JP2011037872A - HGFレセプター(cMet)を特異的に結合するペプチドおよびその使用 - Google Patents
HGFレセプター(cMet)を特異的に結合するペプチドおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】cMetへ結合する能力を有しているポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物、またはcMetとHGFとを含む複合体、そしてその使用のための方法を開示する。
【選択図】なし
Description
本出願は、35USC §119(e)に基づいて、2003年3月3日に提出された米国仮特許出願第60/451,588号の優先権を主張し、その全体が本明細書において援用される。
肝細胞増殖因子(スキャター(scatter)因子としても知られている)は、胚形成、創傷治癒および血管新生のごとき多様な生理学的過程に関与する、多機能性増殖因子である。HGFは、その高親和性レセプター(cMet)との相互作用を通して、腫瘍増殖、浸潤および転移に関与することが明らかになっている。実際、調節不全のcMet発現(例えば、正常粘膜と比較されるような、直腸結腸腺腫の新生物性上皮および他の癌腫におけるcMetの過剰発現)および/または活性、ならびにHGFによる自己分泌ループを通したcMetレセプターの機能亢進が、多様な腫瘍組織で示されており、そして特別の細胞株の発癌性形質転換を誘導する。
本発明は、cMetへ結合し、そしてHGFがcMetへ結合するのを妨げることにより、肝細胞増殖因子(HGF)活性に拮抗する能力を有する、ペプチド、ペプチド複合体および組成物に関する。加えて、本発明は、このレセプターを検出しおよび標的化し、HGF拮抗特性とは無関係にcMet活性を阻害するために、および画像診断のために、cMetへ結合する能力を有するこうしたペプチド、ペプチド複合体および組成物に関する。細胞増殖、創傷治癒および血管新生を含めた多様な細胞機能におけるHGF/cMet軸の関与は、癌のごとき過剰増殖性疾患を導くが、本発明は、HGF仲介性生理学的事象を中断すること、物質を標的化すること、例えば、放射線治療を含めたこうした部位への治療、そして細胞過剰増殖の重要部位を画像化することに特に有用である。
加えて、本発明のcMet結合ポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物は、医薬として受容可能な組成物において、単独で、または他の治療剤と結合させて(または組み合わせて)、治療剤として使用することが可能である。組成物は、細胞増殖、血管新生および/または創傷治癒に関する疾患または状態を処置するために使用することが可能である。
本発明の好ましい態様の説明を以下に記載する。
本発明は、肝細胞増殖因子レセプター(「HGFr」または「cMet」)へ結合する新規結合部分を提供する。こうした結合部分は、上方制御されたcMet発現を示す活性化細胞、そしてcMetへのHGFの結合の効率よい検出、画像化および限局化を可能にする。こうした活性化細胞は、細胞増殖のイニシエーターであり、従って、本明細書に記載したポリペプチドは、増殖部位を検出し、モニタリングしおよび限局化する手段を提供する。特に、ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物を含む、本発明の結合部分は、適切に標識された場合、腫瘍または調節不全細胞増殖から生じる他の増殖性障害(例えば癌)を検出し、モニタリングしおよび限局化するために有用である。それ故、本発明の結合ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物は、新生物腫瘍増殖または他の増殖性障害を診断し処置するための、多様な診断剤および治療剤を形成するために使用することが可能である。加えて、結合ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物は、それら自身、治療剤として使用することが可能である。
ポリペプチド化合物は好ましくは、化学的または組換え技術により単離または合成された後に精製する。精製目的には、使用可能な多くの標準法が存在しており、C4−、C8−またはC18−シリカのごときアルキル化シリカカラムを使用する、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)が含まれる。例えば、通常少量のトリフルオロ酢酸を含む、水性緩衝液中のアセトニトリルのような、有機含有量を増加させる濃度勾配移動相を、一般的に精製を達成するために使用する。イオン交換クロマトグラフィーもまた、ペプチドの電荷に基づいて、ペプチドを分離するために使用することが可能である。ポリペプチドの純度の程度は、HPLCでの主たる大きなピークの同定を含む、多様な方法により決定することが可能である。HPLCカラム上、投入物質の少なくとも95%である、単一ピークを生じるポリペプチドが好ましい。さらにより好ましいのは、HPLCカラム上、投入物質の少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、またはさらに99.5%以上である、単一ピークを生じるポリペプチドである。
[結合]=N×[遊離]/((1/Ka)+[遊離])
この方程式の解は、結合親和性の定量的尺度である会合定数Kaを与える。会合定数Kaは、解離定数KDの逆数である。KDが親和性の尺度としてより頻繁に報告されている。好ましいcMet結合ポリペプチドは、例えば、1ナノモル(nM)未満、1nM〜100マイクロモル(μM)(これには10nM未満、20nM未満、40nM未満、60nM未満、80nM未満、1μM未満、5μM未満、10μM未満、20μM未満、40μM未満、60μM未満、および80μM未満のKD値を含んでいる)の範囲のcMetに対するKDを有している。
本発明の別の側面において、標的を発現している細胞へ結合する能力で(標的を発現していない細胞へは結合しない)、ファージディスプレイにより同定された結合ポリペプチドをスクリーニングする方法を提供する。これらの方法は、ファージディスプレイにより同定されたペプチドのスクリーニングに付随する重大な問題に取り組んでいる:しばしば、そのようにして同定されたペプチドは、慣用的アッセイにおいて、標的発現細胞に対し、スクリーニングされるべき標的への十分な親和性を有していない。しかしながら、標的を発現する細胞へファージディスプレイ同定ペプチドが結合することを(そして発現しない細胞へは結合しないことを)確かめることは、それらが単量体としてまたは多量体構築物の一部として使用されているにせよ、潜在的インビボ標的化部分である結合ペプチドの同定において、決定的な情報の一部である。本方法は、多価結合に付随する親和性および結合活性(avidity)の増加を利用し、そして標的発現細胞に対する低い親和性を有する
ポリペプチドのスクリーニングを可能にする。
議論したように、cMet結合ポリペプチドの修飾または最適化は本発明の範囲内であり、そして修飾または最適化されたポリペプチドは「cMet結合ポリペプチド」の定義に含まれる。特に、ファージディスプレイにより同定されたポリペプチド配列は、その効力、薬物動態学的挙動、安定性および/または他の生物学的、物理的および化学的特性を修飾して最適化することが可能である。
例えば、生じたポリペプチドが上記の特質と同様なまたは改良されたプロフィールを有するであろうことを期待して、親ポリペプチド配列中の、以下の同じ立体的配置のおよび/または保存的アミノ酸変化を行うことが可能である。
ヒドロキシ含有アミノ酸の置換:セリン、スレオニン、ホモセリン、2,3−ジアミノプロピオン酸、およびセリンまたはスレオニンのアルキルまたは芳香族置換誘導体を含む。上に掲げた各々の分類内のアミノ酸は、同一の基のもう1つで置換することが可能なことも理解されている。
本発明の範囲内である別の型の修飾は、ポリペプチドの主鎖内のアミド結合を置換するものである。例えば、血清安定性を弱め、生物活性の減少させるまたは破壊する、望まれないタンパク質分解または他の分解経路を減少させるまたは排除するため、または、コンホメーション融通性を制限するまたは増加させるため、存在しているコンホメーションを模倣するまたは望まれる様式にコンホメーションを改変する官能性で、ポリペプチドの主鎖中のアミド結合を置換することが可能である。こうした修飾は、増加した結合親和性または改良された薬物動態学的挙動を生み出すことが可能である。ペプチドの分野におけるこれらの知識から、生じたペプチドは、同一または改良された活性を有することができることを期待して、2つのアミノ酸を連結している任意のアミド結合に、以下のアミド結合変形を行うことが可能であることが理解されている:α−N−メチルアミドまたはペプチドアミド主鎖チオアミドの挿入、同族2級アミンを産生するためのカルボニルの除去、セミカルバゾン誘導体を産生するための1つのアミノ酸のアザアミノ酸による置き換え、アミド結合代用物としてのE−オレフィンおよび置換E−オレフィンの使用。
本発明の範囲内の別のアプローチは、不安定なペプチド結合に対して遠位のまたは近位の、D−アラニンまたは他のD−アミノ酸の導入である。この場合、こうしたD−アミノ酸置換は、置き換えられているL−アミノ酸の側鎖に対し、その側鎖が保存的置換ではないD−アミノ酸で行うことが可能であり、そして時には、そうしなければならないことも当業者には理解されている。このことは、キラリティーにおける、そしてその故に、側鎖配向の相違のためであり、それは、置き換えられたL−アミノ酸の側鎖により供されるものとは異なった電荷、疎水性、立体的要求の部分を有する、標的の結合部位のあらかじめ探索されていない領域へアクセスすることを生じることがありうる。
特定の応用における1以上のcMet結合ポリペプチドの使用は、薬物動態学的または薬物動力学的挙動を改良するためのペプチドの修飾またはペプチドの処方により利することができることも理解されている。ペプチドの特性を、所望の物理的または化学的特性をもたらすことが予期される部分の結合により変化できることが期待される。こうした部分は、ペプチドのNまたはC末端へ、または適切に位置したリジンまたはリジン誘導体、2,3−ジアミノプロピオン酸、オルニチンまたはペンダント(pendant)アミノ基またはペンダントアルコキシアミンまたはヒドラジン基を有する、ペプチド中の他のアミノ酸のペンダントアミノ基へ、酸またはアミンを使用して、各々、アミド結合または尿素結合を経て、付け加えることが可能である。逆に、AspまたはGluの側鎖のごとき酸性アミノ酸側鎖は、所望の修飾官能性を有しているアミンで選択的にアンマスクし、そしてアミド化することが可能であり、またはそれらはペプチド鎖内への取り込み前に、この様式で修飾可能である。導入された部分は、問題とするペプチド、およびその特性の修飾ための実存の要求に依存して、親水性、塩基性または非極性アルキルまたは芳香族の基である基でありうる。
本発明の範囲内のさらに別の修飾は、cMet結合ポリペプチド中の1以上のアミノ酸残基(例えば、セリンまたはスレオニン残基)のグリコシル化である。標準条件を使用して実行することが可能なグリコシル化は、溶解性を促進するため、薬物動態学および薬物動力学を改変するため、またはグリコシド部分が関与する特異的または非特異的相互作用を経た結合を促進するために使用することが可能である。
水溶解性を増加させるまたは減少させる、またはこれらのペプチドの処方を容易にすることができる、異なった塩を形成するのも本発明の範囲内である。これらには、限定するわけではないが、N−メチルグルカミン(メグルミン)、酢酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩その他を含むことができる。
本発明の範囲内のさらに別の修飾は、環状ポリペプチドの切断である。本発明の多くのポリペプチドの環状性は、特に環内でペプチド配列が利用できるコンホメーションの空間を限定している。それ故、N末端かまたはC末端領域での、環に対して遠位またはさらには近位の1以上の残基によるペプチドの切り詰めは、類似のまたは改良された生物学的活性を有する切り詰めペプチドを提供することができる。結合活性の原因である、アミノ酸の独特の配列は、3アミノ酸ほど小さくても、RGDペプチドで記述されているように同定することが可能である(Plow,E.ら、1987.Blood、70:110−5;Oldberg,A.ら、1988.J.Biol.Chem.、263:19433−19436;Taub,R.ら、1989.J.Biol.Chem.、264:259−65;Andrieux,A.ら、1989.J.Biol.Chem.、264:9258−65;および米国特許第5,773,412号および第5,759,996号、これらの各々は本明細書において援用される)。
さらに、回転特性を安定化するために(特にグリシンの場合)、ペプチド配列へD−アミノ酸を加えることが可能である。別のアプローチにおいて、α、β、γまたはδジペプチドまたは回転模倣体(α、β、γまたはδ回転模倣体のごとき)を、そのいくつかは図1A〜1Cに示されている、ペプチドの構造モチーフおよび回転特性を模倣し、そして同時にタンパク質分解に対する安定性を提供し、そして、例えば、コンホメーション安定性および溶解性のごとき他の特質を促進するために用いることが可能である(構造1A:Hartら、J.Org.Chem.、64、2998−2999(1999);構造1B:Hanessianら、分子医学法、第23巻:ペプチドミメティクス プロトコール中、「多目的ペプチド模倣体骨格の合成」、W.Kazmierski、監修(Humana Press Inc.、トトワ、ニュージャージー、1999)、第10章、pp.161−174;構造1C:WO01/16135号)。
本発明のcMet結合ポリペプチド内のジスルフィド結合に対するジスルフィド模倣体の置換もまた、本発明の範囲内である。
多くの状況において、オキシム部分がリンカーとして研究者により用いられてきた(Wahl,F.およびMutter,M.、1996.Tetrahedron Lett.、37:6861−6864)。図2に示したように、アミノアルコール官能性を含んでいるアミノ酸4、およびアルコキシアミノ官能性を含んでいる5を、ペプチド鎖内に取り込むことが可能である(ペプチド鎖の末端である必要性はない)。ペプチド形成後、側鎖保護基を取り除くことが可能である。アルデヒド基を次ぎに、アンマスクし、そしてオキシム結合を形成させる。
ランチオニンは環状スルフィドであり、ジスルフィド結合(S−S)が炭素-硫黄(−S)結合で置き換えられている。それ故、還元に対する不安定性ははるかに低い。ランチオニンは、以下に議論する方法を含む、多数の方法により製造することが可能である。
ランチオニンは既知の方法を使用して容易に製造することが可能である(Robey,F.およびFields,R.、1989.Anal.Biochem.、177:373−377;Inman,J.ら、1991.Bioconjug Chem.、2:458−463;Ploinsky,A.ら、1992.J.Med.Chem.、35:4185−4194;Mayerら、第15回米国ペプチドシンポジウム会報中、「ペプチド、ペプチド科学のフロンティア」、TamおよびKaumaya(監修)、1995年6月14−19日、ナッシュビル、テネシー(Klumer Academic Pub.、ボストン)、pp.291−292;Wakaoら、日本公開特許公報JP07300452 A2(1995))。Boc自動化ペプチド合成を使用してのペプチドの製造、続いての、ペプチド末端とブロモ酢酸とのカップリングは、ブロモアセチル化ペプチドを好収率で与えた。ペプチドの切断および脱保護は、HF/アニソールを使用して達成することが可能である。もしペプチド鎖がシステイン基を含んでいれば、その反応性は低pHで制御することが可能である。もし媒質のpHが6〜7へ上昇すると、その時はペプチドの重合化かまたは環化のいずれかが起こる。重合化は高濃度(100mg/mL)で有利であり、一方、環化、例えば、6は7へ環化する(図3に示したように、本明細書において「スキーム1」と称される)、は低濃度(1mg/mL)で有利である。Inmanらは、Bocペプチド合成で用いることができるブロモアセチル基の坦体としてのNa−(Boc)−Ne−[N−(ブロモアセチル)−β−アラニル]−L−リジンの使用を示しており、従って、配列中の任意の場所での、ブロモアセチル運搬部分の配置を可能にしている。予備的実験において、システインから4〜6のアミノ酸離れているブロモアセチル−リジンを有するペプチドが環化する傾向があることが見出されており、この戦略の潜在的有用性を示している。
この戦略のいくつかの変法を実行することが可能である。樹脂結合セリンを、ブロム化−デヒドロブロム化−チオール付加シークエンス、かまたはジスクシンイミジルカーボネートによる脱水、続いてのチオール付加、を使用して樹脂上にランチオニン環を製造するために使用することが可能である。アクリルアミドへのチオールの共役付加は詳細に示されており、そしてアクリルアミドへの2−メルカプトエタノールの付加についての参考文献が提供されている(Wakaoら、日本公開特許公報JP07300452 A2、1995)。
酢酸第2銅存在下、空気雰囲気下、室温、ジクロロメタン中で、塩基としてピリジンかまたはトリエチルアミンを使用し、非対称ジアリールエーテルおよび関連するアミンを好収率(98%ほどの高さ)で提供する、アリールボロン酸とフェノール、アミンおよびヘテロ環式アミンとの反応が報告されている(Evans,D.ら、1998.Tetrahedron Lett.、39:2937−2940;Chan,D.ら、1998.Tetrahedron Lett.、39:2933−2936;Lam,P.ら、1998.Tetrahedron Lett.、39:2941−2944)。フェノール成分としてN−保護チロシン誘導体の場合も、収率は98%もの高さであった。このことは、アミノ酸アミド(ペプチド)は転換に対して安定であること、および収率が高いことが期待される。ラクタムへのペプチドの容易な分子内環化を考慮した、分子内反応の前例が存在しており、分子内ビアリールエーテル形成はSNRr反応、そして高希釈条件下または樹脂上、ここにおいて偽希釈効果が高希釈条件を模倣している、での分子内環化反応の普遍性に基づいていた。
用いることができる別のアプローチには、適切に位置された隣接アミノメルカプタン官能性(通常、線状配列の末端の、または例えば、リジンの側鎖窒素を経て配列に繋ぎ止められたシステインの配置から誘導される)およびアルデヒド官能性の分子内環化が含まれて、2環式ペプチドの形成を生じるチアゾリジンを提供し、その1つの環は主鎖中の残基により形成された環であり、そして第2の環はチアゾリジン環で存在している。スキーム2(図4)は例を提供している。必要とされるアルデヒド官能性は、適切に位置された隣接アミノアルコール官能基のメタ過ヨウ素酸ナトリウム切断により発生することが可能であり、それは、リジン部分の側鎖アミノ基への付加物により、鎖へ繋ぎ止められている非保護セリンとして存在することが可能である。いくつかの場合において、必要とされるアルデヒド官能基は、鎖のC末端またはN末端での、保護アルデヒド誘導体のアンマスキングにより発生する(Botti,P.ら、1996.J.Am.Chem.Soc.、118:10018−10034)。
大環状ペプチドは、頭−尾によるかまたはペンダント基環化によるラクタム形成により製造することが可能である。基本的戦略は、選択的に除去することが可能なアミン保護基およびカルボキシ保護基が存在する、完全に保護されたペプチドを製造することである。直交保護スキームが開発されている。開発された方法の内、アリル、トリチルおよびDde法がほとんど用いられてきた(Mellorら、Fmoc固相合成:実践アプローチ中、「修飾されたペプチドの合成」、WhiteおよびChan(監修)(オックスフォード大学出版、ニューヨーク、2000)、第6章、pp.169−178)。Ddeアプローチは、カルボン酸官能基(Dmabエステル)およびアミノ基(Dde基)の両方に類似の保護基を利用するので、興味を引かれる。両方ともDMF中、室温にて、2〜10%ヒドラジンで除去される。もしくは、Ddeをアミノ基に対して使用でき、そしてアルル基をカルボキシルに対して使用できる。
Grubbs反応(スキーム4、図6)は、オレフィン結合のメタセシス/環化を含んでいる(Schusterら、1997.Angew.Chem.Int.Edn Engl.、36:2036−2056;Millerら、1996.J.Am.Chem.Soc.、118:9606−9614)。もし出発物質がジオレフィン16であれば、得られる生成物は環状化合物17であろうことが容易にわかる。本反応は、オレフィン官能化ペプチドからの環の創造に応用されてきた(Pernerstorferら、1997.Chem.Commun.、20:1949−50;Clarkら、1999.Chem.Eur.J.、5:782−792;Blackwellら、1998.Angew.Chem.Int.Ed.、37:3281−3284;Ripka,A.ら、1998.Bioorg.Med.Chem.Lett.、8:357−360;Millerら、1996.J.Am.Chem.Soc.、118:9606−9614;Clarkら、1995.J.Am.Chem.Soc.、117:12364−12365;Millerら、1995.J.Am.Chem.Soc.、117:5855−5856)。ジスルフィド結合含有ペプチドの代用物としての炭素−架橋環状ペプチドを製造するため、C−アリル化アミノ酸かまたは可能であればN−アリル化アミノ酸を製造し、そしてそれらをこの反応に用いることが可能である。
本発明の範囲内の他の修飾には、同様のまたは改良された生物学的特質を有するペプチドを得ることが期待できる、ペプチド配列の操作が含まれる。これらには、アミノ酸転位(配列中のアミノ酸の交換)、本来の配列または修飾された本来の配列に代えたレトロ−インヴェルソペプチド、ペプトイドおよびレトロ−インヴェルソペプトイド配列が含まれる。特異的残基がペプチド性の代わりにペプトイドである構造(それは完全にペプチド性でも完全にペプトイドでもないハイブリッド分子を生じる)も同様に予測される。
追加として、本発明内の修飾には、結合部分または結合ポリペプチドの標的化配列と、検出可能標識または治療剤の間に、リンカーまたはスペーサーの導入が含まれる。例えば、こうしたリンカー/スペーサーの使用は、結合ペプチドの関連した特性を改良することが可能である(例えば血清安定性を増加させる、その他)。これらのリンカーには、限定されるわけではないが、置換または非置換アルキル鎖、ポリエチレングリコール誘導体、アミノ酸スペーサー、糖、または当該技術分野においては普通の脂肪族または芳香族スペーサーが含まれる。
本発明の1以上のcMet結合ポリペプチドの2量体、多量体または重合体を用いている構築物もまた企図される。実際、低効力ペプチドまたは小分子の結合を、2量体および多量体の形成により実質的に増加させることが可能であるという、十分な文献的証拠がある。それ故、2量体および多量体構築物(均質および異質の両方)は本発明の範囲内である。2量体構築物中のポリペプチド配列は、そのNまたはC末端で、または適切に配置されたリジン部分のN−イプシロン窒素(またはペンダントオキシアミノまたは他の求核基のごとき選択的に誘導体化可能基を有している別の官能基)で付着することが可能であり、または、適切な付着化学を用い、1以上のリンカー(例えば、本明細書において議論されたリンカー)を経て連結することが可能である。このカップリング化学は、アミド、尿素、チオ尿素、オキシムまたはアミノアセチルアミド(クロロまたはブロモアセトアミド誘導体から、しかしそのように限定されるわけではない)を含むことが可能である。例えば、本発明のcMet結合ポリペプチドも2量体または多量体構築物を製造するための方法は、少なくとも以下に議論される方法を含んでいる。
完全保護cMet結合ペプチドは、Ellman型安全捕捉樹脂上、自動化または手動Fmocペプチド合成プロトコールを使用して組み上げることが可能である(Backesら、1996.J.Am.Chem.Soc.、118:3055−56)。別に、ペプチド合成の分野では既知の標準法を使用して、ジ−リジン誘導体を2−クロロトリチル樹脂上で構築することが可能である(Fieldsら、合成ペプチド、ユーザーガイド中、「固相合成の原理および実際」、Grant、監修(W.H.Freeman Co.、ニューヨーク、1992)、第3章、pp.77−183;Barlosら、Fmoc固相ペプチド合成中、「コンバージェント(convergent)ペプチド合成」、Chan,W.C.およびWhite,P.D.、監修(オックスフォード大学出版、ニューヨーク、2000)、第9章、pp.215−228)。側鎖保護基の除去なしの2−クロロトリチル樹脂からの遊離、カルボキシル基の活性化、そして任意のアミン官能化標識基へのカップリングは、ジ−リジン誘導体を提供し、その保護ペンダント窒素原子はアンマスクできて、2つの遊離アミノ基を与える。前述の安全捕捉樹脂を活性化し、そして所望のN−脱保護標識基−官能化ジ−リジン誘導体を活性化安全捕捉樹脂へ加える。ペンダントアミノ基は安全捕捉樹脂−結合ペプチドのカルボキシ末端によりアシル化され、それはここで樹脂から脱離され、そしてジ−リジン構造の肝要な部分に相当している。ジ−リジン構築物のアミノ基の完全な反応を保証するため、大過剰の安全捕捉樹脂−結合ペプチドを用いることが可能である。このスキームにおける反応パートナーの比の最適化は、収率を最適化する。cMet結合ペプチド上の保護基は、トリフルオロ酢酸に基づいた切断プロトコールを用いて除去する。
cMet結合ペプチドを、通常Fmocペプチド合成プロトコールを用いる、自動化または手動ペプチドカップリング法により、Rink−アミド樹脂上で組み立てる。ペプチドは、リンカーで官能化したC末端またはN末端、または、例えば、リジン部分のε−アミノ基のごとき追加の求核基を有することができる、リンカー−標識基構築物を有することが可能である。保護基の切断は、ペプチドの性質に依存した適切な調節剤と共にトリフルオロ酢酸を用いて達成される。完全脱保護ペプチドは次ぎに、大過剰の、商業的に入手可能なグルタール酸 ビス−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(Tyger Scientific,Inc.、プリンストン,NJ)のごとき、2官能性親電子剤と反応させる。生じたモノアミド化物、グルタール酸のモノ−N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは次ぎに、追加の当量の同一ペプチド、または当量の異なったcMet結合ペプチドで処理する。生じた物質のHPLCによる精製で、適した標識基を有する所望のホモ2量体構築物が得られる。
モジュラー(modular)スキームを、前に定義したような適した標識基を有する2量体またはより高度な多量体を製造するために用いることが可能である。簡単な例示においては、fmoc部分を除去するため、fmoc−リジン(iV−Dde)Rinkアミド樹脂をピペリジンで処理する。次ぎに、ビオチン、5−カルボキシフルオレセインまたはN,N−ジメチル−Gly−Ser(O−t−Bu)−Cys(Acm)−Gly−OHのごとき、標識官能基を窒素原子へカップリングする。樹脂は次ぎに、iV−Dde基を除去するために、ヒドラジンで処理する。十分に洗浄後、樹脂に結合された1官能化ジクロロトリアジンを提供するため、DMF、NMPまたはジクロロメタンのごとき適した溶媒中、樹脂を塩化シアヌルおよびジイソプロピルエチルアミンのごときヒンダード(hindered)塩基で処理する。続いての2当量のcMet結合ペプチドによる、残存する塩素原子の連続的置換は、樹脂−結合ホモ−2量体標識基−官能化構築物を提供する(Falorni,M.ら、1998.Tetrahedron Lett.、39:7607−7610;Johnson,C.ら、1998.Tetrahedron、54:4097−4106;Stankova,M.およびLebl,M.、1996.Mol.Divers.、2:75−80)。入来ペプチドは、状況の正当な理由として保護されまたは保護されないことが可能である。保護基の切断は、前述のようなトリフルオロ酢酸に基づいた脱保護試薬を用いることにより達成され、そして所望の物質を高速液体クロマトグラフィーにより精製する。
本発明のcMet結合部分はまた、細胞増殖に付随する疾患状態(例えば、過剰増殖、例えば、癌)を含む、多様な疾患状態の処置においても有用性を有している。本発明のcMet結合部分(例えば、ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物)はそれ自身を治療剤として使用することが可能であり、または、細胞増殖の部位を含む、cMet発現細胞へ、1以上の治療剤(例えば、化学治療剤、放射線治療剤、遺伝子物質その他)を局在化するために使用できる。cMetをアッセイするまたは画像化する任意の方法も用いることが可能である。本発明に従ったcMet結合部分は、インビトロまたはインビボでのcMetの検出および/または画像化に、そして特に、本明細書において説明したように、HGFおよびcMetが本質的に関与する血管新生部位の検出および/または画像化に有用である。
溶液中でのHGFまたはcMetの検出のため、本発明に従った結合ポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物を検出可能に標識(例えば、蛍光的に標識、酵素的に標識または放射性または常磁性金属での標識)することが可能であり、次ぎに、溶液と接触させ、そしてその後、結合ポリペプチドおよびcMet標的間の複合体の形成を検出することが可能である。例として、蛍光的に標識されたcMet結合ペプチドを、インビトロcMetまたはHGF/cMet複合体検出アッセイに使用することが可能であり、ここにおいて、結合が起こることを可能にする条件下、cMetまたはHGF/cMet複合体が試験されるべき溶液へ、ペプチドを加える。蛍光的に標識されたcMet結合ペプチドおよびcMetまたはHGF/cMet複合体標的間の複合体は、例えば、遊離ペプチドと比較して、cMetまたはHGF/cMet複合体−結合ペプチドから生じる増強された蛍光偏光を測定することにより、検出するおよび定量することが可能である。
画像診断
本発明に従ったポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物の特に好ましい利用法は、例えば、過剰増殖を示す新生物腫瘍のごとき、cMet発現組織の視覚的に読み取り可能な画像を作成することである。本明細書において開示されたcMet結合ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物は、ポリペプチドを診断検出に適切な標識、所望によりリンカー、と結合することにより、画像化試薬へ変換することが可能である。好ましくは、他の血清タンパク質よりもcMetまたはHGF/cMetに対してより高い特異性を示しているペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物を、用いられるべき検出方法論に適切な標識へ結合または連結する。例えば、cMetまたはHGF/cMet複合体結合ポリペプチドは、リンカーとまたはリンカーなしで磁気共鳴映像法(MRI)に適した常磁性キレートと、X線、ポジトロン放出断層撮影(PET)またはシンチグラフィー画像に適した放射性標識と、超音波検出に適した超音波造影剤(例えば、安定化マイクロバブル、マイクロバルーン、ミクロスフェアーまたは気体充填「リポソーム」として称されてきたもの)と、または光学画像化色素と結合することが可能である。
本発明のcMet結合部分は、MRIで使用のための造影剤を形成するため、常磁性金属キレートと都合よく結合可能である。好ましい常磁性金属イオンは、21〜29、42、44または57〜83の原子番号を有している。これは、1つ、そしてより好ましくは5以上、の不対電子、そして少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメントを有する、遷移金属またはランタニド系列のイオンを含んでいる。好ましい常磁性金属には、限定するわけではないが、クロム(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、ユーロピウム(III)およびイッテルビウム(III)、クロム(III)、鉄(III)およびガドリニウム(III)が含まれる。3価カチオン、Gd3+は、その高い緩和度および低い毒性のためにMRI造影剤に特に好ましく、患者による金属の望ましくない代謝分解を最小にする、1つのみの生物学的に利用できる酸化状態でしか存在しないというさらなる利点も有している。別の有用な金属は、比較的安価であるCr3+である。Gd(III)キレートは1988年から臨床および放射線学的MR応用に使用されてきており、そして約30%のMR試験で、ガドリニウムに基づいた造影剤が現在用いられている。
超音波が物質を通って伝達する場合、物質の音響特性は伝達の速度および物質の密度に依存するであろう。音響特性の変化は、異なった物質(固体、液体、気体)の界面で最も顕著であろう。超音波造影剤は、剤および周りの組織間の音響差異のため、強い音波反射物である。気体含有または気体発生超音波造影剤は、液体(例えば、血液)および気体含有または気体発生超音波造影剤間の音響差異のため、特に有用である。そのサイズのため、マイクロバブル、マイクロバルーンなどを含む超音波造影剤は、注射後、他の検出可能部分よりも血流中により長く留まることが可能である;標的化cMet特異性超音波造影剤はそれ故、過剰増殖(例えば、癌)および血管新生の部位の優れた画像を示すことができる。
天然に存在するリン脂質の例は、典型的には大豆または卵黄レシチンのごとき、天然レシチン(ホスファチジルコリン(PC)誘導体)である。
他の気体含有造影剤には、中に含まれた、またはさもなければ会合されている(表面上に吸着されているおよび/または空隙、空洞または孔内に含まれている)気体を有する、微粒子が含まれる。これらの剤の調製法は、その全体が本明細書において援用される、EP0122624号;EP0123235号;EP0365467号;US5,558,857号;US5,607,661号;US5,637,289号;US5,558,856号;US5,137,928号;WO95/21631号またはWO93/13809号に記載されている。
a)疎水性部分、小胞の包膜中の化合物の有効な取り込みを可能にするため、マイクロバブルの、またはマイクロバルーンの包膜を形成している物質と適合性である;前記部分は典型的には脂質部分である(例えば、ジパルミチン、ジステアロイル);
b)スペーサー(典型的には、異なった分子量のPEG)、それはある場合は任意であることができ(例えば、もしスペーサーがあまりにも長ければ、マイクロバブルを凍結乾燥するのが困難であると証明することができる)、またはある場合は好ましい(例えば、ペプチドは、短いスペーサーでマイクロバルーンに結合した場合、活性が低いことがあり得る);
c)結合されるべきペプチド上の、対応する反応性部分と反応することが可能な反応性基(例えば、マレイミドとシステインの−SH基)。
本発明に従うと、対象に光学的に標識したcMet結合ポリペプチドを注射後、インビボ光画像で、cMetまたはHGF/cMet複合体の位置を決定するために、多数の光学パラメーターを用いることが可能である。画像の調製において、検出されるべき光学パラメーターには、透過放射、吸収、蛍光またはリン光発光、光反射、吸光度振幅または極大の変化、および弾性散乱放射を含むことができる。例えば、生物学的組織は、650〜1000nmの範囲の近赤外(NIR)波長の光に対して比較的半透明である。NIR放射は数センチメートルまで組織を透過することが可能であり、cMetまたはHGF/cMet複合体のインビボ光学画像のための、本発明のcMet結合ポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物の使用を可能にしている。
cMet結合部分は、シンチグラフィー、SPECT、またはPET画像に適切な放射性核種と、および/または放射線治療に適切な放射性核種と結合することが可能である。cMet結合部分が、画像診断に有用な放射性核種のためのキレート剤、および放射線治療に有用なキレート剤の両方と結合されている構築物は、本発明の範囲内である。
びUS6,093,382号に記載されている;および式25のキレート化基は、例えば、US5,662,885号;US5,780,006号;およびUS5,976,495号に記載されている。
射能を含んでいる溶液中で放射性複合体を形成させるのが一般的に好ましい。
単一バイアルキットは、好ましくはキレート化リガンド、第1スズ塩源または他の医薬として受容可能な還元剤を含んでおり、そしてpH値を約3から約9へ調整するため、医薬として受容可能な酸または塩基で適切に緩衝化されている。使用される還元剤の量および型は、形成されるべき交換複合体の性質に依存するであろう。適切な条件は、当業者にはよく知られている。キット内容物は凍結乾燥された形であることが好ましい。こうした単一バイアルキットは、所望により、グルコヘプトナート、グルコナート、マンニトール、リンゴ酸塩、クエン酸または酒石酸のごとき不安定または交換リガンドを含むことが可能であり、そして最終生成物の放射化学的純度および安定性を改良するために働く、ジエチレントリアミン−5酢酸(DPTA)、エチレンジアミン4酢酸(EDTA)またはα、βまたはγシクロデキストリンのごとき反応修飾剤も含むことが可能である。キットはまた、安定剤、凍結乾燥過程を助けるために設計されたマンニトールのごとき充填剤、および当業者には既知の他の添加物も含むことが可能である。
本発明のcMet結合ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物は、限定されるわけではないが、cMet活性に関連した疾患を含むcMetに付随した疾患を示す、処置する、または望まれない細胞増殖(新生物性腫瘍、例えば、癌のごとき;cMetに対する親和性そして例えば、上皮細胞のごとき増殖細胞上のHGF/cMet複合体での滞留時間を提供するまたは改良することにより)に対する、抗増殖または殺腫瘍性剤のごとき治療剤の活性を改良するために使用することが可能である。本発明のこの側面において、ハイブリッド剤を、本発明に従ったcMet結合ポリペプチドおよび多量体ポリペプチド構築物と治療剤を結合することにより提供する。治療剤は上で議論した放射線治療剤、薬剤、化学療法剤または殺腫瘍剤、遺伝子物質または遺伝子搬送媒体などであり得る。結合体のcMet結合ポリペプチド部分は、治療剤がcMetまたはHGF/cMet複合体の部位(即ち、活性化上皮細胞)の「回帰」ことを起こし、そして結合体の治療活性が細胞増殖の部位により局在化および濃縮されるように、内皮に対する結合の親和性を改良する。加えて、これらのcMet結合部分は、HGFのcMetに対する結合を阻止することにより、HGF媒介シグナル伝達事象を阻害することが可能である。こうした結合は、ヒトを含む哺乳動物において、過剰増殖性障害、特に新生物性腫瘍増殖の処置において有用である。本方法は、治療剤と結合された、本発明に従ったcMet結合ポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物の有効量を哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、血管新生関連疾患の処置のための医薬の製造における、こうした結合体の使用も提供する。
多様なペプチド展示ファージライブラリーを使用する4叉選択戦略を、cMet結合ポリペプチドをスクリーニングするために利用した。cMetレセプターの細胞外ドメイン(Fc融合タンパク質として発現される)および、その細胞表面に高レベルのcMetを発現する結腸直腸癌細胞株、DLD−1の両方を、選択のための道具として使用した。
多様な選択作戦から単離されたペプチド展示ファージを使用するタンパク質ファージELISAを、非相関Fc−融合タンパク質(TRAIL−Fc)に対する、cMetのためのペプチドの特異性を決定するために実施した。簡単には、384ウェルプレートを0.5μg/mLのcMet−Fc融合タンパク質またはTRAIL−Fc融合タンパク質(バックグラウンド)を用い、4℃で1晩被覆した。プレートは、0.05%(v/v)のTween−20を含んでいるPBS(PBST)に溶解した3%(w/v)BSAを用いて、37℃で2時間ブロックした。プレートをPBSTで洗浄し、そして各々のウェルに100μLのペプチド展示ファージを加えた。プレートを2時間室温でインキュベートし、そしてPBSTで洗浄した。cMet結合ペプチド展示ファージはHRP結合抗M13抗体を使用して検出した。
陽性ヒットが細胞表面発現ヒトcMetへの特異的結合を示すかどうかを評価するため、全細胞ELISAを実施した。
HGF競合タンパク質ELISAは、cMet結合ペプチドのいずれが、cMet上の同様の結合部位に対してHGFと競合するかどうかを決定する試みにおいて実施した。この競合ELISAは、HGF仲介シグナル伝達事象(例えば、増殖)をブロックするペプチド、「HGF拮抗ペプチド「として働くペプチドを同定する。これらのアッセイは、最初の選択そして第1世代ペプチドライブラリーを使用するスクリーニング作戦で発見されたペプチド展示ファージを使用して行った。簡単には、96ウェルプレートを0.5μg/mLのcMet−Fc融合タンパク質またはTRAIL−Fc融合タンパク質(バックグラウンド)を用い、4℃で1晩被覆した。プレートは、3%(w/v)BSAのPBST溶液を用いて、37℃で2時間ブロックした。プレートをPBSTで洗浄し、そして各々のウェルに100μLのHGF(100ng/mLかまたは500ng/mLのPBST溶液)を加えた。プレートを2時間室温でインキュベートし、その後プレートをPBSTで洗浄し、そして70μLのHGF(143ng/mLまたは714ng/mL)または70μLのPBSTを各々のウェルに加えた。これに続き、各々のウェルに30μLのペプチド展示ファージ1晩培養物を加えた。プレートを2時間室温でインキュベートし、PBSTで洗浄し、そしてcMet結合ペプチド展示ファージはHRP結合抗M13抗体を使用して検出した。
陽性ファージ単離物に相当する、選択された番号のcMet結合ペプチドを、9−フルオレニルメトキシカルボニル プロトコールを使用して固相マトリックス上で合成した。これらのペプチドは逆相クロマトグラフィーで精製した。ペプチド質量は、エレクトロスプレー質量分析により確認し、そして280nmでの吸光度を測定することによりペプチドを定量した。合成のため、ペプチドが切り出されたファージベクター配列からの2つのN末端および2つのC末端アミノ酸を保持し、そしてリンカー、例えば、−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2(配列番号513)を各々のペプチドのC末端に付加した。各々のペプチドのN末端をアセチル化した。選択されたリジン残基は、適切な場所で、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキシシクロヘキサ−1−イリデン)−3−メチルブチル(ivDde)で保護した。保護基はC末端リジンへの選択的カップリングを可能にし、ペプチド切断の間は除去されないが、カップリング後、2%ヒドラジンDMF溶液または0.5Mヒドロキシルアミン、pH8、水溶液で除去することが可能である。
蛍光異方性測定は、384ウェルマイクロプレート中、10μLの結合緩衝液(PBS、0.01%Tween−20、pH7.5)を用い、Tecan Polarion蛍光偏光プレートリーダー(カラカス、ベネズエラ)を使用して実施した。フルオレセイン標識ペプチドの濃度を一定(20nM)に保ち、そしてcMet−Fc融合タンパク質(または同様の標的)の濃度を変化させた。結合混合物は、測定前、マイクロプレート中、30℃で10分間平衡化した。観察された異方性の変化は、非線形回帰を経て以下の式へ当てはめ、見掛けのKDを得た。この式(1)は、合成ペプチドおよびcMetが溶液中、1:1の化学量論で可逆複合体を形成することを仮定している。
ペプチド競合蛍光偏光アッセイは、cMetへの結合に対し、どのペプチドがお互いに競合するかを決定するために実施した。これは、個々のペプチド単独よりも、cMetレセプターに対してより高い親和性を示す、潜在的ヘテロマーペプチド複合体を同定するであろう。
各々の2量体は配列を有しているTc−キレート化6−PnAO(一般にAと称される)および官能化されたスペーサー(スペーサー=JJ;J=8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸)部分(一般にBと称される)から成っている。化合物Bを、DMF中、室温で30分、10倍過剰のグルタール酸ビスNHSエステル(Tyger Scientific、プリンストン、NJ)および約20倍過剰のジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物をエーテル(容量で15倍)で希釈すると、グルタリル化ペプチドのモノNHSエステルが沈殿した。エーテルをデカントし、固形物をエーテルでさらに3回洗浄すると、未反応のグルタール酸ビスNHSエステルの痕跡が除去される。得られた固形物を乾燥DMFに再懸濁し、そして化合物A(1当量)、続いてジイソプロピルエチルアミン(20当量)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水(50倍)で希釈し、そして混合物を直接逆相HPLCカラムにかけ、それは水(0.1%TFA)からアセトニトリル(0.1%TFA)への濃度勾配で溶出した。所望の生成物を含んでいる分画を合わせ、凍結乾燥すると所望の物質を得た。
1)PnAOG−Glut修飾配列番号514ペプチド(A型化合物)の製造
6−グルタリル−PnAO(40mg、0.1ミリモル)の乾燥DMF(0.2mL)溶液へ、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、14mg、0.12ミリモル)およびジイソプロピルカルボジイミド(DIC、15mg、0.12ミリモル)を加え、4時間室温で撹拌した。エーテル:ヘキサン(5mL、1:1)を反応混合物へ加えた。混合物を撹拌し、そして上清をデカンテーションにより除去し、フラスコにペーストを残した。ペーストはエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄し(3×5mL)、そして乾燥DMF(0.2mL)に溶解した。この溶液に、K−(ivDde)−修飾配列番号518(50mg、0.017ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、10mg、0.08ミリモル)を加え、生じた混合物を、18時間撹拌した。ヒドラジン(10μL)を加え、そして溶液を30分撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、逆相(C18)HPLCカラムに加え、水(0.1%TFA)−アセトニトリル(0.1%TFA)系で溶出した。必要とされる生成物を含んでいる分画(>95%純度)を集め、そして凍結乾燥すると、配列番号518−(6−PnAO−Glut)(図11に示されたようなスキーム5を参照されたい)を無色のふわふわした固形物として得た。収量は25.1mg(47.4%)であった。
配列番号515(B型化合物)(10mg、0.0034ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(10mg、0.08ミリモル)を含んでいるペプチドの乾燥DMF(0.2mL)溶液へ、ジスクシンイミジルグルタラート(10mg、0.031ミリモル)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物をエーテル(3mL)で希釈して撹拌した。上清をデカントし、フラスコに半固形物を残した。反応生成物を洗浄するこの過程をエーテルで繰り返した(3×5mL)。こうして得られた半固形物を乾燥DMF(0.2mL)に溶解し、そしてペプチド配列番号514−(6−PnAO−Glut)(10mg、0.0032ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(10mg、0.08ミリモル)を加え、反応混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、逆相(C18)HPLCカラムに加え、水(0.1%TFA)−アセトニトリル(0.1%TFA)系で溶出した。必要とされる生成物を含んでいる分画(>95%純度)を集め、そして凍結乾燥すると、6−PnAO−Glut結合を経て配列番号515に連結された配列番号514を有しているヘテロ2量体(図12に示されたようなスキーム6を参照されたい)を無色のふわふわした固形物として得た。収量6.7mg(33%)。このおよび他のヘテロ2量体の構造は、図13A〜13Cに示されている。
細胞増殖アッセイは、HGF刺激増殖に拮抗するcMet結合ペプチドを同定するために実施した。これらのインビトロ研究は、細胞がHGFに応答して増殖する、レオミオ肉腫細胞株、SK−LMS−1を利用した。SK−LMS−1細胞を、96ウェルプレート上、2000細胞/ウェルの密度で播種した。37℃で24時間のインキュベーション後、10%ウシ胎児血清の代わりに0.1%BSAを含んでいる培養培地中、37℃で36時間飢餓状態にした。cMet結合ペプチド(10μM)を含むまたは含んでいない、新鮮な飢餓培地を各々のウェルに加え、そして細胞を37℃で2時間インキュベートした。DMFを対照媒質として使用し、そしてそれはcMet結合ペプチドを含んでいない。50ng/mLかまたは100ng/mLの濃度でHGFを次ぎに加え、そして細胞をさらに37℃で12時間インキュベートした。製造元により説明されているように、BrdU(Calbiochem、サンディエゴ、CA)の取り込みを測定することにより、増殖を評価した。結果は配列番号365に対して示されている(図10)。
線状および環状ペプチドライブラリーからの最初の選択は、cMetに対する多数の陽性ヒットを同定した。TN9ヒットは高度に保存されたモチーフを含んでいた(CxGpPxFxC、配列番号512、‘p’は、大文字のアミノ酸ほど強くは選択されない)ライブラリーは環状および線状メンバー両方を有しており、そして、遺伝子IIIスタンプ(stump)ディスプレイを有しているファージ中で築かれた。
線状単離物94−E08(配列番号454)はcMetに対して高い親和性を有しているが、さらに、94−E08にいくらかの相同性を有する、そして非常に短い領域に渡って非常に限られた同一性を有する、いくつかの他のペプチド単離物が存在した。従って、94−E08に基づいて3つの可変オリゴヌクレオチドを作製した:(1)最後の7を一定に保ちながら、最初の13コドンを変化させる;(2)他の単離物といくらかの類似性を示した5を固定して保ちながら、最初の18の内の13を変化させる;(3)最初の5を固定して保ちながら、最後の13コドンを変化させる、下記表4を参照されたい。
ファージベクターDV3P82をNheIおよびNcoIで消化し、精製しそしてアルカリ性ホスファターゼで処理した。10の鋳型、CM2−V1からCM2−V7、加えてCM2−V8vg、CM2−V9vgおよびCM2−V10vg、を下記表5に収載したプライマー対を使用し、別々に増幅した。
BIAcoreの器械を使用し、固定化cMet−Fcへのペプチド2量体(図13A〜13Cに示されている)結合についての結合定数を決定した。
達成された最終固定化レベル:
RL Fc 2 cMet−Fc = 2582
RL Fc 3 cMet−Fc = 5048
RL Fc 4 cMet−Fc = 9721。
マレイミドおよびチオールと反応可能な他の基を含む化合物は、化合物が注射された場合、血清タンパク質、特に血清アルブミン上のチオールと反応することが当該技術分野で知られている。付加物は血清アルブミンと同等の血清寿命、例えば、ヒトにおいては14日を超える、を有している。
50〜60kDa未満の分子量を有しているポリペプチドは、迅速に排泄される。脂肪酸のごとき多くの小分子は、血清アルブミンへ結合する。ペプチドへの脂肪酸または他の血清アルブミン結合部分の付着は、ペプチドが血清アルブミンへ非共有結合的に結合することを起こし、そして血清滞留を非常に延長することができる。本発明のペプチドへ付着された脂肪酸は、少なくとも12の炭素、好ましくは少なくとも14の炭素、より好ましくは少なくとも16の炭素を含んでいなければならない。脂肪酸は直鎖でもまたは分枝鎖でもよい。脂肪酸は飽和でもまたは不飽和でもよい。パルマート(CH3−(CH2)14−CO−は好ましい脂肪酸である。血清におけるこの結合は、排出の速度を減少させることが可能である(Knudsen,L.ら、2000.J.Med.Chem.、43:1664−1669)。当該技術分野で既知の方法を使用し、血清アルブミン結合部分を、本明細書に開示されているペプチドまたは多量体ポリペプチド結合構築物の任意の1つに結合することが可能である。血清アルブミン結合部分は、リンカーを通してcMet結合ペプチドへ連結することが可能である。リンカーはペプチド性またはPEGのごとき他のものであることが可能である。0〜約30のリンカーが好ましい。リンカーは親水性であることが好ましい。血清アルブミン結合部分は、末端でかまたは付加されたアミノ酸の側基を通してcMet結合ペプチドまたは構築物へ結合することが可能である。適した側基にはリジンおよびシステインが含まれる。こうした化合物はまた、本明細書において議論したような、例えば、放射性核種のためのキレート剤、または他の検出可能な標識または治療構築物を含むことが可能である。血清アルブミン結合部分へ連結されたcMetペプチドまたは構築物はcMetを結合するであろう。
タンパク質およびペプチドへのPEGの付着は、これらの分子の血清滞留を促進する。cMet結合ペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物へのPEG(直鎖状または分枝)の付着は、血清滞留時間の実質的な促進を与えることが期待される。PEGの分子量は、少なくとも10kDa、より好ましくは少なくとも20kDa、そして最も好ましくは少なくとも30kDaまたはそれ以上であるべきである。PEGはNまたはC末端に付着することが可能である。ペプチドへPEGを付着させる方法は当該技術分野ではよく知られている。PEGは、リジンまたはシステインのごとき、反応性側基へ付着することが可能である。
血清アルブミン(SA)を含むタンパク質およびその他のタンパク質は、増強された血清滞留時間を有している。ヒトSA(hSA)のアミノ酸配列が表10に示されている。表11は、配列番号657、成熟hSAおよび配列番号658を含む融合タンパク質を示している。cMet結合ペプチドは成熟hSAから、融通性のあるスペーシング(spacing)を可能にするためのグリシンに富んだリンカーにより分離されている。増強された血清滞留時間を有するであろう注射可能タンパク質を得るために、hSAの全てを使用する必要はない。マレイミドおよびαブロモカルボキシラートのごとき化学基は不対のシステイン(残基34)と反応して、安定な付加体を形成する。従って、付加体が放射性核種を結合するように、hSA融合タンパク質へ1つのキレート剤を結合することが可能である。マレイミド基を有するキレート剤を製造し、そしてhSAまたはhSA誘導体とカップリングすることが可能である。もしくは、hSAまたはhSA誘導体をビスマレイミドと反応させることができ、そして反応性チオールを運んでいるキレート剤をビスマレイミド誘導体化hSAと反応させることができる。
慣用的放射免疫癌療法は2つの問題に悩まされている。一般に達成可能な標的化比(血液中に循環している投与量に対する腫瘍に局在化している投与量の比、あるいは、骨髄に移動している投与量に対する腫瘍に局在化している投与量の比)が低い。また、腫瘍へ搬送された放射線または治療剤の絶対量が、多くの場合、有意な腫瘍応答を惹起するには不十分である。腫瘍に対する標的化比および絶対量の改良は、癌治療のためには非常に重要であろう。
1)CMBP#1::link::LC/HC、
2)LC::link::CMBP#l/HC、
3)LC/CMBP#1::link::HC、
4)LC/HC::link::CM#1、
5)CMBP#1::link1::LC::link2::CMBP#2/HC、
6)LC/CMBP#1::link1::HC::link2::CMBP#2、
7)CMBP#1::link1::LC/CMBP#2::link2::HC、
8)CMBP#1::link1::LC/HC::link2::CMBP#2、
9)LC::link1::CMBP#1/CMBP#2::link2::HC、
10)LC::link1::CMBP#1/HC::link2::CMBP#2、
11)CMBP#1::link1::LC::link2::CMBP#2/CMBP#3::link3::HC、
12)CMBP#1::link1::LC::link2::CMBP#2/HC::link3::CMBP#3、
13)CMBP#3::link3::LC/CMBP#1::link1::HC::link2::CM#2、
14)LC::link3::CMBP#3/CMBP#1::link1::HC::link2::CM#2、および
15)CMBP#1::link1::LC::link2::CMBP#2/CMBP#3::link3::HC::link4::CMBP#4。
(5)−(15)の場合、リンカー(「link1」、「link2」、「link3」および「link4」として示されている)は、同一でもまたは異なっていてもよく、または非存在でもよい。これらのリンカーは、もし存在すれば、好ましくは親水性、プロテアーゼ耐性、無毒、非免疫原性および可動性である。好ましくは、リンカーは、グリコシル化部位または肝クリアランスを起こすことが知られている配列を含んでいない。0から15のアミノ酸の長さが好ましい。cMet結合ペプチド(CMBP#1、#2、#3および#4)は同一でもまたは異なっていてもよい。もしコードされたアミノ酸配列が同一であれば、これらの配列をコードしているDNAは異なっている。
融合タンパク質を患者に注射し、融合タンパク質が腫瘍に蓄積されるように時間を与える。腫瘍に固定化されなかった融合タンパク質がクリアランスされるであろうように、クリアリング剤を注射する。前のプレ標的化法においては、抗体合併部位が腫瘍を標的化するために使用され、そしてビオチン/アビジンまたはビオチン/ストレプトアビジンが、固定化された抗体へ放射性または毒性剤を結合するために使用された。ビオチン/アビジンまたはストレプトアビジン結合は本質的に不可逆である。それ故、我々は、放射性または毒性剤を結合するように選択された抗体へ、標的結合ペプチドを融合した。融合タンパク質は2、4、6または8のCMBPを含んでいるので、腫瘍への融合タンパク質の結合は非常に強い。腫瘍で固定化されていない融合タンパク質のクリアランスを起こすであろうクリアリング剤は、融合タンパク質注射の2〜48時間後に投与することが可能である。クリアランス剤は、抗体へ結合する部分では単量体性であるので、クリアランス剤と固定化融合タンパク質の複合体は、非常に長い寿命を持ってはいないであろう。クリアランス剤を注射して4〜48時間以内に、固定化された抗体は、そこに結合されたいかなるクリアランス剤も失うであろう。活性剤は、好ましくは、融合剤を結合する部分で2量体性である。活性剤は、クリアランス剤の注射後、2〜約48時間の間に注射する。
cMet発現MDA−MB−231細胞へのcMet結合ペプチドのビオチニル化誘導体の結合に必要とされるスペーサー長を決定した。ペプチドおよびビオチン間に配置されるべきスペーサー長を決定するため、スペーサーを有しない、1つのスペーサー(J)および2つのスペーサー(JJ)を有する誘導体を合成した。cMet結合ペプチド配列番号514のこれら3つの異なった誘導体は、cMet発現MB−231細胞へ結合する能力について、ニュートラビジンHRPとの4量複合体として試験した。cMet結合ペプチドの4量複合体の3つ全てが、対照ペプチドと比較してMB−231細胞へ結合した;しかしながら、JJスペーサーを有するペプチドが最良のKD(12.62nM)を示した。このことは、cMet結合ペプチドおよびビオチン間での2つのスペーサー(JJ)の包含は、1つのスペーサーまたはスペーサー無しよりも良好であることを示唆している。
対照ペプチドおよび前記配列番号514誘導体とニュートラビジン−HRPの複合体を、前記のように製造し、そしてMDA−MB−231細胞に結合する能力を試験した。ペプチド/ニュートラビジン−HRP複合体の製造の間、ニュートラビジン上の4つのビオチン結合部位全てが占有されることを確かにするため、ニュートラビジン−HRPより7.5倍過剰のビオチニル化ペプチドを使用した。複合体形成後、遊離ビオチニル化ペプチドおよびニュートラビジン−HRP複合体形成ビオチニル化ペプチド間のいかなる競合も避けるため、過剰の遊離ビオチニル化ペプチドを、軟放出アビジン−セファロースを使用して除去した。実験は、Jスペーサーなしのおよび単一Jスペーサーを有する誘導体の飽和結合曲線を発生させるために0.28nM〜33.33nMの(図14)、JJスペーサーを有する誘導体の飽和結合曲線を発生させるために0.28nM〜16.65nMの(図14)、ペプチド/ニュートラビジン−HRPのいくつかの異なった濃度で実施した。飽和結合曲線を描くため、試験された各々の濃度について、ニュートラビジン−HRPとの複合体中の配列番号514誘導体の結合から、対照ペプチド/ニュートラビジン−HRP複合体のバックグラウンド結合を差し引いた。それ故、図14のY軸の吸光度は異なった吸光度であり(cMet結合ペプチドマイナス対照ペプチド)、そして絶対吸光度ではない。Graph Pad Prismソフトウェアー(バージョン3.0)を使用した図中の飽和結合データの分析は、JJスペーサーを有する4量体誘導体に対して12.62nM(±3.16)、Jスペーサーを有する4量体誘導体に対して155.4nM(±86.56)、そしてスペーサーを有しないペプチド複合体に対して123.8nM(±37.71)のKDを与えた。これらの結合定数は、予測されたように、関連単座ペプチド配列番号514についてFPにより測定された値(880nM)よりも低かった。
本発明の多くの態様が記載されているが、それにもかかわらず、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくさまざまな改変がなされ得ることが理解されるであろう。したがって、他の態様も以下の請求の範囲の範囲内である。
[態様1]
cMetまたはcMetとHGFとを含む複合体を結合するポリペプチドまたは多量体ペプチド構築物。
[態様2]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−X5−X6−X7−Cys−X8−X9−X10を含み、式中、
X1はPhe、Leu、Ser、Trp、TyrまたはMetであり;
X2はIle、Tyr、His、ThrまたはAsnであり;
X3はIle、Leu、Asp、Met、PheまたはSerであり;
X4はArg、Asn、Glu、ProまたはTrpであり;
X5はGlu、Gly、Leu、Pro、Thr、TrpまたはTyrであり;
X6はAsp、Gln、Glu、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTrpであり;
X7はAla、Arg、Asn、Gln、Glu、Gly、PheまたはTrpであり;
X8はGly、Asn、His、Arg、Met、Ile、Asp、ValまたはThrであり;
X9はSer、Lys、Phe、Met、Thr、AspまたはLeuであり;そして
X10はSer、Pro、Thr、Leu、Tyr、Asn、His、GluまたはTrpである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様3]
配列番号1;配列番号2;配列番号3;配列番号4;配列番号5;配列番号6;配列番号7;配列番号9および配列番号10から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様4]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Cys−X10−X11−X12を含み、式中、
X1はGly、Val、Trp、Thr、LysまたはGlnであり;
X2はTrp、Tyr、Leu、PheまたはThrであり;
X3はTrp、Glu、Phe、Ile、LeuまたはSerであり;
X4はAsn、GlnまたはGluであり;
X5はLeu、GluまたはTrpであり;
X6はGlu、SerまたはTyrであり;
X7はGlu、MetまたはProであり;
X8はMet、SerまたはTrpであり;
X9はLeu、PheまたはValであり;
X10はAsp、GluまたはTrpであり;
X11はMet、PheまたはTrpであり;そして
X12はGln、LeuまたはTrpである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様5]
配列番号11;配列番号12;配列番号13;配列番号14;配列番号15;配列番号16;配列番号17;配列番号18;配列番号19;配列番号20;配列番号21;配列番号22;配列番号23;配列番号24;配列番号25;配列番号26;配列番号27;配列番号28;配列番号29;配列番号30;配列番号31;配列番号32;配列番号33;配列番号34;配列番号35;配列番号36;配列番号37;配列番号38;配列番号39;および配列番号40から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様6]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−Gly−X5−Pro−X6−Phe−X7−Cys−X8−X9を含み、式中、
X1はGlu、SerまたはTrpであり;
X2はPhe− ThrまたはTrpであり;
X3はHis、PheまたはTrpであり;
X4はAla、Lys、SerまたはThrであり;
X5はProまたはTrpであり;
X6はSerまたはThrであり;
X7はGluまたはSerであり;
X8はIle、TrpまたはTyrであり;そして
X9はGlu、Met、TrpまたはTyrである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様7]
配列番号48;配列番号49;配列番号50;配列番号51;配列番号52;配列番号53;配列番号54;配列番号55;配列番号56;配列番号57;配列番号58;配列番号59;配列番号60;配列番号61;配列番号62;配列番号63;配列番号64;配列番号65;配列番号66;配列番号67;配列番号68;配列番号69;配列番号70;配列番号71;配列番号72;配列番号73;配列番号74;配列番号75;配列番号76;配列番号79;配列番号80;配列番号81;配列番号82;配列番号83;配列番号84;配列番号85;配列番号86;配列番号87;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号91;配列番号92;配列番号93;配列番号94;配列番号95;配列番号96;配列番号97;配列番号98;配列番号99;配列番号100;および配列番号101から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様8]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−Gly−Pro−Pro−X5−Phe−X6−Cys−Trp−X7−X8−X9−X10−X11を含み、式中、
X1はArg、Asp、Asn、IleまたはSerであり;
X2はLeu、Ile、Phe、TrpまたはValであり;
X3はAsn、Gln、His、Leu、TyrまたはValであり;
X4はLeu、LysまたはSerであり;
X5はAla、Ser、ThrまたはTrpであり;
X6はGluまたはSerであり;
X7はLeu、SerまたはTrpであり;
X8はPheまたはTyrであり;
X9はAsp、Glu、GlyまたはValであり;
X10はMet、Pro、ThrまたはSerであり;そして
X11はGluまたはGlyである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様9]
配列番号103;配列番号104;配列番号106;配列番号108;配列番号111;配列番号114;配列番号117;配列番号119;配列番号120;配列番号121;配列番号128;配列番号130;配列番号132;配列番号133;配列番号140;配列番号143;配列番号145;配列番号146;配列番号147;配列番号150;配列番号151;配列番号153;配列番号155〜配列番号158;配列番号163;配列番号165;配列番号167;配列番号169;配列番号170;配列番号172;配列番号173;配列番号178;配列番号179;配列番号184;配列番号185;配列番号188;配列番号189;配列番号190;配列番号192;配列番号195;配列番号198;配列番号201〜配列番号204;配列番号208;配列番号209;配列番号211;配列番号215;配列番号216;配列番号217;配列番号219;配列番号221;配列番号224;配列番号226;配列番号227;配列番号230〜配列番号234;配列番号236;配列番号237;配列番号238;配列番号242;配列番号246〜配列番号254;配列番号256;配列番号259〜配列番号264;配列番号266;配列番号267;配列番号269〜配列番号271;配列番号273;配列番号275〜配列番号282;配列番号284;配列番号285;配列番号287;配列番号288;配列番号293〜配列番号295;配列番号297;配列番号298;配列番号301〜配列番号303;配列番号305〜配列番号308;配列番号311;配列番号313〜配列番号320;配列番号323;配列番号324;配列番号326〜配列番号328;配列番号331〜配列番号335;配列番号337〜配列番号341;配列番号345;配列番号347;配列番号349;配列番号352;配列番号354〜配列番号357;および配列番号361〜配列番号364から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様10]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−X4−Trp−X5−Cys−X6−Gly−Pro−Pro−Thr−Phe−Glu−Cys−Trp−X7−X8を含み、式中、
X1はAsp、GluまたはValであり;
X2はAla、Asp、Gly、SerまたはValであり;
X3はAsp、Gly、SerまたはValであり;
X4はArg、Asn、Gly、SerまたはThrであり;
X5はGlnまたはHisであり;
X6はAsn、LysまたはSerであり;そして
X7はSerまたはTrpである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様11]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X12−X13−X14を含み、式中、
X1はHis、Phe、Pro、ThrまたはTrpであり;
X2はAla、Arg、Glu、His、LysまたはPheであり;
X3はMet、Phe、Pro、ThrまたはValであり;
X4はHis、Leu、Met、PheまたはTrpであり;
X5はArg、Asp、Glu、Gly、MetまたはTrpであり;
X6はGlu、Gly、Ile、Lys、PheまたはProであり;
X7はAsp、Phe、Pro、Ser、TrpまたはTyrであり;
X8はAla、Arg、Asn、PheまたはSerであり;
X9はAla、Gln、Gly、LeuまたはPheであり;
X10はGln、Gly、Ile、Leu、TrpまたはTyrであり;
X11はArg、Asp、Phe、Pro、TyrまたはValであり;
X12はAsn、Gln、His、IleまたはThrであり;
X13はAla、Asn、Asp、GluまたはHisであり;そして
X14はAsn、Gln、Glu、HisまたはValである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様12]
配列番号365;配列番号366;配列番号367;配列番号368;配列番号369;および配列番号370から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様13]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−Cys−X13−X14−X15を含み、式中、
X1はGln、Gly、Met、PheまたはSerであり;
X2はAsn、Gln、LeuまたはMetであり;
X3はArg、Asn、Gly、HisまたはIleであり;
X4はAsn、Asp、Leu、ThrまたはTrpであり;
X5はArg、Gln、Thr、TyrまたはValであり;
X6はGlu、Gly、Leu、MetまたはThrであり;
X7はAla、Asn、Asp、His、Ile、LeuまたはSerであり;
X8はArg、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9はAsp、Gly、IleまたはPheであり;
X10はGln、PheまたはThrであり;
X11はGln、His、Phe、Pro、SerまたはTyrであり;
X12はAsn、Asp、Phe、ProまたはSerであり;
X13はAla、Asn、Gly、LeuまたはSerであり;
X14はArg、Pro、SerまたはValであり;そして
X15はAsp、Glu、LeuまたはMetである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様14]
配列番号371;配列番号372;配列番号373;配列番号374;配列番号375;配列番号376;配列番号377;配列番号378;配列番号379;配列番号380;配列番号381;配列番号382;配列番号383;配列番号384;配列番号385;配列番号386;および配列番号387から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様15]
アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−Cys−X14−X15−X16を含み、式中、
X1はAla、His、Leu、ProまたはTyrであり;
X2はArg、Asp、Leu、SerまたはTyrであり;
X3はGlu、MetまたはTrpであり;
X4はAsp、Gln、Glu、PheまたはSerであり;
X5はGlu、Ile、PheまたはTrpであり;
X6はAsn、AspまたはSerであり;
X7はAsn、AspまたはLeuであり;
X8はAsp、GluまたはLysであり;
X9はGly、PheまたはThrであり;
X10はGly、Phe、TrpまたはTyrであり;
X11はGlu、SerまたはTrpであり;
X12はGlu、Phe、TyrまたはValであり;
X13はGlu、Lys、ThrまたはValであり;
X14はGluまたはTrpであり;
X15はAsp、Phe、Pro、SerまたはTrpであり;そして
X16はAla、AsnまたはIleである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様16]
配列番号390;配列番号391;配列番号392;配列番号393;配列番号394;配列番号395;配列番号396;配列番号397;配列番号398;配列番号399;配列番号400;配列番号401;配列番号402;配列番号403;および配列番号404から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様17]
アミノ酸配列:Ser−Cys−X1−Cys−X2−Gly−Pro−Pro−Thr−Phe−Glu−Cys−Trp−Cys−Tyr−X3−X4−X5を含み、式中、
X1はAsn、HisまたはTyrであり;
X2はGlyまたはSerであり;
X3はAla、Asp、Glu、GlyまたはSerであり;
X4はSerまたはThrであり;そして
X5はAspまたはGluである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様18]
配列番号405;配列番号406;配列番号407;配列番号408;配列番号409;配列番号410;配列番号411;配列番号412;配列番号413;配列番号414;配列番号415;配列番号416;配列番号417;配列番号418;配列番号419;配列番号420;配列番号421;配列番号422;配列番号423;配列番号424;配列番号425;配列番号426;配列番号427;配列番号428;配列番号429;配列番号430;配列番号431;配列番号432;配列番号433;配列番号434;配列番号435;配列番号436;配列番号437;配列番号438;配列番号439;配列番号440;配列番号441;配列番号442;配列番号443;配列番号444;配列番号445;配列番号446;および配列番号447から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様19]
アミノ酸配列:Glu−X1−Gly−Ser−Cys−His−Cys−Ser−Gly−Pro−Pro−Thr−Phe−Glu−Cys−X2−Cys−X3を含み、式中、
X1はAla、Glu、GlyまたはSerであり;
X2はPhe、TrpまたはTyrであり;そして
X3はPheまたはTyrである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様20]
配列番号406;配列番号415;配列番号427;配列番号445および配列番号447から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様21]
該ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドのcMetに対するKdが約1.0μM未満である、請求項2〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
[態様22]
配列番号516または配列番号517のアミノ酸配列をさらに含む、請求項12に記載の多量体ポリペプチド。
[態様23]
配列番号514または配列番号515のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の多量体ポリペプチド。
[態様24]
配列番号514および配列番号515を含む、請求項12に記載の多量体ポリペプチド。
[態様25]
動物またはヒト対象においてcMetまたはcMetとHGFとの複合体を検出する方法であって、
標識された請求項1〜24のいずれかに記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを提供し;
標識ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを対象に投与し;そして
対象中の標識ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを検出する、
ことを含む前記方法。
[態様26]
標識が放射性標識または常磁性標識である、請求項25に記載の方法。
[態様27]
cMetの活性化が関与する状態を処置する方法であって、請求項1〜24のいずれかに記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを含む組成物を動物またはヒト対象に投与することを含む、前記方法。
[態様28]
疾患が固形腫瘍である、請求項27に記載の方法。
[態様29]
腫瘍が、乳房、甲状腺、グリア芽細胞腫、前立腺、悪性中皮腫、直腸結腸、肝細胞、肝胆道、腎臓、骨肉腫および頚部の腫瘍からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
[態様30]
cMetまたはcMetとHGFとの複合体を、それを含有する溶液から精製する方法であって、
該溶液を請求項1〜24のいずれかに記載の少なくとも1つのポリペプチドまたは多量体ポリペプチドと接触させ;そして
該溶液からポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを分離する、
ことを含む前記方法。
[態様31]
ポリペプチドがバクテリオファージの表面上に展示される、請求項1〜21のいずれかに記載のポリペプチドをコードする外因性DNAを発現する組換えバクテリオファージ。
Claims (18)
- アミノ酸配列:Cys−X1−Gly−X2−Pro−X3−Phe−X4−Cys(配列番号:619)を含み、式中、
X1、X2、X3およびX4は任意のアミノ酸であってよい、
ポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。 - アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−Gly−X5−Pro−X6−Phe−X7−Cys−X8−X9(配列番号:540)を含み、式中、
X1はGlu、SerまたはTrpであり;
X2はPhe− ThrまたはTrpであり;
X3はHis、PheまたはTrpであり;
X4はAla、Lys、SerまたはThrであり;
X5はProまたはTrpであり;
X6はSerまたはThrであり;
X7はGluまたはSerであり;
X8はIle、TrpまたはTyrであり;そして
X9はGlu、MetまたはTyrである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。 - 配列番号:48;配列番号:49;配列番号:50;配列番号:51;配列番号:52;配列番号:53;配列番号:54;配列番号:55;配列番号:56;配列番号:57;配列番号:58;配列番号:59;配列番号:60;配列番号:61;配列番号:62;配列番号:63;配列番号:64;配列番号:65;配列番号:66;配列番号:67;配列番号:68;配列番号:69;配列番号:70;配列番号:71;配列番号:72;配列番号:73;配列番号:74;配列番号:75;配列番号:76;配列番号:79;配列番号:80;配列番号:81;配列番号:82;配列番号:83;配列番号:84;配列番号:85;配列番号:86;配列番号:87;配列番号:88;配列番号:89;配列番号:90;配列番号:91;配列番号:92;配列番号:93;配列番号:94;配列番号:95;配列番号:96;配列番号:97;配列番号:98;配列番号:99;配列番号:100;および配列番号:101から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
- アミノ酸配列:X1−X2−X3−Cys−X4−Gly−Pro−Pro−X5−Phe−X6−Cys−Trp−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号:541)を含み、式中、
X1はArg、Asp、Asn、IleまたはSerであり;
X2はLeu、Ile、Phe、TrpまたはValであり;
X3はAsn、Gln、His、Leu、TyrまたはValであり;
X4はLeu、LysまたはSerであり;
X5はAla、Ser、ThrまたはTrpであり;
X6はGluまたはSerであり;
X7はLeu、SerまたはTrpであり;
X8はPheまたはTyrであり;
X9はAsp、Glu、GlyまたはValであり;
X10はMet、Pro、ThrまたはSerであり;そして
X11はGluまたはGlyである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。 - 配列番号:103;配列番号:104;配列番号:106;配列番号:108;配列番号:111;配列番号:114;配列番号:117;配列番号:119;配列番号:120;配列番号:121;配列番号:128;配列番号:130;配列番号:132;配列番号:133;配列番号:140;配列番号:143;配列番号:145;配列番号:146;配列番号:147;配列番号:150;配列番号:151;配列番号:153;配列番号:155〜配列番号:158;配列番号:163;配列番号:165;配列番号:167;配列番号:169;配列番号:170;配列番号:172;配列番号:173;配列番号:178;配列番号:179;配列番号:184;配列番号:185;配列番号:188;配列番号:189;配列番号:190;配列番号:192;配列番号:195;配列番号:198;配列番号:201〜配列番号:204;配列番号:208;配列番号:209;配列番号:211;配列番号:215;配列番号:216;配列番号:217;配列番号:219;配列番号:221;配列番号:224;配列番号:226;配列番号:227;配列番号:230〜配列番号:234;配列番号:236;配列番号:237;配列番号:238;配列番号:242;配列番号:246〜配列番号:254;配列番号:256;配列番号:259〜配列番号:264;配列番号:266;配列番号:267;配列番号:269〜配列番号:271;配列番号:273;配列番号:275〜配列番号:282;配列番号:284;配列番号:285;配列番号:287;配列番号:288;配列番号:293〜配列番号:295;配列番号:297;配列番号:298;配列番号:301〜配列番号:303;配列番号:305〜配列番号:308;配列番号:311;配列番号:313〜配列番号:320;配列番号:323;配列番号:324;配列番号:326〜配列番号:328;配列番号:331〜配列番号:335;配列番号:337〜配列番号:341;配列番号:345;配列番号:347;配列番号:349;配列番号:352;配列番号:354〜配列番号:357;および配列番号:361〜配列番号:364から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
- アミノ酸配列:X1−X2−X3−X4−Trp−X5−Cys−X6−Gly−Pro−Pro−Thr−Phe−Glu−Cys−Trp−X7−X8(配列番号:542)を含み、式中、
X1はAsp、GluまたはValであり;
X2はAla、Asp、Gly、SerまたはValであり;
X3はAsp、Gly、SerまたはValであり;
X4はArg、Asn、Gly、SerまたはThrであり;
X5はGlnまたはHisであり;
X6はAsn、LysまたはSerであり;そして
X7はSerまたはTrpである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。 - アミノ酸配列:Ser−Cys−X1−Cys−X2−Gly−Pro−Pro−Thr−Phe−Glu−Cys−Trp−Cys−Tyr−X3−X4−X5(配列番号:546)を含み、式中、
X1はAsn、HisまたはTyrであり;
X2はGlyまたはSerであり;
X3はAla、Asp、Glu、GlyまたはSerであり;
X4はSerまたはThrであり;そして
X5はAspまたはGluである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。 - 配列番号:405;配列番号:406;配列番号:407;配列番号:408;配列番号:409;配列番号:410;配列番号:411;配列番号:412;配列番号:413;配列番号:414;配列番号:415;配列番号:416;配列番号:417;配列番号:418;配列番号:419;配列番号:420;配列番号:421;配列番号:422;配列番号:423;配列番号:424;配列番号:425;配列番号:426;配列番号:427;配列番号:428;配列番号:429;配列番号:430;配列番号:431;配列番号:432;配列番号:433;配列番号:434;配列番号:435;配列番号:436;配列番号:437;配列番号:438;配列番号:439;配列番号:440;配列番号:441;配列番号:442;配列番号:443;配列番号:444;配列番号:445;配列番号:446;および配列番号:447から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。
- アミノ酸配列:Glu−X1−Gly−Ser−Cys−His−Cys−Ser−Gly−Pro−Pro−Thr−Phe−Glu−Cys−X2−Cys−X3(配列番号:547)を含み、式中、
X1はAla、Glu、GlyまたはSerであり;
X2はPhe、TrpまたはTyrであり;そして
X3はPheまたはTyrである、
請求項1に記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチド。 - 動物またはヒト対象においてcMetまたはcMetとHGFとの複合体を検出する方法であって、
標識された請求項1〜9のいずれかに記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを提供し;
標識されたポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを対象に投与し;そして
対象中の標識されたポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを検出する、
ことを含む前記方法。 - 標識が放射性標識または常磁性標識である、請求項10に記載の方法。
- 動物またはヒト対象を画像化する方法であって、
標識された請求項1〜9のいずれかに記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを提供し;
標識されたポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを対象に投与し;そして
対象中の標識されたポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを検出することによって対象を画像化する、
ことを含む前記方法。 - 標識が、核磁気共鳴映像剤、超音波画像剤、光学画像剤、音ルミネセンス画像剤、光音響画像剤または放射線核種画像剤である、請求項12に記載の方法。
- cMetの活性化が関与する状態を処置する方法であって、請求項1〜9のいずれかに記載のポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを含む組成物を動物またはヒト対象に投与することを含む、前記方法。
- 疾患が固形腫瘍である、請求項14に記載の方法。
- 腫瘍が、乳房、甲状腺、グリア芽細胞腫、前立腺、悪性中皮腫、直腸結腸、肝細胞、肝胆道、腎臓、骨肉腫および頚部の腫瘍からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- cMetまたはcMetとHGFとの複合体を、それを含有する溶液から精製する方法であって、
該溶液を請求項1〜9のいずれかに記載の少なくとも1つのポリペプチドまたは多量体ポリペプチドと接触させ;そして
該溶液からポリペプチドまたは多量体ポリペプチドを分離する、
ことを含む前記方法。 - 請求項1〜9のいずれかに記載のポリペプチドをコードする外因性DNAを発現する組換えバクテリオファージであって、ポリペプチドがバクテリオファージの表面上に提示される、前記組換えバクテリオファージ。
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