JP2010529004A - 安定した非水性薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、インスリン分泌性ペプチドの非水溶液は、洗浄剤及び無極性の疎水性溶媒、例えば油を添加することにより、経口投与用のマイクロエマルジョンにプロセシング可能である。マイクロエマルジョンは、タンパク質分解からインスリン分泌性ペプチドを保護し、消化管からのインスリン分泌性ペプチドの全身的吸収を高める。さらに、インスリン分泌性ペプチドの加水分解は、水分活性が低いために、非水性製剤においては最小化されることが予測される。
ペプチドの液状非経口製剤の保存期間は、少なくとも1年、好ましくはそれ以上でなくてはならない。製品が輸送され、周囲温度で毎日振揺されうる使用中の期間は、好ましくは数週間であるべきである。
よって、安定性が改善された、治療用ペプチドの非水性薬学的組成物が必要とされている。
本発明の一態様では、脱水されたインスリン分泌性ペプチドと、少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒を含有し、該インスリン分泌性ペプチドが、水溶液中のインスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されており、標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物が提供される。
a)脱水された治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドと、
b)少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒、
を含有し、該インスリン分泌性ペプチドが、水溶液中のインスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されており、該標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物が提供される。
a)脱水された治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドと、
b)少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒、
の混合物を含有し、該インスリン分泌性ペプチドが、水溶液中のインスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されており、該標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物が提供される。
「揮発性酸」とは、室温で65Pa以上の蒸気圧を有する酸、又は室温で65Pa以上の蒸気圧を有する酸を含む水性共沸混合物等、加熱及び/又は減圧時に、ある程度蒸発するであろう酸を意味する。揮発性酸の例は、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、及び酪酸である。
ここに記載する「非揮発性酸」とは、室温で65Pa以下の蒸気圧を有する酸等、加熱時に蒸発しない又は一部のみが蒸発する酸を意味する。非揮発性酸の例は、塩酸、リン酸及び硫酸である。
ここで使用される場合「等電点」なる用語は、ペプチド等の高分子の全体的な正味荷電が0となるpH値を意味する。ペプチドにはいくつかの荷電群が存在してよく、等電点においては、これら全ての荷電の合計が0になる。等電点を超えたpHでは、ペプチドの全体的な正味荷電は負であるのに対し、等電点以下のpH値では、ペプチドの全体的な正味荷電は正となるであろう。
pH勾配は、非対流培地、例えばポリアクリルアミドゲルにおいて確立される。タンパク質がシステムに導入されると、適用される電場の影響下、ゲルを通過して移動する。正に荷電したタンパク質は陰極に移動するであろう。最終的に、移動したタンパク質は、正味電荷が0であり、焦点が合ったと言われるpH勾配の所定の点に到達する。これがタンパク質の等電点(pI)である。ついで、タンパク質はゲルに固定され、染色される。ついで、公知のpI値を有するマーカー分子に対して、ゲル上のタンパク質の位置を比較することにより、タンパク質のpIを決定することができる。
本発明の一態様では、インスリン分泌性ペプチドは噴霧乾燥される。本発明のさらなる態様では、インスリン分泌性ペプチドは凍結乾燥される。
表1.選択された半極性プロトン性有機溶媒及び参照としての水の誘電率(静的誘電率)(Handbook of Chemistry and Physics, CMC Press, 誘電率は静電場又は緩和が生じない比較的低周波数で測定)
本発明の一態様では、溶媒は、ポリオール類からなる群から選択される。ここで使用される場合「ポリオール」なる用語は、複数のヒドロキシル基を有する化学化合物を意味する。
本発明のさらなる態様では、溶媒は、ジオール類及びトリオール類からなる群から選択される。ここで使用される場合「ジオール」なる用語は、2つのヒドロキシル基を有する化学化合物を意味する。ここで使用される場合「トリオール」なる用語は、3つのヒドロキシル基を有する化学化合物を意味する。
立体構造安定性は、例えばHudson及びAndersen, Peptide Science, vol 76 (4), pp. 298-308 (2004)に記載されているようなNMR、及び円偏光二色性により評価することができる。
本発明のさらなる態様では、ここで使用される場合「治療的に活性なインスリン分泌性ペプチド」又は「治療用インスリン分泌性ペプチド」なる用語は、治療用途用に開発されている、又は治療用途用に開発されたインスリン分泌性ペプチドを意味する。
それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに被験者の体重及び一般的状態に依存するであろう。適切な用量を決定するには、全て熟練した医師又は獣医の通常の技量の範囲内である、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける種々の点を試験することにより、常套的な実験を使用して達成することができることが理解されるであろう。
ここで使用される場合「製薬的に許容可能な」なる用語は、通常の製薬適用に適している、すなわち患者に重大な有害事象を生じせしめないことを意味する。
ここで使用される「保存料」なる用語は、微生物活性(増殖及び代謝)を防止又は遅延化させるために薬学的組成物に添加される化学的化合物を意味する。製薬的に許容可能な保存料の例は、フェノール、m-クレゾール、及びフェノールとm-クレゾールの混合物である。
ここで使用される「安定剤」なる用語は、ペプチドを安定するために、すなわちこのような組成物の保存期間及び/又は使用中期間を増加させるために、ペプチドを含有する薬学的組成物に添加される化学物質を意味する。製薬用製剤に使用される安定剤の例は、L-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、グリシルグリシン、エチレンジアミン、シトラート、EDTA、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、及び界面活性剤及び酸化防止剤、特にα-トコフェロール及びl-アスコルビン酸である。
ここで使用される「疾患の予防」なる用語は、疾患の臨床的発症の前に、疾患が発症する危険性を個々に管理及び世話することと定義される。予防の目的は、疾患、病状又は疾病の発症に抗することであり、兆候又は合併症発症を予防又は遅延化するため、関連する疾患、病状又は疾病の発症を予防又は遅延化するための、活性化合物の投与を含む。
0.1Mのトリエチルアミン-HClバッファー100μL、pH7.4において、GLP-1化合物のアリコート(5nmol)を、5mU酵素活性に相当する1μLの精製されたジペプチジルアミノペプチダーゼIVと共に、37℃で10−180分インキュベートする。10%のトリフルオロ酢酸5μLを添加することにより、酵素反応を終結させ、ペプチド分解産物を分離し、HPLC分析を使用して定量する。この分析を実施するための一方法は次の通りである:Siegelら, Regul. Pept. 1999;79;93-103及びMentleinら, Eur. J. Biochem. 1993;214:829-35に従って、混合物をVydac C18ワイドポア(30nm細孔、5μmの粒子)250×4.6mmのカラムに加え、0.1%のトリフルオロ酢酸に線形段階的勾配をつけてアセトニトリルが入ったもの(3分間は0%のアセトニトリル、17分間は0−24%のアセトニトリル、1分間は24−48%のアセトニトリル)を、1ml/分の流量で溶離させる。ペプチドとその分解産物は、220nm(ペプチド結合)又は280nm(芳香族アミノ酸)の吸光度をモニターし、標準体に対するそれらのピーク領域を積分することにより定量する。ジペプチジルアミノペプチダーゼIVによるGLP-1化合物の加水分解速度はインキュベーション時間で推定され、加水分解されるGLP-1化合物の10%未満になる。
クローン化ヒトGLP-1レセプター(BHK467-12A)を発現するベビーハムスター腎臓(BHK)細胞を、100IU/mLのペニシリン、100μL/mLのストレプトマイシン、10%の仔ウシ血清及び1mg/mLのジェネテシンG-418(Life Technologies)が添加されたDMEM培地で増殖させる。さらに5mg/mLのロイペプチン(Sigma)、5mg/Lのペプスタチン(Sigma)、100mg/Lのバシトラシン(Sigma)、及び16mg/Lのアプロチニンを含有する、バッファー(10mMのトリス-HCl、30mMのNaCl、及び1mMのジチオスレイトール、pH7.4においてホモジナイズすることにより、細胞膜を調製する(Calbiochem-Novabiochem, La Jolla, CA))。ホモジネートを41% W7vスクロースの層の上で遠心分離した。2層間の白色の帯状部をバッファーに希釈し、遠心分離した。 使用するまで、細胞膜を−80℃で保存した。
機能的レセプターアッセイを、インスリン分泌性ペプチド又はインスリン分泌性化合物による刺激に対する応答として、cAMPを測定することにより実施する。全容量140mLの96-ウェルマイクロタイタープレートにおいて、次の最終濃度:50mMのトリス-HCl、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、1.7mMのATP、20mMのGTP、2mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、0.01%w/vのトゥイーン-20、pH7.4と共に、インキュベートを実施する。化合物を溶解させ、バッファーで希釈する。各実験用に、GTPを新たに調製する:2.5μgの膜を各ウェルに添加し、暗所で振揺しつつ、混合物を室温で90分インキュベートする。25mLの0.5M HClを添加することにより、反応を停止させる。形成されたcAMPをシンチレーション近接アッセイにより測定する(RPA 542, Amersham, UK)。化合物について用量応答曲線をプロットし、GraphPad Prismソフトウェアを使用し、EC50値を算出する。
本発明の一態様では、治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドは、インスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログ又は誘導体、エキセンディン又はそのアナログ又は誘導体、及びGLP-2又はそのアナログ又は誘導体からなる群から選択される。
本発明の一態様では、インスリン分泌性ポリペプチドはグルカゴン様ペプチドである。さらなる態様では、インスリン分泌性ポリペプチドは、GLP-1、GLP-2、エキセンディン-4、エキセンディン-3、及びそのアナログ及び誘導体からなる群から選択される。一態様では、グルカゴン様ペプチドはインスリン分泌性剤である。
本発明の一態様では、製薬用製剤は0.1%w/w〜50%w/wの濃度で、治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドを含有する。
それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに被験者の体重及び一般的状態に依存するであろう。
ここで使用される場合「約」なる用語は、記載された数値にほぼ近接している、例えばプラス又はマイナス10%であることを意味している。
a)場合によっては賦形剤を含有する治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドの水溶液を提供し、
b)pH値を、インスリン分泌性ペプチドのpIより、1単位、好ましくは2単位、より好ましくは2.5pH単位以上、上又は下の標的pH値に調節し、
c)従来からの乾燥技術、例えば凍結-及び噴霧乾燥により、インスリン分泌性ペプチドから水分を除去(脱水)し、
d)例えば攪拌、回転又は他の混合方法により、半極性かつプロトン性の非水性媒体に、インスリン分泌性ペプチドを混合及び溶解させ、
e)場合によっては、インスリン分泌性ペプチドの非水性溶液を濾過又は遠心分離し、溶解していない無機塩を除去し、
f)場合によっては、例えば固体状乾燥剤の添加又は真空乾燥により、残留していた水分を除去し、
g)場合によっては、溶液用には、加圧された定量吸入器に、賦形剤、例えばヒドロフルオロアルカン噴霧剤及び共溶媒を添加、又は経口投与形態用には、洗浄剤、ポリマー、脂質及び共溶媒を添加する;
ことによる、製薬用溶液を調製する方法をさらに提供する。
a)場合によっては安定剤、例えば亜鉛及びグリシルグリシンを含有する、治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドの水溶液を提供し、
b)例えば、非揮発性塩基又は酸、特に塩酸又は水酸化ナトリウムを溶液に添加することにより、インスリン分泌性ペプチドのpIより、1単位、好ましくは2単位、より好ましくは2.5pH単位以上、上又は下のpH値に調節し、
c)従来からの乾燥技術、例えば凍結-及び噴霧乾燥により、インスリン分泌性ペプチドから水分を除去(脱水)し、
d)例えば攪拌、回転又は他の混合方法により、半極性かつプロトン性の非水性媒体に、インスリン分泌性ペプチドを混合及び溶解させ、
e)場合によっては、インスリン分泌性ペプチドの非水性溶液を濾過又は遠心分離し、溶解していない無機塩を除去し、
f)場合によっては、例えば固体状乾燥剤の添加又は真空乾燥により、残留していた水分を除去し、
g)場合によっては、溶液用には、加圧された定量吸入器に、賦形剤、例えばヒドロフルオロアルカン噴霧剤及び共溶媒を添加、又は経口投与形態用には、洗浄剤、ポリマー、脂質及び共溶媒を添加する;
ことによる、薬学的組成物を調製する方法をさらに提供する。
本発明の一態様では、インスリン分泌性ペプチド溶液のpHは、非揮発性塩基を含有するアルカリ性溶液を用いて調節される。非揮発性塩基は、アルカリ金属塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属塩、アルカリ土類金属の水酸化物、及びアミノ酸、又はそれらの組合せからなる群から選択することができる。例えば、pHは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、又はそれらの任意の組合せを用いて調節することができる。本発明の他の態様では、インスリン分泌性ペプチド溶液のpHは、塩酸、リン酸及び硫酸から選択される非揮発性酸を用いて調節される。
一態様では、本発明は、製薬的に許容可能な担体及び/又は製薬的に許容可能な添加剤を有する、本発明の薬学的組成物で、このような処置を必要とする患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、及び高血糖症に起因する他の状態を処置するために提供可能な組成物に関する。
本発明の一態様では、場合によっては製薬的に許容可能な担体及び/又は製薬的に許容可能な添加剤と共に、治療的有効量の本発明の薬学的組成物を患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、及び高血糖症に起因する他の状態を処置する方法を提供する。
本発明の一態様では、1型糖尿病、2型糖尿病、及び高血糖症に起因する他の状態の処置に使用される、薬学的組成物を製造する方法を提供する。
本発明の組成物は、例えば皮下、経口、経鼻又は肺に投与することができる。
皮下投与用として、本発明の組成物は、公知の治療的に活性なインスリン分泌性ペプチド製剤と同じように処方される。さらに、皮下投与用として、本発明の組成物は、公知の治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドと同じように投与され、一般的に、医者はこの手順に通じている。
例えば、投与時間が短いと、ネブライザー溶液においては、より高い濃度の治療用インスリン分泌性ペプチドを使用することができる。定量吸入器等の装置は、高濃度のエアゾールを生成することができ、所望の量のインスリン分泌性ペプチドの送達を、より短い時間で作動させることができる。パウダー吸入器等の装置は、付与された充填量の薬剤が装置から排出されるまで、活性剤を送達させる。この種の吸入器において、付与されたパウダー量における、この発明の組成物の量は、一回の投与で送達される用量を決定する。
適切な物質には、炭水化物、例えば(a)単糖類、特にフルクトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボース等;二糖類、例えばラクトース、トレハロース、セロビオース等;シクロデキストリン類、例えば2-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン;及び多糖類、例えばラフィノース、マルトデキストリン類、デキストラン類等;(b)アミノ酸、例えばグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リジン、ヒスチジン、アルギニン等;(c)有機酸と塩基から調製される有機塩、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン等;(d)ペプチド及びタンパク質、例えばアスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン等;(e)アルジトール類、例えばマンニトール、キシリトール等が含まれる。担体の好ましい群には、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、グリシン、クエン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン、ヒト血清アルブミン、及びマンニトールが含まれる。
典型的には、担体がインスリン分泌性ペプチドと共に噴霧乾燥により形成される場合、インスリン分泌性ペプチドは5%〜95%、好ましくは20%〜80%の範囲の重量パーセントで、個々の粒子に存在しているであろう。粒子の残りは、主として担体物質(典型的には、重量で5%〜95%、通常は20%〜80%)であるが、上述した他の成分を含み得る、バッファー(類)を含有していてもよい。
有利には、スプレーにより送達される例えばインスリンの粒子は、約10μm未満、例えば約1μm〜約5μmの範囲の粒子径を有する。
非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン様シリンジにより、皮下、筋肉内又は静脈内注射で実施されてよい。また非経口投与は、注入ポンプにより実施することもできる。
a)少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒、例えばポリオール(例えば、プロピレングリコール及び/又はグリセロール)
b)一又は複数の親水性成分、例えばグリセロール及び/又はプロピレングリコール
b)一又は複数の脂質親和性成分、例えば油(例えば、モノ-ジグリセリド類及び/又はトリグリセリド類)
c)一又は複数の非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー及び/又はポリソルバート類
d)一又は複数の共界面活性剤、例えばエタノール
e)脱水された治療的に活性なインスリン分泌性ペプチド(例えばGLP1)
f)一又は複数の添加剤、例えば酸化防止剤及び/又は安定剤
溶液型のpMDIは、インスリン分泌性ペプチドに加えて、安定剤及び他の添加剤、例えば透過促進剤と共に処方されてよい。
肺沈着を回避するために、経口スプレー用エアゾールは、好ましくは10μm以上の大きさの液滴直径を有するべきである。
粘膜付着性の薬剤送達系は、非湿潤性タンパク質/ペプチド送達において、かなりの興味をもたれている。それらにより、粘膜組織における送達系の滞留時間が増加する。いくつかの生体付着性送達系が、例えば経口投与後のタンパク質及びペプチドの生物学的利用能を向上させることが報告されている。
これらの新規の組成物は、これらの製剤に必要とされる水性媒体が回避でき、その保存安定性の増加、並びに生物学的利用能の増大(ポリオールにより誘発)が達成されるといった、例えば従来の生体付着性ヒドロゲルと比較して利点を有する。
生体付着性組成物の一例は以下の通りである。
a)脱水された治療的に活性なインスリン分泌性ペプチド(例えばGLP1)
b)少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒、例えばポリオール(例えばプロピレングリコール及び/又はグリセロール)
c)生体付着性ポリマー(例えばポビドン及び/又はポロキサマー)
d)添加剤
好ましい実施態様では、半極性プロトン性有機溶媒、例えばポリオールをベースにした固体状の投与形態は、少なくとも一のポリオール、及び一又は複数の室温で固体状の賦形剤、例えばポロキサマー、PEG又はPEGステアラートを含有する。
好ましい実施態様では、投与形態は液体を含有するソフトゼラチンカプセルである。
1.a)脱水された治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドと、
b)少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒
の混合物を含有し、
該インスリン分泌性ペプチドが、水溶液中のインスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水され、該標的pHが、好ましくは約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物。
2.有機溶媒がポリオール類からなる群から選択される、実施態様1の薬学的組成物。
3.有機溶媒がジオール類及びトリオール類からなる群から選択される、実施態様2の薬学的組成物。
4.有機溶媒がプロピレングリコール及びグリセロールからなる群から選択される、実施態様3の薬学的組成物。
5.有機溶媒がプロピレングリコールである、実施態様4の薬学的組成物。
6.有機溶媒がグリセロールである、実施態様4の薬学的組成物。
8.インスリン分泌性ペプチドが凍結乾燥させる、実施態様1ないし6のいずれか一つの薬学的組成物。
10.インスリン分泌性ペプチドが、インスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも2pH単位であるpHで脱水される、実施態様1ないし9のいずれか一つの薬学的組成物。
11.インスリン分泌性ペプチドが、インスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも2.5pH単位以上であるpHで脱水される、実施態様1ないし10のいずれか一つの薬学的組成物。
13.脱水インスリン分泌性ペプチドの有機溶媒中の溶解度が少なくとも30mg/mlである、実施態様1ないし11のいずれか一つの薬学的組成物。
14.脱水インスリン分泌性ペプチドの有機溶媒中の溶解度が少なくとも40mg/mlである、実施態様1ないし11のいずれか一つの薬学的組成物。
15.脱水インスリン分泌性ペプチドの有機溶媒中の溶解度が少なくとも50mg/mlである、実施態様1ないし11のいずれか一つの薬学的組成物。
16.脱水インスリン分泌性ペプチドの有機溶媒中の溶解度が少なくとも60mg/mlである、実施態様1ないし11のいずれか一つの薬学的組成物。
18.標的pHが約9.0〜約10.5の範囲にある、実施態様1ないし16のいずれか一つの薬学的組成物。
19.標的pHが約7.0〜約8.5の範囲にある、実施態様1ないし16のいずれか一つの薬学的組成物。
21.有機溶媒が少なくとも30%w/wの量で存在している、実施態様1ないし19のいずれか一つの薬学的組成物。
22.有機溶媒が少なくとも40%w/wの量で存在している、実施態様1ないし19のいずれか一つの薬学的組成物。
23.有機溶媒が少なくとも50%w/wの量で存在している、実施態様1ないし19のいずれか一つの薬学的組成物。
24.有機溶媒が少なくとも80%w/wの量で存在している、実施態様1ないし19のいずれか一つの薬学的組成物。
26.5%w/w未満の水分を含有する、実施態様1ないし24のいずれか一つの薬学的組成物。
27.2%w/w未満の水分を含有する、実施態様1ないし24のいずれか一つの薬学的組成物。
29.組成物が、糖尿病又は高血糖症の肺処置用である、実施態様1ないし27のいずれか一つの薬学的組成物。
30.組成物が、糖尿病又は高血糖症の経口処置用である、実施態様1ないし27のいずれか一つの薬学的組成物。
32.インスリン分泌性ペプチドがDPP-IV保護されたペプチドである、実施態様1ないし31のいずれか一つの薬学的組成物。
33.インスリン分泌性ペプチドが、nが4〜38であるCH3(CH2)nCO-、及びmが4〜38であるHOOC(CH2)mCO-からなる群から選択される脂質親和性置換基を有している、実施態様1ないし32のいずれか一つの薬学的組成物。
34.前記インスリン分泌性ペプチドが、アシル化されたGLP-1、又はアシル化されたGLP-1アナログである、実施態様1ないし33のいずれか一つの薬学的組成物。
N-イプシロン26--(17-カルボキシヘプタデカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N-イプシロン26-(19-カルボキシノナデカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド、
N-イプシロン26-(4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(15-カルボキシペンタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)[Arg34]GLP-1-(7-37)、
N-イプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)ペプチド、
N-イプシロン37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、
N-イプシロン37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-カルボキシヘプタデカノイル)ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ]3-カルボキシプロピオニルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][デスアミノHis7, Glu22 Arg26, Arg34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン30{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[Aib8,Glu22,Arg26,Lys30]GLP-1-(7-37)、
N-イプシロン31{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル[Aib8, Glu22, Arg26,Lys31]GLP-1-(7-37)、
N-イプシロン31-(2-{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-カルボキシ-3-{[1-(19-カルボキシ-ノナデカノイル)ピペリジン-4-カルボニル]アミノ}プロピオニルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)[Aib8,Glu22,Arg26,Lys31,Arg34]GLP-1-(7-37)、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイル-アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイル-アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)、
N-イプシロン20-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Lys20,Glu22,Arg26,Glu30,Pro37]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-{12-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ドデカノイルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、
[Aib8,Glu22,Arg26,Glu30,Pro37]GLP-1-(7-37)Lys[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(4-カルボキシ-4-{4-[4-(16-1H-テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}ブチリルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]、
N-イプシロン37(ポリエチレングリコール2000)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、
N-イプシロン37(3-((2-(2-(2-(2-(2-ヘキサデシルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ))プロピオニル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-アミド、
N-イプシロン37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デスアミノHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37](GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デスアミノHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37](GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-オクタデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド、
N-イプシロン36-(2-(2-(2-((2-[2-(2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[Aib8,Glu22,Arg26,Glu30,Lys36]GLP-1-(7-37)Glu-アミド、
N-イプシロン37-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド、
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)、及び
N-イプシロン31-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Lys31]GLP-1-(7-37)、
からなる群から選択される、実施態様32の薬学的組成物。
37.前記インスリン分泌性ペプチドが、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Na-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である、実施態様32の薬学的組成物。
40.前記インスリン分泌性ペプチドが、アシル化されたエキセンディン-4、又はアシル化されたエキセンディン-4アナログである、実施態様1ないし32のいずれか一つの薬学的組成物。
41.前記インスリン分泌性ペプチドが、次の式:
の[N-イプシロン(17-カルボキシヘプタデカン酸)Lys20エキセンディン-4(1-39)-アミド、又は次の式:
のN-イプシロン32-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)[Lys32]エキセンディン
-4(1-39)アミド、
である、実施態様32の薬学的組成物。
44.組成物が肺使用に適している、実施態様1ないし42のいずれか一つの薬学的組成物。
45.組成物が鼻処置に適している、実施態様1ないし42のいずれか一つの薬学的組成物。
46.組成物が経口使用に適している、実施態様1ないし42のいずれか一つの薬学的組成物。
47.組成物が口腔使用に適している、実施態様1ないし42のいずれか一つの薬学的組成物。
49.実施態様1ないし47のいずれか一つの薬学的組成物を治療的有効量、患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者における、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームX、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、他の循環器疾患、中枢神経疾患、例えばアルツハイマー、脳卒中、炎症性腸疾患、胃腸障害、及び胃潰瘍を処置又は予防する方法。
50.実施態様1ないし47のいずれか一つの薬学的組成物を治療的有効量、患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者における2型糖尿病の病気進行を遅延化又は予防する方法。
52.2型糖尿病の病気進行を遅延化又は予防する医薬として使用される、実施態様1ないし47のいずれか一つの薬学的組成物。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解してはならない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される場合、ここに付加される請求項に列挙された主題事項の全ての修正点及び等価物を含む。
チオフラビンT(ThT)フィブリル化アッセイ:原理及び実施例
ペプチドの物理的安定性が低いと、サンプルにおいて、秩序だったより糸状の高分子構造として観察される、アミロイドのフィブリル形成に至る可能性があり、最終的にはゲル形成に帰する。このことは、伝統的には、サンプルの目視検査により測定される。しかしながら、その種類の測定は非常に主観的で、観察者に依存するものである。よって、小分子指示プローブの適用がより有利である。チオフラビンT(ThT)はこのようなプローブであり、フィブリルに結合した場合は、明確な蛍光的特徴を有する[Naikiら (1989)Anal. Biochem. 177,244-249; LeVine (1999)Methods. Enzymol. 309,274-284]。
フィブリル形成の時間経過は、以下の式を用いたS字形曲線により記述することができる[Nielsenら(2001)Biochemistry 40,6036-6046],cn.f 図6:
ここで、Fは時間tにおけるThT 蛍光である。定数t0は最大蛍光の50%に達するのに必要な時間である。フィブリル形成を記述する2つの重要なパラメータは、t0-2τにより算出されるラグタイムと、見かけ速度定数kapp=1/τである。
ペプチドの部分的に折り畳まれた中間体の形成は、フィブリル化の一般的な開始メカニズムとして示唆される。その中間体のほどんとが核とならずに鋳型を形成し、それにさらなる中間体が集まり、フィブリル化が進行する。ラグタイムは、核の臨界質量が累加する間隔に対応し、見かけ速度定数はフィブリル自体が形成される速度である。
サンプルを各アッセイの前に新たに調製した。チオフラビンTを、H2O中の保存溶液から、最終濃度1μMまで、サンプルに添加した。200μlのサンプルアリコートを96ウェルマイクロタイタープレート(Packard OptiPlateTM-96、白色ポリスチレン)に配した。通常、各サンプルの8つの複製(一つのテスト条件に相当)を、ウェルの一つのカラムに配した。プレートをスコッチ・パッド(Scotch Pad)(Qiagen)で密封した。
付与された温度でのインキュベート、振揺、及びThT蛍光発光の測定を、フルオロスキャン・アセントFL蛍光プレートリーダー(Thermo Labsystems)において実施した。温度を37℃に調節した。軌道振揺を、全ての提供されたデータにおいて、1mmの振幅を有する960rpmに調節した。444nmのフィルターを通した励起を使用して、蛍光測定を実施し、発光測定を485nmのフィルターを通して実施した。
各操作を、10分間、アッセイ温度でプレートをインキュベートすることにより開始した。典型的には45時間、20分毎にプレートを測定した。各測定の間、プレートを振揺し、記載したようにして加熱した。
サンプル調製及び蛍光測定
非水性のプロピレングリコールにインスリンアスパルトを含有せしめたサンプルを、5及び40℃で1ヶ月保存した。脱塩水を使用し、測定前に1mg/mlの予期濃度(フィブリル化した天然タンパク質を含有)に、サンプルを希釈した。パーキン・エルマー・モデル(Perkin-Elmer model)LS 50 B発光分光計を使用し、0.3cmの励起光路を有する半ミクロ的石英キュベット(Hellma Germany)において、蛍光測定を実施した。450nmで励起し、5nmのスリット幅を有する、470〜560nmの発光スペクトルを、196μlの希釈したサンプルに4μlのThT 1mM保存溶液を添加した直後に記録した。反応混合物におけるThTの濃度は20μMol/lであった。結果は、I 482nm/[タンパク質濃度(mg/ml)xキュベット路程(cm)]として報告され、すなわち、結果を、1mg/mlのタンパク質濃度、及び1cmのキュベット路長に対して標準化した。
Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Na-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)のpMDI溶液型製剤
組成は以下の通りである:
ml当たり3.5mgのArg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Na-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)と1,2プロパンジオール(プロピレングリコール) 19%
エタノール96% 30%
HFA134a 50%
水 1%
pI5.6、及び標的pH8.7を有するArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Na-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)を、極性の共溶媒(プロピレングリコール、エタノール及び水)に溶解させ、14mlのガラス製キャニスターに充填した。キャニスターをスプレーバルブ(Valois, Le Vaudreuil, France)で閉じ、HFA噴霧剤を、パマソール(Pamasol)2005/10充填機を用いて、キャニスターに充填した。
不溶性の無機塩の微量存在しているかもしれないため、製剤は僅かに曇っていた。
粒度分布を、ウィンドックス(Windox)4ソフトウェアを具備するレーザー回折分析(Sympatec GmbH, Germany)により評価した。
プロピレングリコール又はグリセロールにおける、周囲温度でのインスリン分泌性ペプチドの溶解度
pI4.2、及び標的pH7.4を有する、N-イプシロン20-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[Leu14,Lys20,Gln28]-エキセンディン-4を増加した量、ぞれぞれ0.5mlのプロピレングリコール及びグリセロールに添加した。溶媒を穏やかに攪拌し、化合物の各添加の透明度を調査した。溶解限界には、0.5mlのプロピレングリコールに211mgの化合物、及びグリセロールに98mgの化合物を添加した後でも到達しなかったが、溶液は非常に粘度のあるものであった。
インスリン分泌性ペプチドを用いた、非水性溶液型の加圧された定量吸入器の調製
pI4.2、及び標的pH7.4を有する、N-イプシロン20-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[Leu14,Lys20,Gln28]-エキセンディン-4を、溶媒(表2に列挙したような、エタノールとプロパノールの混合物)に溶解させ、エアゾール用ガラス製キャニスターにピペットで入れ、標準的なバルブ(Valois DF10-50)でクリンプし、対応する部分の液状噴霧剤で加圧した。クリンプと充填は、パマソール2005/10充填システムを用いて実施した。バイアルを透明度について調査した。
粒子スプレーサイズ分析について、製剤F6を新たに調製し、種々のアクチュエーターオリフィス直径を使用し、エアゾール液滴直径のためにスプレーした。
約12cmの距離で、レーザービームの前にMDIを配した。エアゾールの光学濃度が>0.1になった時に、測定を実施した。R3レンズ(0.5μm〜175μmの範囲を測定)を使用した。粒度分布測定の生データを、フラウンホーファ理論に従い、シンパテック・ウィンドックス(Sympatec Windox)5ソフトウェアにより評価した。
12.5%のプロピレングリコールと17.5%のエタノールを有する製剤F6は、約25μmの平均粒径、及び約40μmのd90%を示した。より小さなアクチュエーターオリフィス径を使用すると、体積平均径がより低下する傾向にあることがわかった。ブデソニド(Budesonide)(Budes N(登録商標), Sandoz)のHFA溶液製剤と、サイズ分布を比較すると、8μmの平均径及び約15μmのd90%で送達されることが見出された。
Claims (10)
- a)脱水された治療的に活性なインスリン分泌性ペプチドと、
b)少なくとも一の半極性プロトン性有機溶媒
の混合物を含有し、
該インスリン分泌性ペプチドが、水溶液中のインスリン分泌性ペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されている非水性薬学的組成物。 - 有機溶媒がプロピレングリコール及びグリセロールからなる群から選択される請求項1に記載の薬学的組成物。
- 脱水インスリン分泌性ペプチドの有機溶媒中の溶解度が少なくとも20mg/mlである請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある請求項1から3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 有機溶媒が少なくとも20%w/wの量で存在している請求項1から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 10%w/w未満の水分を含有する請求項1から5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 組成物が、肺処置、経口処置、鼻処置又は口腔処置に対して適合化されている請求項1から6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- インスリン分泌性ペプチドが、GLP-1、GLP-2、エキセンディン-3、エキセンディン-4、及びそのアナログ及び誘導体からなる群から選択される請求項1から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- インスリン分泌性ペプチドがDPP-IV保護ペプチドである請求項1から8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、肥満症、高血圧、シンドロームX、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、他の循環器疾患、アルツハイマー等の中枢神経疾患、脳卒中、炎症性腸疾患、胃腸障害、及び胃潰瘍の処置又は予防のための医薬としての使用のための請求項1から9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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ES2618073T3 (es) * | 2008-03-14 | 2017-06-20 | Novo Nordisk A/S | Análogos de insulina estabilizados frente a proteasas |
DK2910570T3 (en) | 2008-03-18 | 2017-01-30 | Novo Nordisk As | Protease-stabilized acylated insulin analogues. |
CN102481343A (zh) * | 2009-09-16 | 2012-05-30 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 稳定的含胰岛素的非水液体药物组合物 |
US9445992B2 (en) | 2009-11-25 | 2016-09-20 | Arisgen Sa | Mucosal delivery compositions comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
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WO2011094632A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | The Uab Research Foundation | Method for administration of insulin and pharmaceutical composition thereof |
CN103221033A (zh) * | 2010-08-23 | 2013-07-24 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 | 用于活性剂的胃部递送的组合物 |
EP2526971A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | ArisGen SA | Mucosal delivery of drugs |
CN104364260B (zh) | 2012-04-11 | 2017-02-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 胰岛素制剂 |
US8853189B2 (en) | 2012-05-31 | 2014-10-07 | Prima Innovations, Llc | Antispasmodic 1,2-Diols and 1,2,3-triols |
WO2014124096A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
CA2926701A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel derivative of an insulin analogue |
EP2946788A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-25 | Immundiagnostik AG | Method and composition for treating heart failure with preserved ejection fraction |
JP2017522282A (ja) * | 2014-06-10 | 2017-08-10 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | 非標準的インスリンおよびそれらの使用 |
US10806770B2 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-20 | Monash University | Powder formulation |
HUE055231T2 (hu) | 2016-12-16 | 2021-11-29 | Novo Nordisk As | Inzulint tartalmazó gyógyászati készítmények |
US20200155648A1 (en) * | 2017-06-28 | 2020-05-21 | Children's Medical Center Corporation | Promoting lung growth |
CN114432424B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-27 | 南通联亚药业股份有限公司 | 一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3003A (en) * | 1843-03-17 | Improvement in the method of propelling vessels by means of continuous streams of water | ||
WO2004105790A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4468A (en) | 1846-04-25 | Improvement in casting spoons | ||
US221A (en) | 1837-06-03 | Steam-boii | ||
US6074A (en) | 1849-01-30 | Machine fob making suspender-buckles | ||
US2832685A (en) * | 1952-05-24 | 1958-04-29 | Crest Foods Co Inc | Solubilization of milk proteins |
US3528960A (en) * | 1968-10-07 | 1970-09-15 | Lilly Co Eli | N-carboxyaroyl insulins |
US3950517A (en) * | 1970-05-08 | 1976-04-13 | National Research Development Corporation | Insulin derivatives |
US3869437A (en) * | 1970-05-08 | 1975-03-04 | Nat Res Dev | Mono-, di, and N{HD A1{B , N{HU B1{B , N{HU B29{B -tri-acylated insulin |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4033941A (en) * | 1975-12-17 | 1977-07-05 | Eli Lilly And Company | Process for purifying glucagon |
JPS6030650B2 (ja) * | 1979-10-26 | 1985-07-17 | 日本油脂株式会社 | 座薬基剤組成物 |
US4468221A (en) | 1981-04-10 | 1984-08-28 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US4719655A (en) * | 1986-01-21 | 1988-01-19 | Dean S Brooks | Invalid transfer device |
US4849227A (en) * | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
DE3844211A1 (de) * | 1988-12-29 | 1990-07-05 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
IL93282A (en) | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
CA2027930C (en) * | 1989-10-19 | 1998-06-30 | Tsuyoshi Miyazaki | Polymer complexes of a sugar response type |
US5179189A (en) * | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
AU5171293A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
JP3698721B2 (ja) * | 1993-02-23 | 2005-09-21 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化 |
US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
ATE176482T1 (de) | 1993-06-21 | 1999-02-15 | Novo Nordisk As | Asp-b28-insulinkristalle |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6011007A (en) | 1993-09-17 | 2000-01-04 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
PT792290E (pt) | 1993-09-17 | 2002-01-30 | Novo Nordisk As | Insulina acilada |
US6869930B1 (en) * | 1993-09-17 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
US5504188A (en) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
US6500645B1 (en) * | 1994-06-17 | 2002-12-31 | Novo Nordisk A/S | N-terminally extended proteins expressed in yeast |
US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US6251856B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
US20030104981A1 (en) * | 1995-11-03 | 2003-06-05 | Jelena Mandic | Human insulin analogues |
ZA9610374B (en) | 1995-12-11 | 1997-06-23 | Elan Med Tech | Cartridge-based drug delivery device |
US6451970B1 (en) * | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
US5981489A (en) * | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
ATE264871T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung |
US5898067A (en) * | 1997-02-07 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of proteins |
US5957895A (en) | 1998-02-20 | 1999-09-28 | Becton Dickinson And Company | Low-profile automatic injection device with self-emptying reservoir |
TW570805B (en) * | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
US7030083B2 (en) * | 1998-09-09 | 2006-04-18 | University Of Washington | Treatment of eclampsia and preeclampsia |
US6660715B2 (en) * | 1998-11-19 | 2003-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery |
US7425541B2 (en) * | 1998-12-11 | 2008-09-16 | Medarex, Inc. | Enzyme-cleavable prodrug compounds |
AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
CN1141974C (zh) * | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
CN1160122C (zh) * | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
EP1423136A4 (en) * | 2001-08-10 | 2007-07-25 | Epix Pharm Inc | POLYPEPTIDE CONJUGATES HAVING INCREASED CIRCULATION HALF-VIES |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US6770625B2 (en) * | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
EP1456371A1 (en) * | 2001-12-05 | 2004-09-15 | Dow Global Technologies Inc. | Method for immobilizing a biologic in a polyurethane-hydrogel composition, a composition prepared from the method, and biomedical applications |
UA46669C2 (uk) * | 2001-12-29 | 2005-12-15 | Товариство З Обмеженою Відповідальністю "Мако" | Спосіб приготування готової лікарської форми інсуліну пролонгованої дії |
GB2386601B (en) | 2002-03-18 | 2005-12-21 | Bespak Plc | Seal material for a dispensing apparatus |
AU2003236521A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
US7563807B2 (en) * | 2002-09-17 | 2009-07-21 | Merck & Co. Inc. | Removal of aldehyde impurity by reactive polystyrene resini |
EP2107069B1 (en) * | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
KR101243648B1 (ko) * | 2003-11-20 | 2013-03-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제 |
WO2005054291A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Novo Nordisk A/S | Single-chain insulin |
US7371381B2 (en) * | 2003-12-12 | 2008-05-13 | Amgen Inc. | Anti-galanin antibodies and uses thereof |
CN101084016A (zh) * | 2004-04-15 | 2007-12-05 | 克艾思马有限公司 | 能够容易穿透生物学障碍的组合物 |
AU2005247369A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Mdrna, Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
US7605123B2 (en) * | 2004-07-19 | 2009-10-20 | Biocon Ltd. | Fatty acid formulations for oral delivery of proteins and peptides, and uses thereof |
US20100298213A1 (en) | 2004-08-20 | 2010-11-25 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutically Active Insulin Receptor-Modulating Molecules |
CA2602249C (en) * | 2005-04-08 | 2012-07-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide and protein formulations with improved stability |
CN101212947A (zh) * | 2005-06-30 | 2008-07-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 环境检测器 |
JP2009512709A (ja) * | 2005-10-20 | 2009-03-26 | エムディーアールエヌエー,インコーポレイテッド | 速効型インスリンの経鼻投与 |
KR101729986B1 (ko) | 2006-09-22 | 2017-04-25 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 프로테아제 내성 인슐린 유사체 |
JP5628026B2 (ja) * | 2007-06-01 | 2014-11-19 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 安定した非水性薬学的組成物 |
US20090087484A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
WO2010060667A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions suitable for oral administration of derivatized insulin peptides |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3003A (en) * | 1843-03-17 | Improvement in the method of propelling vessels by means of continuous streams of water | ||
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CN101677944A (zh) | 2010-03-24 |
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