JP2018502286A - 脂肪肝疾患のバイオマーカーおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月19日出願の米国仮特許出願第62/081,903号および2015年4月1日出願の米国仮特許出願第62/141,494号(それらの全内容は本出願をもって参照により本明細書に組み込まれる)に基づく利益を主張する。
「バイオマーカー」とは、第2の表現型を有する(たとえば、疾患を有してない)被験体または被験体群の生物学的サンプルと比較して、第1の表現型を有する(たとえば、疾患を有する)被験体または被験体群の生物学的サンプル中に示差的に存在する(すなわち、増加または減少する)化合物、好ましくは代謝物を意味する。バイオマーカーは、任意のレベルで示差的に存在しうるが、一般に、少なくとも25%、少なくとも20%、少なくとも15%、少なくとも10%、少なくとも5%、少なくとも50%、少なくとも45%、少なくとも40%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも65%少なくとも60%少なくとも55%、少なくとも90%、少なくとも85%、少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、少なくとも130%、少なくとも120%、少なくとも110%、少なくとも100%、少なくとも95%、少なくとも150%、少なくとも140%、もしくはそれ以上増加したレベルで存在するか、または一般に、少なくとも25%、少なくとも20%、少なくとも15%、少なくとも10%、少なくとも5%、少なくとも50%、少なくとも45%、少なくとも40%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも75%、少なくとも70%、少なくとも65%、少なくとも60%、少なくとも55%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%(すなわち、不在)減少したレベルで存在する。バイオマーカーは、好ましくは、統計的に有意なレベルで示差的に存在する(すなわち、ウェルチのT検定またはウィルコクソンの順位和検定のいずれかを用いて決定したとき、0.05未満のp値および/または0.10未満のq値)。
本明細書に記載のNAFLD、NASH、および線維症のバイオマーカーは、メタボロミックプロファイリング技術を用いて発見された。かかるメタボロミックプロファイリング技術は、以下に示される実施例、さらには米国特許第7,005,255号明細書、同第7,329,489号明細書、同第7,550,258号明細書、同第7,550,260号明細書、同第7,553,616号明細書、同第7,635,556号明細書、同第7,682,783号明細書、同第7,682,784号明細書、同第7,910,301号明細書、および同第7,947,453号明細書(それらの全内容は本出願をもって参照により本明細書に組み込まれる)に、より詳細に記載されている。
A.肝疾患の診断
NAFLD、NASH、および線維症のバイオマーカーの同定は、肝疾患の存在に合致する1つ以上の症状を呈する被験体における肝疾患の診断(または診断支援)を可能にし、以前に肝疾患を有すると同定されなかった被験体における肝疾患の初期診断および以前に肝疾患の治療を受けた被験体における肝疾患の再発の診断を含む。被験体が肝疾患を有するかの診断(または診断支援)を行う方法は、(1)被験体の生物学的サンプルを分析してサンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程と、(2)被験体が肝疾患を有するかの診断(または診断支援)を行うためにサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルと1種以上のバイオマーカーの肝疾患陽性および/または肝疾患陰性の参照レベルとを比較する工程と、を含む。使用される1種以上のバイオマーカーは、表2、3、4、5、7、8、10、11、12、14、16、18、19、および/または20ならびにそれらの組合せから選択される。かかる方法が肝疾患の診断支援に使用される場合、この方法の結果は、被験体が肝疾患を有するかの臨床判断に有用な他の方法(またはその結果)と共に使用しうる。
肝疾患のバイオマーカーを同定することにより、被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターすることも可能である。被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターする方法は、(1)被験体の第1の生物学的サンプルを分析して、表2、3、4、5、7、8、10、11、12、14、16、18、19、および/または20から選択される1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、第1のサンプルが第1の時間点で被験体から取得される、工程と、(2)被験体の第2の生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定する工程であって、第2のサンプルが第2の時間点で被験体から取得される、工程と、(3)被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターするために第1のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルと第2のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルとを比較する工程と、を含む。この方法の結果は、被験体において肝疾患の経過(すなわち、なんらかの変化がある場合、進行または退縮)の指標となる。
肝疾患のバイオマーカーを同定することにより、被験体の肝線維症の病期を決定することが可能である。線維症の病期を決定する方法は、(1)被験体の生物学的サンプルを分析して、表10、11、12、14、16、および/または18に列挙された1種以上のバイオマーカーのレベルをサンプルで決定する工程と、(2)被験体の肝線維症の病期を決定するためにサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルと1種以上のバイオマーカーの高ステージ線維症および/または低ステージ線維症の参照レベルとを比較する工程と、を含む。この方法の結果は、被験体の肝疾患の病期の臨床判断に有用な他の方法(またはその結果)と共に使用しうる。たとえば、この方法の結果は、肝線維症の病期に基づいてNAFLDまたはNASHが疑われると診断された場合、侵襲性追跡検査(たとえば肝生検)の根拠となる患者の指標を提供しうる。
肝疾患のバイオマーカーを同定することにより、それほど重篤でない肝疾患とより重篤な肝疾患とを識別するバイオマーカーを同定することも可能である。肝疾患を有する被験体においてそれほど重篤でない肝疾患とより重篤な肝疾患とを識別する方法は、(1)被験体の生物学的サンプルを分析して、表2、3、4、5、7、8、10、11、12、14、16、18、19、および/または20に列挙された1種以上のバイオマーカーのレベルをサンプルで決定する工程と、(2)被験体の肝疾患の重症度を決定するためにサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルと1種以上のバイオマーカーのそれほど重篤でない肝疾患および/またはより重篤な肝疾患の参照レベルとを比較する工程と、を含む。この方法の結果は、被験体の肝疾患の重症度の臨床判断に有用な他の方法(またはその結果)と共に使用しうる。
本明細書で考察されたバイオマーカーの他の使用方法もまた企図される。たとえば、米国特許第7,005,255号明細書、米国特許第7,329,489号明細書、米国特許第7,553,616号明細書、米国特許第7,550,260号明細書、米国特許第7,550,258号明細書、米国特許第7,635,556号明細書、米国特許出願公開第11/728,826号明細書、米国特許出願公開第12/463,690号明細書、および米国特許出願公開第12/182,828号明細書に記載の方法は、本明細書に開示されたバイオマーカーの1つ以上を含む低分子プロファイルを用いて実施しうる。
A.サンプル調製
サンプルは、Hamilton Company製の自動MicroLab STAR(登録商標)システムを用いて調製した。QC目的で抽出プロセス時の第1の工程前に回収標準を添加した。低分子の最大回収を可能にしつつタンパク質画分を除去するために、メタノール抽出を用いてサンプル調製を行った。得られた抽出物は5つの部分に分けた。すなわち、1つは正イオンモードエレクトロスプレーイオン化を用いたUPLC−MS/MSによる分析用、1つは負イオンモードエレクトロスプレーイオン化を用いたUPLC−MS/MSによる分析用、1つはLC極性プラットフォーム用、1つはGC−MSによる分析用であり、1つのサンプルは予備として保存した。有機溶媒を除去するためにサンプルを窒素下でTurboVap(登録商標)(Zymark)上にしばらく配置した。LC用としてサンプルを窒素下で一晩貯蔵した。GC用としてサンプルを真空下で一晩乾燥させた。次いで、LC/MSまたはGC/MSのいずれかの適切な装置に合わせてサンプルを調製した。
LC/MS解析では、加熱エレクトロスプレーイオン化(HESI−II)源および35,000の質量分解能で操作されるOrbitrap質量アナライザーと連動させてWaters ACQUITY超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)およびThermo Scientific Q−Exactive高分解能/精密質量分析計を使用した。サンプル抽出物を乾燥させ、次いで、注入およびクロマトグラフィー一貫性を保証するために一定濃度で8種以上の注入標準をそれぞれ含有した酸性または塩基性のLC適合性溶媒で再構成した。個別の専用カラム(Waters UPLC BEH C18−2.1×100mm、1.7μm)を用いて2つの独立した注入を行って、一方のアリコートは酸性正イオン最適化条件を用いて分析し、他方のアリコートは塩基性負イオン最適化条件を用いて分析した。酸性条件で再構成された抽出物は、0.1%ギ酸を含有する水およびメタノールを用いてC18カラムからグラジエント溶出させた。塩基性抽出物は、6.5mM重炭酸アンモニウムを含有するメタノールおよび水を用いてC18から同様に溶出させた。第3のアリコートは、10mMギ酸アンモニウムを有する水およびアセトニトリルからなるグラジエントを用いてHILICカラム(Waters UPLC BEHアミド2.1×150mm、1.7μm)から溶出させた後、負イオン化により分析した。MS分析では、動的排除を用いてMSスキャンとデータ依存性MS2スキャンとを交互に行い、スキャン範囲は80〜1000m/zであった。
GC/MS解析では、少なくとも24時間にわたり真空乾燥下でサンプルを再乾燥させた後、ビストリメチル−シリル−トリフルオロアセトアミド(BSTFA)を用いて乾燥窒素下で誘導体化した。GCカラムは、20m×0.18mmIDであり、5%フェニル、95%ジメチルシリコーン相を用いた。温度ランプは、18分間で60℃から340℃までであった。サンプルは、単位質量分解能で電子衝撃イオン化を用いてThermo−Finnigan Trace DSQ高速スキャン単一四重極質量分析計により分析した。装置は、質量分解能および質量確度に関して毎日調整および校正を行った。
GC−FID
いくつかの実施例では、クロロホルム:メタノール(2:1v/v)を用いてFolchらの方法(J Biol Chem 226:497−509)により基準内部標準の存在下で脂質を抽出した。100℃、窒素雰囲気下、密閉バイアル内、メタノール中1%硫酸で脂質を45分間エステル交換した。得られた脂肪酸メチルエステルを0.05%ブチル化ヒドロキシトルエン含有ヘキサンとの混合物から抽出し、ヘキサン抽出物を窒素下で密閉することによりGCに備えた。30m DB88キャピラリーカラム(Agilent Technologies)およびフレームイオン化検出器を備えたキャピラリーGC(Agilent Technologies 6890 Series GC)により、脂肪酸メチルエステルを分離および定量した。ピーク面積を内部標準のものと比較することにより、それぞれの脂質の絶対濃度を決定する。
いくつかの実施例では、内部標準の存在下でメタノール:ジクロロメタンによりサンプルから脂質を抽出した。窒素下で抽出物を濃縮し、0.25mLの10MM酢酸アンモニウム入りジクロロメタン:メタノール(50:50)で再構成した。ナノPEEkチューブおよびSciex SelexIon−5500QTRAPを備えたShimazdu LCでインフュージョンMS分析を行うために、抽出物をインサートに移してバイアル内に配置した。ポジティブモードおよびネガティブモードの両方のエレクトロスプレーによりサンプルを分析した。5500QTRAPスキャンは、合計1,100MRM超のMRMモードで行う。標的化合物とその割当て内部標準とのピーク面積比を求め、次いで、サンプルに添加された内部標準の濃度を乗算することにより、個別の脂質種を定量した。クラス内のすべての分子種の合計から脂質クラス濃度を計算し、個別の脂肪酸が各クラスに占める割合を計算することにより脂肪酸組成を決定した。
各装置(GC−FIDを除く)上の各生物学的マトリックスデータセットに対して、各内部標準でピーク面積の相対標準偏差(RSD)を計算し、抽出効率、装置性能、カラム健全性、クロマトグラフィー、および質量校正を確認した。これらの内部標準のいくつかは、保持指数(RI)マーカーとして機能し、保持時間およびアライメントに関してチェックした。UPLC−MSおよびGC−MSシステムに付随するソフトウェアの修正版は、ピーク検出および積分に使用した。この処理の出力は、m/z比、保持時間、および曲線下面積値のリストを生成した。ソフトウェアは、シグナル対ノイズ比、高さ、および幅の閾値を含むピーク検出の基準を特定した。
生物学的サンプルから個別のサンプルのそれぞれのアリコートを組み合わせて技術的レプリケートを作製し、以上に記載したように抽出した。このプールサンプルの抽出物を各装置の各データセットに対して6回注入し、プロセス変動を評価した。追加の品質管理として、5つの水アリコートも各装置のサンプルセットの一部として抽出し、アーチファクト同定のプロセスブランクとして利用した。QCサンプルはすべて、抽出効率および装置性能を評価するためにならびにイオン同定のための保持指数マーカーとして利用するために、装置内部標準を含んでいた。標準は、同位体標識されたものであるか、さもなければ内因性イオンの検出を妨害しないように選択された外因性分子であった。
欠測値は、もしあれば、その特定化合物で観測された最小値であるとした。NAFLD群と非NAFLD群との間の差を解析するために混合効果モデルを使用し、代謝物と臨床パラメーターとの間の相関も混合効果モデルで評価した。統計解析は自然対数変換データで行った。NAFLD群と非NAFLD群との分離および線維症の病期に基づく群の分離を行うグローバル生化学的プロファイルの能力を決定するために、ランダムフォレスト(RF)解析を行った。NAFLDと非NAFLDとの識別および線維症の病期の識別を行う個別の代謝物バイオマーカーおよびいくつかの臨床パラメーターの性能を評価するために、ロジスティック回帰および曲線下面積(AUC)を使用した。線維症と非線維症との識別およびNASHと非NASHとの識別を行う個別の代謝物バイオマーカーの性能を評価するために、χ2分析を含むロジスティック回帰およびAUCを使用した。複数のバイオマーカーの組合せ(バイオマーカーパネル)の性能を分析するために、多重ロジスティック回帰モデリングを行った。
脂肪酸、コレステロール代謝脂質、およびビタミンEに対して4つのグローバル代謝プロファイリング質量分析プラットフォームさらにはGC−FID分析を用いて、NAFLD(MRIイメージングで>5%の脂肪症により定義される)の36名の被験体およびNAFLDでない118名の被験体の血清サンプルを分析した。合計770種の指定代謝物が患者サンプルで検出された。年齢、性別、人種、民族、身長/体重/体重指数(BMI)、喫煙歴、糖尿病歴、グルコース、アルブミン、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、トリグリセリド、フェリチン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、HBA1c、白血球(WBC)数、ヘモグロビン(HGB)、ヘマトクリット(HCT)、血小板数、プロトロンビン時間、国際標準比(INR)、インスリン、および肝臓イメージングパラメーター、たとえば、MRIプロトン密度脂肪分率(MRI PDFF)およびMRE(エラストグラフィー)を含む臨床パラメーターが、被験体に対して提供された。NAFLDまたは非NAFLDの臨床判断にMRI PDFFのデータを使用した。
脂肪酸、コレステロール代謝脂質、およびビタミンEに対して4つのグローバル代謝プロファイリング質量分析プラットフォームさらにはGC−FID分析を用いて、NAFLDの18名の被験体およびボーダーラインNASHの18名の被験体の血清サンプルを分析した。患者の生検サンプルの組織学的分析を用いて、すべての診断を熟練病理学者により決定した。合計721種の指定代謝物がこのコホートのサンプルで検出された。年齢、性別、身長/体重/体重指数(BMI)、糖尿病歴、グルコース、インスリン、HBA1c、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、トリグリセリド、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、脂肪症、小葉炎症、門脈炎症、バルーニング、およびNAFLD活性スコア(NAS)を含む臨床パラメーターが、被験体に対して提供された。
肝生検診断されたNASHまたはNAFLDの152名の被験体の血清サンプルを分析に使用した。患者の生検サンプルの組織学的分析を用いて、すべての診断を熟練病理学者により決定した。線維症の病期(ステージ0、最小重症度、ステージ1〜2、中重症度、ステージ3〜4、高重症度)に基づく疾患重症度に従って、患者サンプルを3群に分けた。脂肪酸、コレステロール代謝脂質、およびビタミンEに対して4つのグローバル代謝プロファイリング質量分析プラットフォームさらにはGC−FID分析を用いて、すべてのサンプルを分析した。合計721種の指定代謝物がサンプルコホートで検出された。年齢、性別、身長/体重/体重指数(BMI)、糖尿病歴、グルコース、インスリン、HBA1c、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、トリグリセリド、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、脂肪症、小葉炎症、門脈炎症、バルーニング、およびNAFLD活性スコア(NAS)を含む臨床パラメーターが、被験体に対して提供された。
他の例として、非アルコール性脂肪肝疾患のスペクトルにわたる200名の被験体の血清サンプルを分析した。線維症の病期(ステージ0、線維症でない(N=12)、ステージ1、低重症度(N=38)、ステージ2、中重症度(N=100)、ステージ3、高重症度(N=42)、ステージ4、硬変(N=8))に基づく疾患重症度に従って、患者サンプルを5群に分けた。脂肪酸、コレステロール代謝脂質、およびビタミンEに対して4つのグローバル代謝プロファイリング質量分析プラットフォームさらにはGC−FID分析を用いて、すべてのサンプルを分析した。合計790種の指定代謝物および361種の非指定代謝物がサンプルコホートで検出された。年齢、性別、人種、民族、身長/体重/体重指数(BMI)、喫煙歴、糖尿病歴、脂肪症、線維症、小葉炎症、門脈炎症、肝細胞性バルーニング、NAFLD活性スコア(NAS)、空腹時グルコース、空腹時インスリン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、トリグリセリド、HBA1c、およびヘモグロビン(HGB)を含む臨床パラメーターが、被験体に対して提供された。
線維症のステージ0〜1サンプルとステージ2〜4サンプルとを識別するいくつかの通常測定される臨床パラメーター(年齢、2型糖尿病、BMI、HDLコレステロール、性別、フルクトース、およびアルコール使用歴)の性能を評価するために、ロジスティック回帰および曲線下面積(AUC)の解析を行った。個別の臨床パラメーターで計算したAUCは、BMIでの0.5079から2型糖尿病での0.6096までの範囲内であった。データは表13に示されている。これらの7つの臨床パラメーターでは合計で127通りの組合せが可能であり、これらの臨床パラメーターを用いて127通りのすべての可能な組合せモデルを評価した。得られた最も高いAUCは0.6663であり、それは7つの臨床パラメーターをすべて当てはめたモデルから導出された。
曲線下面積(AUC)の決定およびロジスティック回帰より、線維症のステージ0〜2とステージ3〜4とを識別する臨床パラメーターの性能を評価した。個別の臨床パラメーターのAUCは、0.5056(性別)から0.6183(2型糖尿病)までの範囲内であり、データは表15に示されている。7つの臨床パラメーターでは合計で127通りの組合せが可能であり、これらの臨床パラメーターを用いて127通りのすべての可能な組合せモデルを誘導した。7つの臨床パラメーターをすべて当てはめたモデルから最も高いAUCが得られ、そのAUCは0.6686であった。
線維症のステージ0〜1とステージ3〜4とを識別する臨床パラメーター(年齢、2型糖尿病、BMI、HDLコレステロール、性別、フルクトース、およびアルコール使用歴)の性能を評価するために、ロジスティック回帰および曲線下面積(AUC)を実施した。個別の臨床パラメーターのAUCは、0.4939(BMI)から0.6698(2型糖尿病)までの範囲内であり、データは表17に示されている。これらの7つの臨床パラメーターでは合計で127通りの組合せが可能であり、これらの臨床パラメーターを用いて127通りのすべての可能な組合せモデルを評価した。最も高いAUCは0.7217であり、それは7つの臨床パラメーターをすべて当てはめたモデルから導出された。
他の例として、NASHを有すると分類された181名の被験体およびNASHを有していないと分類された19名の被験体(すなわち、非NASH被験体はNAFLDまたはボーダーラインNASHとして分類された)を含めて、NAFLDからNASHに至るまでの非アルコール性脂肪肝疾患のスペクトルにわたる200名の被験体の血清サンプルを分析した。μM単位で測定される代謝物のレベルは、TRUEMASS複合脂質パネル分析を用いてサンプルで決定した。
他の例として、線維症を有すると分類された150名の被験体および線維症を有していないと分類された50名の被験体(すなわち、非線維症被験体はNAFLD、ボーダーラインNASH、またはNASHとして分類された)を含めて、NAFLDから線維症に至るまでの非アルコール性脂肪肝疾患のスペクトルにわたる200名の被験体の血清サンプルを分析した。μM単位で測定される代謝物のレベルは、TRUEMASS複合脂質パネル分析を用いてサンプルで決定した。
Claims (37)
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表12、2、3、4、5、7、8、10、11、14、16、および/または18から選択される、工程と、
前記被験体が肝疾患を有するかを診断するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患陽性および/または肝疾患陰性の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、被験体が肝疾患を有するかの診断または診断支援を行う方法。 - 前記肝疾患がNAFLDである、請求項1に記載の方法。
- 前記肝疾患がNAFLDであり、かつ前記1種以上のバイオマーカーが5−メチルチオアデノシン(5−MTA)、グリシン、セリン、ロイシン、4−メチル−2−オキソペンタノエート、3−メチル−2−オキソバレレート、バリン、3−メチル−2−オキソブチレート、2−ヒドロキシブチレート、プロリルプロリン、ラノステロール、タウロ−β−ムリコレート、およびデオキシコレートからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記肝疾患がNASHであり、かつ前記1種以上のバイオマーカーが表7、8、10、および/または11から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記肝疾患が線維症であり、かつ前記1種以上のバイオマーカーが表12、10、11、14、16、および/または18から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記診断がNASHとNAFLDとを識別する工程を含む、請求項1に記載の方法
- 前記サンプルが、質量分析、ELISA、および抗体結合からなる群から選択される1つ以上の技術を用いて分析される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、表12、2、3、4、5、7、8、10、11、14、16、および/または18から選択される1種以上のバイオマーカーまたは測定を含む数学モデルを用いて前記被験体および前記被験体の生物学的サンプルを分析する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表12、2、3、4、5、7、8、10、11、14、16、および/または18から選択される、工程と、
肝線維症の病期を決定するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの高ステージ肝線維症および/または低ステージ肝線維症の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝線維症を有する被験体の線維症の病期を決定する方法。 - 肝線維症を有する被験体の肝線維症の病期を決定するために数学モデルが使用される、請求項9に記載の方法。
- 被験体の第1の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表12、2、3、4、5、7、8、10、11、14、16、および/または18から選択され、かつ前記第1のサンプルが第1の時間点で前記被験体から取得される、工程と、
前記被験体の第2の生物学的サンプルを分析して前記1種以上のバイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記第2のサンプルが第2の時間点で前記被験体から取得される、工程と、
前記被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターするために前記第1のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記第2のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルとを比較する工程と、
を含む、被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターする方法。 - 前記方法が、前記第1のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベル、前記第2のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベル、ならびに/または前記第1および第2のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルの比較の結果と、前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患陽性および/または肝疾患陰性の参照レベルと、を比較する工程をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記方法が、表12、2、3、4、5、7、8、10、11、14、16、および/または18から選択される1種以上のバイオマーカーまたは測定を含む数学モデルを用いて前記被験体および前記被験体の生物学的サンプルを分析する工程を含む、請求項11に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表12、2、3、4、5、7、8、10、11、14、16、および/または18から選択される、工程と、
前記被験体の肝疾患の重症度を決定するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーのそれほど重篤でない肝疾患および/またはより重篤な肝疾患の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝疾患を有する被験体においてそれほど重篤でない肝疾患とより重篤な肝疾患とを識別する方法。 - 肝疾患を有する被験体においてそれほど重篤でない肝疾患とより重篤な肝疾患とを識別するために数学モデルが使用される、請求項14に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表2、3、4、5、7、8、10、および/または11から選択される、工程と、
前記被験体においてNASHとNAFLDとを識別するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝疾患と診断された被験体においてNASHとNAFLDとの識別を支援する方法。 - 肝疾患と診断された被験体においてNASHとNAFLDとの識別を支援するために数学モデルが使用される、請求項16に記載の方法。
- 肝疾患スコアの決定が前記方法を支援する、請求項1、9、11、14、および16に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表19および20から選択される、工程と、
前記被験体が肝疾患を有するかを診断するために前記サンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患陽性および/または肝疾患陰性の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、被験体が肝疾患を有するかの診断または診断支援を行う方法。 - 前記肝疾患がNASHであり、かつ前記1種以上のバイオマーカーが表19から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記肝疾患が線維症であり、かつ前記1種以上のバイオマーカーが表20から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記診断がNASHとNAFLDとを識別する工程を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記診断がNASHと線維症とを識別する工程を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記サンプルが、分質量分析、ELISA、および抗体結合からなる群から選択される1つ以上の技術を用いて分析される、請求項19に記載の方法。
- 前記方法が、表19および/または20から選択される1種以上のバイオマーカーまたは測定を含む数学モデルを用いて前記被験体および前記被験体の生物学的サンプルを分析する工程を含む、請求項19に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表20から選択される、工程と、
肝線維症の病期を決定するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの高ステージ肝線維症および/または低ステージ肝線維症の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝線維症を有する被験体の線維症の病期を決定する方法。 - 肝線維症を有する被験体の肝線維症の病期を決定するために数学モデルが使用される、請求項26に記載の方法。
- 被験体の第1の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表19および/または20から選択され、かつ前記第1のサンプルが第1の時間点で前記被験体から取得される、工程と、
前記被験体の第2の生物学的サンプルを分析して前記1種以上のバイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記第2のサンプルが第2の時間点で前記被験体から取得される、工程と、
前記被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターするために前記第1のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記第2のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルとを比較する工程と、
を含む、被験体において肝疾患の進行/退縮をモニターする方法。 - 前記方法が、前記第1のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベル、前記第2のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベル、ならびに/または前記第1および第2のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルの比較の結果と、前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患陽性および/または肝疾患陰性の参照レベルと、を比較する工程をさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記方法が、表19および/または20から選択される1種以上のバイオマーカーまたは測定を含む数学モデルを用いて前記被験体および前記被験体の生物学的サンプルを分析する工程を含む、請求項28に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表19および/または20から選択される、工程と、
前記被験体の肝疾患の重症度を決定するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーのそれほど重篤でない肝疾患および/またはより重篤な肝疾患の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝疾患を有する被験体においてそれほど重篤でない肝疾患とより重篤な肝疾患とを識別する方法。 - 肝疾患を有する被験体においてそれほど重篤でない肝疾患とより重篤な肝疾患とを識別するために数学モデルが使用される、請求項31に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表19から選択される、工程と、
前記被験体においてNASHとNAFLDとを識別するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝疾患と診断された被験体においてNASHとNAFLDとの識別を支援する方法。 - 肝疾患と診断された被験体においてNASHとNAFLDとの識別を支援するために数学モデルが使用される、請求項33に記載の方法。
- 被験体の生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の肝疾患バイオマーカーのレベルを決定する工程であって、前記1種以上のバイオマーカーが表19および/または20から選択される、工程と、
前記被験体においてNASHと線維症とを識別するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルと前記1種以上のバイオマーカーの肝疾患の参照レベルとを比較する工程と、
を含む、肝疾患と診断された被験体においてNASHと線維症との識別を支援する方法。 - 肝疾患と診断された被験体においてNASHと線維症との識別を支援するために数学モデルが使用される、請求項35に記載の方法。
- 肝疾患スコアの決定が前記方法を支援する、請求項19、26、28、31、33、および35に記載の方法。
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