JP2011027706A - 蛍光分析装置および蛍光検出装置 - Google Patents
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Abstract
提供する。
【解決手段】4種以上の複数の蛍光体からの蛍光強度を、少なくともそれぞれの蛍光極大波長帯ごとに異なる比率に分割する分離部と、異なる比率で分割された光をそれぞれ検出する画素を有する少なくとも1個の検出器と、により分割検出する。検出された同一箇所からの検出蛍光強度の比率から蛍光体の種類を判定し、蛍光強度を測定する。
【選択図】 図17
Description
図1は、本発明の蛍光分析方法を使ったDNA検査装置の構成図である。装置は顕微鏡に類似する装置の構成であり、基板8に捕捉するDNA分子の伸長状態を蛍光検出にて測定する。
段階的伸長反応の工程を以下に示す。反応工程は非特許文献2および非特許文献4を参考に行った。ストレプトアビジンを加えたバッファを導入口12よりチャンバに導入し、ストレプトアビジンを金属構造体に捕捉されているビオチンに結合させ、ビオチン−アビジン複合体を形成させる。ターゲットであるビオチン修飾一本鎖鋳型DNAにプライマをハイブリさせ、前記鋳型DNA−プライマ複合体と大過剰のビオチンを加えたバッファをチャンバへ導入し、ビオチン−アビジン結合を介して、単分子の前記鋳型DNA−プライマ複合体を格子点に配置された金属構造体に捕捉する。捕捉反応後に、余剰な鋳型DNA−プライマ複合体およびビオチンを洗浄用バッファにてチャンバより洗い流す。次に、それぞれ異なる4種の蛍光体で標識された3′末端がアリル基で修飾された4種のdNTP(3′−O−allyl−dGTP−PC−Bodipy−FL−510,3′−O−allyl−dTTP−PC−R6G,3′−O−allyl−dATP−PC−ROX,3′−O−allyl−dCTP−PC−Bodipy−650)およびThermo Sequenaseポリメラーゼを加えたThermo Sequenase Reactionバッファを導入口12よりチャンバへ導入し、伸長反応を行う。鋳型DNA−プライマ複合体に取込まれたdNTPは、3′末端はアリル基で修飾されているため、前記鋳型DNA−プライマ複合体に1塩基以上取込まれることはない。伸長反応後、未反応の各種dNTPおよびポリメラーゼを洗浄用バッファで洗い流し、Arレーザ光源101a,He−Neレーザ光源101bのそれぞれの光源から発振するレーザ光を同時にチップに照射する。レーザ照射により鋳型DNA−プライマ複合体に取込まれたdNTPに標識された蛍光体を励起し、そこから発する蛍光を検出する。鋳型DNA−プライマ複合体に取込まれたdNTPに標識された蛍光体の蛍光波長を特定することにより、前記dNTPの塩基種を特定できる。なお、エバネッセント照射であり、反応領域表面近傍のみが励起光照射領域となるため、前記表面以外の領域に存在する蛍光体を励起することは無く、背景光の少ない測定ができる。そのため、上記では、伸長反応後洗浄しているが、蛍光標識dNTP濃度が小さい場合、洗浄不要で測定が可能になる場合もある。
基板上に捕捉された上記蛍光体の蛍光を検出して蛍光体の種類つまりは塩基の種類を識別して強度を測定する方式について説明する。
7 プリズム
8,60 基板
8a,60a 反応領域
8ij,60ij DNAが捕捉される領域
9,204 フローチャンバ
10 廃液チューブ
11 廃液容器
12 試薬導入口
13 蛍光
14 集光レンズ(対物レンズ)
15,406 フィルタユニット
16 透過光観察用鏡筒
17a,17b,17c,17d,17e,404,405 補助フィルタ
18a,18b,18c,18d,18e,407,502 結像レンズ
19a,19b,19c,19d,19e,408,503 2次元センサカメラ
20a,20b,409 2次元センサカメラコントローラ
21 制御PC
22,24 モニタ
23 TVカメラ
25 分注ユニット
26 分注ノズル
27 試薬保管ユニット
27a 試料液容器
27b,27c,27d,27e dNTP誘導体溶液容器
27f 洗浄液容器
28 チップボックス
29 自動ピントあわせ装置
30,31,61,62,63 位置きめマーカ
32,103,104a,300,301,400,501 ダイクロイックミラー
60b マスク
100,101a,101b,101c,101d,101e レーザ装置
102a,102b,102c,102d,102e λ/4波長板
200 測定基板
201 PDMS樹脂
202 窪み
203 ホルダ
205 基板保持具
206 貫通孔
207 開口部
208 流路
209 XYステージ
210 プリズムホルダ
dx,dy 領域8ijの間隔の寸法
Claims (38)
- オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる領域が複数設けられ、それらが格子構造の格子点位置に配置される基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
集光した光を指定の波長範囲において実質的に各々の波長で異なる比率で分割する分離部と、
分割された光を検出器に結像する結像光学系と、
分割され結像された光を各々検出するための複数の検出画素を備えた検出器と、
検出された光強度の比から蛍光体種を判定するデータ処理部を具備する蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる領域が複数設けられ、それらが格子構造の格子点位置に配置される基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
複数の蛍光体からの蛍光強度を、各々指定の波長帯ごとに異なる比率に分割する分離部と
異なる比率で分割された光をそれぞれ検出する画素を有する検出器
を有する蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる領域が複数設けられた基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
複数の蛍光体からの蛍光強度を、各々指定の波長帯ごとに異なる比率に分割する分離部と
異なる比率で分割された光をそれぞれ検出する画素を有する検出器を有する蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる基板、または、分子が捕捉された基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
集光した光を指定の波長範囲において実質的に各々の波長で異なる比率で分割する分離部と、
異なる比率で分割された光をそれぞれ検出する画素を有する検出器を有する蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
蛍光強度比から3種以上の蛍光体種を判定するデータ処理部を有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
蛍光強度比から4種以上の蛍光体種を判定するデータ処理部を有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
指定の波長範囲が約400から約900nmの範囲以内であることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
指定の波長範囲が約100nm以上の領域を有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
最短波長側の蛍光体の蛍光極大波長から、最長波長側の蛍光体の蛍光極大波長までの範囲において実質的に各々の波長で異なる比率で2分割することを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
指定の波長範囲において異なる比率で分割する手段が、透過率または反射率が、実質的にほぼ0からほぼ100%までのほぼ線形的な特性を有する2色性ミラーであることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
基板上に複数の蛍光体が存在し、蛍光体は各々異なる蛍光を発し、その強度を複数の検出画素を有する1個または2個の検出器で検出し、第1の蛍光体からの蛍光強度比率が、ほかの蛍光体からの蛍光強度比と異なることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1または2記載の蛍光分析装置において、
該格子構造が、2次元の長方格子構造、または、三角格子構造であることを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項1または2記載の蛍光分析装置において、
該格子構造の格子点位置に微小な金属構造物を設けたことを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項13記載の蛍光分析装置において、
金属の微小な構造物は、金,クロム,銀,アルミ,白金,チタンなどの金属微粒子または金属膜、または一部に微細な突起を有する構造体などの、励起光の波長以下の大きさをなす金属構造体であることを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項1または2記載の蛍光分析装置において、
該格子構造の格子点位置に微小開口を有し、光学的に不透明な材質の薄膜で構成された基板を使用することを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項13から15のいずれか記載の蛍光分析装置において、
該基板は、オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が金属構造体表面、または開口部底部に捕捉された基板であることを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
基板にプリズムが光学的に接触するか、または、基板の底面の一部がプリズム形状であり、そのプリズムを介して蛍光励起用の光を照射し、基板表面で全反射させ、エバネッセント場を形成し、蛍光分光測定することを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項1から4のいずれか記載の蛍光分析装置において、
基板とプリズムとの間に光学的に透明で、弾性のある材料を挟み、光学的に接着し、基板表面で全反射させ、エバネッセント場を形成し、蛍光分光測定することを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項1から2のいずれか記載の蛍光分析装置において、
隣接する最短の格子点の間隔が、200nmから10000nmであることを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項1から2のいずれか記載の蛍光分析装置において、
オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される領域の大きさは100nm径以下であることを特徴とする蛍光分析装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる領域が複数設けられた基板、または分子が捕捉された基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
集光した光を指定の波長範囲において、波長ごとに実質的に異なる比率で検出する複数の検出画素を有するN(≧1)個の検出器を具備し、
N個の検出強度の比率からK(>N)種の蛍光体を識別するデータ処理部を有することを特徴とする蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる領域が複数設けられた基板、または分子が捕捉された基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
4種以上の複数の蛍光体からの蛍光強度を、各々の蛍光極大波長帯ごとに異なる比率に分割する分離部と
異なる比率で分割された光をそれぞれ検出する画素を有する検出器
を有する蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉される基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉されうる領域が複数設けられた基板、または分子が捕捉された基板と、
光励起用の光源と、
照射光学系と蛍光集光系と、
4種以上の複数の蛍光体からの蛍光強度を、各々の蛍光極大波長帯ごとに異なる比率に分割する分離部と
異なる比率で分割された光をそれぞれ検出する画素を有する単一の検出器
を有する蛍光検出装置。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の蛍光分析装置であって、
基板が実質的に透明な基板であり、照射光学系が全反射照明であることを特徴とする蛍光分析装置。 - 請求項21〜23のいずれかに記載の蛍光検出装置であって、
基板が実質的に透明な基板であり、照射光学系が全反射照明であることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4および21から23のいずれかに記載の蛍光分析装置において、
前記分離手段は、透過率又は反射率が、波長に対して非線形的な特性を持つ2色性ミラーであることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項26に記載の蛍光分析装置において、前記分離手段は、透過率又は反射率が、波長に対して階段状又は変化率の異なる傾斜状を有する特性を持つ2色性ミラーであることを特徴とする蛍光検出装置。
- 請求項1から4および26のいずれか記載の蛍光分析装置において、
前記分離手段は、蛍光体の吸収極大波長が最も近い励起光の波長と上記蛍光体の吸収極大波長の差が1番大きい蛍光体種と2番目に大きい蛍光体種の蛍光極大波長において、透過率をほぼ0%とほぼ100%またはほぼ100%とほぼ0%とする特性を有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項1から4および21から23のいずれかの記載の蛍光分析装置において、
前記蛍光は、複数の蛍光体から発せられ、前記複数の蛍光体の1つは励起光源によって励起されるドナー、その他の蛍光体は前記ドナーからのエネルギー移動によって励起されるアクセプタ蛍光体であることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項29記載の蛍光分析装置において、
前記ドナーの蛍光を、前記アクセプタの蛍光と実質的に異なる光路に分離する第2の2色性ミラーをさらに有し、
前記アクセプタの蛍光は、前記分離部により、異なる各々の蛍光極大波長帯ごとに異なる比率に分割されることを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項30記載の蛍光分析装置において、
前記検出器は、3つの光路の光を検出する画素を有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 請求項29記載の蛍光検出装置において、
前記ドナーの蛍光体の蛍光強度を、前記アクセプタの蛍光の蛍光強度の0.5倍から5倍にする透過率特性を有するフィルタを有する蛍光検出装置。 - 請求項29記載の蛍光検出装置において、
前記ドナーの蛍光体の蛍光極大波長の透過率をほぼ0%または100%とする特性を有する分離部を有する蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉された基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、蛍光検出する装置であって、
集光した光を指定の波長範囲において実質的に各々の波長で異なる比率で分割する分離部と、
分割された光を各々検出するための検出器と、
検出された光強度の比から蛍光体種を判定するデータ処理部を具備する蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉された基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉される個々の領域からの蛍光、または捕捉した個々の蛍光分子からの蛍光を、指定の波長範囲において実質的に各々の波長で異なる比率で分割し、
分割した光を、各々、輝点あたり25画素数以内の大きさで検出し、
検出された光強度の比から蛍光体種を判定することを特徴とする蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉された基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉される個々の領域からの蛍光、または捕捉した個々の蛍光分子からの蛍光を、指定の波長範囲において実質的に各々の波長で異なる比率で分割し、
分割した光を、各々、輝点あたり9画素数以内の大きさに結像して検出し、
検出された光強度の比から蛍光体種を判定することを特徴とする蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉された基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉される個々の領域からの蛍光、または捕捉した個々の蛍光分子からの蛍光を、32画素数以下で検出し、蛍光体種を判定することを特徴とする蛍光検出装置。 - オリゴヌクレオチド等の生体関連分子が捕捉された基板に蛍光測定用の光を照射し、生じる蛍光を集光し、2次元検出器に結像させ、2次元検出器にて蛍光検出する装置であって、
分子が捕捉される個々の領域からの蛍光、または捕捉した個々の蛍光分子からの蛍光を、18画素数以下で検出し、蛍光体種を判定することを特徴とする蛍光検出装置。
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