JP2011502968A - Lh液体調製物 - Google Patents
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Abstract
Description
反復投与様式では、使用前の貯蔵において安定且つ活性状態を維持しなければならないだけでなく、アンプルが開封された後の数日にわたって、安定、活性で、且つ細菌が比較的存在しない状態を維持しなければならない。このため、反復投与様式は、多くの場合静菌剤を含有する。
静菌剤の例としては、フェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジル、アルコール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチル等)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサールがある。
安定化剤及び/又は静菌剤の調査
FSH調製物との適合性
一次包装との適合性
保存後の安定性プロファイル
L−アルギニン1塩酸塩(実施例中のARG又はアルギニン)
L−リジン1塩酸塩(実施例中のLYS又はリジン)
トレハロース(TRE)
L−グリシン(実施例中のGLY又はグリシン)
スクロース(SAC)
ソルビトール(SOR)
ベンジルアルコール(BA)
m−クレゾール(mCr)
フェノール(Phe)
ベンジルアルコールと塩化ベンザルコニウム(BACL)の組み合わせ
6つの安定化剤(スクロース、アルギニン、グリシン、リジン、ソルビトール及びトレハロース)が、安定な単回投与調製物を送達することを試験した。試験調製物を表1にまとめた。
実施例1に記載した結果から、表6に記載される調製物を、FSH調製物(すなわち、Gonal−F(登録商標)単回投与液体調製物)と混合し、25℃で24時間接触後に、以下の方法により試験した。
r−hFSH及びr−hLHのα−サブユニット酸化状態については、RP−HPLC(表12中の純度(%)未満で、非酸化状態を報告する)
凝集体定量は、SE−HPLC
r−hFSH及びr−hLHの力価については、RP−HPLC
r−hFSH及びr−hLHのインビボ(in vivo)バイオアッセイ
r−hFSH及びr−hLHの遊離サブユニット及び凝集体定量については、SDS−PAGE(データは示さない)
外観
FSH及びLHの含量における損失がない。
酸化されない。
凝集形成がなく、遊離サブユニット解離がない(SDS−PAGEによる)。
LH及びFSHの生物活性における損失がない。
実施例1及び2の結果に基づき、表6に記載される調製物のうち、アルギニンを含有するものを除いたものを、r−hLH濃度を2種類(6μg/mlと12μg/ml)調製し、2〜8℃及び+25℃で保存し、厳密な安定性計画に従い、分析方法を用いて試験した。
LH含量について、RP−HPLC
α−サブユニット酸化状態について、RP−HPLC
遊離サブユニット及び凝集体について、SDS−PAGE
バイオアッセイ
溶液のpH
外観
いずれのr−hLH濃度でも(6μg/mlと12μg/ml)、2〜8℃で6ヶ月保存後、調製物について、タンパク質濃度の統計的に有意な損失は観察されなかった。25℃±2℃で6ヶ月保存後のものは、共に0.4μg/月の減少が観察された。
いずれのr−hLH濃度でも(6μg/mlと12μg/ml)、2〜8℃及び25±2℃で6ヶ月保存後、調製物について、明らかな生物活性の損失は観察されなかった。
2〜8℃及び25±2℃で6ヶ月保存後、両方の濃度で、凝集体の割合は、SDS−PAGEによると2%未満のままである。2〜8℃で6ヶ月保存後、両方の濃度で、サブユニットの割合は、2%のままである。25±2℃で6ヶ月保存後では、共に約5%/月の減少が観察された。
2〜8℃で6ヶ月保存後、約0.4%/月の増加が、及び25℃±2℃では0.6〜1.4%/月の範囲での増加が測定された。
製造及び保存中の、外観変化(色、透明度、可視粒)も、pH変化も観察されなかった。
安定な反復投与調製物を送達するための、静菌剤との適合性を、6つの安定化剤(スクロース、アルギニン、グリシン、リジン、ソルビトール及びトレハロース)について試験した。試験調製物を、表15にまとめた。
3 mlのシリコン化ガラスカートリッジ(Nuova Ompi)
クリンプキャップ(Crimp cap)コードCAP J 3ML L1 H075-1-H1 B FM 257/2 (Helvoet Pharma)
被覆プランジャー:Helvoet V9282 FM257/2 Omniflex 被覆される。
実施例4の結果に基づき、3 mlカートリッジ中のr−hLHの調製物を、FSH調製物すなわち、Gonal−F(登録商標)反復投与液体調製物)と混合し、25℃で24時間接触させた後、以下の方法により試験した。
純度について、SE−HPLC
r−hFSH及びr−hLHの力価についてRP−HPLC
r−hFSH及びr−hLHのα−サブユニット酸化状態について、RP−HPLC
r−hFSH及びr−hLHのインビボバイオアッセイ
r−hFSH及びr−hLHの遊離サブユニット及び凝集体定量についてSDS−PAGE(データは示さない)
溶液のpH
外観
FSH及びLHの含量における損失がない。
酸化されない。
凝集体がない(SE−HPLCによる)。
凝集体及びサブユニットの形成がない(SDS−PAGEによる)。
LH及びFSHの生物活性における損失がない。
r−hLH調製物と最終容器(シリンジ及びカートリッジ)との間の適合性を試験するため、以下のパラメータについてマトリクス試験を行った。
r−hLH濃度の効果:6μg/ml、12μg/ml、24μg/ml
充填量の効果:0.25、0.5 ml、1 ml
容器のタイプ:1 mlガラスシリンジ及び3 mlガラスカートリッジ
静菌剤の効果:調製物を静菌剤の存在下及び非存在下で調製し、3 mlガラスカートリッジに保存した。
12μg/ml及び24μg/mlで、調製物の容器は影響がない。
12μg/ml及び24μg/mlで、調製物の充填量は影響がない。
濃度増加は、サブユニットの解離に対し正の影響がある。
静菌剤の有無でバッチ間に差異はない。
r−hLH濃度が高くなると、安定性の向上につながる。
これまでの実施例の結果に基づき、表19に記載される4つの調製物(SAC/500/BACL、LYS/500/BA、LYS/500/BACL及びARG/500/Phe)を、2〜8℃及び+25℃で、厳密な安定性計画に従い、以下の分析方法を用いて試験した。
LH含量については、RP−HPLC
α−サブユニット酸化状態については、RP−HPLC
フェノール含量については、RP−HPLC
塩化ベンザルコニウム含量については、RP−HPLC
ベンジルアルコール含量については、RP−HPLC
遊離サブユニット及び凝集体については、SDS−PAGE
バイオアッセイ
溶液のpH
外観
2〜8℃で12ヶ月保存後、調製物について、タンパク質濃度の統計的に有意な損失は観察されなかった。25℃±2℃で6ヶ月保存後のものは、共に0.4μg/月の減少が観察された。
2〜8℃及び25±2℃で12ヶ月保存後、調製物について、明らかな生物活性の損失は観察されなかった。
2〜8℃及び25℃で12ヶ月保存後、全ての調製物について、凝集体の割合は、SDS−PAGEによると2%未満のままである。
2〜8℃で6ヶ月保存後、両方の濃度で、サブユニットの割合は、2%のままである。25℃で6ヶ月保存後では、全ての調製物について、約32%/月の増加が観察された。
SAC/500/BACL及びARG/500/Pheは、酸化状態の増加がより低い。
製造及び保存中の、外観変化(色、透明度、可視粒)も、pH変化も観察されなかった。
フェノール及びベンジルアルコールの目標量を検出し、6ヶ月〜12ヶ月の安定性確認ポイントでは損失が見られなかった。目標量(10μg/mlではなくて、6μg/ml)未満の塩化ベンザルコニウム量を、6ヶ月の安定性確認ポイントで、SAC/500/BACL調製物中において測定した。
T=0と9ヵ月後に、調製物中で行われた静菌有効試験の結果を、表30〜33で報告する。
0.5%のフェノールを含有する調製物(ARG/500/Phe)、及び1.2%のベンジルアルコールを含有する調製物(LYS/500/BA)は、欧州薬局方の基準Bを満たした。
全ての反復投与調製物は、2〜8℃で12ヶ月保存後、良好な安定性プロファイルを示した。
Claims (30)
- 黄体形成ホルモン(LH)又はその変異体を含有し、安定化量のアルギニン又はその塩及び/又はリジン又はその塩を含んでなる、液体調製物。
- 前記黄体形成ホルモン(LH)が、ヒト黄体形成ホルモン(hLH)である、請求項1に記載の調製物。
- 前記黄体形成ホルモン(LH)が、組み換えヒト黄体形成ホルモン(r−hLH)である、請求項1又は2に記載の調製物。
- 前記黄体形成ホルモン(LH)が、尿ヒト黄体形成ホルモン(u−hLH)である、請求項1又は2に記載の調製物。
- 前記黄体形成ホルモン(LH)が、約1〜約50μg/mlの濃度で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の調製物。
- 前記アルギニン又はその塩が、約10〜約50mg/mlの濃度で存在する、請求項1に記載の調製物。
- 前記リジン又はその塩が、約10〜約50mg/mlの濃度で存在する、請求項1に記載の調製物。
- リン酸バッファをさらに含んでなる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の調製物。
- 前記リン酸バッファが、約1〜約100mMの濃度で存在する、請求項8に記載の調製物。
- 前記リン酸バッファが、好ましくはリン酸ナトリウムバッファである、請求項8又は9に記載の調製物。
- 界面活性剤をさらに含んでなる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の調製物。
- 前記界面活性剤がTween20である、請求項11に記載の調製物。
- Tween20が約0.01〜約10 mg/mlの濃度で存在する、請求項12に記載の調製物。
- メチオニンをさらに含んでなる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の調製物。
- メチオニンが、約0.01〜約5.0 mg/mlの濃度で存在する、請求項14に記載の調製物。
- 静菌剤をさらに含んでなる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の調製物。
- 前記静菌剤が、ベンジルアルコール、フェノール、及びベンジルアルコールと塩化ベンザルコニウムの組み合わせのいずれかから選択される、請求項16に記載の調製物。
- 前記静菌剤が、約0.005〜約15 mg/mlの濃度で存在する、請求項16又は17に記載の調製物。
- 注射用水をさらに含んでなる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の調製物。
- pHが、約7.5〜約8.5の範囲内である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の調製物。
- 少なくとも、25μg/mlのr−hLH、1.65 mg/mlのNa2HPO4 2H2O、0.104 mg/mlのNaH2PO4 H2O、31.5 mg/mlのL−アルギニン1塩酸塩、0.05 mg/mlのTween20、0.5 mg/mlのメチオニン及び5 mg/mlのフェノールを含んでなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の調製物。
- 少なくとも、25μg/mlのr−hLH、1.65 mg/mlのNa2HPO4 2H2O、0.104 mg/mlのNaH2PO4 H2O、28.5 mg/mlのリジン1塩酸塩、0.05 mg/mlのTween20、0.5 mg/mlのメチオニン及び5 mg/mlのベンジルアルコールを含んでなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の調製物。
- 少なくとも、25μg/mlのr−hLH、1.65 mg/mlのNa2HPO4 2H2O、0.104 mg/mlのNaH2PO4 H2O、28.5 mg/mlのリジン1塩酸塩、0.05 mg/mlのTween20、0.5 mg/mlのメチオニン及び3 mg/mlのベンジルアルコール及び0.01 mg/mlの塩化ベンザルコニウムを含んでなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の調製物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物を含んでなる、医薬組成物。
- 使用前の保存に適する容器内に、滅菌条件下で密閉される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物の提示形態。
- 賦形剤溶液での黄体形成ホルモン(LH)の希釈を含んでなる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物の製造方法。
- 医薬の調製のための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物の使用。
- 女性及び/又は男性における不妊症治療用の医薬の調製のための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物の使用。
- 卵胞刺激ホルモン(FSH)又はその変異体を含んでなる液体調製物と組み合わせる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物の使用。
- 女性及び/又は男性における不妊症治療用の、請求項1〜23のいずれか1項に記載の調製物。
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