JP2011503047A5

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Publication number: JP2011503047A5
Application number: JP2010532673A
Authority: JP
Filing date: 2008-11-12
Publication date: 2012-01-12

Description

製剤化された生体高分子は、大量生産された生体高分子の評価について実施されるように、重要な品質パラメーター、特に分子量、濃度、粘性、重量オスモル濃度、純度、内毒素含有量、吸光度、ｐＨ、およびバイオバーデンについて評価されるべきである。注入性およびパッケージ完全性などの最終製剤化製品と関連するさらなるパラメーターもまた評価される。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１可溶性粘弾性生体高分子を製剤化するためのプロセスであって、
（ｉ）大量生産された可溶性生体高分子を、滅菌濾過に適した膜を通過させることによって滅菌濾過するステップ、および
（ｉｉ）生体高分子を限外濾過によって所望の最終濃度に濃縮するステップ
を含むプロセス。
２生体高分子が、ホモ多糖、ヘテロ多糖、およびその混合物から成る群から選択される、上記１に記載のプロセス。
３ホモ多糖が、カルボキシメチルセルロース、キチン、ポリマンヌロン酸、カードランガム、およびデキストランから成る群から選択される、上記２に記載のプロセス。
４ヘテロ多糖が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、寒天、アルギン酸、カラギーナン、ゲラン、グアーガム、ローカストビーンガム、およびキサンタンガムから成る群から選択される、上記２に記載のプロセス。
５生体高分子が、生物源、インビトロ酵素合成、化学合成、および２つ以上のそのような供給源の組み合わせから成る群から選択される供給源から得られる、上記１に記載のプロセス。
６生物源が、細菌、酵母、植物、両生動物、鳥類、および哺乳動物から成る群から選択される、上記５に記載のプロセス。
７生物源から得られる生体高分子が、化学修飾をさらに含む、上記５に記載のプロセス。
８化学修飾が、硫酸基の追加、カルボキシル基の追加、ヒドロキシル基の追加、アセチル基の追加、エステル化、および架橋から成る群から選択される修飾を含む、上記７に記載のプロセス。
９粘弾性生体高分子が、１×１０ ⁴ 〜１×１０ ⁷ ダルトンの範囲の平均分子量を有する、上記１に記載のプロセス。
１０粘弾性生体高分子が、３×１０ ⁶ ±０．６×１０ ⁶ ダルトンの平均分子量を有する、上記９に記載のプロセス。
１１細菌が、ストレプトコッカス属の株である、上記６に記載のプロセス。
１２細菌が、ストレプトコッカスエクイ、ストレプトコッカスパイロージェン、ストレプトコッカスエクイシミリス、ストレプトコッカスディスガラクティエ、およびストレプトコッカスズーエピデミカスから成る群から選択されるストレプトコッカス種である、上記１１に記載のプロセス。
１３ストレプトコッカス株が、非溶血性であり、非病原性である、上記１１に記載のプロセス。
１４大量生産された生体高分子が、ストレプトコッカス株を発酵させた培養ブロスから単離される、上記１に記載のプロセス。
１５大量生産された生体高分子が、ヒアルロン酸である、上記１４に記載のプロセス。
１６大量生産されたヒアルロン酸が、不純物を実質的に含まない、上記１５に記載のプロセス。
１７大量生産されたヒアルロン酸が、細菌内毒素を実質的に含まない、上記１６に記載のプロセス。
１８細菌内毒素のレベルが、＜０．２５ＥＵ／ｍｌである、上記１７に記載のプロセス。
１９大量生産されたヒアルロン酸が、細菌細胞を実質的に含まない、上記１６に記載のプロセス。
２０細菌細胞の生菌数が、＜１００ＣＦＵ／ｇである、上記１９に記載のプロセス。
２１細菌細胞の生菌数が、＜５０ＣＦＵ／ｇである、上記２０に記載のプロセス。
２２細菌細胞の生菌数が、＜１０ＣＦＵ／ｇである、上記２１に記載のプロセス。
２３大量生産されたヒアルロン酸が、タンパク質を実質的に含まない、上記１６に記載のプロセス。
２４タンパク質のレベルが、＜１ｍｇ／ｇである、上記２３に記載のプロセス。
２５ステップ（ｉ）における大量生産された可溶性生体高分子の濃度が、＜０．２％である、上記１に記載のプロセス。
２６濃度が、０．１０〜０．１３％である、上記２５に記載のプロセス。
２７濃縮が、限外濾過によって実施される、上記１に記載のプロセス。
２８限外濾過が、セラミック膜を使用して実施される、上記２７に記載のプロセス。
２９所望の最終濃度が、０．８〜３．０％ｗ／ｖの範囲にある、上記１に記載のプロセス。
３０所望の最終濃度が、約１．０％ｗ／ｖである、上記２９に記載のプロセス。
３１所望の最終濃度が、約１．２％ｗ／ｖである、上記２９に記載のプロセス。
３２所望の最終濃度が、約２．０％ｗ／ｖである、上記２９に記載のプロセス。
３３生体高分子を、適切なパッケージング器具に無菌充填するステップをさらに含む、上記１に記載のプロセス。
３４パッケージング器具が、注射器、バイアル、カテーテル、およびネブライザーから成る群から選択される、上記３３に記載のプロセス。
３５製剤化された粘弾性生体高分子が、５００〜４０００の範囲の擬塑性指数（pseudoplasticity index）を有する、上記１に記載のプロセス。
３６擬塑性指数が、６００〜１２００の範囲にある、上記３５に記載のプロセス。
３７擬塑性指数が、６００〜８００の範囲にある、上記３６に記載のプロセス。
３８滅菌濾過が、実寸孔径０．２ミクロンの膜を使用して実施される、上記１に記載のプロセス。
３９粘弾性生体高分子を製剤化するためのプロセスであって、
（ｉ）滅菌濾過のための希釈濃度を達成するために、大量生産された生体高分子を適切な緩衝培地中に溶解するステップ、
（ｉｉ）生体高分子を、滅菌濾過に適した膜を通過させることによって滅菌濾過するステップ、および
（ｉｉｉ）生体高分子を限外濾過によって所望の最終濃度に濃縮するステップ
を含むプロセス。
４０生体高分子が、ホモ多糖、ヘテロ多糖、およびその混合物から成る群から選択される、上記３９に記載のプロセス。
４１ホモ多糖が、カルボキシメチルセルロース、キチン、ポリマンヌロン酸、カードランガム、およびデキストランから成る群から選択される、上記４０に記載のプロセス。
４２ヘテロ多糖が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、寒天、アルギン酸、カラギーナン、ゲラン、グアーガム、ローカストビーンガム、およびキサンタンガムから成る群から選択される、上記４０に記載のプロセス。
４３生体高分子が、生物源、インビトロ酵素合成、化学合成、および２つ以上のそのような供給源の組み合わせから成る群から選択される供給源から得られる、上記３９に記載のプロセス。
４４生物源が、細菌、植物、両生動物、鳥類、および哺乳動物から成る群から選択される、上記４３に記載のプロセス。
４５生物源から得られる生体高分子が、化学修飾をさらに含む、上記４３に記載のプロセス。
４６化学修飾が、硫酸基の追加、カルボキシル基の追加、ヒドロキシル基の追加、アセチル基の追加、エステル化、および架橋から成る群から選択される修飾を含む、上記４５に記載のプロセス。
４７粘弾性生体高分子が、１×１０ ⁴ 〜１×１０ ⁷ ダルトンの範囲の平均分子量を有する、上記３９に記載のプロセス。
４８粘弾性生体高分子が、３×１０ ⁶ ±０．６×１０ ⁶ ダルトンの平均分子量を有する、上記４７に記載のプロセス。
４９細菌が、ストレプトコッカス属の株である、上記４４に記載のプロセス。
５０細菌が、ストレプトコッカスエクイ、ストレプトコッカスパイロージェン、ストレプトコッカスエクイシミリス、ストレプトコッカスディスガラクティエ、およびストレプトコッカスズーエピデミカスから成る群から選択されるストレプトコッカス種である、上記４９に記載のプロセス。
５１ストレプトコッカス株が、非溶血性であり、非病原性である、上記４９に記載のプロセス。
５２大量生産された生体高分子が、ストレプトコッカス株を発酵させた培養ブロスから単離される、上記３９に記載のプロセス。
５３大量生産された生体高分子が、ヒアルロン酸である、上記５２に記載のプロセス。
５４大量生産されたヒアルロン酸が、不純物を実質的に含まない、上記５３に記載のプロセス。
５５大量生産されたヒアルロン酸が、細菌内毒素を実質的に含まない、上記５４に記載のプロセス。
５６細菌内毒素のレベルが、＜０．２５ＥＵ／ｍｌである、上記５５に記載のプロセス。
５７大量生産されたヒアルロン酸が、細菌細胞を実質的に含まない、上記５３に記載のプロセス。
５８細菌細胞の生菌数が、＜１００ＣＦＵ／ｇである、上記５７に記載のプロセス。
５９細菌細胞の生菌数が、＜５０ＣＦＵ／ｇである、上記５８に記載のプロセス。
６０細菌細胞の生菌数が、＜１０ＣＦＵ／ｇである、上記５９に記載のプロセス。
６１大量生産されたヒアルロン酸が、タンパク質を実質的に含まない、上記５４に記載のプロセス。
６２タンパク質のレベルが、＜１ｍｇ／ｇである、上記６１に記載のプロセス。
６３ステップ（ｉ）における溶解は、＜０．２％の濃度で大量生産された可溶性生体高分子を産生する、上記３９に記載のプロセス。
６４濃度が、０．１０〜０．１３％の範囲にある、上記６３に記載のプロセス。
６５ステップ（ｉｉ）における濃縮が、限外濾過によって実施される、上記３９に記載のプロセス。
６６限外濾過が、セラミック膜を使用して実施される、上記６５に記載のプロセス。
６７ステップ（ｉｉｉ）における所望の最終濃度が、０．８〜３．０％ｗ／ｖの範囲にある、上記１に記載のプロセス。
６８所望の最終濃度が、約１．０％ｗ／ｖである、上記６７に記載のプロセス。
６９所望の最終濃度が、約１．２％ｗ／ｖである、上記６７に記載のプロセス。
７０所望の最終濃度が、約２．０％ｗ／ｖである、上記６７に記載のプロセス。
７１生体高分子を、適切なパッケージング器具に無菌充填するステップをさらに含む、上記３９に記載のプロセス。
７２パッケージング器具は、注射器、バイアル、カテーテル、およびネブライザーから成る群から選択される、上記３３に記載のプロセス。
７３製剤化された粘弾性生体高分子が、５００〜４０００の範囲の擬塑性指数を有する、上記３９に記載のプロセス。
７４擬塑性指数が、６００〜１２００の範囲にある、上記３９に記載のプロセス。
７５擬塑性指数が、６００〜８００の範囲にある、上記３９に記載のプロセス。
７６滅菌濾過が、実寸孔径０．２ミクロンの膜を使用して実施される、上記３９に記載のプロセス。
７７緩衝培地が、金属塩を含む、上記３９に記載のプロセス。
７８ヒアルロン酸の粘弾性調製物を製剤化するためのプロセスであって、
（ｉ）滅菌濾過のための希釈濃度を達成するために、大量生産されたヒアルロン酸を適切な緩衝培地中に溶解するステップ、
（ｉｉ）溶解されたヒアルロン酸を、０．２ミクロン無水膜を通過させることによって滅菌濾過するステップ、および
（ｉｉｉ）ヒアルロン酸を限外濾過によって所望の最終濃度に濃縮するステップ
を含むプロセス。
７９大量生産されたヒアルロン酸が、生物源、インビトロ酵素合成、化学合成、および２つ以上のそのような供給源の組み合わせから成る群から選択される供給源から得られる、上記７８に記載のプロセス。
８０生物源が、細菌、酵母、植物、両生動物、鳥類、および哺乳動物から成る群から選択される、上記７９に記載のプロセス。
８１生物源から得られる、大量生産されたヒアルロン酸が、化学修飾をさらに含む、上記８０に記載のプロセス。
８２化学修飾が、硫酸基の追加、カルボキシル基の追加、ヒドロキシル基の追加、アセチル基の追加、エステル化、および架橋から成る群から選択される修飾を含む、上記８１に記載のプロセス。
８３大量生産されたヒアルロン酸が、１×１０ ⁴ 〜１×１０ ⁷ ダルトンの範囲の平均分子量を有する、上記７８に記載のプロセス。
８４大量生産されたヒアルロン酸が、３×１０ ⁶ ±０．６×１０ ⁶ ダルトンの平均分子量を有する、上記８３に記載のプロセス。
８５細菌が、ストレプトコッカス属の種である、上記８０に記載のプロセス。
８６細菌が、ストレプトコッカスエクイ、ストレプトコッカスパイロージェン、ストレプトコッカスエクイシミリス、ストレプトコッカスディスガラクティエ、およびストレプトコッカスズーエピデミカスから成る群から選択されるストレプトコッカス種である、上記８５に記載のプロセス。
８７ストレプトコッカス株が、非溶血性であり、非病原性である、上記８５に記載のプロセス。
８８大量生産されたヒアルロン酸が、ストレプトコッカス株を発酵させた培養ブロスから単離される、上記７９に記載のプロセス。
８９大量生産されたヒアルロン酸が、不純物を実質的に含まない、上記７８に記載のプロセス。
９０大量生産されたヒアルロン酸が、細菌内毒素を実質的に含まない、上記８９に記載のプロセス。
９１細菌内毒素のレベルが、＜０．２５ＥＵ／ｍｌである、上記９０に記載のプロセス。
９２大量生産されたヒアルロン酸が、細菌細胞を実質的に含まない、上記８９に記載のプロセス。
９３細菌細胞の生菌数が、＜１００ＣＦＵ／ｇである、上記９２に記載のプロセス。
９４細菌細胞の生菌数が、＜５０ＣＦＵ／ｇである、上記９３に記載のプロセス。
９５細菌細胞の生菌数が、＜１０ＣＦＵ／ｇである、上記９４に記載のプロセス。
９６大量生産されたヒアルロン酸が、タンパク質を実質的に含まない、上記８９に記載のプロセス。
９７タンパク質のレベルが、＜１ｍｇ／ｇである、上記９６に記載のプロセス。
９８ステップ（ｉ）において得られる、溶解された、大量生産された生体高分子の濃度が、＜０．２％である、上記７８に記載のプロセス。
９９濃度が、０．１０〜０．１３％である、上記９８に記載のプロセス。
１００濃縮が、限外濾過によって実施される、上記７８に記載のプロセス。
１０１限外濾過が、セラミック膜を使用して実施される、上記１００に記載のプロセス。
１０２所望の最終濃度が、０．８〜３．０％ｗ／ｖの範囲にある、上記７８に記載のプロセス。
１０３所望の最終濃度が、約１．０％ｗ／ｖである、上記１０２に記載のプロセス。
１０４所望の最終濃度が、約１．２％ｗ／ｖである、上記１０２に記載のプロセス。
１０５所望の最終濃度が、約２．０％ｗ／ｖである、上記１０２に記載のプロセス。
１０６生体高分子を、適切なパッケージング器具に無菌充填するステップをさらに含む、上記７８に記載のプロセス。
１０７パッケージング器具が、注射器、バイアル、カテーテル、およびネブライザーから成る群から選択される、上記１０６に記載のプロセス。
１０８製剤化されたヒアルロン酸が、５００〜４０００の範囲の擬塑性指数（pseudoplasticity index）を有する、上記７８に記載のプロセス。
１０９擬塑性指数が、６００〜１２００の範囲にある、上記１０８に記載のプロセス。
１１０擬塑性指数が、６００〜８００の範囲にある、上記１０９に記載のプロセス。
１１１滅菌濾過が、実寸孔径０．２ミクロンの膜を使用して実施される、上記７８に記載のプロセス。
１１２すべてのステップが、クリーンルーム条件下で実施される、上記７８に記載のプロセス。
１１３大量生産されたヒアルロン酸が、
（ｉ）エタノールを用いて、非溶血性非病原性のヒアルロン酸産生発酵ストレプトコッカス株の培養ブロスを沈殿させるステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得られる沈殿物を塩化ナトリウム／エタノール／木炭中に溶解するステップ、
（ｉｉｉ）塩化セチルピリジニウムを用いて、ステップ（ｉｉ）において得られる、溶解された物質を沈殿させるステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られる沈殿物を塩化ナトリウム／エタノール中に溶解するステップ、
（ｖ）ケイ酸マグネシウムを用いて、ステップ（ｉｖ）において得られる、溶解された物質を処理するステップ、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）において得られる、処理された物質を０．６５ミクロン無水膜によって濾過するステップ、および
（ｖｉｉ）エタノールを用いて、ステップ（ｖｉ）において得られる濾液を沈殿させるステップを含むプロセスによって得られる
上記７８に記載のプロセス。
１１４上記７８に記載のプロセスによって得られる、哺乳動物への手術中の注射に適した粘弾性ヒアルロン酸の製剤。
１１５不純物が実質的になく、６００よりも大きな擬塑性指数（pseudoplasticity index）を有する、上記１１４に記載の製剤。
１１６３×１０ ⁶ ±０．６×１０ ⁶ ダルトンの平均分子量を有する、上記１１５に記載の製剤。
１１７薬剤をさらに含む、上記１１４に記載の製剤。
１１８ヒアルロン酸が、化学的に架橋されている、上記１１４に記載の製剤。
１１９ヒアルロン酸が、金属と複合体を形成される、上記１１４に記載の製剤。
１２０生成する粘弾性生体高分子が、少なくとも約１年間安定であり、滅菌されている、上記１、３９、または７８のいずれか一項に記載のプロセス。
１２１生成する粘弾性生体高分子が、少なくとも約２年間安定であり、滅菌されている、上記１２０に記載のプロセス。
１２２生成する粘弾性生体高分子が、少なくとも約５年間安定であり、滅菌されている、上記１２０に記載のプロセス。
１２３粘弾性生体高分子の防腐剤が、使用されない、上記１、３９、または７８のいずれか一項に記載のプロセス。

Claims

可溶性粘弾性生体高分子を製剤化するためのプロセスであって、
（ｉ）大量生産された可溶性生体高分子を、滅菌濾過に適した膜を通過させることによって滅菌濾過するステップ、および
（ｉｉ）生体高分子を限外濾過によって所望の最終濃度に濃縮するステップ
を含むプロセス。
粘弾性生体高分子を製剤化するためのプロセスであって、
（ｉ）滅菌濾過のための希釈濃度を達成するために、大量生産された生体高分子を適切な緩衝培地中に溶解するステップ、
（ｉｉ）生体高分子を、滅菌濾過に適した膜を通過させることによって滅菌濾過するステップ、および
（ｉｉｉ）生体高分子を限外濾過によって所望の最終濃度に濃縮するステップ
を含むプロセス。
ヒアルロン酸の粘弾性調製物を製剤化するためのプロセスであって、
（ｉ）滅菌濾過のための希釈濃度を達成するために、大量生産されたヒアルロン酸を適切な緩衝培地中に溶解するステップ、
（ｉｉ）溶解されたヒアルロン酸を、０．２ミクロン無水膜を通過させることによって滅菌濾過するステップ、および
（ｉｉｉ）ヒアルロン酸を限外濾過によって所望の最終濃度に濃縮するステップ
を含むプロセス。
生体高分子が、ホモ多糖、ヘテロ多糖、およびその混合物から成る群から選択される、請求項１又は２に記載のプロセス。
生体高分子又は大量生産されたヒアルロン酸が、生物源、インビトロ酵素合成、化学合成、および２つ以上のそのような供給源の組み合わせから成る群から選択される供給源から得られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
生物源が、細菌、酵母、植物、両生動物、鳥類、および哺乳動物から成る群から選択される、又は生物源から得られる生体高分子又は大量生産されたヒアルロン酸が、化学修飾をさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
粘弾性生体高分子又は大量生産されたヒアルロン酸が、１×１０⁴〜１×１０⁷ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
大量生産された生体高分子が、ストレプトコッカス株を発酵させた培養ブロスから単離される、又は大量生産されたヒアルロン酸が、ストレプトコッカス株を発酵させた培養ブロスから単離される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
大量生産されたヒアルロン酸が、不純物を実質的に含まない、請求項３又は８に記載のプロセス。
ステップ（ｉ）における大量生産された可溶性生体高分子の濃度が、＜０．２％である；又は濃縮が、限外濾過によって実施される；又は所望の最終濃度が、０．８〜３．０％ｗ／ｖの範囲にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
生体高分子を、適切なパッケージング器具に無菌充填するステップをさらに含み、パッケージング器具が、注射器、バイアル、カテーテル、およびネブライザーから成る群から選択されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
製剤化された粘弾性生体高分子が、５００〜４０００の範囲の擬塑性指数（pseudoplasticity index）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
滅菌濾過が、実寸孔径０．２ミクロンの膜を使用して実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
緩衝培地が、金属塩を含む、請求項２に記載のプロセス。
すべてのステップが、クリーンルーム条件下で実施される、及び／又は大量生産されたヒアルロン酸が、
（ｉ）エタノールを用いて、非溶血性非病原性のヒアルロン酸産生発酵ストレプトコッカス株の培養ブロスを沈殿させるステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得られる沈殿物を塩化ナトリウム／エタノール／木炭中に溶解するステップ、
（ｉｉｉ）塩化セチルピリジニウムを用いて、ステップ（ｉｉ）において得られる、溶解された物質を沈殿させるステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において得られる沈殿物を塩化ナトリウム／エタノール中に溶解するステップ、
（ｖ）ケイ酸マグネシウムを用いて、ステップ（ｉｖ）において得られる、溶解された物質を処理するステップ、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）において得られる、処理された物質を０．６５ミクロン無水膜によって濾過するステップ、および
（ｖｉｉ）エタノールを用いて、ステップ（ｖｉ）において得られる濾液を沈殿させるステップを含むプロセスによって得られる、請求項３に記載のプロセス。
請求項３に記載のプロセスによって得られる、哺乳動物への手術中の注射に適した粘弾性ヒアルロン酸の製剤。
不純物が実質的になく、６００よりも大きな擬塑性指数（pseudoplasticity index）を有する、及び／又は３×１０ ⁶ ±０．６×１０ ⁶ ダルトンの平均分子量を有する、及び／又は薬剤をさらに含む、及び／又はヒアルロン酸が、化学的に架橋されている、及び／又はヒアルロン酸が、金属と複合体を形成する、請求項１６に記載の製剤。
生成する粘弾性生体高分子が、少なくとも約１年間安定であり、滅菌されている、及び／又は粘弾性生体高分子の防腐剤が、使用されない、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。