バイオマーカーのための所定の標準レベルとを比較して、前記組成物が前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を調節したかどうかを判定するステップと
を含む方法。 - 前記バイオマーカーのための所定の標準レベルが、前記組成物の不存在下での1つ又は複数の細胞中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)である、請求項27に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのための所定の標準レベルが、前記組成物と接触していない1つ又は複数の対照細胞中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)である、請求項27に記載の方法。
- in vivoで実施される、請求項27に記載の方法。
- in vitroで実施される、請求項27に記載の方法。
- 脂肪性肝炎のための潜在的薬物標的の同定方法であって、
表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される脂肪性肝炎用の1種又は複数のバイオマーカーと関連がある1つ又は複数の生化学的経路を同定するステップと、
1つ又は複数の同定された生化学的経路の少なくとも1つに悪影響を及ぼすタンパク質を同定するステップであって、前記タンパク質が脂肪性肝炎のための潜在的薬物標的であるステップと
を含む方法。 - 脂肪性肝炎において減少する、表1、3、4B、6B、9、10、11、12、13、並びに/或いは図2及び/又は3から選択される1種又は複数のバイオマーカーの有効量を被検体に投与するステップを含む、脂肪性肝炎を有する被検体の治療方法。
- 肝疾患又は障害を有する被検体においてNAFLDをNASHから区別する方法であって、
被検体からの生物学的試料を分析して、前記試料中のNAFLD及び/又はNASH用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表1、2、3、4B、5B、6B、8、9、10、11、12、13、及び図1、2、3から選択されるステップと、
被検体がNASHを有するかどうかを判定するために、前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、NASHを区別するNAFLD陽性基準レベル、及び/又はNAFLDを区別するNASH陽性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 被検体がNASHを有するかどうかの診断方法であって、
被検体からの生物学的試料を分析して、前記試料中のNASH用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップであって、前記1種又は複数のバイオマーカーが表1、2、3、4B、5B、6B、8、9、10、11、12、13、及び図1、2、3から選択されるステップと、
被検体がNASHを有するかどうかを診断するために、前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記1種又は複数のバイオマーカーのNASH陽性及び/又はNASH陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪症を治療するための組成物の有効性の評価方法であって、
脂肪症を有し、現在又は以前に組成物を用いて治療されている被検体からの生物学的試料を分析して、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される脂肪症用の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
前記試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、(a)被検体から以前に採取した生物学的試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベルであって、以前に採取した生物学的試料が前記組成物を用いて治療される前の被検体から得られたレベル、(b)前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪症陽性基準レベル、並びに/或いは(c)前記1種又は複数のバイオマーカーの脂肪症陰性基準レベルとを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪症を治療するための2種以上の組成物の相対的有効性の評価方法であって、
脂肪症を有し、現在又は以前に第1の組成物を用いて治療されている第1の被検体からの第1の生物学的試料を分析して、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
脂肪症を有し、現在又は以前に第2の組成物を用いて治療されている第2の被検体からの第2の生物学的試料を分析して、前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
脂肪症を治療するための第1及び第2の組成物の相対的有効性を評価するために、前記第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と、前記第2の試料中の前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)とを比較するステップと
を含む方法。 - 脂肪症の1種又は複数のバイオマーカーの調節における活性に関する組成物のスクリーニング方法であって、
1つ又は複数の細胞を前記組成物と接触させるステップと、
1つ若しくは複数の細胞の少なくとも一部、又は前記細胞を伴う生物学的試料を分析して、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される脂肪症の1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を測定するステップと、
前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)と前記バイオマーカーのための所定の標準レベルとを比較して、前記組成物が前記1種又は複数のバイオマーカーのレベル(単数又は複数)を調節したかどうかを判定するステップと
を含む方法。 - 脂肪症のための潜在的薬物標的の同定方法であって、
表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される脂肪症用の1種又は複数のバイオマーカーと関連がある1つ又は複数の生化学的経路を同定するステップと、
1つ又は複数の同定された生化学的経路の少なくとも1つに悪影響を及ぼすタンパク質を同定するステップであって、前記タンパク質が脂肪症のための潜在的薬物標的であるステップと
を含む方法。 - 脂肪症において減少する、表2、3、4B、5B、8、9、11、12、13、並びに/或いは図1及び/又は3から選択される1種又は複数のバイオマーカーの有効量を被検体に投与するステップを含む、脂肪症を有する被検体の治療方法。
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