JP2011148821A - 還元型コルチゾール接合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、コルチゾール接合体の製造方法であって、3−コルチゾールカルボキシメチルオキシムのウシ血清アルブミン接合体(3−CMO−BSA)と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることを含んで成る方法に関する。
【選択図】なし
Description
を有する還元型コルチゾール接合体を提供する。
を有する還元型コルチゾール接合体の製造方法であって、
下式の化合物
(i)下式の化合物
(ii)場合により、化合物IAまたはICを第一のカップリング剤と反応させて、下式の化合物
(iii)場合により、X2 を第二のカップリング剤と反応させて、X2 −G2 (ここでG2 はカップリング基G1 と共に共有結合を形成することができるカップリング基であり、そしてG1 とG2 は同じであってもよい)を形成させ;
(iv)場合により、化合物IAまたはICをX2 −G2 (ここでG2 はX1 の官能基と共有結合することができる)と反応させて、還元型コルチゾール接合体IBまたはIDを形成させ;
(v)場合により、化合物 IIIAまたは IIICをX2 (ここでG2 はX2 の官能基と共有結合することができる)と反応させて、還元型コルチゾール接合体IBまたはIDを形成させ;
(vi)場合により、化合物 IIIAまたは IIICをX2 −G2 と反応させて、還元型コルチゾール接合体IBまたはIDを形成させる
ことを含んでなる方法も提供する。
A)コルチゾールを含む疑いのある試料を
i)コルチゾールを結合する固定化されたまたは固定化可能なレセプターと接触させ、それにより固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合したコルチゾールと、固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しないコルチゾールとを形成させ、
ii)前に定義した式IA,IB,ICまたはIDの標識還元型コルチゾール接合体と接触させ、それにより固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体と、固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体とを形成させ;
B)試料中のコルチゾールの量の指標として、前記固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体か、前記固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体のいずれかを検出する
という各段階を含んで成る方法を提供する。
a)展開区画、
b)1または複数の試薬区画、
c)支持体、並びに
前記区画の1区画または複数区画において一緒にまたは別々に、コルチゾールを結合する固定化されたレセプター、および場合により前に定義した式IA,IB,ICまたはIDの標識還元型コルチゾール接合体
を含んで成る乾式分析要素を使用し、
A)前記乾式分析要素の展開区画を
i)コルチゾールを含む疑いのある試料と接触させ、それにより固定化されたレセプターに結合したコルチゾールと、固定化されたレセプターに結合しないコルチゾールとを形成させ、
ii)前記標識還元型コルチゾール接合体が乾式分析要素中に存在しない場合には、その標識還元型コルチゾール接合体と接触させ、それにより前記固定化されたレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体と、前記固定化されたレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体とを形成させ;
B)場合により、前記固定化されたレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体から前記固定化されたレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体を分離し;そして
C)試料中のコルチゾールの量の指標として、前記固定化されたレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体か、前記固定化されたレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体のいずれかを検出する
という各段階を含んで成る方法も提供する。
下記に西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識還元型コルチゾール接合体の調製方法を与える。この方法では、水素化ホウ素ナトリウムでのウシ血清アルブミン−コルチゾールオキシム接合体(コルチゾール−3−CMO−BSA)の還元を、HRPとの接合前に実施した。しかしながら、コルチゾールの還元はHRPとのカップリングの後に実施することができる。
ウシ血清アルブミンに結合した3−コルチゾールカルボキシメチルオキシムの調製(3−CMO−BSA)
ヒドロコルチゾン−3−(O−カルボキシメチル)オキシム:
ウシ血清アルブミン(コルチゾール−3−CMO−BSA)を下記に記載の通り調製した。あるいは、それは Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouriより購入することができる。20 mg のN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を3.0 mLのジオキサンに溶かすことにより、NHSの原液を調製した。30 mg のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を2.50 mL のジオキサンに溶かすことによりDCCの原液を調製した。40 mg のコルチゾール−3−カルボキシメチルオキシム(コルチゾール−3−CMO)の入ったガラス製バイアルに、1.744 mLのNHS原液と1.744 mLのDCC原液を添加した。混合物を攪拌しそして周囲温度で3時間インキュベートした。1.00 gのウシ血清アルブミン(BSA)に12 mLの0.1 M炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。この溶液を透明になるまで混合し、そして3時間インキュベーションの終わりに、このBSA溶液に3.0 mLの活性化コルチゾール−3−CMOを添加した。混合物を攪拌し、周囲温度で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーション後、0.1 Mリン酸ナトリウム+0.3 M塩化ナトリウム緩衝液(pH 6.0)15 mL を添加した。5.0 μm と0.45μmのSartorius Minisarts を通して混合物を濾過し、次いで8.0 mL/分の流速で5×70 cm のSuperdex 200PGカラム上でのクロマトグラフィーにかけた。主ピークに相当する最初の試験管と、その後の10画分(1分間ずつ)を収集し、そしてプールした。プールした画分を水に対して約15時間透析した。透析を繰り返した。透析物を0.2 μm Sartorius Minsart を通して濾過し、次いで少量のアリコートを凍結乾燥し、必要になるまで凍結保存した。
コルチゾール−3−CMO−BSAの還元および活性化
コルチゾール−3−CMO−BSA(24 mg)を50 mM 炭酸ナトリウムと100 mM塩化ナトリウムの溶液(pH 9.5)4 mL中に溶かした。水素化ホウ素ナトリウムの水溶液(4 mg/mL)の0.60 mL アリコートをコルチゾール−3−CMO−BSA溶液に添加し、次いで20℃で30分間連続攪拌した。次いで約200 μL の0.5 Mリン酸ナトリウム溶液を使って、pH 7.2〜7.5 の範囲内の値にpHを調整して過剰な水素化ホウ素を分解した。発泡が静まるまで溶液を穏やかに混合し、約15分間放置しておいた。次いで反応混合物を0.45μm フィルターを通して濾過し、そして0.02Mリン酸塩(pH 7.0)で予め平衡化しておいたSephadex G25 1.6×14.5 cm カラム上で約40 mL/時間の流速でクロマトグラフィーを行った。集めた画分サイズは約0.67 mL(1分間)であった。最も濃縮された15画分、即ち、280 nmで大きな吸収を有する画分をプールした。
HRPの活性化
西洋ワサビペルオキシダーゼを10 mg/mLの最終HRP濃度になるように0.1 Mリン酸塩(pH 7.5)に溶かした。このHRP溶液 5 mL を20 mL の反応バイアルに移した。HRP溶液を含む反応バイアルに、DMF中のS−アセチルチオ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(SATA)溶液(25 mg/mL)の0.5 mLアリコートを添加した。この溶液を穏やかに混合し、次いで20℃で60分間インキュベートした。0.05M EDTA と2.5 Mヒドロキシルアミンを含む溶液(pH 7.0)のアリコート(500 μL)を反応混合物に添加し、穏やかに混合し、次いで20℃で15分間インキュベートした。次いで混合物を、約63 mL/分の流速を使って、0.1Mリン酸塩+5 mM EDTA 溶液(pH 6.0)で予め平衡化されたSephadex G25の2.0 ×10 cm カラム上でのクロマトグラフィーにかけた。1分間ずつ画分を集めた。最も濃縮された11画分(403 nmで大きな吸収を有する)をプールした。
活性化HRPと活性化された還元型コルチゾール−3−CMO−BSAとのカップリング
活性化された還元型コルチゾール−3−CMO−BSA 21.47 mL を活性化HRP 11.55 mL と合わせた。溶液を穏やかに混合し、そして20℃で20時間インキュベートした。メルカプトエタノールを含む水溶液(容量で1%のチオール)のアリコート(224 μL)を反応混合物に添加し、生じた溶液を穏やかに混合し、そして約15分間放置しておいた。次いで、DMF中に 10 mg/mL のN−エチルマレイミドを含む溶液の476 μL アリコートを反応混合物に添加し、そして混合した後、更に20分間インキュベートした。反応混合物を、約344 mL/時間の流速を使って、0.1 Mリン酸塩+0.3 M NaCl 溶液(pH 6.0)で予め平衡化されたSuperdex 200を充填した4.4 ×50 cm カラム上でのクロマトグラフィーにかけた。1分間ずつ画分を集めた。280 nmで大きな吸収を有する最初の溶出液のあたりを中心として最も濃縮された26画分をプールした。
BSA(mg/mL)=A280cj−(A403cj /〔A403HRP/A280HRP〕)/0.76
接合体の評価
HRP標識還元型コルチゾール−3−CMO−BSA(以後、HRP−RC接合体と称する)の評価は、オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス社のVITROS ECi化学発光アッセイ方法論を使って評価した。
VITROS ECi系での使用のために下記の試薬を調製した。
− 100 ng/mL の還元型コルチゾール−3−CMO−BSA−HRP(または、本発明の接合体標識でないけれども、還元段階を除いて本発明の標識と同じ手順で担持された、20ng/mL の比較用HRP−コルチゾール接合体標識)
− 2.86 g/Lの第二リン酸ナトリウム,無水
− 7.3 g/L の第一リン酸ナトリウム,一水和物
− 0.01 g/Lのフェリシアン酸カリウム
− 2.5 g/L の8−アニリノ−1−ナフタレンスルホン酸
− 20 g/Lのウシ血清アルブミン
− 0.03 g/Lのアポ西洋ワサビペルオキシダーゼ
− 0.2 %のウシαグロブリン(Cohn画分IV-I)
− 1 g/L のウシγグロブリン
− 5 g/L の正常ヒツジ血清
− 100 g/L の活性炭処理したヒト血漿
− 20 g/LのKathon(5−クロロ−2−メチル−4−イソチアゾリン−3−オンと2−メチル−4−イソチアゾリン−3−オンを含む保存剤)
− pH 6.4
− 1.5 μg/mLのビオチン化ヒツジ抗コルチゾールγグロブリン
− 21 g/Lの第二リン酸ナトリウム,無水
− 1.8 g/L の塩化ナトリウム
− 1.1 g/L のクエン酸
− 20 g/Lのウシ血清アルブミン
− 20 g/LのKathon
− pH 5.4
− 0.39 g/Lのホウ酸
− 0.35 g/Lの四ホウ酸二ナトリウム
− 0.58 g/Lの塩化ナトリウム
− 0.50 g/LのTRITON X-100(オクチルフェノキシポリエトキシエタノール)
− 0.5 % w/w BRONIDOX(5−ブロモ−5−ニトロ−1,3−ジオキサンを含む保存剤)
− pH 8.4
A部
− 3.88 g/Lのホウ酸
− 14.2 g/Lの四ホウ酸ナトリウム
− 1.06 g/Lのクエン酸ナトリウム
− 0.08 g/Lの安息香酸ナトリウム
− 0.10 g/Lのアジ化ナトリウム
− 0.008 g/L のジエチレントリアミンペンタ酢酸
− 0.58 g/Lのグリシン
− 0.40 g/Lのルミノール
B部
− 0.90 g/Lのクエン酸
− 1.68 g/Lのクエン酸ナトリウム
− 0.08 g/Lの安息香酸ナトリウム
− 0.62 g/Lの過ホウ酸ナトリウム
− 0.06 g/Lの3−クロロ−4−ヒドロキシアセトアニリド
− 5.84 g/Lの塩化ナトリウム
交差反応性
上記方法を使って、一定量の抗コルチゾール抗体に結合した一定量の比較用HRP標識コルチゾール接合体(非還元型コルチゾール、HRP−NRC)またはHRP−RC接合体の50%を置換する潜在的な交差反応体(コルチゾールに構造的に類似しているステロイド:11−デオキシコルチゾール、プレドニソロン、コルチコステロンおよびコルチゾン)の濃度を測定した。
Claims (25)
- 下式
を有する還元型コルチゾール接合体。 - XがOでありそしてX1 がウシ血清アルブミンである、請求項1に記載の還元型コルチゾール接合体。
- Y1 がメチレンカルボニルオキシである、請求項2に記載の還元型コルチゾール接合体。
- X2 がペルオキシダーゼであり、そしてY2 が(4−〔2,5−ジオキソ−3−{(2−エチルカルボニル)スルファニル}テトラヒドロ−1H−1−ピロリル〕メチル)−1−シクロヘキサンカルボニルである、請求項3に記載の還元型コルチゾール接合体。
- 水性組成物中の請求項1に記載の還元型コルチゾール接合体。
- 下式
を有する還元型コルチゾール接合体の製造方法であって、
下式の化合物
- 前記還元剤が水素化ホウ素塩である、請求項6に記載の方法。
- XがOであり、X1 がウシ血清アルブミンであり、そしてY1 がメチレンカルボニルオキシである、請求項7に記載の方法。
- X2 がペルオキシダーゼである、請求項8に記載の方法。
- Y2 が(4−〔2,5−ジオキソ−3−{(2−エチルカルボニル)スルファニル}テトラヒドロ−1H−1−ピロリル〕メチル)−1−シクロヘキサンカルボニルであり、そしてX2 が西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項9に記載の方法。
- 下式
を有する還元型コルチゾール接合体の製造方法であって、
(i)下式の化合物
(ii)場合により、化合物IAまたはICを第一のカップリング剤と反応させて、下式の化合物
(iii)場合により、X2 を第二のカップリング剤と反応させて、X2 −G2 (ここでG2 はカップリング基G1 と共に共有結合を形成することができるカップリング基であり、そしてG1 とG2 は同じであってもよい)を形成させ;
(iv)場合により、化合物IAまたはICをX2 −G2 (ここでG2 はX1 の官能基と共有結合することができる)と反応させて、還元型コルチゾール接合体IBまたはIDを形成させ;
(v)場合により、化合物 IIIAまたは IIICをX2 (ここでG1 はX2 の官能基と共有結合することができる)と反応させて、還元型コルチゾール接合体IBまたはIDを形成させ;
(vi)場合により、化合物 IIIAまたは IIICをX2 −G2 と反応させて、還元型コルチゾール接合体IBまたはIDを形成させる
という各段階を含んでなる方法。 - XがOであり、そしてX1 がウシ血清アルブミンである、請求項11に記載の方法。
- Y1 がメチレンカルボニルオキシである、請求項12に記載の方法。
- X2 がペルオキシダーゼであり、第一のカップリング剤が4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、そして第二のカップリング剤がS−アセチルチオ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項13に記載の方法。
- コルチゾールについての競合アッセイの実施方法であって、
A)コルチゾールを含む疑いのある試料を
i)コルチゾールを結合する固定化されたまたは固定化可能なレセプターと接触させ、それにより固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合したコルチゾールと、固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しないコルチゾールとを形成させ、
ii)下式
を有する還元型コルチゾール接合体と接触させ、それにより固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体と、固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体とを形成させ;そして
B)試料中のコルチゾールの量の指標として、前記固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体か、前記固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体のいずれかを検出する
という各段階を含んで成る方法。 - XがOであり、そしてX1 がウシ血清アルブミンである、請求項15に記載の方法。
- Y1 がメチレンカルボニルオキシであり、そしてX2 がペルオキシダーゼである、請求項16に記載の方法。
- X1 がペルオキシダーゼであり、Y2 が(4−〔2,5−ジオキソ−3−{(2−エチルカルボニル)スルファニル}テトラヒドロ−1H−1−ピロリル〕メチル)−1−シクロヘキサンカルボニルであり、そしてX2 が西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項17に記載の方法。
- 前記固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体から、前記固定化されたまたは固定化可能なレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体を分離することを更に含んで成る、請求項15に記載の方法。
- コルチゾールについての競合結合アッセイの実施方法であって、該方法は
a)展開区画、
b)1または複数の試薬区画、
c)支持体、並びに
前記区画の1区画または複数区画において一緒にまたは別々に、コルチゾールを結合する固定化されたレセプター、および場合により下式
を有する標識還元型コルチゾール接合体
を含んで成る乾式分析要素を使用し、
A)前記乾式分析要素の展開区画を
i)コルチゾールを含む疑いのある試料と接触させ、それにより固定化されたレセプターに結合したコルチゾールと、固定化されたレセプターに結合しないコルチゾールとを形成させ、
ii)前記標識還元型コルチゾール接合体が乾式分析要素中に存在しない場合には、その標識還元型コルチゾール接合体と接触させ、それにより前記固定化されたレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体と、前記固定化されたレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体とを形成させ、
B)試料中のコルチゾールの量の指標として、前記固定化されたレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体か、前記固定化されたレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体のいずれかを検出する
という各段階を含んで成る方法。 - XがOであり、そしてX1 がウシ血清アルブミンである、請求項20に記載の方法。
- Y1 がメチレンカルボニルオキシである、請求項21に記載の方法。
- X1 がペルオキシダーゼであり、Y2 が(4−〔2,5−ジオキソ−3−{(2−エチルカルボニル)スルファニル}テトラヒドロ−1H−1−ピロリル〕メチル)−1−シクロヘキサンカルボニルであり、そしてX2 が西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項22に記載の方法。
- 前記固定化されたレセプターに結合しない標識還元型コルチゾール接合体から、前記固定化されたレセプターに結合した標識還元型コルチゾール接合体を分離することを更に含んで成る、請求項20に記載の方法。
- 抗コルチゾール抗体の産生方法であって、
A)下式
を有する還元型コルチゾール接合体を用いて宿主動物を免疫し、それによりコルチゾールを結合する抗体を産生させ;
B)前記宿主動物の血清または血漿からコルチゾールを結合する抗体を単離し;または
C)抗体産生細胞を含有する脾臓、リンパ系組織または他の組織を取り出し;
D)前記抗体産生細胞を取り出し;
E)前記抗体産生細胞からハイブリドーマを作製し;
F)コルチゾールを結合する抗体を産生するハイブリドーマを選択し;そして
G)コルチゾールを結合する抗体を単離する
という各段階を含んで成る方法。
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