JP2011225598A - ボラノホスフェートモノマー - Google Patents
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Abstract
Description
(1)リン原子がボランに配位しているため、天然型のものと比較して脂溶性が高く、高い細胞膜透過性が期待できる、
(2)ヌクレアーゼに対する耐性が高い、
(3)標的mRNAに対する選択性が高い、
(4)ボラノホスフェートDNAとRNAが形成する二重鎖がRNaseHの基質となり、標的mRNAが効果的に分解される、
(5)ホウ素中性子補捉療法(BNCT)への応用が期待できる、
といった有利な特徴を持つことで知られており、実用的なアンチセンス分子として注目されてきている。
(i) 鎖を延長するたびにボラノ化を繰り返し行わなければならない、
(ii)ボラノ化試薬による核酸塩基部位への副反応
といった問題点を排除した手法、即ち、下記式で示される、予めボラノ化したモノマーを用いてオリゴヌクレオチドを合成する手法を報告してきた(日本化学会第78回年会予稿集746頁(2000年)、日本化学会第79回年会予稿集942頁(2001年)、日本化学会第81回年会予稿集937頁(2002年)、アンチセンスDNA/RNA研究会予稿集48頁(2002年)、日本化学会第83回年会予稿集944頁(2003年)、Tetrahedron Lett.43(2002)4237)。
即ち、本発明の第1態様では、下記式(1)で示されるボラノホスフェートモノマーが提供される。
シアノエチル基をβ脱離させない強塩基、及び、下記式(4a)又は、下記式(4b)で示される縮合剤存在下、
下記式(2)で示されるボラノホスホリル化剤と、
を反応させ反応生成物を得る工程と、前記反応生成物とトリエチルアミンとを反応させる工程とを含むことを特徴とする、ボラノホスフェートモノマーの製造方法が提供される。
上記式(1)中のシアノエチル基をβ脱離させない強塩基、及び、下記式(4a)又は、下記式(4b)で示される縮合剤存在下、
下記一般式(5)で示されるヌクレオシド誘導体と
を反応させ、下記一般式(6)で示される二量体を製造する方法が提供される。
脱保護試薬とを反応させて、R1を脱離させた後、上記式(8)中のシアノエチル基をβ脱離させない強塩基、及び、下記式(4a)、又は、下記式(4b)で示される縮合剤存在下、
下記式(1)で示されるボラノホスフェートモノマーと
を反応させることを特徴とする、下記式(9)で示されるオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法が提供される。
上記式中、R1は、ジメトキシトリチル基(DMTr)、又は、モノメトキシトリチル基である。
本発明の第2態様において、Y2及びY3は、メチル基であることが好ましい。
本明細書において、「求核性のないアニオン種」としては、例えば、PF6 -、BF4 -、ClO4 -、CF3SO2O-、又は、(CF3SO2)2N-を挙げることができる。
本発明の第2態様において、A7-は、PF6 -又はBF4 -であることが好ましい。
本発明の第2態様において、A15-は、PF6 -又はBF4 -であることが好ましい。
本明細書において、保護基としては、二量体の製造方法が固相反応である場合には固相反応用の保護基(担体)を、液相反応の場合は液相反応用の各種保護基を挙げることができる。
本発明の第3態様においても、本発明の第2態様と同様に、縮合剤が前記式(4a)で示される化合物である場合には、強塩基としては、より塩基性の強い上記式(7a)で示されるナフタレン誘導体を用いることが好ましい。
本発明の第4態様において、脱保護試薬は、たとえば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸を好ましく挙げることができる。
本発明の第4態様において、強塩基は、反応が液相、固相のいずれの場合であっても、反応を定量的に進行させるために、上記式(1)で示されるボラノホスフェートモノマーに対して過剰量用いることが好ましい。例えば、上記式(1)で示されるボラノホスフェートモノマー1モルに対して5モル以上用いることが好ましく、7モル〜20モル用いることが更に好ましい。
本発明の第4態様において、縮合剤は、反応が液相、固相のいずれの場合であっても、反応を定量的に進行させるために、上記式(1)で示されるボラノホスフェートモノマー1モルに対して、1モル〜20モル用いることが好ましく、1.5モル〜10モル用いることが更に好ましく、2モル〜3モル用いることが更になお好ましい。
反応に用いた溶媒は、市販のものを蒸留した後ナトリウムまたはモレキュラーシーブ4Aで乾燥したものを用いた。その他の試薬は市販のものをそのまま用いた。
1H−核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR):バリアン Mercury 300(300MHz)
31P−核磁気共鳴スペクトル(31P−NMR):バリアン Mercury 300(121.5MHz)
カラムクロマトグラフィーに充填するシリカゲルには、KANTO CHEMICALのSilica Gel 60Nを用いた。
1H NMR(CDCl3)δ4.31(6H,m),2.79(6H,t,J=5.7Hz),1−0(3H,bq,BH3);31P NMR(CDCl3)δ119.8−116.9(m).
ビス−2−シアノエチル 5'−O−ジメトキシトリチル−N6−ベンゾイル−2'−デオキシアデノシン−3'−イル ボラノホスフェート
参考例5
ビス−2−シアノエチル 5'−O−ジメトキシトリチル−O6−ジフェニルカルバモイル−N2−フェニルアセチル−2'−デオキシグアノシン−3'−イル ボラノホスフェート
次に無水CH2Cl2溶液、無水THF溶液で洗浄し、N−メチルイミダゾール/無水酢酸/THF溶液(2:1:7、v/v/v)溶液を加え、30秒攪拌した。その後無水THF溶液、無水CH3CN溶液で洗浄し、0.2M DBU/CH3CN溶液を加え、5分間攪拌した(2−シアノエチル基の除去)。
反応混合物をジエチルエーテル(5x3mL)で洗浄し、エーテル層を水(1x3mL)で逆抽出した。水層及び洗浄液を集めて、減圧下で乾燥させた(生成物の精製)。
残渣を逆相HPLCで分析した。(0−15%アセトニトリルの0.1M酢酸アンモニウムバッファー(pH7.0)による線形勾配、45分、50℃、流速1ml/分)HPLCのピークの積分値より算出した収率は95%。
ボラノホスフェート4量体及び12量体の合成
(1)4量体の合成
5'−O−ジメトキシトリチル−N3−ベンゾイルチミジンの3'−水酸基にサクシニルリンカーを介してCPGに担持させた固相担体(0.5μmol)に対し、下記表1に示した合成サイクルにより、ボラノホスフェート4量体d(CPBAPBGPBT)を合成した。
5'−O−ジメトキシトリチル−N3−ベンゾイルチミジンの3'−水酸基にサクシニルリンカーを介してCPGに担持させた固相担体(0.5μmol)に対し、表1に示した合成サイクルにより、ボラノホスフェート12量体d(CPBAPBGPBT)3を合成した。
上記表1−ステップ10で脱保護した粗精製の12量体に対し、吸引濾過を行ないCPGと濾別し減圧乾燥後、水(3mL)で希釈した。反応混合物をジエチルエーテル(5×3mL)で洗浄し、エーテル層を水(1×3mL)で逆抽出した。水層及び洗浄液を集めて、減圧下で乾燥させた。15%PAGE/7M Urea(1mm厚、40×20cm)により精製を行なったところ、単離収率16%で、目的とするボラノホスフェート12量体;d(CPBAPBGPBT)3を得ることができた。
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