CN104193850A - 一种肝素钠粗品的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种肝素钠粗品的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1陶瓷膜过滤除杂：将小肠酶解液通过陶瓷膜过滤设备过滤，除去残留的酶、蛋白质、悬浮物、油脂及大分子有机物，得到含肝素钠的陶瓷膜透析液；步骤2连续流体分离吸附解吸：陶瓷膜透析液进入连续流体分离装置，进行连续离子吸附解吸，除去杂质，对肝素钠进行初步纯化，得肝素钠解析液；步骤3结晶：从连续流体分离装置中出来的肝素钠解析液在结晶罐中加入乙醇，搅拌后静置析晶，得到肝素钠粗品。本发明所述的肝素钠粗品的生产方法，与传统的肝素钠粗品生产方法相比，本发明方法具有绿色环保、减少污染、降低成本、增加收率、提高质量及简化操作的优点。

Description

一种肝素钠粗品的生产方法

技术领域

本发明涉及肝素钠领域，特别是涉及一种肝素钠粗品的生产方法。

背景技术

肝素钠(Heparin sodium)是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质，分子量分布在3000-20000，外观为白色或灰棕色无定性粉末，无臭，无味，有吸湿性，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有机溶剂。肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药，近年来研究证明肝素钠还有降血脂作用。

目前工业上制肝素钠的方法主要是通过对小肠进行酶解后，得到含肝素钠溶液，再经过后续的提取纯化工艺得到产品，其主要方法流程如附图1所示。由于该工艺在进行除酶过程中，无法去除油脂类蛋白，因此在后续树脂吸附过程中，只能使用投加式树脂吸附，这样造成处理效率低，产品收率低，处理成本高等缺点，增加了肝素钠的生产成本。

发明内容

本发明是针对现有肝素钠生产中树脂用量高、处理效率低、收率低、能耗高等缺点，提供一种改良的肝素钠生产方法，以达到降低生产成本、缩短生产周期、提高总收率的目的。

为达到上述目的，本发明提出的技术方案为：一种肝素钠粗品的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1陶瓷膜过滤除杂：将小肠酶解液通过陶瓷膜过滤设备过滤，除去残留的酶、蛋白质、悬浮物、油脂及大分子有机物，得到含肝素钠的陶瓷膜透析液；

步骤2连续流体分离吸附解吸：陶瓷膜透析液进入连续流体分离装置，进行连续离子吸附解吸，除去杂质，对肝素钠进行初步纯化，得肝素钠解析液；

步骤3结晶：从连续流体分离装置中出来的肝素钠解析液在结晶罐中加入乙醇，搅拌后静置析晶，得到肝素钠粗品。

优选的，步骤1中所述的陶瓷膜除杂所采用的陶瓷膜的孔径为200～800nm，其工作条件为：温度30～50℃之间，压力0.15～0.5Mpa。

优选的，步骤2中所述的连续流体分离装置该装置内置30个分离小单元，每个分离小单元内填充强碱性阴离子交换树脂，根据肝素钠的特性，将30个分离单元设计如下：

吸附区：包含8个分离单元，该区域中8个分离单元第1个和第2个分离单元串联连接，陶瓷膜透析液首先进入吸附区第1个分离单元，原料液经过分离单元，肝素钠被部分吸附到树脂上，从第2个分离单元流出液与吸附水洗区的水洗液一并混合再进入以三并三串的方式连接的第3个到第8个分离单元，其中第7个、第8个分离单元流出液为吸附余液；

吸附水洗区：包括3个分离单元，经过吸附后，各分离单元进行水洗，该区域中的3个分离单元以串联方式连接，位于吸附区后，采用逆流进纯水方式，分离单元旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区第2个分离单元的流出液混合一同进入吸附区的第3个、第4个分离单元；

解析区：包含7个分离单元，分为两段，前段包含3个分离单元，后段包含4个分离单元，采用1.2mol/L氯化钠正向串联进入前段3个分离单元后，其流出液与解析后水洗区中的流出液混合再正向串联进入后段的4个分离单元，收集最后一个分离单元出液，得到肝素钠纯化液；

解析后水洗区：包含4个分离单元，采用串联连接逆流进纯水方式，经过氯化钠解析后，树脂通过纯水的冲洗，将分离单元中残留的氯化钠全部洗出，解析后水洗区中的流出液与解析区中的前3个分离单元流出液混合；

再生区：包括4个单元，分为碱再生区和稀碱再生区，碱与稀碱前设中间罐，采用逆流逐级再生原理，再生液为4％左右的碱液；

再生水洗区：包括3个单元，洗涤残留在树脂罐内的碱，并直接回到再生区的后段稀碱再生区中间罐中；

反顶脱水区：包含一个分离单元，用解析区的产品肝素钠作为该区的进料，并采用逆向进料，以顶替夹带在树脂间的水。

进一步，步骤3中所述的结晶方法为对连续流体分离装置中得到的肝素钠解析液加入1.5倍体积的95％乙醇，搅拌后，静置析晶，即得肝素钠粗品。

采用上述技方案，本发明所述的肝素钠粗品的生产方法，与传统的肝素钠粗品生产方法相比，本发明方法具有绿色环保、减少污染、降低成本、增加收率、提高质量及简化操作的优点，具体表现在：

(1)本发明方法在小肠酶解液采用陶瓷膜进行过滤，其优点在于：

1)采用陶瓷膜过滤，能够一步截留大分子蛋白酶、油脂、悬浮物等杂质，滤液质量大大提高，减少了树脂的消耗和污染；

2)陶瓷膜浓缩倍数可达30倍以上，浓缩倍数高，具有收率高等优点；

3)在这个方法中无废水产生，而且可实现连续式生产；

(2)本发明方法在采用连续流体分离技术对肝素钠溶液进行吸附解吸，从而对肝素钠进行纯化，其优点在于：

1)由于连续运行，产品成分和浓度保持稳定，便于下游工段的配套；

2)因连续生产，中转罐及配套很小，设备紧凑，易于安装在任何位置，易与旧的生产过程和设备匹配，占地仅为相同规模的10％左右；

3)相对传统树脂系统，树脂用量可减少约85％；由于采用逆流再生方式和接近当量比的再生剂，使再生剂的用量大幅度减少，洗涤水的用量最高可节约50-60％；

4)同时可去除或者分离具有不同特性的物质，因此可将复杂的方法简单化；

5)根据生产过程的需要随流入流体的质量和流量的变化可自动调节旋转速度；因此能保证经济上最佳状态下运行；

6)根据生产过程要求，流体的流向可联接成逆流或者并流方式；

7)由于采用多个分离单元，可灵活变更生产方法流程。

附图说明

图1为现有技术中肝素钠的生产方法流程图；

图2为本发明所述的肝素钠粗品生产方法流程图；

图3为本发明所述的连续流体分离方法流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式，对本发明做进一步说明。

实施例：肝素钠粗品的生产方法，主要流程为：先将含有肝素钠的小肠酶解液经陶瓷膜过滤，滤液再经过连续流体分离装置进行吸附解吸，从而对肝素钠进行纯化，树脂解吸液再加入乙醇进行析晶，从而得到肝素钠粗品(见图1)；具体操作过程如下：

步骤1：陶瓷膜过滤所用料液为小肠酶解液，陶瓷膜孔径为200nm，温度40℃，压力0.3Mpa，共进行了3批次实验，具体结果如表1所示：

表1：陶瓷膜过滤实验数据

从实验数据可以看出采用陶瓷膜过滤小肠酶解液，浓缩倍数可达30倍以上，膜通量为100LMH左右，具有浓缩倍数高，通量大等优点。

步骤2：连续流体分离吸附解吸：本实例所采用的树脂为D-254型强碱性阴离子交换树脂，包括30个分离单元(树脂柱)，根据肝素钠本身的特性，每个分离单元的填充量为450ml，将30个分离单元设计如下(见附图2)：

吸附区(1#-8#)：包含8个分离单元，该区域中8个分离单元第1个和第2个分离单元串联连接，陶瓷膜透析液首先进入吸附区第1个分离单元，原料液经过分离单元，肝素钠被部分吸附到树脂上，从第2个分离单元流出液与吸附水洗区的水洗液一并混合再进入以三并三串的方式连接的第3个到第8个分离单元，其中第7个、第8个分离单元流出液为吸附余液；

吸附水洗区(1#-3#)：包括3个分离单元，经过吸附后，各分离单元进行水洗，该区域中的3个分离单元以串联方式连接，位于吸附区后，采用逆流进纯水方式，分离单元旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区第2个分离单元的流出液混合一同进入吸附区的第3个、第4个分离单元；

解析区(21#-27#)：包含7个分离单元，分为两段，前段包含3个分离单元，后段包含4个分离单元，采用1.2mol/L氯化钠正向串联进入前段3个分离单元后，其流出液与解析后水洗区中的流出液混合再正向串联进入后段的4个分离单元，收集最后一个分离单元出液，得到肝素钠纯化液；

解析后水洗区(19#-20#)：包含4个分离单元，采用串联连接逆流进纯水方式，经过氯化钠解析后，树脂通过纯水的冲洗，将分离单元中残留的氯化钠全部洗出，解析后水洗区中的流出液与解析区中的前3个分离单元流出液混合；

再生区(13#-15#)：包括4个单元，分为碱再生区和稀碱再生区，碱与稀碱前设中间罐，采用逆流逐级再生原理，再生液为4％左右的碱液；

再生水洗区(10#-12#)：包括3个单元，洗涤残留在树脂罐内的碱，并直接回到再生区的后段稀碱再生区中间罐中；

反顶脱水区(9#)：包含一个分离单元，用解析区的产品肝素钠作为该区的进料，并采用逆向进料，以顶替夹带在树脂间的水。

原料液为经陶瓷膜透析液，料液呈棕黄色，其中肝素钠的含量约5％，其他杂质含量约15％。设备转动周期为2100s即35min。树脂的流量＝450/35＝12.8mL/min，而陶瓷膜透析液进料量为138mL左右。树脂用量可以用树脂体积与进料体积比来表征，即12.8：138＝1：10.8，在2100S/转情况下，单位树脂可处理的料液量为：10.8ml料液/ml树脂；采用上述方法进行肝素钠生产的结果如下：

表2连续流体吸附解吸实验数据

需要说明的是，本实施例仅仅以采用30个分离单元的连续离子交换系统为实施例，进行说明本发明采用连续离子交换系统生产肝素钠所能达到的技术效果，对于本领域的技术人员来说，根据需要设置不同数据的分离单元来实现本发明，均为本发明的保护范围。

本发明采用了连续流体分离装置先进分离方法，取代了传统的离子交换设备，将大大节省树脂的用量；同时使再生所用的碱及用水量大大降低。由于大部分水都循环套用，废水的排放量也大大降低；而且排放出的废水主要成分为少量的碱，处理难度相对较小。相对同等生产量而言，与现有处理方法相比(如下表所示)：

步骤3结晶：将肝素钠解析液放入结晶罐中，往结晶罐中加入1.5倍体积的95％乙醇，搅拌后静置结晶，即可得到肝素钠粗品。

在上述实施例中，仅对本发明进行了示范性描述，但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。

Claims (4)

1.一种肝素钠粗品的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1陶瓷膜过滤除杂：将小肠酶解液通过陶瓷膜过滤设备过滤，除去残留的酶、蛋白质、悬浮物、油脂及大分子有机物，得到含肝素钠的陶瓷膜透析液；

步骤2连续流体分离吸附解吸：陶瓷膜透析液进入连续流体分离装置，进行连续离子吸附解吸，除去杂质，对肝素钠进行初步纯化，得肝素钠解析液；

步骤3结晶：从连续流体分离装置中出来的肝素钠解析液在结晶罐中加入乙醇，搅拌后静置析晶，得到肝素钠粗品。

2.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品的生产方法，其特征在于，步骤1中所述的陶瓷膜除杂所采用的陶瓷膜的孔径为200～800nm，其工作条件为：温度30～50℃之间，压力0.15～0.5Mpa。

3.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品的生产方法，其特征在于，步骤2中所述的连续流体分离装置该装置内置30个分离小单元，每个分离小单元内填充强碱性阴离子交换树脂，根据肝素钠的特性，将30个分离单元设计如下：

吸附区：包含8个分离单元，该区域中8个分离单元第1个和第2个分离单元串联连接，陶瓷膜透析液首先进入吸附区第1个分离单元，原料液经过分离单元，肝素钠被部分吸附到树脂上，从第2个分离单元流出液与吸附水洗区的水洗液一并混合再进入以三并三串的方式连接的第3个到第8个分离单元，其中第7个、第8个分离单元流出液为吸附余液；

吸附水洗区：包括3个分离单元，经过吸附后，各分离单元进行水洗，该区域中的3个分离单元以串联方式连接，位于吸附区后，采用逆流进纯水方式，分离单元旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区第2个分离单元的流出液混合一同进入吸附区的第3个、第4个分离单元；

解析区：包含7个分离单元，分为两段，前段包含3个分离单元，后段包含4个分离单元，采用1.2mol/L氯化钠正向串联进入前段3个分离单元后，其流出液与解析后水洗区中的流出液混合再正向串联进入后段的4个分离单元，收集最后一个分离单元出液，得到肝素钠纯化液；

解析后水洗区：包含4个分离单元，采用串联连接逆流进纯水方式，经过氯化钠解析后，树脂通过纯水的冲洗，将分离单元中残留的氯化钠全部洗出，解析后水洗区中的流出液与解析区中的前3个分离单元流出液混合；

再生区：包括4个单元，分为碱再生区和稀碱再生区，碱与稀碱前设中间罐，采用逆流逐级再生原理，再生液为4%左右的碱液；

再生水洗区：包括3个单元，洗涤残留在树脂罐内的碱，并直接回到再生区的后段稀碱再生区中间罐中；

反顶脱水区：包含一个分离单元，用解析区的产品肝素钠作为该区的进料，并采用逆向进料，以顶替夹带在树脂间的水。

4.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品的生产方法，其特征在于，步骤3中所述的结晶方法为对连续流体分离装置中得到的肝素钠解析液加入1.5倍体积的95%乙醇，搅拌后，静置析晶，即得肝素钠粗品。