JP2011244823A - Egfr突然変異 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍試料中における変異したEGFR遺伝子又は変異したEGFRタンパク質の存在を決定することを含み、変異したEGFR遺伝子又はタンパク質の存在が、腫瘍が治療に感受性であることを示している。
【選択図】図1
Description
本発明は癌の診断及び治療、特に診断及び/又は予後に供される突然変異の検出に関する。
上皮成長因子レセプター(EGFR)は、細胞の成長、分化、及び生存において重要な役割を担う成長因子レセプターの1型チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。これらのレセプターの活性化は典型的には特異的リガンド結合を介して起こり、レセプターファミリーメンバー間でのヘテロ又はホモ二量体形成と、それに引き続いてのチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を生じさせる。この活性化は細胞増殖(ras/raf/MAPキナーゼ経路)と生存(PI3キナーゼ/Akt経路)の双方に関与している細胞内シグナル伝達経路カスケードを惹起する。EGFR及びHER2を含むこのファミリーのメンバーは細胞形質転換に直接関係している。
本発明の一側面によれば、ヒト患者において治療に対して感受性である腫瘍を同定する方法において、上記腫瘍の試料中の突然変異したEGFR遺伝子又は突然変異したEGFRタンパク質の存在を決定することを含み、上記突然変異がEGFRのエキソン18−21に位置しており、突然変異したEGFR遺伝子又は突然変異したEGFRタンパク質の存在が、腫瘍が治療に対して感受性であることを示す方法が提供される。
本発明の他の側面では、哺乳動物における腫瘍を治療する方法において、上記腫瘍におけるEGFR突然変異の存在を同定し、上記哺乳動物を抗癌剤で治療することを含む方法が提供される。
本発明の他の側面では、試料中のEGFR突然変異を同定する方法において、上記試料からの核酸を、突然変異したEGFRタンパク質をコードする核酸又は突然変異を含むその断片に特異的にハイブリダイズ可能なプローブと接触させ、上記ハイブリダイゼーションを検出することを含む方法が提供される。
本発明の他の側面では、試料中の突然変異したEGFR遺伝子を検出する方法において、EGFR遺伝子のキナーゼドメインに対応する核酸又は突然変異を含むことが疑われるその断片を上記試料から増幅させ、増幅させた核酸の電気泳動移動度を、対応する野生型EGFR遺伝子又はその断片の電気泳動移動度と比較することを含む方法が提供される。
本発明の他の側面では、EGFR阻害剤での治療に対して感受性であるヒト患者における腫瘍を同定する方法であって、(i)上記腫瘍の試料中の野生型KRASタンパク質又は遺伝子の存在を決定し、ここで、野生型KRASタンパク質又は遺伝子の存在が、腫瘍がEGFR阻害剤での治療に感受性であることを示し、又は(ii)上記腫瘍の試料中の突然変異したKRASタンパク質又は遺伝子の存在を決定し、突然変異したKRASタンパク質又は遺伝子の不存在が、腫瘍がEGFR阻害剤での治療に感受性であることを示すことを含む方法が提供される。
腫瘍形成に伴う変異性イベントが上皮成長因子レセプター(EGFR)において生じることは本発明の発見である。異常なEGFR活性が様々な癌に伴うことはこれまでに知られていたが、EGFRキナーゼドメイン領域(KDR)に、ある種の癌に伴う異常なシグナル伝達活性を引き起こす突然変異が存在していたことは知られていなかった。意外にもEGFRのKDR突然変異を有する腫瘍に罹患している患者は野生型EGFRの患者よりも良好な予後を有している。EGFR遺伝子のKDR突然変異は、挿入及び欠失のような再配列並びに点突然変異を含みうる。
本発明の他の側面では、T790M突然変異を含む突然変異型EGFRタンパク質のシグナル伝達を阻害する化合物のスクリーニング方法であって、リン酸化基質及びATPの存在下で試験化合物に上記突然変異型EGFRを接触させ、上記基質のリン酸化の量の変化を検出することを含み、コントロールと比較した、又は試験化合物の不存在下で基質のリン酸化と比較した上記基質のリン酸化の減少が、上記試験化合物が突然変異型EGFRシグナル伝達の阻害剤であることを示す方法が提供される。一実施態様では、上記方法は、EGF又はTGF-αのような上記突然変異型EGFRのリガンドの存在下でインビトロで実施される。
本発明の他の側面では、試料中の突然変異EGFR遺伝子を検出する方法において、上記EGFR遺伝子のキナーゼドメインに対応する核酸、又はエキソン18−21、又は突然変異を含むことが疑われるその断片を上記試料から増幅させ、増幅させた核酸の電気泳動移動度を、対応する野生型EGFR遺伝子又はその断片の電気泳動移動度と比較することを含む方法が提供される。移動度の差異は、増幅された核酸配列中に突然変異が存在していることを示している。電気泳動移動度はポリアクリルアミドゲルで測定することができる。
点突然変異の検出は、当該分野でよく知られている技術を使用してEGFRアレル(又はアレル群)を分子クローニングしそのアレルを配列決定することによって達成することができる。あるいは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して、腫瘍組織からのゲノムDNA調製物から直接的に遺伝子配列を増幅させることができる。ついで、増幅された配列のDNA配列を決定し、それから突然変異を同定することができる。ポリメラーゼ連鎖反応は当該分野でよく知られており、Saiki等, Science 239:487, 1988;米国特許第4683203号;及び米国特許第4683195号に記載されている。
<5pEGFR.ex18.out> CAAATGAGCTGGCAAGTGCCGTGTC (配列番号39)
<3pEGFR.ex18.out> GAGTTTCCCAAACACTCAGTGAAAC (配列番号40)
<5pEGFR.ex19.out> GCAATATCAGCCTTAGGTGCGGCTC (配列番号41)
<3pEGFR.ex19.out> CATAGAAAGTGAACATTTAGGATGTG (配列番号42)
<5pEGFR.ex20.out> CCATGAGTACGTATTTTGAAACTC (配列番号43)
<3pEGFR.ex20.out> CATATCCCCATGGCAAACTCTTGC (配列番号44)
<5pEGFR.ex21.out> CTAACGTTCGCCAGCCATAAGTCC (配列番号45)
<3pEGFR.ex21.out> GCTGCGAGCTCACCCAGAATGTCTGG (配列番号46)
<5pEGFR.ex18.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTCAAGTGCCGTGTCCTGGCACCCAAGC
(配列番号47)
<3pEGFR.ex18.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCCCAAACACTCAGTGAAACAAAGAG
(配列番号48)
<5pEGFR.ex19.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTCCTTAGGTGCGGCTCCACAGC
(配列番号49)
<3pEGFR.ex19.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCCATTTAGGATGTGGAGATGAGC
(配列番号50)
<5pEGFR.ex20.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTGAAACTCAAGATCGCATTCATGC
(配列番号51)
<3pEGFR.ex20.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCGCAAACTCTTGCTATCCCAGGAG
(配列番号52)
<5pEGFR.ex21.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTCAGCCATAAGTCCTCGACGTGG
(配列番号53)
<3pEGFR.ex21.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCCATCCTCCCCTGCATGTGTTAAAC
(配列番号54)
K-Rasエキソン1のPCR増幅に使用することができる特異的プライマー対には次のものが含まれる:
<5pKRAS-out> TACTGGTGGAGTATTTGATAGTG (配列番号55)
<3pKRAS-out> CTGTATCAAAGAATGGTCCTG (配列番号56)
<5pKRAS-in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTTAGTGTATTAACCTTATGTG (配列番号57)
<3pKRAS-in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCACCTCTATTGTTGGATCATATTCG
(配列番号58)
野生型遺伝子の改変はまた遺伝子の野生型発現産物の改変に基づいて検出することもできる。そのような発現産物にはEGFRmRNA並びにEGFRタンパク質産物の双方が含まれる。点突然変異は、mRNAから作製されたcDNAの分子クローニングを介して又はmRNAを増幅し配列決定することによって、検出することができる。クローン化cDNAの配列は当該分野でよく知られたDNA配列決定法を使用して決定することができる。cDNAはまたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を介して配列決定することもできる。
野生型EGFR遺伝子の改変はまた野生型EGFRタンパク質の改変についてスクリーニングすることによっても検出することができる。例えば、EGFRと免疫反応性であるモノクローナル抗体を用いて組織をスクリーニングすることができる。同族抗原の欠如がEGFR突然変異を示すであろう。突然変異アレル産物に特異的な抗体をまた突然変異EGFR遺伝子産物の検出に使用することができる。抗体はファージディスプレイライブラリーから同定することができる。そのような免疫学的アッセイは当該分野で知られている任意の簡便な形態で行うことができる。これらには、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ及びエライザアッセイが含まれる。改変されたEGFRタンパク質を検出するための任意の手段を、野生型EGFR遺伝子の改変を検出するために使用することができる。
本発明の診断方法は、例えば肺、乳房、大腸、神経、膀胱、肝臓、胃及び前立腺のような腫瘍形成にEGFRがある役割を担っている任意の腫瘍に適用できる。本発明の診断方法は臨床医に有用であり、彼らは適切な治療過程において決定することができる。例えば、双方のEGFRアレルの改変を示す腫瘍は、一つのみのEGFRアレルの改変を示す腫瘍よりもより積極的な治療レジメンを示唆するかも知れない。
次の溶液に切片を浸した:
1.新鮮なキシレン(切片の脱パラフィン処理のため)−5分
2.新鮮なキシレン−5分
3.100%エタノール−15秒
4.95%エタノール−15秒
5.70%エタノール−15秒
6.脱イオン水−15秒
7.メイヤーのヘマトキシリン−30秒
8.脱イオン水−洗浄(×2)−15秒
9.70%エタノール−15秒
10.エオシンY−5秒
11.95%エタノール−15秒
12.95%エタノール−15秒
13.100%エタノール−15秒
14.100%エタノール−15秒
15.キシレン(切片の脱水を完全にするため)−60秒
16.およそ2分間空気乾燥させるかエアースプレーを軽く使用してキシレンを完全に除去した。
17.ついで、組織はLCMの準備が整った。
材料:
PixCell II LCMシステム
CapSure HS又はCapSure Macro LCMキャップ
ExtractSure装置(HSのみ)
カミソリの刃(工場殺菌)
0.5ml試験管
0.2ml試験管
PicoPureDNA抽出キット
65℃インキュベータ
手順:
1.集められる組織の領域にCapSureキャップを配した
2.所望の領域にレーザを当てた
2.組織からキャップを持ち上げた
3.0.5mlの試験管中にプロテイナーゼKと共に20ulのPicoPure消化バッファーを分配した
4.切った材料と共にキャップを試験管中に配して密封シールを形成した
5.消化バッファーがキャップを覆うように試験管を逆さにした
6.65℃で24時間インキュベートした
7.キャップと共に試験管をスピンさせて消化された材料を試験管の底に集めた
8.消化物を0.2mlの細長い試験管に移した
9.加熱した蓋を備えたサーモサイクラーで10分間95℃にてプロテイナーゼKを不活化させた
10.50ulのPCR反応で1−2ulの試料を使用した。清浄化は必要ではなかった。
PCRプライマー:
配列決定をする各エキソン(EGFRエキソン18、19、20及び21)に対してプライマー対を設計した。プライマー配列は次の通りであった:
<5pEGFR.ex18.out> CAAATGAGCTGGCAAGTGCCGTGTC (配列番号39)
<3pEGFR.ex18.out> GAGTTTCCCAAACACTCAGTGAAAC (配列番号40)
<5pEGFR.ex19.out> GCAATATCAGCCTTAGGTGCGGCTC (配列番号41)
<3pEGFR.ex19.out> CATAGAAAGTGAACATTTAGGATGTG (配列番号42)
<5pEGFR.ex20.out> CCATGAGTACGTATTTTGAAACTC (配列番号43)
<3pEGFR.ex20.out> CATATCCCCATGGCAAACTCTTGC (配列番号44)
<5pEGFR.ex21.out> CTAACGTTCGCCAGCCATAAGTCC (配列番号45)
<3pEGFR.ex21.out> GCTGCGAGCTCACCCAGAATGTCTGG (配列番号46)
<5pEGFR.ex18.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTCAAGTGCCGTGTCCTGGCACCCAAGC
(配列番号47)
<3pEGFR.ex18.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCCCAAACACTCAGTGAAACAAAGAG
(配列番号48)
<5pEGFR.ex19.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTCCTTAGGTGCGGCTCCACAGC
(配列番号49)
<3pEGFR.ex19.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCCATTTAGGATGTGGAGATGAGC
(配列番号50)
<5pEGFR.ex20.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTGAAACTCAAGATCGCATTCATGC
(配列番号51)
<3pEGFR.ex20.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCGCAAACTCTTGCTATCCCAGGAG
(配列番号52)
<5pEGFR.ex21.in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTCAGCCATAAGTCCTCGACGTGG
(配列番号53)
<3pEGFR.ex21.in.m13r> CAGGAAACAGCTATGACCCATCCTCCCCTGCATGTGTTAAAC
(配列番号54)
PCR用のK-Rasオリゴ
<5pKRAS-out> TACTGGTGGAGTATTTGATAGTG (配列番号55)
<3pKRAS-out> CTGTATCAAAGAATGGTCCTG (配列番号56)
<5pKRAS-in.m13f> TGTAAAACGACGGCCAGTTAGTGTATTAACCTTATGTG
(配列番号57)
<3pKRAS-in>.m13r CAGGAAACAGCTATGACCACCTCTATTGTTGGATCATATTCG
(配列番号58)
PCRの第一回目:
PCR反応:
DNA 0.5から30ng
プライマー 250nM/各外側プライマー
dNTPs 各0.2mM(ロッシュカタログ番号1581295)
MgCl2 1.5mM(15mM 10×バッファー)
酵素 1.5U/RX Expand High fidelity Taq
(ロッシュカタログ番号1759078)
50ul反応容積
サーモサイクラー条件:
95℃−3分
94℃−30秒 35回反復
58℃−30秒
72℃−1分
72℃−8分
4℃−永久
PCRの第二回目:
PCR反応:
DNA 第一回目のPCR反応から1ul
プライマー 250nM/各内側プライマー
dNTPs 各0.2mM(ロッシュカタログ番号1581295)
MgCl2 1.5mM(15mM 10×バッファー)
酵素 1.5U/RX Expand High fidelity Taq
(ロッシュカタログ番号1759078)
50ul反応容積
サーモサイクラー条件:
95℃−3分
94℃−30秒 30回反復
58℃−30秒
72℃−1分
72℃−8分
4℃−永久
PCR反応産物を、品質管理のためにE-ゲル2%アガロースゲル(Invitrogen, カタログ番号G6018-02)に流した。PCR産物は必要に応じてQiaquick 96PCR精製キット(Qiagen, カタログ番号28181)を使用して直接精製するか又はゲル精製した。ゲル精製では、PCR産物をE-ゲルから切り取り、DNAをゲル抽出プロトコル(Qiagen, カタログ番号28181)でQiaquick 96PCR精製キットを使用して精製した。
タグ付けPCR産物に対してネステッド配列決定プライマー又は標準M13f及びM13rev配列決定プライマーを使用して、精製されたPCR産物の配列決定を行った。配列は次の通りであった:
<m13f> TGTAAAACGACGGCCAGT (配列番号59)
<m13r> CAGGAAACAGCTATGACC (配列番号60)
精製したPCR産物を希釈し、BigDyeターミネーターキット(ABI, Foster City, CA)を製造者の指示書に従って使用してサイクル配列決定した。
反応混合物:
5ulのDNA(25−100ngのPCR産物)
6ulの水
水で.25OD/100ulに希釈した1ulプライマー(m13f又はm13r又は配列特異的プライマー)
2ulのBigDye v3.1
6ulの希釈バッファー(ABI 5×希釈バッファーの等価物)
サイクル配列決定:
条件:
96℃−2.5分−初期変性
96℃−10秒
50℃−5秒
60℃−4分
全25から50サイクルを繰り返す
反応洗浄:
次のものを使用して取り込まれていないヌクレオチドを除去:
8%セファデックス
Edge BioSystem9ウェルブロック中500ul
750gで2分間スピン
分析:
反応産物を、ABI3700又はABI3730配列決定機器で電気泳動させた。電気泳動図を、Sequencher (Gene Codes, Corp)のような市販の解析プログラムを使用し、また特注ツールを用いて突然変異について解析した。
この研究に使用したヒト上皮成長因子レセプター(EGFR)野生型及び変異コンストラクトのN末端にgDの単純ヘルペスウイルスシグナル配列でエピトープタグを付け、内因性EGFRシグナル配列を置換した(Schaefer等 1999 J. Biol. Chem. 274, 859-866)。Cos7細胞を、形質移入の24時間前に通常の成長培地の12ウェル皿に播種した。LipofectAMINE 2000 を製造者の推奨するプロトコル(Invitrogen)を用いて発現プラスミドDNA(pRK5.gD.EGFR野生型、pRK5.gD.EGFR. L858R、又はpRK5.gD.EGFR.del(E746-S752))を用いてウェル当り0.25ugを形質移入した。形質移入の24時間後、無血清DMEM中で6時間の間、細胞を血清不足にした。刺激の1時間前に、形質移入した細胞を標示濃度のエルロチニブと共にプレインキュベートした。形質移入した細胞を1nMのTGNαで10分間刺激した。還元Laemmliバッファーを使用してウェル中で細胞を直接溶解させた。成長因子刺激によるEDFRレセプター活性化の指標であるレセプターの自己リン酸化を、HRP結合抗ホスホチロシン抗体(Oncogene Sciences, AB-4)を使用してウェスタンブロット法によって検出した。形質移入効率をgDエピトープタグに対して特異的な抗体(5B6)を使用して評価した。レセプター活性化レベルを、NIHイメージソフトウェアを使用してオートラジオグラムから評価した。ついでこれらのデータを用いてグラフを作成し、それから4パラメータフィット関数を使用してIC50を計算した。以下の結果に示すように、エルロチニブは野生型EGFRと比較して変異を含むEGFRに対してより大なる親和性を有している。
EGFRコンストラクト 阻害 (IC50)
WT EGFR-gD 50 nM
L858R EGFR-gD 20 nM
del(746-752) EGFR-gD 5 nM
Claims (39)
- ヒト患者において治療に対して感受性である腫瘍を同定する方法において、上記腫瘍の試料中の突然変異したEGFR遺伝子又は突然変異したEGFRタンパク質の存在を決定することを含み、上記突然変異がEGFRのエキソン18−21に位置しており、T790M以外の突然変異EGFR遺伝子又は突然変異EGFRタンパク質の存在が、腫瘍が治療に対して感受性であることを示す方法。
- 上記治療が化学療法剤である請求項1に記載の方法。
- 上記化学療法剤が、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート;ブレオマイシン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ミトキサントロン;カンプトセシン、トポテカン;テニポシド;コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はタモキシフェンの一又は複数である請求項2に記載の方法。
- 上記化学療法剤がカルボプラチン及び/又はパクリタキセルである請求項2に記載の方法。
- 上記治療がEGFR阻害剤である請求項1に記載の方法。
- 上記EGFR阻害剤がセツキシマブ、パニツムマブ、エルロチニブ又はゲフィチニブの一又は複数である請求項5に記載の方法。
- 上記EGFR阻害剤がエルロチニブである請求項5に記載の方法。
- 上記突然変異がEGFRのキナーゼドメインに位置している請求項1に記載の方法。
- 上記突然変異が、G719A、G719C、G719S、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、H773Y、S768I、S784F、L858R、L858P、L861Q、E746−A748del、E746−A750del、E746−R748del、L747−E749del、R748−P753del、L747−S752del、E746V、L747−T751del、L747−P753del、S752−I759del、M766−A767AIins、S768−V769SVAins、P772−H773NSins及びP772−H773Vinsの少なくとも一つである請求項8に記載の方法。
- 上記突然変異が、G719A、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、S768I、L858P、E746−A748del、R748−P753del、M766−A767AIins、S768−V769SVAins及びP772−H773NSinsの少なくとも一つである請求項8に記載の方法。
- 上記突然変異が、2402G>C;2401G>T;2401G>A;2482G>A;2486T>C;2491G>C;2494G>C;2510C>T;2539G>A;2556C>T;2563C>T;2576T>A;2819T>G;2819T>C;2482−2490del;2481−2495del;2482−2490del;2485−2493del;2494G>C;2486−2503del;2485−2502del;2483A>T;2486−2494del;2499−2522del;2544−2545insGCCATA;2554−2555insCCAGCGTGG;2561−2562insGGT;及び2562−2563insAACTCCの少なくとも一つである請求項8に記載の方法。
- 上記突然変異が、2402G>C;2482G>A;2486T>C;2491G>C;2494G>C;2510C>T;2539G>A;2549G>T;2563C>T;2819T>C;2482−2490del;2486−2503del;2544−2545insGCCATA;2554−2555insCCAGCGTGG;及び2562−2563insAACTCCの少なくとも一つである請求項8に記載の方法。
- 試料中のEGFR突然変異を同定する方法において、上記試料からの核酸を、突然変異したEGFRタンパク質をコードする核酸、又は突然変異を含むその断片に特異的にハイブリダイズ可能な核酸プローブと接触させ、上記ハイブリダイゼーションを検出することを含む方法。
- 上記突然変異がEGFRのキナーゼドメインに存在している請求項13に記載の方法。
- 上記EGFR突然変異が、2402G>C;2401G>T;2401G>A;2482G>A;2486T>C;2491G>C;2494G>C;2510C>T;2539G>A; 2556C>T;2563C>T;2576T>A;2819T>G;2819T>C;2482−2490del;2481−2495del;2482−2490 del;2485−2493del;2494G>C;2486−2503 del;2485−2502del;2483A>T;2486−2494del;2499−2522del;2544−2545insGCCATA;2554−2555insCCAGCGTGG;2561−2562insGGT;及び2562−2563insAACTCCの少なくとも一つである請求項13に記載の方法。
- 上記EGFR突然変異が、2402G>C;2482G>A;2486T>C;2491G>C;2494G>C;2510C>T;2539G>A;2549G>T;2563C>T; 2819T>C;2482−2490del;2486−2503del;2544−2545insGCCATA;2554−2555insCCAGCGTGG;及び2562−2563insAACTCCの少なくとも一つである請求項13に記載の方法。
- 上記プローブが検出可能に標識される請求項13に記載の方法。
- 上記プローブがアンチセンスオリゴマーである請求項13に記載の方法。
- 上記試料中の上記核酸中のEGFR遺伝子又はその断片が増幅され、上記プローブと接触せしめられる請求項13に記載の方法。
- EGFR突然変異を有する腫瘍の治療のための医薬の調製における抗癌剤の使用であって、上記腫瘍中の上記EGFR突然変異が、G719A、G719C、G719S、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、H773Y、S768I、S784F、L858R、L858P、L861Q、E746−A748del、E746−A750del、E746−R748del、L747−E749del、R748−P753del、L747−S752del、E746V、L747−T751del、L747−P753del、S752−I759del、M766−A767AIins、S768−V769SVAins、P772−H773NSins及びP772−H773Vinsの少なくとも一つである使用。
- 上記抗癌剤が化学療法剤である請求項20に記載の使用。
- 上記抗癌剤がEGFR阻害剤である請求項20に記載の使用。
- 上記化学療法剤が、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、ブレオマイシン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトセシン、トポテカン;テニポシド;コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はタモキシフェンの一又は複数である請求項21に記載の使用。
- 上記化学療法剤が、メトトレキセート;ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はタモキシフェンの一又は複数である請求項21に記載の使用。
- 上記化学療法剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、エルロチニブ又はゲフィチニブの一又は複数である請求項22に記載の使用。
- 上記EGFR突然変異が、G719A、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、S768I、L858P、E746−A748del、R748−P753del、M766−A767AIins、S768−V769SVAins及びP772−H773NSinsの少なくとも一つである請求項20に記載の使用。
- 突然変異したEGFRタンパク質をコードする核酸又は突然変異を含むその断片に特異的にハイブリダイズ可能な核酸プローブ。
- 上記プローブが、突然変異したEGFRをコードする上記核酸又はその上記断片に相補的である請求項27に記載のプローブ。
- 約10から約50のヌクレオチド長を有する請求項27に記載のプローブ。
- 検出可能な標識を更に含む請求項27に記載のプローブ。
- 上記突然変異が、G719A、G719C、G719S、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、S768I、L858R、L858P、L861Q、E746−A748del、E746−A750del、E746−R748del、L747−E749del、R748−P753del、L747−S752del、E746V、L747−T751del、L747−P753del、S752−I759del、M766−A767AIins、S768−V769SVAins、及びP772−H773Vinsの少なくとも一つである請求項27に記載のプローブ。
- 上記突然変異が、G719A、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、S768I、H773Y、S784F、T790M、L858P、E746−A748del、R748−P753del、M766−A767AIins、P772−H773NSins及びS768−V769SVAinsの少なくとも一つである請求項27に記載の使用。
- 試料中の突然変異したEGFR遺伝子を検出する方法において、上記EGFR遺伝子のキナーゼドメインに対応する核酸又は突然変異を含むことが疑われるその断片を上記試料から増幅させ、増幅させた核酸の電気泳動移動度を、対応する野生型EGFR遺伝子又はその断片の電気泳動移動度と比較することを含む方法。
- 電気泳動移動度がポリアクリルアミドゲルで測定される請求項33に記載の方法。
- EGFR阻害剤での治療に対して感受性であるヒト患者における腫瘍を同定する方法であって、(i)上記腫瘍の試料中の野生型RASタンパク質又は遺伝子の存在を決定し、ここで、野生型RASタンパク質又は遺伝子の存在が、腫瘍がEGFR阻害剤での治療に感受性であることを示し、又は(ii)上記腫瘍の試料中の突然変異したRASタンパク質又は遺伝子の存在を決定し、突然変異したRASタンパク質又は遺伝子の不在が、腫瘍がEGFR阻害剤での治療に感受性であることを示すことを含む方法。
- 上記RAS突然変異が、G12C;G12A;G12D;G12R;G12S;G12V;G13C;G13Dの少なくとも一つである請求項36に記載の方法。
- 腫瘍を有する患者の予後を決定する方法において、上記腫瘍の試料中におけるT790MのEGFR突然変異の有無を決定し、上記T790MのEGFR突然変異の存在が上記T790MのEGFR突然変異がない場合と比較してより乏しい予後を示す方法。
- EGFR阻害剤での治療に対して耐性がある腫瘍を同定する方法であって、上記腫瘍の試料中においてT790MのEGFR突然変異の有無を決定し、上記突然変異の存在が、腫瘍がEGFR阻害剤での治療に対して耐性であることを示す方法。
- T790M突然変異を含む突然変異型EGFRタンパク質のシグナル伝達を阻害する化合物のスクリーニング方法であって、リン酸化基質とATPの存在下で上記突然変異型EGFRを試験化合物と接触させ、上記基質のリン酸化量の変化を検出し、コントロールと比較した、又は試験化合物の不在下での基質のリン酸化と比較した上記基質のリン酸化の減少が、上記試験化合物が突然変異型EFGRシグナル伝達の阻害剤であることを示す方法。
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