JP2011121989A - Post−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し;
R1は水素、C−末端が結合されたアミノ酸若しくはペプチド又はそのアナログ、又はアミノ保護基を表し;
R2は存在しないか、環Aに対する1個以上の置換基を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6でもよく、
R3aは水素又は結合している窒素原子の電子対を共役しない置換基を表し;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノ基を表し(但しR4a及びR4bの両方が水素であるかいずれも水素でない);
R4cはハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノを表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
zは0又は1〜3の整数であり;mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し;
R1は水素、C−末端が結合されたアミノ酸若しくはペプチド又はそのアナログ、又はアミノ保護基を表し;
R3aは水素、又は結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノ基を表し(但しR4a及びR4bの両方が水素であるかいずれも水素でない);
R4cはハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノを表し;
zは0又は1〜3の整数である。
BはC3〜C8員環、又はC7〜C14員の縮合された二環式若しくは三環式系を表し;
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し;
R1は水素、C−末端が結合されたアミノ酸若しくはペプチド又はそのアナログ、又はアミノ保護基を表し;
R2は存在しないか、環Aに対する1個以上の置換基を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6でもよく;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し;
Rは水素、ハロゲン、又は分岐状又は非分岐状C1〜C6アルキルを表し;
R1は水素、C−末端が結合されたアミノ酸若しくはペプチド又はそのアナログ、又はアミノ保護基を表し;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表す。
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(X1)(X2)X3、−(CH2)m−R6、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−アルキル、−(CH2)n−S−アルケニル、−(CH2)n−S−アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6、−C(O)C(O)NH2、−C(O)C(O)OR7を表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
R7はそれぞれの存在について独立して、水素、又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは複素環成分を表し;
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH2、NH2、NO2又は−OR7を表し;
R52は水素、低級アルキル、アミン、−OR7、又は医薬的に許容できる塩を表すか、R51及びR52が結合しているリン原子と共に環構造中に5〜8員環を有する複素環を形成してもよく;
X1はハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ水素又はハロゲンを表し;
mは0又は1〜8の整数であり;
nは1〜8の整数である。
更に好ましくは、Wは−B(OH)2、又はin vivoで−B(OH)2へ加水分解されるそのプロドラッグを表す。
更に好ましくは、Wは−C(=O)−R5(但しR5は水素又は−C(X1)(X2)X3であり、X1はフッ素であり、X2及びX3がハロゲンの場合はやはりフッ素である。)を表す。
例えば本発明の阻害剤では、R4a、R4b及びR4cはそれぞれ独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルの群から選ばれる小さな疎水性基を表してもよい。
例えば本発明の阻害剤では、R4a及びR4bはそれぞれ水素を表し、R4cは小さな疎水性基を表してもよい。
例えば本発明の阻害剤では、R4a及びR4bはそれぞれ水素を表し、R4cはシクロアルキル、複素環アルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選ばれた一種を表してもよく、好ましくはC3−C8シクロアルキルを表してもよい。
例えば本発明の阻害剤では、R2は存在しないか−OHを表してもよい。
例えば本発明の阻害剤では、R3aは水素でありR3bは存在しなくてもよい。
例えば本発明の阻害剤では、R1はプロテアーゼの基質であるアミノ酸残基又はペプチジル成分であってもよい。
例えば本発明の阻害剤では、プロテアーゼ阻害剤は50nm以下のKiでDPIVを阻害してもよい。
例えば本発明の阻害剤では、阻害剤は経口的に活性であってもよい。
例えば本発明の阻害剤は、ヒトにおけるグルコース代謝調節用治療係数等の、少なくとも2、更に好ましくは5又は10を超え、特に好ましくは100を超える、治療係数を有してもよい。
更に本発明は、in vivoでのpost−プロリン開裂酵素阻害用治療薬の製造における1以上の本発明の阻害剤の使用方法を提供する。例えば、本発明の阻害剤は、post−プロリン開裂酵素(DP−IV等)により処理された1以上のペプチドホルモンの血漿中濃度を増加させるための治療薬の製造に使用できる。治療薬は、グルカゴン類似ペプチド、NPY、PPY、セクレチン、GLP−1、GLP−2、及びGIP等のホルモン等の血漿中濃度の増加に使用できる。
更に好ましくは、本発明の阻害剤は、II型糖尿病、インシュリン耐性、グルコース不耐性、高血糖症、低血糖症、過インシュリン症、肥満症、高脂質血症、又は高リポ蛋白血症等の患者治療で使用される、グルコース代謝調節用治療薬の製造に使用できる。
上記包装医薬製品は、プロテアーゼ阻害剤が、インシュリン及び/又はインシュリン分泌活性化剤と共に配合されていてもよく、又は単に共に包装されているものでもよい。
上記包装医薬製品は、プロテアーゼ阻害剤が、M1受容体拮抗薬、プロラクチン阻害剤、β−細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、メトホルミン、及び/又はグルコシダーゼ阻害剤と共に配合されていてもよく、又は単に共に包装されていてもよい。
本発明は、更にヒトを含む脊椎動物の、グルコース及び脂質生成反応を長期間にわたり調節し変化させる方法を提供する。
特に、本発明の化合物は;インシュリン(インシュリン耐性の低下)、血中インシュリン量、過インシュリン症、血中グルコース量、体脂肪貯蔵量、血中リポ蛋白質量;へのある(動物)種の細胞性応答感受性;の1以上の長期に渡る好ましい変化を生じる方法を提供するために使用され、従って糖尿病、肥満症及び/又はアテローム性動脈硬化症の有効な治療のために使用できる。
本発明の化合物は、DPIVにより仲介される様々な障害/症状の治療の一部として使用できる。例えば、本発明の阻害剤は、インシュリン耐性の軽減;高血糖症、過インシュリン症、肥満症、高脂質血症、高リポ蛋白血症(カイロミクロン、VLDL及びLDL等)の治療;体脂肪、更に一般的に脂質蓄積の調節等の、グルコース量の調節及び/又は代謝の治療の一部として、更に一般的に、特に糖尿病、肥満症及び/又はアテローム性動脈硬化症に関係する代謝障害の改善の治療の一部として、GIP及びGLP−1活性反応の増強に(例えばこれらホルモンの半減期を延長することにより)使用できる。
例えば、本発明の方法は、好ましくは24時間、所定時間(回数)に、グルコース代謝障害(グルコース不耐性、インシュリン耐性、高血糖症、過インシュリン症並びにI及びII型糖尿病等)に関する1以上の異常指数を改善するために有効な量でDPIV阻害剤を投与することを含有してもよい。
例えば、GLP−2は腸内上皮の増殖を誘起する因子として特定されている。例えば、Druckerら(1996)PNAS93:7911参照。本発明の方法は、例えばクローン病又は炎症性腸疾患(IBD)等の治療における、腸内粘膜上皮の増殖及び補修の補強が求められる場合の腸内組織の損傷、炎症又は切除の処置用治療プログラムの一部として使用できる。
同様に、本発明のDPIV阻害剤は、セクレチン、VIP、PHI、PACAP、GIP及び/又はヘロデルミンの血漿(中の濃度)半減期を変化させるために使用できる。更に、本発明の方法は、ペプチドYY及びニューロペプチドYの薬物動態を変化させるために使用でき、それらペプチドは両方とも膵臓のポリペプチドファミリーのメンバーであり、DPIVは受容体選択性を変化させる態様でそれらペプチドを処理することに関係する。
更に、本発明の阻害剤は、トランスフォーム(細胞形質変換)された細胞/組織の成長又は血液新生の抑制、例えば腫瘍増殖及び転移に関する細胞増殖の抑制、異常な増殖性細胞塊中の血管形成の抑制、のために使用できる。
更に、本発明の阻害剤は、例えば免疫抑制剤等として免疫学的反応を減少させるために使用できる。
更に本発明のDPIV阻害剤は、発作、腫瘍、虚血、パーキンソン病、記憶障害、聴覚障害、視覚障害、偏頭痛、脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症(CNS構成要素を有する。)等のCNS疾患の治療に使用できる。更に、本発明のDPIV阻害剤は、多発性硬化症及び糖尿病性末梢神経障害(ニュロパシー)等のより末梢的な性質を有する障害の治療に使用できる。
一般に、本発明の方法の阻害剤は、小分子であり、例えば7500amu未満、好ましくは5000amu未満、更に好ましくは2000amu未満、特に好ましくは1000amu未満の分子量を有する。好ましくは、阻害剤は経口的に作用する。
ここで使用される「高親和性」は、1μM以下の解離定数KDを有する分子間同士の強い結合親和性をいう。好ましくは、KDは100nM未満、10nM未満、1nM未満、100pM未満、更に好ましくは10pM以下である。好ましくは、2つの分子は共役結合されていてもよい(KDは実質的に0である。)。
「boro−Ala」は、カルボキシル基(COOH)がボロニル基(B(OH)2)で置換されているアラニンのアナログを言う。同様に、「boro−Pro」は、カルボキシル基(COOH)がボロニル基(B(OH)2)で置換されているプロリンのアナログを言う。一般的に、「boro−Xaa」(但し、Xaaはアミノ酸残基である。)は、カルボキシル基(COOH)がボロニル基(B(OH)2)で置換されているアミノ酸のアナログを言う。
「ED50」は患者の50%で、グルコース応答性、ヘマトクリット値の増大、腫瘍体積の減少等の生理学的測定での、臨床的に適切な改善又は変化を示す薬の投与量を言う。
「IC50」は生物活性の50%を阻害する薬の投与量、例えばin vivoでのDPIV(又は他のPPCE)活性の少なくとも50%を阻害するために必要な素材剤の量、を言う。
化合物は、それがホルモンインシュリンの合成又は発現を刺激し、又はその刺激を誘起することが出来る場合、「インシュリン分泌活性」を有するという。
ここで使用される「相互作用」は、蛋白質−蛋白質、蛋白質−核酸、核酸−核酸、蛋白質−小分子、核酸−小分子又は小分子−小分子相互作用等の、分子間の全ての相互作用(生化学的、化学的、又は生物物理学的相互作用等)を含むものである。
「LD50」は、試験被検体の50%に致命的である薬の投与量を言う。
「予防」は、当業者で使用されており、(痛み等の)局所的反復、癌等の病気、心不全等の複合症候群又は他の医学的状態等の症状に対して使用された場合、当分野で容易に理解されるものであり、例えば、組成物を投与されない被検体に比べ、被検体中の医学的症状の兆候の頻度が減少するかその発現が遅れる組成物の投与が挙げられる。従って、癌の予防とは、例えば統計学的に及び/又は臨床的に有意の量で、非治療集団に比べて予防的治療を受けている患者集団中の癌性増殖の検出数を減少させ、及び/又は非治療基準用集団に対して、治療集団で検出可能な癌性増殖の発現を遅延させることが挙げられる。感染の予防としては、例えば非治療基準用集団に対して、治療集団の感染診断者数を減少させ、及び/又は非治療基準用集団に対して、治療集団の感染の兆候の発現を遅延させることが挙げられる。痛みの予防とは、例えば非治療基準用集団に対して、治療集団の被検体により体験される痛みの感覚の強さを減少させ又は遅延させることが挙げられる。
本発明の治療方法に関して、本発明のDPIV阻害剤等の化合物の「治療的有効量」とは、例えば、医学的治療に適用できる合理的危険性/受益性割合での、治療される障害若しくは症状、又は美容目的のための臨床的に許容できる基準に従って、兆候を緩和し、症状を改善し、又は病状の発現を遅延させる目的とする(哺乳動物、好ましくはヒトへの)投薬治療プログラムの一部として適用される場合の、製剤中の化合物量を言う。
アルキルは、特定数の炭素原子、又は特記されない場合30までの炭素原子を有する、完全に飽和された分岐状の又は非分岐状炭素鎖基を言う。例えば、1〜8炭素原子のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチル、並びにそれらの基の位置異性体である基等の基を言う。10〜30炭素原子のアルキルとして、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルが挙げられる。直鎖又は分岐鎖アルキルは、その主鎖(例えば、直鎖ではC1〜C30、分岐鎖ではC3〜C30)中に、好ましくは30以下、更に好ましくは20以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、好ましくはその環構造中に3〜10炭素原子、更に好ましくは環構造中に5、6又は7炭素原子を有する。
「アルキルチオ」は、結合するイオウ基を有する上記アルキル基を言う。「アルキルチオ」成分は好ましくは、−(S)−アルキル、−(S)−アルケニル、−(S)−アルキニル、及び−(S)−(CH2)m−R1の一つで表される(但し、m及びR1は下記で定義される。)。アルキルチオ基の例として、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
アルキニルは、基中に1以上の三重結合を有するアルケニル基中のヒドロカルビル基を言う。
「ヒドロカルビレン」は、2価のヒドロカルビル基を言う。その例として、アルキレン、フェニレン、又はシクロヘキシレンが挙げられる。好ましくは、ヒドロカルビレン鎖は完全に飽和され、及び/又は1〜10炭素原子鎖を有する。
ここで使用される「ニトロ」は、−NO2を意味し;「ハロゲン」は−F、−Cl、−Br又は−Iを表し;「スルフヒドリル」は−SHを意味し;「ヒドロキシル」は−OHを意味し;「スルホニル」は−SO2−を意味する。
「置換」又は「で置換された」において、これらの置換は置換された原子及び置換基の許される原子価の範囲内で起こり、転位、環化、脱離等による変形を自然発生的には受けない安定な化合物が、置換により生じると考えられる。
「サルフェート」は当分野で理解されるとおりであり、下記一般式で表すことのできる成分が挙げられる:
「スルフォネート」は当分野で理解されるとおりであり、下記一般式で表すことのできる成分が挙げられる:
ここで使用される「スルホキシド」又は「スルフィニル」は下記一般式で表すことのできる成分を言う:
ここで使用されるこれらの表現、例えばアルキル、m、n等の定義は、それが構造中に1回以上起こる場合、同一構造内のどこでも他のその定義には依存せず、互いに独立している。
「小さい」置換基は、10原子以下のものである。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを目的とする場合、それは不斉合成でも製造でき、(キラル補助基を付加して)得られたジアステレオマー性混合物を分離し、補助基を開裂して目的とするエナンチオマーを精製する、キラル補助基誘導でも製造できる。一方、分子がアミノ等の塩基性官能基、又はカルボキシル等の酸性官能基を有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性な酸又は塩基と共に形成され、ジアステレオマー塩を溶解して、当分野で公知の分別結晶又はクロマトグラフィーを行い、続いて精製エナンチオマーを回収してもよい。
化合物は、それがホルモンインシュリンの合成又は発現を刺激でき又は刺激を誘導できる場合、「インシュリン分泌活性」を有すると言われる。
適切な置換基の組み合わせに関して、ここで示される全ての包括的構造は、原子価及び安定性の許す範囲内での態様を含むものである。
(i)化合物
例えば、本発明は、式Iで表される化合物である:
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば−CN、−CH=NR5及び下式で表される群から選ばれた一種であり;
R2は存在しないか、環Aに対する1個以上の置換基を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(カルボキシル、エステル、ホルメート又はケトン等)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート等)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、サルフェート、スルフォネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6でもよく;
R3aは水素又は結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノ基を表し(但しR4a及びR4bの両方が水素であるかいずれも水素でない);
R4cはハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノを表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
R7はそれぞれの存在について独立して、水素、又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは複素環成分を表し;
Y1及びY2はそれぞれ独立して、−OH、又は水酸基へ加水分解されることが可能な基であり、Y1及びY2は環構造中に5〜8原子を有する1の環を介して結合されている環状誘導体を含む基(ピナコール等)を表し;
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH2、NH2、NO2又は−OR7を表し;
R52は水素、低級アルキル、アミン、−OR7、又は医薬的に許容できる塩を表すか、R51及びR52が結合しているリン原子と共に環構造中に5〜8員環を有する複素環を形成してもよく;
X1はハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ水素又はハロゲンを表し;
zは0又は1〜3の整数であり(好ましくは0又は1);mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば−CN、−CH=NR5及び下式で表される群から選ばれた一種であり;
R3aは水素、又は結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノ基を表し(但しR4a及びR4bの両方が水素であるかいずれも水素でない);
R4cはハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノを表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
R7はそれぞれの存在について独立して、水素、又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは複素環成分を表し;
Y1及びY2はそれぞれ独立して、−OH、又は水酸基へ加水分解されることが可能な基であり、Y1及びY2は環構造中に5〜8原子を有する1の環を介して結合されている環状誘導体を含む基(ピナコール等)を表し;
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH2、NH2、NO2又は−OR7を表し;
R52は水素、低級アルキル、アミン、−OR7、又は医薬的に許容できる塩を表すか、R51及びR52が結合しているリン原子と共に環構造中に5〜8員環を有する複素環を形成してもよく;
X1はハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ水素又はハロゲンを表し;
zは0又は1〜3の整数であり(好ましくは0又は1);mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。
BはC3〜C8員環、又はC7〜C14員の縮合された二環式若しくは三環式系を表し;
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば−CN、−CH=NR5及び下式で表される群から選ばれた一種であり;
R2は存在しないか、環Aに対する1個以上の置換基を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(カルボキシル、エステル、ホルメート又はケトン等)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート等)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、サルフェート、スルフォネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6でもよく;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
R7はそれぞれの存在について独立して、水素、又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは複素環成分を表し;
Y1及びY2はそれぞれ独立して、−OH、又は水酸基へ加水分解されることが可能な基であり、Y1及びY2は環構造中に5〜8原子を有する1の環を介して結合されている環状誘導体を含む基(ピナコール等)を表し;
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH2、NH2、NO2又は−OR7を表し;
R52は水素、低級アルキル、アミン、−OR7、又は医薬的に許容できる塩を表すか、R51及びR52が結合しているリン原子と共に環構造中に5〜8員環を有する複素環を形成してもよく;
X1はハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ水素又はハロゲンを表し;
mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。
BはC3〜C8員環、又はC7〜C14員の縮合された二環式若しくは三環式系を表し;
Wは標的プロテアーゼの活性サイト残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば−CN、−CH=NR5及び下式で表される群から選ばれた一種であり;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
R7はそれぞれの存在について独立して、水素、又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは複素環成分を表し;
Y1及びY2はそれぞれ独立して、−OH、又は水酸基へ加水分解されることが可能な基であり、Y1及びY2は環構造中に5〜8原子を有する1の環を介して結合されている環状誘導体を含む基(ピナコール等)を表し;
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH2、NH2、NO2又は−OR7を表し;
R52は水素、低級アルキル、アミン、−OR7、又は医薬的に許容できる塩を表すか、R51及びR52が結合しているリン原子と共に環構造中に5〜8員環を有する複素環を形成してもよく;
X1はハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ水素又はハロゲンを表し;
mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。
更に好ましい本発明の上記阻害剤構造では、R1はR1及びそれに結合しているアミン成分間を開裂するプロテアーゼ用の基質であるペプチジル成分である。又、R1は好ましくはアミノ保護基でもよい。
好ましくは、Aは4〜8員環、更に好ましくは5、6又は7員環である。Aは、アザリジン、チアゾール、ピロール、ジアゾール(イミダゾール及びピラゾリジン等)、ピリジン、オキサゾール、イソザゾール、イソチアゾール、アゼピン、ジアゼピン、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピランジン、トリアジン、オキサジン、イソオキサジン及びオキサチアジン、又はそれらの還元体(それらのジヒドロ及びテトラヒドロ体等)、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾリジン、及びイミダゾリン等、の群からなる基から選ばれた環でもよい。更に好ましくは、Aはチアゾール、ピロール、若しくはピリジン、又はそれらの還元体である。
好ましくは、R2は存在しない。又好ましくは、R2は1又は2、好ましくは1の水酸基を表してもよい。
好ましくは、R3a及びR3bはそれぞれ独立して水素を表す。又、R3a及びR3bは好ましくはそれぞれ独立して水素又はC1〜C3アルキルを表してもよい。
好ましくは、R4a及びR4bはそれぞれ独立して(上記条件の下で)水素、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニル等の小さな疎水性基を表し;R4cはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルを表す。更に好ましくは、R4aは水素であり、R4b及びR4cは共にC1〜C4アルキルであるか、R4a、R4b及びR4cは全てC1〜C4アルキルである。
好ましくは、R4a及びR4bは両方とも水素を表し、R4cは、3〜8員環、好ましくは5、6又は7員環等のシクロアルキル、複素環アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表してもよい。上記環はO(酸素)、S(イオウ)又はN(窒素)の群からなる基から選ばれた4までのヘテロ原子で置換されても良い。更に好ましくは、R4cはシクロアルキルである。
Bは、例えば、インドール、インドレニン、イソベンザゾール、ピリンジン、ピラノピロール、イソインダゾール、インドキサジン、ベンズオキサゾール、アントラニル、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、ベンズオキサジン、ベンズイソオキサジン、カルバゾール、アクリジン、プリン、又はそれらの還元体(それらのジヒドロ−及びテトラヒドロ−体等)等の二環式又は三環式である。更に好ましくは、Bはテトラヒドロイソキノリン又はテトラヒドロカルボリン(β又はγ−カルボリン等)である。
Bは、非置換又は、1以上の−OH、−SH、−NH2、ハロゲン又は低級アルキルで置換されていてもよい。更に好ましくは、Bは非置換である。
Bは、例えばインドール、インドレニン、イソベンザゾール、ピリンジン、ピラノピロール、イソインダゾール、インドキサジン、ベンズオキサゾール、アントラニル、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、ベンズオキサジン、ベンズイソオキサジン、カルバゾール、アクリジン、若しくはプリン、又はそれらの還元体(それらのジヒドロ及びテトラヒドロ体等)等の二環式又は三環式でもよい。更に好ましくは、Bはテトラヒドロイソキノリン又はテトラヒドロカルボリン(β又はγ−カルボリン等)である。
一方、生化学的専門用語に関するIUPAC−IUB委員会で定義された天然アミノ酸側鎖を生じるようにR4a、R4b及びR4cが選択された場合、Aは好ましくはピロリジン環ではない。
好ましくは、zは0又は1である。
一般に、本発明の方法の阻害剤は、小分子であり、例えば7500amu未満、好ましくは5000amu未満、更に好ましくは2000amu未満、特に好ましくは1000amu未満の分子量を有する。好ましくは、阻害剤は経口的に作用する。
例えば、本発明の方法は、好ましくは24時間中所定の時間に、グルコース代謝障害(グルコース不耐性、インシュリン耐性、高血糖症、過インシュリン症及びII型糖尿病等)に関する1以上の異常指数を改善する有効量で阻害剤を投与することを含む。阻害剤の有効量は、被検体体重1kg当り約0.01、0.1、1、10、30、50、70、100、150、200、500又は1000mgである。
本発明の方法に使用できる阻害剤は、例えば、血中グルコース量を低下させ、肥満症を軽減し、損なわれたグルコース耐性を緩和し、肝臓のグルコース新生(ネオゲネシス)を阻止し、血中脂質量を低下させ、アルドース還元酵素を阻害する能力を有する。従って、それらは高血糖症、肥満症、高脂質血症、糖尿病性合併症(網膜症、腎障害、末梢神経障害、白内障、冠動脈疾患及び動脈硬化症等)、更に肥満症関連の高血圧及び骨粗鬆症の予防及び/又は治療法に有用である。
真性糖尿病はインシュリン分泌のある程度又は完全な低下、インシュリン感応性の減少又はインシュリン耐性により生じる高血糖症に特徴を有する病気である。この病気の病的状態(症状)及び死亡率は、血管、腎臓、及び神経学的合併症の結果である。経口グルコース負荷試験は、糖尿病診断に使用される臨床的試験である。経口グルコース負荷試験では、グルコース負荷(load又はchallenge)に対する患者の生理学的反応が測定される。グルコース摂取後、患者のグルコース負荷への生理学的反応が評価される。一般的に、評価は患者の血中グルコース量(患者の血漿、血清又は全血液中のグルコース濃度)を所定時間経過後数回の時点で測定して行なわれる。
又、本発明の薬剤はGLP−2、GIP及びNPY等のペプチドホルモンの活性を作動する(擬態又は効能強化等)のに使用できる。
更に具体的には、本発明は、GLP−2の作用を作動する方法を提供する。GLP−2は肥大刺激(trophic)剤として作用して胃腸内組織の増殖を促すことが明らかになった。GLP−2の効果は、特に小腸の増殖増加に特徴を有し、そのためここでは「腸肥大性(intestinotrophic)」効果という。DPIVはGLP−2を生化学的な不活性ペプチドに開裂することが知られている。従って、DPIVを阻害するとGLP−2の分解が阻害され、このホルモンの血漿中濃度の半減期が延長される。
更に、本発明の方法はグリセンチン、オキシントモジュリン、グリセンチン−関連膵臓のポリペプチド(GRPP)、及び/又は介在ペプチド−2(IP−2)等の他のプログルカゴン−由来ペプチドの半減期を延長するのにも使用できる。例えば、グリセンチンは腸内粘膜の増殖の増加、及び胃の蠕動の阻害を引き起こすことが示され、消化管の病気の治療薬として有用なことが明らかとなり、本発明が達成された。
小腸組織の増殖は、未処置基準体と比較した小腸の重量及び長さの増加として簡便に測定できる。本発明の阻害剤の小腸に対する効果は又、陰窩(crypt)及び絨毛軸の高さの増加でも示される。これらの活性は、ここで「腸肥大性」活性という。本発明の方法の有効性は又、陰窩細胞増殖の増加及び/又は小腸上皮(細胞)アポプトーシスの減少としても測定できる。これら細胞的な効果は、空腸(遠位空腸及び特に近位空腸等)並びに遠位回腸において非常に顕著に発現される。ある化合物で処理された(又は遺伝子工学的にそれを自分自身で発現するよう設計された)場合、被検動物が顕著に、小腸重量の増加、陰窩及び絨毛軸の高さの増加、又は陰窩細胞増殖の増加又は小腸上皮アポプトーシスの減少を示す場合、化合物は「腸肥大性効果」を有すると考えられる。これら胃腸内成長増殖を決定する好ましい例は、米国特許第5834428号に記載されている。
ここで使用される「消化管病用治療薬」は、消化管病の予防及び治療用薬剤を意味し、例えば、消化管潰瘍用治療薬、炎症性消化管病用治療薬、消化管内粘膜萎縮用治療薬及び外傷性消化管用治療薬、粘膜障壁機能回復薬及び消化吸収機能改善薬等の消化管機能改善薬が挙げられる。潰瘍として、消化性潰瘍及びびらん、急性潰瘍(即ち、急性粘膜障害)が挙げられる。
ニューロペプチドY(NPY)は、血管平滑筋緊張の調整、並びに血圧の調整機構で作動すると考えられている。NPYは又、心筋収縮能を低下させる。NPYは又、知られている最も強力な食欲刺激剤である(Wildingら、(1992)J Endocrinology132:299−302)。中枢誘導された食物摂取(食欲刺激)効果は、主にNPY Y1受容体により仲介されて体脂肪貯蔵及び肥満を増加させる(Stanleyら、(1989)Physiology and Behavior46:173−177)。
本発明の低血圧の治療方法は、血管収縮及び血圧増加を仲介し、実質的に低血圧症状を軽減する本発明の阻害剤の有効量をホスト被検体へ投与することを含む。
DPIVは又、成長ホルモン分泌因子(GHRF)の代謝及び不活性化に関係している。GHRFは、ホモログペプチドのファミリーのメンバーであり、例えばグルカゴン、セクレチン、血管作動性腸内ペプチド(VIP)、ペプチドヒスチジンイソロイシン(PHI)、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)、胃抑制性ペプチド(GIP)及びヘロデルミンが挙げられる(Kubiakら(1994)Peptide Res,7:153)。GHRFは視床下部により分泌され、脳下垂体前葉からの成長ホルモン(GH)の分泌を刺激する。従って、本発明の方法は、ある種の成長ホルモン欠乏児童の治療法並びに栄養摂取の改善及び体組成(筋肉対脂肪比)の変化のための成人の治療法を改善するのに使用できる。本発明の方法は又、例えば、少ない飼料でも高い牛乳生産性及び高い肥育率を達成するための獣医学的適用に使用できる。
本発明の方法に好ましい化合物を選択するため、化合物のインシュリン分泌活性適性は、その化合物を動物細胞へ適用するか、その化合物を動物に注入し、免疫反応性インシュリン(IRI)が動物の媒体又は循環系中にそれぞれ放出されるのを検出することにより測定できる。IRIの存在は特異的にインシュリンを検出できる放射免疫測定法を使用して検知できる。
db/dbマウスは、遺伝性肥満性及び糖尿病性系のマウスである。db/dbマウスは、肥満症の発現と共に高血糖症及び過インシュリン症を発現し、肥満II型糖尿病(NIDDM)のモデルとなる。db/dbマウスは例えばJackson Laboratories(Bar Harbor、Me.)から購入できる。例えば、マウスを阻害剤又は基準物質による治療プログラムで治療するために、眼窩下洞の血液サンプルがそれぞれの動物への投与前及び後の所定の時(例えば、60分後)に採取される。血中グルコース測定はグルコースメータを使用する等のいくつかの従来の技術が使用できる。基準物質及び阻害剤が投薬された動物の血中グルコース量が比較できる。
本発明は又、1以上の他の治療薬がプロテアーゼ阻害剤と共に投与される併合療法を提供する。このような併合治療は、同時に、連続的に又は分離しての個々の治療成分の投薬により達成できる。
例えば、阻害剤はインシュリン;GLP−1又は、GLP−2、GIP若しくはNPY等のペプチドホルモン等の他のインシュリン分泌活性化剤;又は上記薬剤及びペプチドホルモンの異所性発現を引き起こす遺伝子治療ベクター;を併合して投与できる。例えば、上記薬剤又はペプチドホルモンは、1以上のアミノ酸が添加され、削除され又は置換されている、種々の天然由来又は合成ペプチドホルモンでもよい。
本発明に使用できる阻害剤は又、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド及びAG−EE 623 ZW等のβ−細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する薬剤と併合的に使用できる。阻害剤は又、メトホルミン及び関連化合物又はアカルボス等のグルコシダーゼ阻害剤等の他の経口薬剤と組み合わせても好ましく適用できる。
ここの記載で調製される阻害剤は、当分野で理解されるとおり、治療する障害並びに患者の年齢、症状及び体重に応じて種々の形状で投与できる。例えば、化合物が経口的に投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒剤、粉末剤又はシロップとして形成されても良く;腸管外投与の場合は、注射剤(静脈内、筋肉内又は皮下用)、滴下用輸液剤又は座薬として形成されても良い。目の粘膜経路での適用には、目薬又は眼軟膏剤として形成されてもよい。これら配合物は従来の手法により製造でき、必要な場合は、活性成分は賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、溶解剤、懸濁助剤、乳化剤又はコーティング剤のような任意の従来の添加剤と混合してもよい。投与量は、患者の症状、年齢及び体重、治療され又は予防されるべき障害の性質及び程度、投与経路及び薬剤の剤形に応じて変化できる。成人患者には一般に、上記化合物の投与量は1日当り0.01〜2000mgが好ましく、そしてこれは一回又は分割で投与できる。
ここで使用される「医薬的に許容できるキャリア」とは、液体又は固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料等の医薬的に許容できる材料、組成物又は媒体を言い、体の1つの器官又は一部から体の別の器官又は一部へ目的の医薬品を運び輸送する場合に使用される。それぞれのキャリアは、配合物の他の成分と共存でき、患者に有害でない意味で「許容できる」必要がある。医薬的に許容できるキャリアに使用できる材料の例として、(1)乳糖、ブドウ糖及びショ糖等の糖類;(2)コーンスターチ及び馬鈴薯澱粉等の澱粉;(3)カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのナトリウム塩等のセルロース及びその誘導体;(4)粉末化トラガカント;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバター及び座薬ワックス等の賦形剤;(9)落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等の油;(10)プロピレングリコール等のグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール;(12)オレイン酸エチルエステル及びラウリン酸エチルエステル等のエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸塩緩衝溶液;並びに(21)医薬配合物で使用される他の非毒性かつ共存性の物質、が挙げられる。
医薬的に許容できる抗酸化剤として:(1)アスコルビン酸、システイン塩酸、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤;(2)アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤;及び(3)クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属−キレート化剤が挙げられる。
経口投与に好ましい配合物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味を付けた基剤、通常はスクロース及びアラビアガム又はトラガカントを使用する)、粉末剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液、又は水中油滴型若しくは油中水滴型エマルジョン又はエリキシル若しくはシロップ剤又はトローチ剤(ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアガムのような不活性基剤を使用する)及び/又はうがい液等の形状であることができ、それぞれは活性成分として所定量の阻害剤を含有する。又、化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても投与できる。
錠剤及び、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等の他の固体投薬剤形は、任意で刻み目を入れることができ、又は製薬業者に公知の腸溶コーティング及びその他のコーティング等のコーティング及びシェルを付して製造できる。又、これらは、例えば目的とする放出プロファイルとなるように(組成)割合を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソーム及び/又はマイクロスフィアを使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出が可能となるように配合されてもよい。これらは、例えば、細菌濾過膜によるろ過によって、又は殺菌剤を組み込んで使用直前に殺菌水又はいくつかの他の殺菌注射用媒体に溶解できる殺菌固体組成物の形とすることによって殺菌できる。又、これらの組成物は、任意で不透明剤を含有することができ、又これらは活性成分のみを又はこれを優先的に消化管の任意の特定部分で徐々に放出する組成物でもよい。使用できる保持組成物は、ポリマー物質及びワックスを含んでも良い。又、活性成分は、適切ならば、上記賦形剤の1種以上によりマイクロカプセル化された形でもよい。
不活性希釈剤の他に、この経口組成物は又、湿潤剤、乳化剤と沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤及び防腐剤等の補助剤を含んでもよい。
懸濁液は、活性阻害剤に加えて、ある種の懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント並びにこれらの混合物を含有してもよい。
又、膣内投与に好ましい配合物としては、好適であることが当分野に知られているキャリアを含有する、膣座剤、綿球、クリーム、ゲル剤、軟膏、フォーム又はスプレー配合物も挙げられる。
阻害剤の外用又は経皮投与のための投薬剤形としては、粉末剤、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、殺菌条件下で医薬的に許容できるキャリア及び任意の防腐剤、緩衝液又は必要ならば噴射剤と混合してもよい。
軟膏剤、ペースト、クリーム及びゲル剤は、阻害剤の他に、動物性及び植物性油脂、オイル、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン樹脂、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛並びにこれらの混合物等の賦形剤を含有することができる。
一方、阻害剤は、エーロゾルによっても投与できる。これは、本発明の化合物を含有する、水性エーロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を製造することによって形成できる。非水性(フルオロカーボン噴射剤等)懸濁液を使用してもよい。超音波噴霧器が、この薬剤を化合物の分解を生じるような剪断に曝すのを最小限にするため好ましい。
通常、水性エーロゾルは、従来の医薬的に許容できるキャリア及び安定剤と共に薬剤の水溶液又は懸濁液を配合することによって製造できる。このキャリア及び安定剤は、特定の化合物の条件によって様々であるが、典型的には、非イオン性界面活性剤(Pluronics社製商品名Tweens、又はポリエチレングリコール)、血清アルブミン等の無害の蛋白質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝剤、塩、糖又は糖アルコールを含む。一般に、エーロゾルは等張溶液から調製される。
経皮的貼付剤は、本発明の阻害剤の体への制御放出が可能になる長所を更に有する。このような投薬剤形は、薬剤を適切な溶媒中へ溶解又は分散することにより形成できる。又吸収増強剤を、皮膚を通る阻害剤の流動を増加させるために使用できる。この流動速度は、速度制御膜を使用するか擬ペプチド性物質をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることにより調節できる。
又、眼用軟膏、粉末剤、溶液等の眼科用配合物も又、本発明の範囲内である。
本発明の医薬組成物に使用できる好ましい水性及び非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びこれらの好ましい混合物、オリーブ油等の植物性オイル並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持できる。
又、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤を含有してもよい。微生物活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含有することによって可能である。又、糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含有させるることも好ましい。更に、注射用製剤の長期間吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収遅延剤を包含させることによって達成できる。
蓄積注射用剤形は、ポリアクチド−ポリグリコリド等の生物分解性ポリマー中に阻害剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造できる。薬剤対ポリマーの比率及び使用される特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御できる。その他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及び無水物ポリマーが挙げられる。又、蓄積注射用配合物は、薬剤を体組織と親和性のあるリポソーム又はミクロエマルジョン中に取り込むことによっても製造できる。
本発明の薬の製剤は、経口的に、非経口的に、外用的又は直腸に投与されても良い。これらは、勿論、それぞれの投与経路に好ましい形式で与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカプセル剤形で、注射、吸入、点眼、軟膏、座剤、輸液等により;ローション又は軟膏剤により経皮的に;座剤により経腸的に;投与されても良い。経口投与が好ましい。
ここで使用される「全身的投与」「全身的に投与された」「末端的投与」及び「末端的に投与された」は、患者の系に入り込み代謝や他のプロセスを経るような中枢神経系への直接的投与ではなく、皮下注入等の、リガンド、薬又は他の材料の投与を意味する。
選択される投与経路に関わらず、本発明の好ましい水和体で使用できる阻害剤及び/又は本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容できる剤形に配合できる。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物及び投与形式に対する目的とする治療的反応を達成するのに有効であり、その患者にとって毒性とならない活性成分量を得るように変化させても良い。
本発明は上記で一般的な記載がされたが、下記実施例を参照して更に容易に理解できる。但し、下記実施例は本発明の特定の態様及び具体例を例示するためのみ記載されており、本発明を限定するものではない.
省略形:
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
Chg:シクロヘキシルグリシン。
図1に関して、515mg(2.00mmol)のBoc−L−2−(シクロヘキシル)グリシン1溶液(Chem−Impex International社製)、587mg(2.26mmol)のboroAlaピナン塩酸塩2、332mg(2.46mmol)のHOBT、及び無水DMF6mL中の671μL(4.84mmol)のトリエチルアミンを、498mg(2.60mmol)のEDCで処理し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で室温18時間攪拌した。反応混合物を200mLの10%クエン酸水溶液で希釈し、得られた混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して透明な油状物質を得た。粗製油状物質を、酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマト処理し、透明な油状物質である生成物エステルを得た。次に油状物質を塩酸のジエチルエーテル溶液(1.0M溶液、25mL)に溶解し、48時間、室温で攪拌した。混合物を真空留去して乾燥し、25mLのpH2(0.01N、HCl)のフェニルボロン酸溶液(244mg、2mmol)及びエーテル(25mL)中に再溶解した。30分間攪拌後、エーテル相を除去し、新しいエーテル(25mL)と置き換えた。この操作を4回繰り返した。次に水相を凍結乾燥し、HPLCで精製し170mg(37%)の標的化合物3を得た。
実験は、zucker肥満型ラットでの経口グルコース負荷の結果に基づき、シクロヘキシル−gly−boro−alaは経口的に活性であり、明らかに血中糖量を低下させることを示した。図2参照。これらの「急性」(負荷)実験では、zucker肥満型及びzuckerやせ型ラットへは、シクロヘキシル−gly−boro−alaを0.035mg/kg(低投薬量)又は0.35mg/kg(高投薬量)のいずれかで経口的に投与し、次に1時間以内に経口グルコース負荷試験を行なった。又これらの実験を、基準物質として食塩水を使用して行った。
実験は、シクロヘキシルグリシン−bAlaはHis−bAla、Ala−bAla、及びPhg−bAlaと比較して、非常なpH−時間依存性阻害を示さないことを示した。この実験では阻害剤の貯蔵溶液(His−bAla、Ala−bAla、Phg−bAla及びシクロヘキシルグリシン−bAla)をpH1〜2に調整した。これら貯蔵溶液をpH8で下記のようにプレインキュベートした:最初に、緩衝液(0.1M、HEPES、pH8、0.14M NaCl)中への1:10希釈を行った;次に、希釈後pHを測定し、別の阻害剤のために7.5〜8に調整した;最後に、このpHでインキュベーションを0、60、120、180分間行った。下記インキュベーション、1:10阻害剤の緩衝液溶液への希釈及び阻害剤の酵素(DPPIV)緩衝溶液への1:10希釈が順々に行われた。阻害剤は、緩慢な結合のため酵素と共に10分間プレインキュベートし、基質(H−Ala−Pro−パラニトロアナリド)を濃度約=KM(17μM)で添加した。410nmでの吸収を全ての阻害剤に対して30分後に記録した。図3〜6参照。
実験は、DPPIV酵素活性がシクロヘキシルグリシン−boroAlaで処置されたラットでは顕著に減少したことを示した。図7参照。2匹のメス(#3及び#9)並びに2匹のオス(#10及び#11)の4匹のラットをこの実験に使用した。血液及び血漿サンプルを、シクロヘキシルグリシン−boroAla処置して1時間後のラットから採取した。採取した血清サンプルのシクロヘキシルグリシン−boroAlaのDPPIV活性を下記の通り評価した:
2mgのAla−Pro−パラニトロアナリド(基質)を20mlの0.1MのHEPES、pH8、0.14M NaCl(緩衝液)中に溶解した。
血清サンプルを、microtiter plateのウェル中の基質溶液に希釈した。それぞれのサンプルで、10μLの血清を150μLの基質中に希釈した。
それぞれのウェル中のA410の目盛りを血清の基質中への希釈直後に測定し、約1時間後にも再度測定した。それぞれの目盛りで得られたデータの時間を、microplate reader softwareによりデータファイル中に記録した。
第1の目盛りを第2のものから引いて反応時間で割ってδ(Delta)A410/hrを得ることで吸光度の変化率が得られた。DPPIV活性を、δA410hr-1μL-1単位でプロットした。
この実施例では、嵩高いR置換基を有するXaa−boro−Alaアナログが環化反応を予防し生物活性を高めることを示す。図8参照。本発明者らは以前、L−Ala−D、L−boroPro及びL−Pro−D、L−boroPro等の合成ジアステレオマー性単一の(monomeric)化合物が、溶解性DPIVの触媒活性の有効な阻害剤であることを示した。しかし、その際に、これら単一の阻害剤はそれらの抑制性活性の幾分かは、環化反応のために中性付近のpH値の水溶液中で急速に失われる問題に直面した。この開環状の活性な抑制性鎖種は、環化構造が高いpHで存在しやすいのに対し、低いpHで存在しやすい。又、反応は完全に可逆的であり:開環鎖は低いpHで優位である。開環鎖から環式種への反応は、プロリンのトランスからシスへの異性体化及び新しいN−B結合の形成を含む。環式構造から開環鎖種への再形成の半減期は、驚くほど低い。中性pHでの[環式]:[開環]体の割合は、Pro−boroProで156:1であり、Val−boroProで1130:1であることが明らかにされている(W.G.Gutheil及びW.W.Bachovchin「L−Pro−DL−boroProのその構成成分ジアステレオマーへの分離及びジペプチジルペプチダーゼIVのそれら阻害の運動学的分析」、「遅速的、強結合性阻害の新規な分析方法」Biochemistry 32、8723−8731(1993))。これは、Pro−boroProが1%未満でVal−boroProが0.1%未満で、開環鎖(抑制性種)としてpH7.0で平衡に存在することを示す。
本発明者らは本発明で挙げられた化合物の生化学的な生体適用性(生化学的機能)は、様々な嵩高いR基(図8参照)を有する化合物を構成してペプチド配座の変化、分子内環化反応等、を阻害することにより、顕著に増加可能であることを示した(約100−1000倍)。これら化合物として、P2の非天然アミノ酸を含む化合物が挙げられるが本発明を限定するものではない。
均等物
当業者は、通常の実施技術を使用するのみで本発明の特定の態様と均等な種々のものを認識できる。これらの均等物は本発明の特許請求の範囲の範囲内である。
ここで挙げられた全ての文献及び刊行物は資料として使用する。
シクロヘキシルアラニン−boroPro(図10)
Claims (23)
- 式Iで表されるプロテアーゼ阻害剤(蛋白質分解酵素阻害薬):
Wは下記の式を表し;
R1は水素、C−末端が結合されたアミノ酸若しくはペプチド又はそのアナログ、又はアミノ保護基を表し;
R2は存在しないか、環Aに対する1個以上の置換基を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6でもよく、
R3aは水素又は結合している窒素原子の電子対を共役(conjugate)しない置換基を表し;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役(conjugate)しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R4a及びR4bはそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノ基を表し(但しR4a及びR4bの両方が水素であるかいずれも水素でない);
R4cはハロゲン、アミン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニル、又はシアノを表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
zは0又は1〜3の整数であり;mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。 - 式IVで表されるプロテアーゼ阻害剤:
BはC3〜C8員環、又はC7〜C14員の縮合された二環式若しくは三環式系を表し;
Wは下記の式を表し;
R1は水素、C−末端が結合されたアミノ酸若しくはペプチド又はそのアナログ、又はアミノ保護基を表し;
R2は存在しないか、環Aに対する1個以上の置換基を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6でもよく;
R3bは存在しないか、結合している窒素原子の電子対を共役(conjugate)しない、低級アルキル等の置換基を表し;
R6はそれぞれの存在について独立して、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環成分を表し;
mは0又は1〜8の整数であり;nは1〜8の整数である。 - R4a、R4b及びR4cはそれぞれ独立して小さな疎水性基を表す請求項1のプロテアーゼ阻害剤。
- R4a、R4b及びR4c、は独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルの群から選ばれる請求項3のプロテアーゼ阻害剤。
- R4a及びR4bはそれぞれ水素を表し、R4cは小さな疎水性基を表す請求項1のプロテアーゼ阻害剤。
- R4a及びR4bはそれぞれ水素を表し、R4cはシクロアルキル、複素環アルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選ばれた一種を表す請求項1のプロテアーゼ阻害剤。
- R4cはC3〜C8シクロアルキルを表す請求項6のプロテアーゼ阻害剤。
- R2は存在しないか−OHを表す請求項1、2及び6いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤。
- R3aは水素を表し、R3bは存在しない請求項1〜3、6又は8いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤。
- R1は、プロテアーゼの基質であるアミノ酸残基又はペプチジル成分である請求項1〜9いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤。
- 50nM以下のKiでDPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)を阻害するプロテアーゼ阻害剤である請求項1〜11いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤。
- 経口的に作用する請求項1〜12いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤。
- 医薬的に許容できるキャリア及び請求項1〜13いずれか1項記載のプロテアーゼ阻害剤、又は医薬的に許容できる塩若しくはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
- in vivoでのpost−プロリン開裂酵素を阻害するための治療薬の製造における請求項1〜13いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤の使用方法。
- 阻害剤がグルカゴン類似ペプチド、NPY、PPY、セクレチン、GLP−1、GLP−2、及びGIPの群から選ばれるペプチドホルモンの血漿中濃度を増加させる請求項15の使用方法。
- グルコース代謝調節用治療薬の製造における請求項1〜13いずれか1項のプロテアーゼ阻害剤の使用方法。
- II型糖尿病、インシュリン耐性、グルコース不耐性、高血糖症、低血糖症、過インシュリン症、肥満症、高脂質血症、又は高リポ蛋白血症の患者のグルコース代謝調節用である請求項17の使用方法。
- 酵素を請求項1〜13いずれか1項記載のプロテアーゼ阻害剤と接触させることを含むpost−プロリン開裂酵素の蛋白分解活性の阻害方法。
- 請求項1〜13いずれか1項記載のプロテアーゼ阻害剤の製剤;医薬的に許容できるキャリア;並びに、in vivoでのpost−プロリン開裂酵素阻害用製剤の使用方法を文章で記載し及び/又は図示して示す使用説明書:を含む包装医薬製品。
- 請求項1〜13いずれか1項記載のプロテアーゼ阻害剤の製剤;医薬的に許容できるキャリア;並びにグルコース代謝調節用製剤の使用方法を文章で記載し及び/又は図示して示す使用説明書:を含む包装医薬製品。
- プロテアーゼ阻害剤が、インシュリン及び/又はインシュリン分泌活性化剤(Insulinotropic agent)と共に配合され、又は共に包装されている請求項21の包装医薬製品。
- プロテアーゼ阻害剤が、M1受容体拮抗薬(レセプタアンタゴニスト)、プロラクチン阻害剤、β−細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、メトホルミン、及び/又はグルコシダーゼ阻害剤、と共に配合され、又は共に包装されている請求項21の包装医薬製品。
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