JP2010536792A - テトラヒドロピラン核酸類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T5は、ヒドロキシル保護基であり、
L1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Z1は、O−またはOE1であり、
Z2は、OH、OE1またはN(E1)(E2)であり、
各E1およびE2は、独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
前記少なくとも1つの式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
前記オリゴマー化合物は、ヌクレオシド間結合基により結合された約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、少なくとも1つのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である。
式XIIIの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、
式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されている。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T1およびT2の1つは、Hまたはヒドロキシル保護基であり、T1およびT2の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基または反応性リン基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T1およびT2の1つは、Hまたはヒドロキシル保護基であり、T1およびT2の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基または反応性リン基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
前記少なくとも1つの式IIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含む。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニット、修飾ヌクレオシドおよびまたはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む。
式Vの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて、独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、
前記少なくとも2つの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合基以外のヌクレオシド間結合基により結合されている。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
R4は、H、ヒドロキシル、フルオロまたはOCH3である。
前記少なくとも1つの式Vのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、標的RNAと相補的である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
R4は、H、ヒドロキシル、フルオロまたはOCH3である。特定の実施形態において、R4は、Hである。特定の実施形態において、R4は、ヒドロキシルである。特定の実施形態において、R4は、OCH3である。特定の実施形態において、R4は、フルオロである。
式Vの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8〜約40個のモノマーサブユニットを含み、標的RNAと相補的であり、
前記2つの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合基以外のヌクレオシド間結合基により結合されている。特定の実施形態において、細胞は、動物に存在する。特定の実施形態において、細胞は、ヒトに存在する。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNA、前mRNAおよびマイクロRNAから選択される。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態において、標的RNAは、ヒトmRNAである。特定の実施形態において、標的RNAを切断し、それにより、その機能を阻害する。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
R4は、H、ヒドロキシル、フルオロまたはOCH3である。特定の実施形態において、R4は、Hである。特定の実施形態において、R4は、ヒドロキシルである。特定の実施形態において、R4は、OCH3である。特定の実施形態において、R4は、フルオロである。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびまたはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHである。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHであり、R3は、Hである。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHである。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHであり、R3は、Hであり、R4は、OCH3である。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHであり、R3は、Hであり、R4は、フルオロである。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHであり、R3は、Hであり、R4は、ヒドロキシルである。特定の実施形態において、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれHであり、R3は、Hであり、各R4は、H、OCH3、フルオロまたはヒドロキシルである。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
R4は、H、ヒドロキシル、フルオロまたはOCH3である。特定の実施形態において、R4は、ヒドロキシルである。特定の実施形態において、R4は、OCH3である。特定の実施形態において、R4は、フルオロである。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T1およびT2の1つは、Hまたはヒドロキシル保護基であり、T1およびT2の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基または反応性リン基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T1およびT2の1つは、Hまたはヒドロキシル保護基であり、T1およびT2の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基または反応性リン基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびまたはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
各R3およびR4は、独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびまたはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
各R3およびR4は、独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
R4は、ヒドロキシル、フルオロまたはOCH3である。
式中、Bxは、複素環式塩基部分であり、T5は、ヒドロキシル保護基であり、L1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、Z1は、O−またはOE1であり、Z2は、OH、OE1またはN(E1)(E2)であり、各E1およびE2は、独立にアルキルまたは置換アルキルであり、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
は、N[CH2(CH3)2]2である。
前記少なくとも1つの式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に式中、Bxは、複素環式塩基部分であり、T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、前記オリゴマー化合物は、ヌクレオシド間結合基により結合された約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、少なくとも1つのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である。
前記式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、Bxは、複素環式塩基部分であり、T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されている。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T1およびT2の1つは、Hまたはヒドロキシル保護基であり、T1およびT2の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基または反応性リン基であり、
各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。
式IIIの前記少なくとも1つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含む。
式Vの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、
前記少なくとも2つの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合基以外のヌクレオシド間結合基により結合されている。
ここで、該立体配置は定義したが、可変基は上の式Vの場合と同じものと定義し、各オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、
各オリゴマー化合物について、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合基以外のヌクレオシド間結合基によって結合されている。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
R4は、H、ヒドロキシル、フルオロまたはOCH3である。
前記少なくとも1つの式Vのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて、独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、標的RNAと相補的である。
前記式Vのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて、独立に、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、標的RNAと相補的であり、
前記少なくとも2つの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合基以外のヌクレオシド間結合基によって結合されている。
式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、フルオロ、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1であり、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のヌクレオシド、修飾ヌクレオシドおよびまたはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む。
TBDMS=5’−O−DMT−2’−O−t−ブチルジメチルシリル
TOM=2’−O−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル
DOD/ACE=(5’−O−ビス(トリメチルシリルオキシ)シクロドデシルオキシシリルエーテル−2’−O−ビス(2−アセトキシエトキシ)メチル
FPMP=5’−O−DMT−2’−O−[1(2−フルオロフェニル)−4−メトキシピペリジン−4−イル]。
1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ300MHzおよび75MHz Bruker分光計で記録した。
ヌクレオシドホスホルアミダイトの調製は、米国特許第6,426,220号および公開PCT国際公開第02/26743号などであるが、これらに限定されない、本明細書および当技術分野で示されている手順に従って行う。
本発明により用いるオリゴマー化合物は、固相合成のよく知られている手法により好都合にかつ常法により調製することができる。そのような合成用の装置は、例えば、Apllied Biosystems(Foster City、CA)を含む数社の供給業者により販売されている。当技術分野で知られているそのような合成の他の手段をさらにまたは別法として用いることができる。アルキル化誘導体およびホスホロチオエート結合を有するものなどのオリゴヌクレオチドを調製するために同様な手法を用いることがよく知られている。
制御細孔ガラス固体支持体または他の支持媒体からの切断および濃水酸化アンモニウム中での55℃で12〜16時間にわたるデブロッキングの後、3倍量を超えるエタノールで1M NH4OAcから沈殿させることにより、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオシドを回収する。合成オリゴヌクレオチドをエレクトロスプレー質量分析(分子量の測定)およびキャピラリーゲル電気泳動により分析する。合成で得られるホスホロチオエートおよびホスホジエステル結合の相対量は、−16amu生成物(+/−32+/−48)に対する補正分子量の比により求める。いくつかの試験において、オリゴヌクレオチドをChiangら、J.Biol.Chem.、1991年、266巻、18162〜18171頁に記載されているようにHPLCにより精製する。HPLC精製材料を用いて得られた結果は、非HPLC精製材料を用いて得られた結果と一般的に同様である。
オリゴヌクレオチドは、96ウエル方式で96配列を同時に会合させることができる自動合成装置で固相P(III)ホスホルアミダイト化学により合成することができる。ホスホジエステルヌクレオチド間結合は、水性ヨウ素による酸化により得られる。ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、無水アセトニトリル中で3,H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン1,1ジオキシド(ビューケージ(Beaucage)試薬)を用いた硫化により得られる。標準的塩基保護β−シアノエチル−ジイソ−プロピルホスホルアミダイトは、供給業者(例えば、PE−Applied Biosystems、Foster City、CAまたはPharmacia、Piscataway、NJ)から購入する。非標準ヌクレオシドは、標準的または特許された方法により合成する。それらは、塩基保護β−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトとして用いる。
各ウエル中のオリゴヌクレオチドの濃度を、試料の希釈およびUV吸収分光法により評価する。個々の生成物の全長完全性は、96ウエル方式(Beckman P/ACE(商標)MDQ)でまたは個別に調製した試料についてキャピラリー電気泳動(CE)により商用CE装置(例えば、Beckman P/ACE(商標)5000、ABI270)で評価する。塩基および主鎖の成分は、エレクトロスプレー質量分析を用いたオリゴマー化合物の質量分析により確認する。すべてのアッセイ試験プレートは、単および多チャンネルロボットピペッターを用いてマスタープレートから希釈する。プレート上のオリゴマー化合物の少なくとも85%が少なくとも85%全長である場合、プレートは許容できると判断される。
標的核酸が測定可能なレベルで存在するという条件で、標的核酸の発現に対するオリゴマー化合物の影響を様々な細胞型のいずれかについて試験する。これは、例えば、PCRまたはノーザンブロット分析を用いて常法により測定することができる。複数の組織および種由来の細胞株は、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から入手することができる。
細胞がほぼ集密状態に達したとき、記載されたトランスフェクション法を用いてそれらをオリゴマー化合物で処理する。
細胞が65〜75%の集密状態に達したとき、それらをオリゴヌクレオチドで処理する。オリゴヌクレオチドの所望の濃度および100nMオリゴヌクレオチド当たり2.5または3μg/mLのLIPOFECTIN(商標)濃度が得られるように、オリゴヌクレオチドをOpti−MEM(商標)−1低血清培地(Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)中でLIPOFECTIN(商標)(Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)と混合する。このトランスフェクション混合物を室温で約0.5時間インキュベートする。96ウエルプレートでの細胞の増殖のために、ウエルを100μLのOpti−MEM(商標)−1で1回洗浄し、次いで、130μLのランスフェクション混合物で処理する。24ウエルプレートまたは他の標準的組織培養プレートで増殖させた細胞を適切な容積の培地およびオリゴヌクレオリドを用いて同様に処理する。2連試料または3連試料として細胞を処理し、データを得る。37℃で約4〜7時間処理した後、トランスフェクション混合物を含む培地を新しい培地と交換する。オリゴヌクレオチド処理の16〜24時間後に細胞を収集する。
標的mRNAレベルの定量は、製造業者の指示に従ってABI PRISM(商標)7600、7700または7900配列検出システム(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)を用いて実時間定量的PCRにより行った。これは、実時間でポリメラーゼ連鎖反応(PCR)生成物の高処理能力定量を可能にする、ゲルを使用しない閉管蛍光検出システムである。PCRを完了した後に増幅生成物を定量する標準PCRとは対照的に、実時間定量的PCRにおける生成物を、それらが蓄積しているときに定量する。これは、PCR反応に順および逆PCRプライマーの間で特異的にアニールし、2種の蛍光色素を含むオリゴヌクレオチドプローブを含めることにより達成される。リポーター色素(例えば、PE−Applied Biosystems、Foster City、CA、Operon Technologies Inc.、Alameda、CAまたはIntegrated DNA Technologies Inc.、Coralville、IAから入手したFAMまたはJOE)をプローブの5’末端に結合させ、クエンチャー色素(例えば、PE−Applied Biosystems、Foster City、CA、Operon Technologies Inc.、Alameda、CAまたはIntegrated DNA Technologies Inc.、Coralville、IAから入手したTAMRA)プローブの3’末端に結合させる。プローブおよび色素が完全である場合、リポーター色素発光は、近傍の3’クエンチャー色素により消光される。増幅中、標的配列に対するプローブのアニーリングにより、Taqポリメラーゼの5’エキソヌクレアーゼ活性により切断することができる基質が生ずる。PCR増幅サイクルの伸長段階中、Taqポリメラーゼによるプローブの切断により、プローブの残りから(およびしたがって、クエンチャー部分から)リポーター色素が放出され、配列特異的蛍光シグナルが発生する。各サイクルにより、さらなるリポーター色素分子がそれらの各プローブから切断されるので、ABI PRISM(商標)配列検出システムに内蔵されたレーザー光学装置により蛍光強度を定期的にモニターする。各検定において、無処理対照試料からのmRNAの連続希釈物を含む一連の並行反応により、試験試料のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理の後の阻害の割合を定量するのに用いる標準曲線を得る。
化合物1(13.1g、55.9mmol、1,5:2,3−ジアンヒドロ−4,6−O−ベンジリデン−D−アリトール、Carbosynth、UKから購入)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(210mL)に溶解した。この溶液にウラシル(7.52g、67.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(10.0mL、67.1mmol)を加えた。この混合物を85℃で7時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(1L)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(4×1L)で洗浄した。水性部分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して青白い発泡体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%メタノール)により精製して、12.5g(収率64.5%)の化合物2を白色発泡体として得た。ESI-MS [M+H+]: 計算値 347 Da; 実測値 347 Da.1H NMRは構造と一致していた。この手順に関する参考文献−Abramov,M.;Marchand,A.;Calleja−Marchand,A.;Heredewijin,P.、Synthesis of D−Altritol Nucleoside with a 3’−O−tert−butyldimethylsilyl protecting group、Nucleosides,Nucleotide&Nucleic Acids(2004年)、23巻、439頁。
化合物2(12.1g、35.0mmol)を無水CH2Cl2(50mL)と無水ピリジン(50mL)との混合物に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド(6.77mL、87.4mmol)で処理した。0℃に15分間維持した後に、混合物を室温まで加温し、さらに5時間撹拌した。真空中で濃縮して金色の泥状物を得、これをCH2Cl2(500mL)に再懸濁し、半飽和水性NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、金色の油状物を得た。その後のシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%メタノール)による精製により、11.7g(収率78.6%)の化合物3を淡黄色発泡体として得た。ESI-MS [M+H+]: 計算値 425 Da; 実測値 425 Da.1H NMRは構造と一致していた。
化合物3(11.2g、26.5mmol)を1,4−ジオキサン(100mL)に再懸濁した。この懸濁液に100mLの2M水性NaOHを加えた。得られた溶液を60℃に加温し、3.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸(11.4mL)で中和した。混合物を真空中で約100mLに濃縮し、次いで、CH2Cl2(500mL)中に注加した。得られた混合物を飽和水性NaHCO3(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、8.23g(収率89.7%)の化合物4を類白色固体として得た。ESI-MS [M+H+]: 計算値 347 Da; 実測値 347 Da.1H NMRは構造と一致していた。
化合物4(7.96g、23.0mmol)を無水THF(100ml)に溶解した。この溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(5.1mL、34mmol)を加え、続いてノナフルオロブタンスルホニルフルオリド(11.6mL、34mmol)を撹拌しながら1滴ずつ加えた。この混合物を30℃で84時間インキュベートした。混合物を酢酸エチル(400mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して青白い発泡体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)により7.92gの化合物5を不純な混合物として得た。この混合物をさらに精製せずに後続の反応に用いた。分析によるキャラクタリゼーションのために小部分をシリカゲルクロマトグラフィーによってより注意深く精製した。ESI-MS [M+H+]: 計算値 349 Da; 実測値 349 Da (主要不純物[M+H+]=329, HFの脱離と合致).1Hおよび19F NMRは両方、化合物5の構造と一致していた。
不純な化合物5(6.87g、19.7mmol)を無水CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸(35mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、この混合物を真空中で濃縮して淡橙色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%メタノールから10%メタノールまでの段階的勾配)による精製により3.58g(収率69%)の化合物6を白色発泡体として得た。ESI-MS [M+H+]: 計算値 261 Da; 実測値 261 Da.
化合物6(3.37g、12.9mmol)を無水ピリジン(40mL)に溶解した。0℃に冷却した後、溶液を4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(6.59g、19.5mmol)で処理した。0℃で20分間撹拌した後、混合物を室温にさらに3時間加温した。得られた混合物を真空中で濃縮して褐色油状物として得て、CH2Cl2(400mL)に再懸濁し、半飽和水性NaHCO3(2×400mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2容積/容積%メタノール)により、5.68g(収率77.9%)の化合物7をベージュ色発泡体として得た。1Hおよび19F NMRは両方、化合物5の構造と一致していた。
化合物7(2.50、4.45mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(11.2mL)に溶解した。この溶液に2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.98mL、6.23mmol)、テトラゾール(156mg、2.22mmol)およびN−メチルイミダゾール(89μL、1.11mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物をトリエチルアミン(2.48mL、17.8mmol)で処理し、5分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(250mL)中に注加した。得られた溶液を1:1飽和水性NaHCO3:飽和水性NaCl(1×200mL)で、続いて飽和水性NaCl(1×200mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)により2.61g(収率76.8%)の化合物8を淡黄色発泡体として得た。1H、19Fおよび31P NMRは、リン(III)ジアステレオマーの混合物としての化合物8の構造と一致していた。
化合物7(2.50g、4.44mmol、前の実施例で調製した)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。この溶液にイミダゾール(1.82g、26.7mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.34g、8.88mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(250mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(2×200mL)および飽和水性NaCl(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)により2.52g(収率83.8%)の化合物9を白色発泡体として得た。1Hおよび19F NMRは、示された構造と一致していた。
無水アセトニトリル(44mL)中1,2,4−トリアゾール(3.40g、49.2mmol)の冷却した(0℃)懸濁液にオキシ塩化リン(1.31mL、14.1mmol)を加えた。0℃で20分間撹拌した後、トリエチルアミン(9.8mL、70mmol)を混合物に加えた。得られたスラリーに無水アセトニトリル(20mL)中化合物9(2.38g、3.52mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃に1時間保持し、次いで、室温に2時間加温した。その後、混合物をその最初の容積の約半分まで濃縮し、酢酸エチル(250mL)中に注加し、半飽和水性NaCl(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、黄色発泡体を得た。この残留物を1,4−ジオキサン(20mL)に再溶解し、濃水性NH4OH(20mL)で処理した。反応容器を密封し、室温で12時間撹拌し、その時点に混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(200mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(1×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1.5容積/容積%メタノール)により、1.98g(83.4%)の化合物10を黄色発泡体として得た。ESI-MS [M-H+]: 計算値 674.8 Da; 実測値 674.3 Da.1Hおよび19F NMRは構造と一致していた。
化合物10(1.86g、2.76mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。得られた溶液に安息香酸無水物(938mg、4.14mmol)を加えた。室温で14時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル(250mL)中に注加し、飽和水性NaHCO3(1×200mL)および半飽和水性NaCl(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)により2.12g(98.4%)の化合物11を白色発泡体として得た。ESI-MS [M-H+]: 計算値 778 Da; 実測値 778 Da.1Hおよび19F NMRは、構造と一致していた。
化合物11(1.98g、2.54mmol)を無水THF(3mL)に溶解した。この溶液に3.3mLのTHF中1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。13時間後に混合物を蒸発し、CH2Cl2に再溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2中1.5%(容積/容積)メタノールによる溶離により、1.58g(93.9%)の化合物12を類白色発泡体として得た。ESI-MS [M-H+]: 計算値 664.7 Da; 実測値 664.2 Da.1Hおよび19F NMRは、構造と一致していた。
化合物12(1.52g、2.28mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5.8mL)に溶解した。この溶液に2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(1.00mL、3.19mmol)、テトラゾール(80mg、1.14mmol)およびN−メチルイミダゾール(45μL、0.57mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物をトリエチルアミン(1.27mL、9.13mmol)で処理し、5分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)中に注加した。得られた溶液を1:1飽和水性NaHCO3:飽和水性NaCl(1×200mL)で、続いて飽和水性NaCl(2×200mL)で洗浄した。有機部分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)により1.58g(収率80.1%)の化合物13を淡黄色発泡体として得た。1H、19Fおよび31P NMRは、リン(III)ジアステレオマーの混合物としての化合物13の構造と一致していた。
化合物1(30.0g、128mmol)を無水アセトニトリル(600mL)に溶解した。この溶液にチミン(48.4g、384mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(57.4mL、384mmol)を加えた。この混合物を85℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、未反応チミンをろ過により除去した。ろ過済み溶液を真空中で黄色油状物に濃縮し、CH2Cl2(500mL)に再溶解し、飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。乾燥残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%メタノール)により、30.3g(65.6%)の化合物14を類白色発泡体として得た。1H NMRは構造と一致していた。ESI-MS [M+H+]: 計算値 361.4 Da; 実測値 361.1 Da.
化合物14(30.1g、83.6mmol)を無水CH2Cl2(100mL)と無水ピリジン(100mL)の混合物に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(8.4mL、109mmol)で処理した。混合物を0℃に30分間保持し、室温まで加温し、さらに24時間撹拌した。混合物を真空中で橙色油状物に濃縮し、CH2Cl2(500mL)に再溶解し、半飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、淡橙色発泡体を得た。1H NMRは構造と一致していた。ESI-MS [M+H+]: 計算値 439.4 Da; 実測値 439.1 Da.得られた物質をさらに生成せずに後続反応に用いた。
化合物15(約34g粗、78mmol)を1,4−ジオキサン(125mL)に懸濁した。この懸濁液に125mLの2M水性NaOHを加えた。得られた混合物を60℃に加温し、3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸(14mL)で中和した。混合物を真空中で約75mLに濃縮し、次いで、CH2Cl2(1.75L)に注加した。混合物を飽和水性NaHCO3(2×1.5L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、黄色固体を得、さらに精製せずに後続反応に用いた。ESI-MS [M+H+]: 計算値 361.4 Da; 実測値 361.1 Da.1H NMRは構造と一致していた。
化合物16(26.6g粗、73.8mmol)を無水THF(450mL)に溶解した。この溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(16.5mL、111mmol)を加え、続いてノナフルオロブタンスルホニルフルオリド(34mL、111mmol)を撹拌しながら1滴ずつ加えた。この混合物を30℃で42時間インキュベートした。得られた混合物を約75mLに濃縮し、次いで、EtOAc(500mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(3:2ヘキサン:酢酸エチル)により18.1g(収率67.8%)の化合物17を不純混合物として得た(LCMSおよび1H NMR両方により純度約82%)。この混合物をさらに精製せずに後続反応に用いた。ESI-MS [M+H+]: 計算値363 Da; 実測値 363 Da (主要不純物 [M+H+] = 343, HFの脱離と合致).
不純化合物17(4.57g、12.6mmol)をメタノール(300mL)に溶解した。この溶液にPd(OH)2/C(9g)を加えた。フラスコをH2ガスでフラッシュし、密封し、室温で撹拌しながらH2雰囲気を維持した。12時間後にH2ガスを排出し、セライトプラグを通してのろ過によりPd(OH)2/Cを除去し、これを追加のメタノールで十分に洗浄した。真空中で白色発泡体に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%メタノール)により、10.7g(95%)の18を白色発泡体として得た。ESI-MS [M+H+]: 計算値 275.2 Da; 実測値 275.1 Da.1Hおよび19F NMRの両方は、構造と一致していた。
化合物18(10.6g、38.6mmol)を無水ピリジン(120mL)に溶解し、0℃に冷却し、4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(26.1g、77.2mmol)で処理した。得られた溶液を徐々に室温まで加温し、14時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)で失活させ、真空中で褐色泥状物に濃縮した。混合物をCH2Cl2(500mL)に再溶解し、半飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、粘着性の褐色発泡体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%メタノール)により、20.3g(91%)の化合物19を黄色発泡体として得た。1H NMRは、構造と一致していた。
化合物19(9.00g、15.6mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(37mL)に溶解し、2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(7.43mL、23.4mmol)、テトラゾール(656mg、9.37mmol)およびN−メチルイミダゾール(311μL、3.9mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物をトリエチルアミン(8.7mL、62.4mmol)で処理し、5分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(500mL)中に注加した。得られた溶液を半飽和水性NaHCO3(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、粘着性の黄色発泡体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(2:3ヘキサン:酢酸エチル)と続くヘキサン/酢酸エチルからの沈殿により、10.5g(収率87%)の化合物20を淡黄色発泡体として得た。1H、19Fおよび31P NMRは、ジアステレオマーの混合物としての構造と一致していた。
化合物19(11.2g、19.4mmol、前の実施例で調製した)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(44mL)に溶解した。この溶液にイミダゾール(7.9g、116mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.85g、38.8mmol)を加えた。室温で14時間撹拌した後、メタノール(10mL)の添加により反応を停止し、酢酸エチル(500mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、13.2g(98%)の化合物21を淡黄色発泡体として得た。1H NMRは、構造と一致していた。物質をさらに精製せずに後続の反応に用いた。
無水アセトニトリル(350mL)中1,2,4−トリアゾール(18.4g、267mmol)の冷却した(0℃)懸濁液にオキシ塩化リン(7.1mL、76mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、トリエチルアミン(53mL、382mmol)を混合物に加えた。得られたスラリーに無水アセトニトリル(100mL)中化合物21(13.2g、19.1mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃に1時間保持し、次いで、室温に3.5時間にわたり加温した。その後、混合物をその最初の容積の約半分まで濃縮し、酢酸エチル(500mL)中に注加し、半飽和水性NaCl(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、黄色発泡体を得た。この残留物を1,4−ジオキサン(175mL)に溶解し、濃水性NH4OH(175mL)で処理した。反応容器を密封し、室温で14時間撹拌し、その時点に混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(500mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、12.4g(94%)の化合物22を黄色発泡体を得、これを一夜乾燥することにより結晶化させた。1H NMRは、構造と一致していた。物質をさらに精製せずに後続の反応に用いた。
化合物22(12.3g、17.8mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解した。得られた溶液に安息香酸無水物(6.05g、26.7mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(500mL)中に注加し、半飽和水性NaHCO3(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:酢酸エチル)により、13.4g(95.1%)の化合物23を白色発泡体として得た。1H NMRは、構造と一致していた。
化合物23(13.4g、16.9mmol)を無水THF(14mL)に溶解した。この溶液に22mLのTHF中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。5時間後に混合物を蒸発し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。2:1ヘキサン:酢酸エチルによる溶離により、9.57g(83.2%)の化合物24を白色発泡体として得た。1H NMRは、構造と一致していた。
化合物24(9.5g、14.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(33mL)に溶解した。この溶液に2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(6.7mL、21.0mmol)、テトラゾール(589mg、8.41mmol)およびN−メチルイミダゾール(279μL、3.50mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物をトリエチルアミン(7.8mL、56mmol)で処理し、5分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(500mL)中に注加した。得られた溶液を飽和水性NaCl(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:酢酸エチル)により、11.8g(収率95%)の化合物25を白色発泡体として得た。1Hおよび31P NMRは、リン(III)ジアステレオマーの混合物としての化合物25の構造と一致していた。
化合物1(5.40g、4.56mmol、1,5:2,3−ジアンヒドロ−4,6−O−ベンジリデン−D−アリトール、Carbosynth、UKから購入)2−アミノ−6−クロロプリン化合物26(5.89g、34.69mmol)と混合し、減圧下でP2O5上で一夜乾燥した。混合物を無水ヘキサメチルホスホルアミド(86mL)に再懸濁し、18−クラウン−6(2.86g、10.82mmol)およびK2CO3(3.46g、25.04mmol)を加えた。反応混合物を90℃で3時間撹拌し、室温に平衡化させた。砕氷を加え、その後、1時間撹拌した。生成した沈殿をろ過し、冷水、続いてジエチルエーテルで洗浄した。粗物質をCH2Cl2中5%MeOHにより溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物27(7.01g、75%)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ3.61 (m, 1H), 3.78 (t, J= 10.1Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 4H), 5.63 (1, 1H), 5.83 (d, J= 4.2Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.85 (d, J= 3.8Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.31-7.42 (m, 5H), 8.21 (s, 1H); MS (ES) m/z 404.0 [M+H]-.
塩化ピバロイル(5.5mmol、0.67mL)をジクロロメタン(25mL)中市販の1,5−アンヒドロ−4,6−O−ベンジリデン−D−グルシトール)(Carbosynth Limited、UK)化合物42(5mmol、1.25g)、トリエチルアミン(5.5mmol、0.77mL)およびジメチルアミノピリジン(20mg)の溶液に加えた。室温で24時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、5%HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30%酢酸エチルにより溶離)による精製により、化合物43(1.06g)および化合物44(0.64g)を白色固体として得た。化合物43:1H NMR (300MHz, クロロフォルム-d)δ= 7.56-7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 9H). 化合物44: 1H NMR (300MHz, クロロフォルム-d)δ= 7.49-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.8mmol、0.8mL)を化合物43(3.2mmol、1.07g)およびピリジン(0.5mL)の冷(0℃)溶液に加えた。1時間撹拌した後、水を加えることにより反応を停止し、有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗化合物45を得て、さらに精製せずに用いた。1H NMR (300MHz, クロロフォルム-d)δ= 7.53-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.40-3.22 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
炭酸カリウム(3.2mmol、0.44g)をメタノール(10mL)中化合物46(1.18mmol、0.4g)の溶液に加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して化合物47を得て、さらに精製せずに用いた。1H NMR (300MHz, クロロフォルム-d)δ= 7.58-7.30 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 5.23-4.94 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 4.7, 10.0Hz, 1H), 4.02-3.43 (m, 6H), 2.25-2.08 (m, 1H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.0mmol、2.0mL)を化合物42(4.0mmol、1.0g)およびピリジン(16mmol、1.3mL)の冷(0℃)ジクロロメタン溶液(40mL)に加えた。1時間撹拌した後、水を加えることにより反応を停止し、有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮して、粗化合物48(2.24g、定量的)を得て、さらに精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3):δ7.52-7.45 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 5.08 (1H, t, J = 9Hz), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.50-4.25 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 2H). MS (e/z), 517 (m+1).
化合物48(2.05mmol、1.1g)およびCsF(6.2mmol、0.94g)を乾燥t−ブタノール(15mL)と混合し、混合物を90℃で25分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を濃縮乾燥し、残留物をヘキサン中5%酢酸エチルによる溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物49は透明油状物(0.47g、収率59%)として得られた。1H NMR (300MHz, クロロフォルム-d)δ= 7.58-7.32 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.28 (1H, d, J= 55Hz), 5.02-4.85 (m, 1H), 4.42 (dd, J= 4.9, 10.4Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 5.7, 10.8Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 2H); MS (e/z), 387 (m+1).化合物50は白色固体(0.14g、収率18%)として得られた。1H NMR (CDCl3):δ7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 5.15-4.90 (m, 2H), 4.45-4.15 (m, 3H), 3.80-3.52 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H). MS (e/z), 387 (m+1).
NaH(1.3mmol、52mg)をジメチルホルムアミド(5mL)中化合物47(1.0mmol、0.27g)および2−(ブロモメチル)ナフタレン(1.3mmol、0.28g)の冷(0℃)溶液に加えた。1時間撹拌した後、水を加えることにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物51を得て、ヘキサン中5%酢酸エチルによる溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物51は白色固体(0.4g、定量的)として得られた。1H NMR (CDCl3):δ8.0-7.25 (m, 12H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (1H, d, J = 54Hz), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H). MS (e/z), 395, 417 (m+1, m+23).
モレキュラーシーブ4A(粉末、4.45g)を100mLフラスコに入れ、排気しながら4時間にわたって140℃に加熱した。室温に冷却した後、化合物51およびジクロロメタン(15mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を−78℃に冷却し、Et3SiH(4.11mmol、0.66mL)およびPhBCl3(3.63mmol、0.48mL)を絶えず撹拌しながら連続的に加えた。混合物を−78℃でさらに10分間撹拌し、30%H2O2(12.6mmol、1.6mL)を加えた。ろ過した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮して、粗化合物52を得て、ジクロロメタン中1%アセトンによる溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物52は白色固体(0.31g、62%)として得られた。1H NMR (CDCl3):δ7.87-7.77 (m, 4H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.14 (1H, d, J = 54Hz), 4.83-4.52 (m, 4H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 3H), 3.56-3.34 (m, 2H), 1.68 (1H, t, J=6Hz). MS (e/z), 419 (m+23).
化合物52(0.025mmol、0.01g)をジクロロメタン(0.3mL)に溶解し、デスマーチン試薬(0.025mmol、0.01g)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、濃縮して、化合物53を得た。1H NMR (CDCl3):δ9.70 (s, 1H), 8.1-7.3 (m, 12H), 5.17 (1H, d, J = 54Hz), 4.80 (s, 2H),4.45-4.75 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.0-3.90 (m, 1H), 3.85-3.35 (m, 3H).
化合物54aおよび化合物54bは、化合物53から塩化セリウムの存在下でMeMgBrを加えることにより調製する。あるいは、化合物54aおよび化合物54bは、光延(Mitsunobu)反応により互いに相互変換することができる。54aにおける第二ヒドロキシル基をエステル、好ましくはイソブチリルエステルとして保護し、2’O−ナフチル基をDDQを用いて除去した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により化合物55aを得る。DMSOなどの溶媒中での適切に保護されたヌクレオ塩基および水素化ナトリウムなどの強塩基との50〜100℃の温度での反応の後、接触水素化を用いてベンジル基を除去し、シリルエーテルとして再保護して化合物56aを得る。メタノール性アンモニアまたはメタノール中炭酸カリウムを用いたイソブチリル基の除去の後の25〜50℃の温度でのDMTClおよびルチジンならびに溶媒としてのピリジンとの反応の後にトリエチルアミントリヒドロフルオリドを用いたシリル保護基の除去により、化合物57aを得る。ホスフィチル化反応により、ホスホルアミダイトである化合物58aを得る。
化合物53(0.7mmol、0.27g)をTHF(2mL)に溶解し、水(0.7mL)、HCHO(0.7mL)および4N NaOH(水性、0.7mL)を加えた。反応物を室温で3日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮して、粗59を得て、ジクロロメタン中10%アセトンによる溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物59は白色固体(0.19g、64%)として得られた。1H NMR (CDCl3): 7.94-7.80 (m, 4H), 7.61-7.45(m, 3H), 7.42-7.21 (m, 5H), 5.20 (1H, d, J-54Hz), 4.49-4.40 (m, 4H), 4.20-3.35 (m, 11H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H).
化合物59とTBDPSClとの反応によりモノシリル化生成物の混合物を得、これらを分離し、バートン(Barton)脱酸素化反応によりヒドロキシル基を脱酸素化して、化合物60を得る。DDQによる2’O−ナフチル基の除去の後、トリフレート化ならびに50〜100℃の温度でのDMSOなどの溶媒中での適切に保護されたヌクレオ塩基および水素化ナトリウムなどの強塩基との反応により、化合物61を得る。トリエチルアミントリヒドロフルオリドを用いたシリル保護基の除去の後の接触水素化によるベンジル基の除去により、化合物62を得る。DMTエーテルとしての第一ヒドロキシル基の保護の後のホスフィチル化反応により、ホスホルアミダイトである化合物63を得る。
化合物49(実施例14に示した手順に従って調製、10.8mmol、4.20g)およびアデニン(54.5mmol、7.35g)を無水DMSO(80mL)に懸濁した。この懸濁液に水素化ナトリウム(54.4mmol、2.18gの60%鉱油懸濁液)を加えた。得られた混合物を55℃に12時間加熱し、室温に冷却し、水(400mL)に注加した。混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を半飽和NaCl(3×500mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、3.93g(収率97%)の褐色体を得た。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、構造と一致していた。この物質をさらに精製せずに用いた。
化合物130(10.5mmol、3.93g)を無水ピリジン(50mL)に溶解した。0℃に冷却した後、溶液を塩化ベンゾイル(16.9mmol、1.97mL)で処理した。撹拌を0℃で15分間にわたり続け、混合物を2.5時間にわたり室温まで加温した。混合物を0℃に冷却し、20mLのH2Oにより反応を停止し、15分間撹拌した。濃水性NH4OH(20mL)を撹拌しながら30分間にわたり混合物に加えた。混合物を真空中で約40mLに濃縮し、酢酸エチル(500mL)中に注加した。混合物を半飽和水性NaCl(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、淡褐色の発泡体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1.5%メタノール)による精製により、2.33gの化合物131を淡褐色発泡体として得た。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、構造と一致していた。
化合物131(4.84mmol、2.30g)を70mLの90%(容積/容積)水性酢酸に溶解した。溶液を80度に4時間加熱し、真空中で濃縮して、粘稠な黄色油状物を得た。トリエチルアミン(10滴)を加えた後、5mLのメタノールおよび100mLの酢酸エチルを加えた。白色沈殿物が生成し、これをろ過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、一夜真空乾燥した。白色固体の化合物132の最終的な質量は、1.28g(69%)であった。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、化合物132の構造と一致していた。
化合物132(3.24mmol、1.25g)を無水ピリジン(12mL)に懸濁した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、撹拌しながら4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(5.19mmol、1.76g)で処理した。撹拌を0℃で15分間、室温で5時間続け、混合物をメタノール(2mL)で失活させ、真空中で濃縮して、濃厚な黄色油状物を得た。油状物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(100mL)で、続いて、飽和水性NaCl(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、黄色発泡体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、2.05g(収率92%)の化合物133を黄色発泡体として得た。NMR分析(1Hおよび19F)は、構造と一致していた。
化合物133(2.59mmol、1.79g)を無水DMF(6mL)に溶解し、テトラゾール(1.56mmol、109mg)、1−メチルイミダゾール(0.65mmol、52μL)およびテトライソプロピルアミノ−2−シアノエチルホスホロジアミダイト(3.90mmol、1.24mL)を加えた。4.5時間撹拌した後、トリエチルアミン(10.4mmol、1.45mL)を加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル(150mL)中に注加し、飽和水性NaCl(4×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発して、淡黄色発泡体を得た。固体を酢酸エチル(7mL)に再溶解し、70mLのヘキサンに1滴ずつ加えることにより、沈殿させた。得られた沈殿のシリカゲル精製(1:1ヘキサン:酢酸エチル)により、1.92g(83%)の化合物134を白色発泡体として得た。NMR(1H、19F、および31P)は、構造と一致していた。31P NMR (CDCl3):δppm 151.64, 151.58, 150.37, 150.33.
化合物49(実施例14に示した手順に従って調製、7.51mmol、2.9g)および6−ヨード−2−アミノプリンテトラブチルアンモニウム塩(17.6mmol、8.5g、J.Org.Chem.、1995年、60巻、2902〜2905頁に記載されているように調製)を無水HMPA(26mL)に溶解した。混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチル中に注加し、水および飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)による精製により、2.78g(収率75%)の化合物135を得た。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、構造と一致していた。
化合物135(0.64mmol、0.32g)を1,4−ジオキサン(9mL)に溶解し、9mLの1M水性NaOHを加え、55℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、1N HClで中和した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、0.22g(収率88%)の136を得た。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、構造と一致していた。
化合物136(3.23mmol、1.25g)を無水ピリジン(13.6mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、塩化イソブチリル(4.85mmol、0.51mL)で処理した。混合物を室温まで加温し、6時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら濃水性NH4OH(3.2mL)で30分間処理した。混合物を酢酸エチル(100mL)中に注加し、水(200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配)による精製により、1.21g(収率82%)の化合物137を得た。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、構造と一致していた。
化合物137(0.219mmol、0.103g)をメタノール(10mL)に溶解し、酢酸(0.2mL)およびPd(OH)2/C(0.44g)を水素雰囲気中(バルーン圧力)で撹拌しながら14時間にわたって加えた。ろ過により触媒を除去し、得られたろ液を濃縮し、アセトニトリルとともに摩砕して、化合物138を白色固体として得た。NMR(1Hおよび19F)およびLCMS質量分析は、構造と一致していた。
化合物138(3.83mmol、1.41g)を無水ピリジン(32mL)に溶解し、4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(5.0mmol、1.71g)を室温で撹拌しながら3時間にわたって加えた後、メタノール(0.5mL)により反応を停止した。溶液を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチルに再溶解した。有機溶液を飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、1.63g(収率70%)の139を得た。NMR(1Hおよび19F)分析は、構造と一致していた。
化合物139(1.59mmol、1.07g)を無水DMF(4.25mL)に溶解し、テトラゾール(1.35mmol、95mg)、1−メチルイミダゾール(0.45mmol、35μL)およびテトライソプロピル−2−シアノエチルホスホロジアミダイト(2.25mmol、0.71mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル中に注加し、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、1.07g(収率78%)の化合物140を得た。NMR(1H、19Fおよび31P)分析は、構造と一致していた。31P NMR (CDCl3):δppm 151.30, 151.24, 148.82, 148.78.
自動固相合成を用いて、ここで用いるオリゴマー化合物を調製した。1つの実例となるギャップオリゴマー化合物は、配列番号01および式5’−CfUfTAGCACTGGCCfUf−3’を有するISIS−410131である。各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートであり、下付き添字fが後続しないT、A、GおよびCの文字のそれぞれはβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを表し、各CfおよびUfは、モノマーサブユニットであり、Bxは、それぞれ複素環式塩基であるシトシンまたはウリジンであり、モノマーサブユニットは、以下の式および立体配置を有する。
ギャップオリゴマー化合物を合成し、一連の用量にわたりPTEN発現を減少させるそれらの能力について試験した。bEND細胞にOptiMEM中で3μg/mLリポフェクチンを用いて0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、20または40nMの用量のギャップオリゴマー化合物を4時間トランスフェクトし、その後、トランスフェクション混合物を通常の増殖培地(DMEM、高グルコース、10%FBS、ペン−ストレプ)と交換した。翌日(トランスフェクションを開始してから約24時間後に)RNAを採取し、実時間RT−PCRを用いてPTENおよびシクロフィリンA RNAレベルについて分析した。値は、シクロフィリンAの値に対して標準化したPTEN RNAレベルの平均値および標準偏差(n=3)を表す。
ギャップオリゴマー化合物を合成し、一連の用量にわたりPTEN発現を減少させるそれらの能力について試験した。OptiMEM中で3μg/mLリポフェクチンを用いて0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10、20または40nMの用量のギャップオリゴマー化合物をbEND細胞に4時間トランスフェクトし、その後、トランスフェクション混合物を通常の増殖培地(DMEM、高グルコース、10%FBS、ペン−ストレプ)と交換した。翌日(トランスフェクションを開始してから約24時間後に)RNAを採取し、実時間RT−PCRを用いてPTENおよびシクロフィリンA RNAレベルについて分析した。値は、シクロフィリンAの値に対して標準化したPTEN RNAレベルの平均値および標準偏差(n=3)を表す。
6週齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)にPTENを標的とするギャップオリゴマー化合物を20または60mg/kgの用量で1回注射した。投与後72時間目にマウスを屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、無処置対照レベルと比較するために本明細書で述べた実時間PCRを用いてmRNAレベルを定量した(%UTC)。血漿化学分析を完了した。
6週齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)にPTENを標的とするギャップオリゴマー化合物を0.47、1.5、4.7または15mg/kgの用量で3週間、週2回注射した。最終投与後48時間目にマウスを屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、無処置対照レベルと比較するために本明細書で述べた実時間PCRを用いてmRNAレベルを定量した(%UTC)。血漿化学分析を完了した。Tmは、下に示す4μMの修飾オリゴマーおよび4μMの相補的RNA AGGCCAGTGCTAAG(配列番号7)を用いて100mMリン酸緩衝液、0.1mM EDTA、pH7中で260nmで測定した。
6週齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)にPTENを標的とするギャップオリゴマー化合物を3.2、10、32または100mg/kgの用量で1回注射した。最終投与後72時間目にマウスを屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、無処置対照レベルと比較するために本明細書で述べた実時間PCRを用いてmRNAレベルを定量した(%UTC)。血漿化学分析を完了した。Tmは、下に示す4μMの修飾オリゴマーならびに2/14/2モチーフオリゴマーについては4μMの相補的RNA TCAAGGCCAGTGCTAAGAGT(配列番号8)および2/10/2オリゴマーについてはAGGCCAGTGCTAAG(配列番号7)を用いて100mMリン酸緩衝液、0.1mM EDTA、pH7中で260nmで測定した。
6週齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)にPTENを標的とするギャップオリゴマー化合物を3.2、10、32または100mg/kgの用量で1回注射した。最終投与後72時間目にマウスを屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、無処置対照レベルと比較するために本明細書で述べた実時間PCRを用いてmRNAレベルを定量した(%UTC)。各オリゴマー化合物の推定ED50濃度を下に示すグラフパッドプリズム(Graphpad Prism)を用いて計算した。
種々のギャップおよびウイングサイズを有するギャップモチーフを有するオリゴマー化合物を調製した。Tmは、下に示す4μMの修飾オリゴマーならびにTm1については4μMの相補的RNA TCAAGGCCAGTGCTAAGAGT(配列番号8)およびTm2についてはAGGCCAGTGCTAAG(配列番号7)を用いて100mMリン酸緩衝液、0.1mM EDTA、pH7中で260nmで測定した。
6週齢のBalb/cマウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)にPTENを標的とするギャップオリゴマー化合物を1.6、5、16または50mg/kgの用量で1回注射した。最終投与後72時間目にマウスを屠殺した。肝臓組織をホモジナイズし、無処置対照レベルと比較するために本明細書で述べた実時間PCRを用いてmRNAレベルを定量した(%UTC)。各オリゴマー化合物の推定ED50濃度を下に示すグラフパッドプリズムを用いて計算した。Tmは、下に示す4μMの修飾オリゴマーならびにTm1については4μMの相補的RNA TCAAGGCCAGTGCTAAGAGT(配列番号8)およびTm2についてはAGGCCAGTGCTAAG(配列番号7)を用いて100mMリン酸緩衝液、0.1mM EDTA、pH7中で260nmで測定した。
Claims (62)
- 式XVIを有するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T5は、ヒドロキシル保護基であり、
L1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
Z1は、O−またはOE1であり、
Z2は、OH、OE1またはN(E1)(E2)であり、
各E1およびE2は、独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルであり、Xは、O、SまたはNJ1である。] - q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7がそれぞれHである、請求項1に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7の少なくとも1つがH以外である、請求項1に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7の少なくとも1つがメチルである、請求項1または3のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- Bxが、ウラシル、5−メチルウラシル、5−チアゾロ−ウラシル、2−チオ−ウラシル、5−プロピニル−ウラシル、チミン、2’−チオ−チミン、シトシン、5−メチルシトシン、5−チアゾロ−シトシン、5−プロピニル−シトシン、アデニン、グアニン、2,6−ジアミノプリン、1H−ピリミド[5,4−b][1,4ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオチアジン−2(3H)−オン]、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン、2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オンまたはH−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オンである、請求項1から4のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- Bxが、ウラシル、5−メチルウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、2,6−ジアミノプリン、アデニンまたはグアニンである、請求項1から5のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- T5が、アセチル、t−ブチル、t−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、2−トリメチルシリルエチル、p−クロロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイル、2,6−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、p−ニトロベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、4−メトキシトリチル、4,4’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、9−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチルまたは置換ピキシルである、請求項1から6のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- T5が、アセチル、ベンジル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはジメトキシトリチルである、請求項1から7のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- L1がFである、請求項1から8のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- L1がHである、請求項1から8のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- Z1がO−であり、Z2がOHである、請求項1から10のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- Z1がO(CH2)2CNであり、Z2がN[CH2(CH3)2]2であり、T5が4,4’−ジメトキシトリチルである、請求項1から10のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7が、それぞれHであり、
Bxが、ウラシル、5−メチルウラシル、チミン、シトシン、5−メチルシトシン、2,6−ジアミノプリン、アデニンまたはグアニンであり、
T5が、4,4’−ジメトキシトリチルであり、
Z1が、O(CH2)2CNであり、
Z2が、N[CH2(CH3)2]2である、
請求項13に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。 - 少なくとも1つの式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含むオリゴマー化合物であって、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1およびR2の1つは、フルオロであり、R1およびR2の他の1つは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルである]、
前記オリゴマー化合物は、ヌクレオシド間結合基により結合された約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、少なくとも1つのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基であるオリゴマー化合物。 - 少なくとも2つの式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む、請求項15に記載のオリゴマー化合物。
- ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されている少なくとも2つの隣接する式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む、請求項15または16のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを含む、請求項15から17のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により、式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に結合されている、請求項15から18のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 2個〜約5個の隣接する式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも1つの領域を含む、請求項15から19のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- β−D−リボヌクレオシドおよびβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシド以外の1個〜約5個の隣接するモノマーサブユニットの少なくとも1つの追加の領域をさらに含み、該追加の領域は、前記少なくとも1つの領域から少なくとも1つのβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドにより分離されている、請求項20に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも2つの領域を含み、各領域が1個〜約5個の隣接する式Xのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を有し、前記2つの領域が少なくとも1つのモノマーサブユニットにより分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、請求項15に記載のオリゴマー化合物。
- ギャップのあるオリゴマー化合物を含み、式Xの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも2つの領域の1つが5’末端に位置し、式Xの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも2つの領域の他方が3’末端に位置し、前記2つの領域が、約6個〜約18個のモノマーサブユニットを含む内部領域により分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、請求項22に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合基がホスホジエステルヌクレオシド間結合基である、請求項15から23のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合基がホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項15から23のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7が、Hである、請求項15から25のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7の少なくとも1つが、H以外である、請求項15から25のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7の少なくとも1つが、メチルである、請求項15から25または27から28のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 約10個〜約21個のモノマーサブユニットを含む、請求項15から30のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 約10個〜約16個のモノマーサブユニットを含む、請求項15から30のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 約10個〜約14個のモノマーサブユニットを含む、請求項15から30のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも2つの式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含むオリゴマー化合物であって、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3およびT4は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはT3およびT4の1つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、T3およびT4の他の1つはH、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2およびCNから独立に選択される1つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2およびJ3は、独立に、HまたはC1〜C6アルキルである]、
前記オリゴマー化合物は、約8個〜約40個のモノマーサブユニットを含み、
式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されているオリゴマー化合物。 - 少なくとも1つの式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体について、R3およびR4の1つがHであり、R3およびR4の他の1つがH、OCH3またはFである、請求項34に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドを含む、請求項34に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により、式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に結合されている、請求項34から36のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 2個〜約5個の隣接する式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも1つの領域を含む、請求項34から37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- β−D−リボヌクレオシドおよびβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシド以外の1個〜約5個の隣接するモノマーサブユニットの少なくとも1つの追加の領域をさらに含み、該追加の領域が、前記少なくとも1つの領域から少なくとも1つのβ−D−2’−デオキシリボヌクレオシドにより分離されている、請求項38に記載のオリゴマー化合物。
- 1個〜約5個の隣接する式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも1つの追加の領域をさらに含み、2個〜約5個の隣接する式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも1つの領域が、1個〜約5個の隣接する式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の追加の領域から少なくとも1つのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドにより分離されている、請求項38に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも1つのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドにより分離されている、1個〜約5個の隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも2つの領域を含む請求項34から37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。 - 隣接する式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも2つの領域の1つが5’末端に位置し、隣接する式XIIIのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも2つの領域の他方が3’末端に位置し、前記2つの領域が、約6個〜約14個のモノマーサブユニットを含む内部領域により分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、ギャップのあるオリゴマー化合物を含む、請求項34から37または40のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合基がホスホジエステルヌクレオシド間結合基である、請求項34から41のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合基がホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項34から41のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各q1、q2、q3、q4、q5、q6およびq7が、Hである、請求項34から43のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6またはq7の少なくとも1つが、H以外である、請求項34から43のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- q1、q2、q3、q4、q5、q6またはq7の少なくとも1つが、メチルである、請求項34から43または45のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式XVを有する、請求項34から44または47から48のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各R5がHである、請求項49に記載のオリゴマー化合物。
- 各R5がOCH3である、請求項49に記載のオリゴマー化合物。
- 各R5がFである、請求項49に記載のオリゴマー化合物。
- 約10個〜約21個のモノマーサブユニットを含む、請求項34から52のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 約10〜約16個のモノマーサブユニットを含む、請求項34から52のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 約10個〜約14個のモノマーサブユニットを含む、請求項34から52のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 療法に使用するための、請求項15から55のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 療法が、望まれていない遺伝子発現によって特徴づけられる疾患を治療することである、請求項56に記載のオリゴマー化合物。
- 療法が、遺伝子発現を抑制することにより疾患を治療することである、請求項56に記載のオリゴマー化合物。
- 動物の細胞をオリゴマー化合物と接触させる、請求項56から58のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 望まれていない遺伝子発現によって特徴づけられる疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項1から55のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
- 遺伝子発現を抑制することによって疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項1から55のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
- 請求項1から55のいずれかに記載のオリゴマー化合物および薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
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