JP2010529956A - 安定した非水性薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、ポリペプチドの非水溶液は、洗浄剤及び無極性の疎水性溶媒、例えば油を添加することにより、経口投与用のマイクロエマルジョンにプロセシング可能である。マイクロエマルジョンは、タンパク質分解からタンパク質を保護し、消化管からのポリペプチドの全身的吸収を高める。さらに、ポリペプチドの加水分解は、水分活性が低いために、非水性製剤においては最小化されることが予測される。
ペプチドの液状非経口製剤の保存期間は、少なくとも1年、好ましくはそれ以上でなくてはならない。製品が輸送され、周囲温度で毎日振揺されうる使用中の期間は、好ましくは数週間であるべきである。
よって、安定性が改善された、治療用ペプチドの非水性薬学的組成物が必要とされている。
本発明の一態様では、脱水ポリペプチドと、少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒を含有し、該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されており、標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物が提供される。
a)脱水され、治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、
を含有し、該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されており、該標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物が提供される。
a)脱水され、治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、
を含有し、該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されており、該標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にあり、但し、ポリペプチドが、インスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログもしくは誘導体、又はエキセンディン又はそのアナログもしくは誘導体ではない、非水性薬学的組成物が提供される。
a)10-100のアミノ酸を含有する、脱水された治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、
の混合物を含有し、該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されている非水性薬学的組成物が提供される。好ましい実施態様では、標的pHは約6.0〜約9.0の範囲にある。
a)10-100のアミノ酸を含有する、脱水された治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、
の混合物を含有し、該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されている非水性薬学的組成物が提供される。好ましい実施態様では、標的pHは約6.0〜約9.0の範囲にあり、但し、ポリペプチドは、インスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログもしくは誘導体、又はエキセンディン又はそのアナログもしくは誘導体ではない。
「揮発性酸」とは、室温で65Pa以上の蒸気圧を有する酸、又は室温で65Pa以上の蒸気圧を有する酸を含む水性共沸混合物等、加熱及び/又は減圧時に、ある程度蒸発するであろう酸を意味する。揮発性酸の例は、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、及び酪酸である。
ここに記載する「非揮発性酸」とは、室温で65Pa以下の蒸気圧を有する酸等、加熱時に蒸発しない又は一部のみが蒸発する酸を意味する。非揮発性酸の例は、塩酸、リン酸及び硫酸である。
ここで使用される場合「等電点」なる用語は、ペプチド等の高分子の全体的な正味荷電が0であるpH値を意味する。ペプチドにはいくつかの荷電群が存在してよく、等電点においては、これら全ての荷電の合計が0になる。等電点を超えたpHでは、ペプチドの全体的な正味荷電は負であるのに対し、等電点以下のpH値では、ペプチドの全体的な正味荷電は正となるであろう。
pH勾配は、非対流培地、例えばポリアクリルアミドゲルにおいて確立される。タンパク質がシステムに導入されると、適用される電場の影響下、ゲルを通過して移動する。正に荷電したタンパク質は陰極に移動するであろう。最終的に、移動したタンパク質は、正味電荷が0であり、焦点が合ったと言われるpH勾配の所定の点に到達する。これがタンパク質の等電点(pI)である。ついで、タンパク質はゲルに固定され、染色される。ついで、公知のpI値を有するマーカー分子に対して、ゲル上のタンパク質の位置を比較することにより、タンパク質のpIを決定することができる。
本発明の一態様では、ポリペプチドは噴霧乾燥される。本発明のさらなる態様では、ポリペプチドは凍結乾燥される。
表1.選択された半極性プロトン性有機溶媒及び参照としての水の誘電率(静的誘電率)(Handbook of Chemistry and Physics, CMC Press, 誘電率は静電場又は緩和が生じない比較的低周波数で測定)
本発明の一態様では、溶媒は、ポリオール類からなる群から選択される。ここで使用される場合「ポリオール」なる用語は、複数のヒドロキシル基を有する化学化合物を意味する。
本発明のさらなる態様では、溶媒は、ジオール類及びトリオール類からなる群から選択される。ここで使用される場合「ジオール」なる用語は、2つのヒドロキシル基を有する化学化合物を意味する。ここで使用される場合「トリオール」なる用語は、3つのヒドロキシル基を有する化学化合物を意味する。
立体構造安定性は、例えばHudson及びAndersen, Peptide Science, vol 76 (4), pp. 298-308 (2004)に記載されているようなNMR、及び円偏光二色性により評価することができる。
本発明のさらなる態様では、ここで使用される場合「治療的に活性なポリペプチド」又は「治療用ポリペプチド」なる用語は、治療用途用に開発されている、又は治療用途用に開発されたポリペプチドを意味する。
それぞれの目的に対する有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに被験者の体重及び一般的状態に依存するであろう。適切な用量を決定するには、全て熟練した医師又は獣医の通常の技量の範囲内である、値のマトリックスを構築し、マトリックスにおける種々の点を試験することにより、常套的な実験を使用して達成することができることが理解されるであろう。
ここで使用される場合「製薬的に許容可能な」なる用語は、通常の製薬適用に適している、すなわち患者に重大な有害事象を生じせしめないことを意味する。
ここで使用される「保存料」なる用語は、微生物の活性(増殖及び代謝)を防止又は遅延化させるために薬学的組成物に添加される化学的化合物を意味する。薬学的に許容可能な保存料の例は、フェノール、m-クレゾール、及びフェノールとm-クレゾールの混合物である。
ここで使用される「安定剤」なる用語は、ペプチドを安定させるために、すなわちこのような組成物の保存期間及び/又は使用中期間を増加させるために、ペプチド含有薬学的組成物に添加される化学物質を意味する。薬学的製剤に使用される安定剤の例は、L-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、グリシルグリシン、エチレンジアミン、シトラート、EDTA、亜鉛、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、及び界面活性剤及び酸化防止剤、例えばα-トコフェロール及びl-アスコルビン酸である。
ここで使用される「疾患の予防」なる用語は、疾患の臨床的発症の前に、疾患が発症する危険性を個々に管理及び世話することと定義される。予防の目的は、疾患、病状又は疾病の発症に抗することであり、兆候又は合併症発症を予防又は遅延化するため、関連する疾患、病状又は疾病の発症を予防又は遅延化するための、活性化合物の投与を含む。
ペプチド又は化合物に言及してここで使用される「インスリン分泌性」なる用語は、血糖値の上昇に応じて、インスリンの分泌を刺激する能力を意味する。インスリン分泌性ペプチド及び化合物は、GLP-1レセプターのアゴニストである。化合物のインスリン分泌性は当該分野で公知のインビトロ又はインビボアッセイにより測定されうる。
ここで使用される「インスリンペプチド」とは、CysA7とCysB7との間、及びCysA20とCysB19との間にジスルフィド架橋、及びCysA6とCysA11との間に内部ジスルフィド架橋を有するヒトインスリン、ブタインスリン又はウシインスリン、又はそのインスリンアナログ又は誘導体を意味する。
一態様では、本発明のインシュリンアナログは、親インスリンに対して8未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。一態様では、インシュリンアナログは、親インスリンに対して7未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。一態様では、インシュリンアナログは、親インスリンに対して6未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。他の態様では、インシュリンアナログは、親インスリンに対して5未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。他の態様では、インシュリンアナログは、親インスリンに対して4未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。他の態様では、インシュリンアナログは、親インスリンに対して3未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。他の態様では、インシュリンアナログは、親インスリンに対して2未満の修飾(置換、欠失、付加)を有する。
一態様では、インスリンアナログは速効性が得られるような、すなわち、インスリンアナログの作用開始が、投与後4時間、又は3時間、2時間、1時間又は0.5時間内であるようなものである。他の態様では、インスリンアナログは持続性が得られるような、すなわちインスリンアナログの作用が、投与後4時間、又は6時間、8時間、12時間、18時間又は24時間以上継続するようなものである。
他の態様では、本発明のインシュリンアナログは、des(B28-B30)ヒトインスリン、des(B27)ヒトインスリン、又はdes(B30)ヒトインスリンである。さらなる他の態様では、本発明のインシュリンアナログは、B3位にあるアミノ酸残基がLysであり、B29位にあるアミノ酸残基がGlu又はAspであるインスリンアナログである。
一態様では、本発明のインシュリンアナログはタンパク質分解的に安定したインスリンアナログである。
・A8位のアミノ酸がHisであり、及び/又はA12位のアミノ酸がGlu又はAspであり、及び/又はA13位のアミノ酸がHis、Asn、Glu又はAspであり、及び/又はA14位のアミノ酸がAsn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly又はHisであり、及び/又はA15位のアミノ酸がGlu又はAspであり;さらに
・B1位のアミノ酸がGluであり、及び/又はB16位のアミノ酸がGlu又はHisであり、及び/又はB25位のアミノ酸がHisであり、及び/又はB26位のアミノ酸がHis、Gly、Asp又はThrであり、及び/又はB27位のアミノ酸がHis、Glu、Lys、Gly又はArgであり、及び/又はB28位のアミノ酸がHis、Gly又はAspであり;
場合によっては一又は複数の付加的な変異をさらに有するインスリンアナログ;又はA14位のアミノ酸がLys、Glu、Arg、Asp、Pro及びHisからなる群から選択され;インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも2の変異を有しており、2又はそれ以上の変異がB27、B28、B29及びB30位にあるアミノ酸の欠失、又はB30位にあるアミノ酸の欠失と、B25位はHis、B26位はGly又はGlu、B27位はGly又はLys、B28位はAsp、His、Gly、Lys又はGluへのアミノ酸置換から選択されるアミノ酸置換との組合せの形態であるインスリンアナログである。
「desB30インスリン」、「desB30ヒトインスリン」とは、B30アミノ酸残基を欠くインスリン、又はそのアナログを意味する。
本発明の一態様では、治療的に活性なポリペプチドはインスリンペプチドである。
本発明の一態様では、インスリンペプチドは、ヒトインスリン、ヒトインスリンのアナログ、ヒトインスリンの誘導体、又はヒトインスリンアナログの誘導体である。
本発明の一態様では、インスリンペプチドはヒトインスリンである。
本発明の他の態様では、インスリン誘導体はB29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
A21G
A21G、B28K、B29P
A21G、B28D
A21G、B28E
A21G、B3K、B29E
A21G、desB27
A21G、B9E
A21G、B9D
A21G、B10E
の一つを有するヒトインスリンのアナログから選択されてよい。
本発明の他の態様では、インスリンアナログはdes(B30)ヒトインスリンである。
本発明の他の態様では、インスリンアナログは、B28位がAspであるヒトインスリンのアナログである。
本発明の他の態様では、インスリンアナログは、B3位がLysであり、B29位がGlu又はAspであるアナログである。
本発明の一態様では、治療的に活性なポリペプチドは、100kDa未満、50kDa未満、又は10kDa未満の分子量を有し、但し、ポリペプチドはインスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログ又は誘導体、又はエキセンディン又はそのアナログ又は誘導体ではない。
一実施態様では、溶液を30000gで20分、遠心分離にかけ、上清中のポリペプチド濃度をRP-HPLCにより測定してもよい。この濃度が、組成物を作製するのに通常使用されるポリペプチド濃度に対する実験誤差の範囲内で等しいならば、ポリペプチドは本発明の組成物に十分に溶解している。
他の実施態様では、本発明の組成物におけるポリペプチドの溶解度は、組成物が収容され天然イル容器を目視することによい、簡単に測定することができる。溶液が目で見て透明であり、何の粒状物質も懸濁、又は容器の側面/底に沈殿していないならば、ポリペプチドは溶解している。
本発明の一態様では、製薬用製剤は0.1%w/w〜50%w/wの濃度で、治療的に活性なポリペプチドを含有する。
それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに被験者の体重及び一般的状態に依存するであろう。
ここで使用される場合「約」なる用語は、記載された数値にほぼ近接している、例えばプラス又はマイナス10%であることを意味している。
a)場合によっては賦形剤を含有する治療的に活性なポリペプチドの水溶液を提供し、
b)pH値を、ポリペプチドのpIより、1単位、好ましくは2単位、より好ましくは2.5pH単位以上、上又は下の標的pH値に調節し、
c)従来からの乾燥技術、例えば凍結-及び噴霧乾燥により、ポリペプチドから水分を除去(脱水)し、
d)例えば攪拌、回転又は他の混合方法により、半極性かつプロトン性の非水性媒体に、ポリペプチドを混合及び溶解させ、
e)場合によっては、ポリペプチドの非水性溶液を濾過又は遠心分離し、溶解していない無機塩を除去し、
f)場合によっては、例えば固体状乾燥剤の添加又は真空乾燥により、残留していた水分を除去し、
g)場合によっては、溶液用には、加圧された定量吸入器に、賦形剤、例えばヒドロフルオロアルカン噴霧剤及び共溶媒を添加、又は経口投与形態用には、洗浄剤、ポリマー、脂質及び共溶媒を添加する;
ことによる、製薬用溶液を調製する方法をさらに提供する。
a)場合によっては賦形剤を含有する治療的に活性なポリペプチドの水溶液を提供し、
b)pH値を、ポリペプチドのpIより、1単位、好ましくは2単位、より好ましくは2.5pH単位以上、上又は下の標的pH値に調節し、
c)従来からの乾燥技術、例えば凍結-及び噴霧乾燥により、ポリペプチドから水分を除去(脱水)し、
d)例えば攪拌、回転又は他の混合方法により、半極性かつプロトン性の非水性媒体に、ポリペプチドを混合及び溶解させ、
e)場合によっては、ポリペプチドの非水性溶液を濾過又は遠心分離し、溶解していない無機塩を除去し、
f)場合によっては、例えば固体状乾燥剤の添加又は真空乾燥により、残留していた水分を除去し、
g)場合によっては、溶液用には、加圧された定量吸入器に、賦形剤、例えばヒドロフルオロアルカン噴霧剤及び共溶媒を添加、又は経口投与形態用には、洗浄剤、ポリマー、脂質及び共溶媒を添加する;
ことによる、製薬用溶液を調製する方法で、但し、ポリペプチドが、インスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログもしくは誘導体、又はエキセンディン又はそのアナログもしくは誘導体ではない方法をさらに提供する。
a)場合によっては安定剤、例えば亜鉛及びグリシルグリシンを含有する、治療的に活性なポリペプチドの水溶液を提供し、
b)例えば、非揮発性塩基又は酸、特に塩酸又は水酸化ナトリウムを溶液に添加することにより、ポリペプチドのpIより、1単位、好ましくは2単位、より好ましくは2.5pH単位以上、上又は下のpH値に調節し、
c)従来からの乾燥技術、例えば凍結-及び噴霧乾燥により、ポリペプチドから水分を除去(脱水)し、
d)例えば攪拌、回転又は他の混合方法により、半極性かつプロトン性の非水性媒体に、ポリペプチドを混合及び溶解させ、
e)場合によっては、ポリペプチドの非水性溶液を濾過又は遠心分離し、溶解していない無機塩を除去し、
f)場合によっては、例えば固体状乾燥剤の添加又は真空乾燥により、残留していた水分を除去し、
g)場合によっては、溶液用には、加圧された定量吸入器に、賦形剤、例えばヒドロフルオロアルカン噴霧剤及び共溶媒を添加、又は経口投与形態用には、洗浄剤、ポリマー、脂質及び共溶媒を添加する;
ことによる、薬学的組成物を調製する方法をさらに提供する。
a)場合によっては安定剤、例えば亜鉛及びグリシルグリシンを含有する、治療的に活性なポリペプチドの水溶液を提供し、
b)例えば、非揮発性塩基又は酸、特に塩酸又は水酸化ナトリウムを溶液に添加することにより、ポリペプチドのpIより、1単位、好ましくは2単位、より好ましくは2.5pH単位以上、上又は下のpH値に調節し、
c)従来からの乾燥技術、例えば凍結-及び噴霧乾燥により、ポリペプチドから水分を除去(脱水)し、
d)例えば攪拌、回転又は他の混合方法により、半極性かつプロトン性の非水性媒体に、ポリペプチドを混合及び溶解させ、
e)場合によっては、ポリペプチドの非水性溶液を濾過又は遠心分離し、溶解していない無機塩を除去し、
f)場合によっては、例えば固体状乾燥剤の添加又は真空乾燥により、残留していた水分を除去し、
g)場合によっては、溶液用には、加圧された定量吸入器に、賦形剤、例えばヒドロフルオロアルカン噴霧剤及び共溶媒を添加、又は経口投与形態用には、洗浄剤、ポリマー、脂質及び共溶媒を添加する;
ことによる、薬学的組成物を調製する方法で、但し、ポリペプチドが、インスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログもしくは誘導体、又はエキセンディン又はそのアナログもしくは誘導体ではない方法をさらに提供する。
一態様では、本発明は、製薬的に許容可能な担体及び/又は製薬的に許容可能な添加剤を有する、本発明の薬学的組成物で、このような処置を必要とする患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、及び高血糖症に起因する他の状態を処置するために提供可能な組成物に関する。
本発明の一態様では、場合によっては製薬的に許容可能な担体及び/又は製薬的に許容可能な添加剤と共に、治療的有効量の本発明の薬学的組成物を患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者において、1型糖尿病、2型糖尿病、及び高血糖症に起因する他の状態を処置する方法を提供する。
本発明の一態様では、1型糖尿病、2型糖尿病、及び高血糖症に起因する他の状態の処置に使用される、薬学的組成物を製造する方法を提供する。
本発明の組成物は、例えば皮下、経口、経鼻又は肺に投与することができる。
皮下投与用として、本発明の組成物は、公知の治療的に活性なポリペプチド製剤と同じように処方される。さらに、皮下投与用として、本発明の組成物は、公知の治療的に活性なポリペプチドと同じように投与され、一般的に、医者はこの手順に通じている。
例えば、投与時間が短いと、ネブライザー溶液においては、より高い濃度の治療用ポリペプチドを使用することができる。定量吸入器等の装置は、高濃度のエアゾールを生成することができ、所望の量のポリペプチドの送達を、より短い時間で作動させることができる。パウダー吸入器等の装置は、付与された充填量の薬剤が装置から排出されるまで、活性剤を送達させる。この種の吸入器において、付与されたパウダー量における、この発明の組成物の量は、一回の投与で送達される用量を決定する。
適切な物質には、炭水化物、例えば(a)単糖類、特にフルクトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボース等;二糖類、例えばラクトース、トレハロース、セロビオース等;シクロデキストリン類、例えば2-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン;及び多糖類、例えばラフィノース、マルトデキストリン類、デキストラン類等;(b)アミノ酸、例えばグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リジン、ヒスチジン、アルギニン等;(c)有機酸と塩基から調製される有機塩、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン等;(d)ペプチド及びタンパク質、例えばアスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン等;(e)アルジトール類、例えばマンニトール、キシリトール等が含まれる。担体の好ましい群には、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、グリシン、クエン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン、ヒト血清アルブミン、及びマンニトールが含まれる。
典型的には、担体がポリペプチドと共に噴霧乾燥により形成される場合、ポリペプチドは5%〜95%、好ましくは20%〜80%の範囲の重量パーセントで、個々の粒子に存在しているであろう。粒子の残りは、主として担体物質(典型的には、重量で5%〜95%、通常は20%〜80%)であるが、上述した他の成分を含み得る、バッファー(類)を含有していてもよい。
有利には、スプレーにより送達される例えばインスリンの粒子は、約10μm未満、例えば約1μm〜約5μmの範囲の粒子径を有する。
a)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、例えばポリオール(例えば、プロピレングリコール及び/又はグリセロール)
b)一又は複数の親水性成分、例えばグリセロール及び/又はプロピレングリコール
b)一又は複数の脂質親和性成分、例えば油(例えば、モノ-ジグリセリド類及び/又はトリグリセリド類)
c)一又は複数の非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー及び/又はポリソルバート類
d)一又は複数の共界面活性剤、例えばエタノール
e)脱水された治療的に活性なポリペプチド(例えばインスリン)
f)一又は複数の添加剤、例えば酸化防止剤及び/又は安定剤
溶液型のpMDIは、治療的に活性なポリペプチドに加えて、安定剤及び他の添加剤、例えば透過促進剤と共に処方されてよい。
肺沈着を回避するために、経口スプレー用エアゾールは、好ましくは10μm以上の大きさの液滴直径を有するべきである。
粘膜付着性の薬剤送達系は、非湿潤性タンパク質/ペプチド送達において、かなりの興味をもたれている。それらにより、粘膜組織における送達系の滞留時間が増加する。いくつかの生体付着性送達系が、例えば経口投与後のタンパク質及びペプチドの生物学的利用能を向上させることが報告されている。
これらの新規の組成物は、これらの製剤に必要とされる水性媒体が回避でき、その保存安定性の増加、並びに生物学的利用能の増大(ポリオールにより誘発)が達成されるといった、例えば従来の生体付着性ヒドロゲルと比較して利点を有する。
生体付着性組成物の一例は以下の通りである。
a)脱水された治療的に活性なポリペプチド(例えばインスリン)
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、例えばポリオール(例えばプロピレングリコール及び/又はグリセロール)
c)生体付着性ポリマー(例えばポビドン及び/又はポロキサマー)
d)添加剤
好ましい実施態様では、半有機極性プロトン溶媒、例えばポリオールをベースにした固体状の投与形態は、少なくとも一のポリオール、及び一又は複数の室温で固体状の賦形剤、例えばポロキサマー、PEG又はPEGステアラートを含有する。
好ましい実施態様では、投与形態は液体を含有するソフトゼラチンカプセルである。
1.a)好ましくは10-100のアミノ酸を含有する、脱水された治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒
の混合物を含有し、
該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水され、該標的pHが、好ましくは約6.0〜約9.0の範囲にある非水性薬学的組成物。
2.a)好ましくは10-100のアミノ酸を含有する、脱水された治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒、
の混合物を含有し、
該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水され、該標的pHが、好ましくは約6.0〜約9.0の範囲にあり、
但し、該ポリペプチドが、インスリン分泌性ペプチド、GLP-1(7-37)又はそのアナログもしくは誘導体、又はエキセンディン又はそのアナログもしくは誘導体ではない、非水性薬学的組成物。
4.有機溶媒がジオール類及びトリオール類からなる群から選択される、実施態様3の薬学的組成物。
5.有機溶媒がプロピレングリコール及びグリセロールからなる群から選択される、実施態様4の薬学的組成物。
6.有機溶媒がプロピレングリコールである、実施態様5の薬学的組成物。
7.有機溶媒がグリセロールである、実施態様5の薬学的組成物。
9.ポリペプチドが凍結乾燥させる、実施態様1ないし7のいずれか一つの薬学的組成物。
11.ポリペプチドが、ポリペプチドのpIから少なくとも2pH単位であるpHで脱水される、実施態様1ないし10のいずれか一つの薬学的組成物。
12.ポリペプチドが、ポリペプチドのpIから少なくとも2.5pH単位以上であるpHで脱水される、実施態様1ないし11のいずれか一つの薬学的組成物。
14.有機溶媒での脱水されたポリペプチドの溶解度が少なくとも30mg/mlである、実施態様1ないし12のいずれか一つの薬学的組成物。
15.有機溶媒での脱水されたポリペプチドの溶解度が少なくとも40mg/mlである、実施態様1ないし12のいずれか一つの薬学的組成物。
16.有機溶媒での脱水されたポリペプチドの溶解度が少なくとも50mg/mlである、実施態様1ないし12のいずれか一つの薬学的組成物。
17.有機溶媒での脱水されたポリペプチドの溶解度が少なくとも60mg/mlである、実施態様1ないし12のいずれか一つの薬学的組成物。
19.標的pHが約7.2〜約8.3の範囲にある、実施態様1ないし17のいずれか一つの薬学的組成物。
20.標的pHが約7.0〜約8.5の範囲にある、実施態様1ないし17のいずれか一つの薬学的組成物。
22.有機溶媒が少なくとも30%w/wの量で存在している、実施態様1ないし20のいずれか一つの薬学的組成物。
23.有機溶媒が少なくとも40%w/wの量で存在している、実施態様1ないし20のいずれか一つの薬学的組成物。
24.有機溶媒が少なくとも50%w/wの量で存在している、実施態様1ないし20のいずれか一つの薬学的組成物。
25.有機溶媒が少なくとも80%w/wの量で存在している、実施態様1ないし20のいずれか一つの薬学的組成物。
27.5%w/w未満の水分を含有する、実施態様1ないし25のいずれか一つの薬学的組成物。
28.2%w/w未満の水分を含有する、実施態様1ないし25のいずれか一つの薬学的組成物。
30.組成物が、糖尿病又は高血糖症の、肺処置用である、実施態様1ないし28のいずれか一つの薬学的組成物。
31.組成物が、糖尿病又は高血糖症の経口処置用である、実施態様1ないし28のいずれか一つの薬学的組成物。
33.ポリペプチドが、インスリンペプチド、アミリン、アミリンアナログ、アミリン誘導体、α-MSH、α-MSHアナログ、α-MSH誘導体、及び/又はその組合せからなる群から選択される、実施態様1ないし32のいずれか一つの薬学的組成物。
34.インスリンペプチドがインスリンアナログである、実施態様1ないし33のいずれか一つの薬学的組成物。
35.インスリンペプチドが、AspB28ヒトインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン;LysB3GluB29ヒトインスリン、及びA14GluB25HisdesB30ヒトインスリンからなる群から選択されるインスリンアナログである、実施態様1ないし34のいずれか一つの薬学的組成物。
37.組成物が肺使用に適している、実施態様1ないし35のいずれか一つの薬学的組成物。
38.組成物が鼻処置に適している、実施態様1ないし35のいずれか一つの薬学的組成物。
39.組成物が経口使用に適している、実施態様1ないし35のいずれか一つの薬学的組成物。
40.組成物が口腔使用に適している、実施態様1ないし35のいずれか一つの薬学的組成物。
42.実施態様1ないし40のいずれか一つの薬学的組成物を治療的有効量、患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者における、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、及び1型糖尿病を処置又は予防する方法。
43.実施態様1ないし40のいずれか一つの薬学的組成物を治療的有効量、患者に投与することを含む、このような処置を必要とする患者における2型糖尿病の病気進行を遅延化又は予防する方法。
45.2型糖尿病の病気進行を遅延化又は予防する医薬として使用される、実施態様1ないし40のいずれか一つの薬学的組成物。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解してはならない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される場合、ここに付加される請求項に列挙された主題事項の全ての修正点及び等価物を含む。
チオフラビンT(ThT)フィブリル化アッセイ:原理及び実施例
ペプチドの物理的安定性が低いと、サンプルにおいて、秩序だったより糸状の高分子構造として観察される、アミロイドのフィブリル形成に至る可能性があり、最終的にはゲル形成に帰する。このことは、伝統的には、サンプルの目視検査により測定される。しかしながら、その種類の測定は非常に主観的で、観察者に依存するものである。よって、小分子指示プローブの適用がより有利である。チオフラビンT(ThT)はこのようなプローブであり、フィブリルに結合した場合は、明確な蛍光的特徴を有する[Naikiら (1989) Anal. Biochem. 177,244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309,274-284]。
フィブリル形成の時間経過は、以下の式を用いたS字形曲線により記述することができる[Nielsenら (2001) Biochemistry 40,6036-6046],cn.f 図6:
ここで、Fは時間tにおけるThT 蛍光である。定数t0は最大蛍光の50%に達するのに必要な時間である。フィブリル形成を記述する2つの重要なパラメータは、t0-2τにより算出されるラグタイムと、見かけ速度定数kapp=1/τである。
ペプチドの部分的に折り畳まれた中間体の形成は、フィブリル化の一般的な開始メカニズムとして示唆される。その中間体のほどんとが核とならずに鋳型を形成し、それにさらなる中間体が集まり、フィブリル化が進行する。ラグタイムは、核の臨界質量が累加する間隔に対応し、見かけ速度定数はフィブリル自体が形成される速度である。
サンプルを各アッセイの前に新たに調製した。チオフラビンTを、H2O中の保存溶液から、最終濃度1μMまで、サンプルに添加した。200μlのサンプルアリコートを96ウェルマイクロタイタープレート(Packard OptiPlateTM-96、白色ポリスチレン)に配した。通常、各サンプルの8つの複製(一つのテスト条件に相当)を、ウェルの一つのカラムに配した。プレートをスコッチ・パッド(Scotch Pad)(Qiagen)で密封した。
付与された温度でのインキュベート、振揺、及びThT蛍光発光の測定を、フルオロスキャン・アセントFL蛍光プレートリーダー(Thermo Labsystems)において実施した。温度を37℃に調節した。軌道振揺を、全ての提供されたデータにおいて、1mmの振幅を有する960rpmに調節した。444nmのフィルターを通した励起を使用して、蛍光測定を実施し、発光測定を485nmのフィルターを通して実施した。
各操作を、10分間、アッセイ温度でプレートをインキュベートすることにより開始した。典型的には45時間、20分毎にプレートを測定した。各測定の間、プレートを振揺し、記載したようにして加熱した。
サンプル調製及び蛍光測定
非水性のプロピレングリコールにインスリンアスパルトを含有せしめたサンプルを、5及び40℃で1ヶ月保存した。脱塩水を使用し、測定前に1mg/mlの予期濃度(フィブリル化した天然タンパク質を含有)に、サンプルを希釈した。パーキン・エルマー・モデル(Perkin-Elmer model)LS 50 B発光分光計を使用し、0.3cmの励起光路を有する半ミクロ的石英キュベット(Hellma Germany)において、蛍光測定を実施した。450nmで励起し、5nmのスリット幅を有する、470〜560nmの発光スペクトルを、196μlの希釈したサンプルに4μlのThT 1mM保存溶液を添加した直後に記録した。反応混合物におけるThTの濃度は20μMol/lであった。結果は、I 482nm/[タンパク質濃度(mg/ml)xキュベット路程(cm)]として報告され、すなわち、結果を、1mg/mlのタンパク質濃度、及び1cmのキュベット路長に対して標準化した。
A)ヒトインスリンの溶解及び標的pHの7.0への調節
9.5gのヒトインスリンを、200gの氷冷水に分散させた。懸濁液を氷浴に配し、最初のpHはpH5.12と測定された。5.8gの氷冷された0.2N水酸化ナトリウムを用い、pHを7.04に調節した。溶液をさらに2時間、氷浴で維持し、ついで、全重量が240gになるように、脱塩水を添加した。
50gのpH7.04の溶液を、さらにプロセシングした。氷冷された1NのNH4OHを用い、pHを7.04から7.50に調節し、ついで、一晩、冷蔵庫に配した。次の日、pHは7.32と測定され、氷冷された1NのNH4OHを用い、pHを8.06に調節した。ついで、水を60.0gまで添加した。ヒトインスリンの最終濃度は約30mg/mlであった。
乾燥した固体状のマイクロ粒子を、0.7mmの並流二流体ノズル(co-current two-fluid nozzle)を具備するブッチB-290ミニスプレードライヤー(Buchi B-290 mini spray dryer)(Buchi,Labortechnik AG Flawil,Switzerland)において調製した。ヒトインスリン溶液を、2ml/分の液体供給速度、及び600-800リットル/時間の噴霧空気流にて、乾燥チャンバー内での温気流により噴霧化した。乾燥空気は150℃の入口温度と35m3/時間の乾燥空気流速度を有する。出口温度は約70℃であった。
固体状のマイクロ粒子を、乾燥チャンバーに連結されたサイクロンにより捕捉し、ついで収集し、乾燥状態で保存した。
噴霧乾燥されたヒトインスリンを、40mg/mL、80mg/mL及び160mg/mLの濃度で、脱塩水に再溶解させ、異なる濃度が測定されるpH値に影響を与えるかどうかについて研究した。
25.3mgを633μLの水に添加:pHは6.95と測定された
43.5mgを545μLの水に添加:pHは6.95と測定された
81.7mgを510μLの水に添加:pHは7.01と測定された
1,2プロパンジオール(プロピレングリコール)における、pH5.4〜pH7.4の範囲の標的pHを有するインスリンアスパルトの可溶化
種々の標的pH値を有する種々のインスリンアスパルト溶液を、噴霧乾燥する前に調製した。
氷浴において、16gのインスリンアスパルトを150mlの水に懸濁させた。次に、2.6mlの氷冷された濃アンモニア水(25%w/w)を、pHが7.53になるまで滴下し、透明溶液を得た。最後に、インスリンアスパルトの最終濃度が40mg/mlになるまで、水を添加した。
溶液B、標的pH6.04:
氷浴において、16gのインスリンアスパルトを150mlの水に懸濁させた。最初、2.2mlの氷冷された1N NaOH、ついで750μlの氷冷された濃アンモニア水(25%w/w)を、pHが7.52になるまで滴下し、透明溶液を得た。最後に、インスリンアスパルトの最終濃度が40mg/mlになるまで、水を添加した。
氷浴において、16gのインスリンアスパルトを150mlの水に懸濁させた。最初、4.4mlの氷冷された1N NaOH、ついで750μlの氷冷された濃アンモニア水(25%w/w)を、pHが7.48になるまで滴下し、透明溶液を得た。最後に、インスリンアスパルトの最終濃度が40mg/mlになるまで、水を添加した。
溶液D、標的pH6.66:
氷浴において、16gのインスリンアスパルトを150mlの水に懸濁させた。最初、6.6mlの氷冷された1N NaOH、ついで370μlの氷冷された濃アンモニア水(25%w/w)を、pHが7.47になるまで滴下し、透明溶液を得た。最後に、インスリンアスパルトの最終濃度が40mg/mlになるまで、水を添加した。
溶液E、標的pH7.47:
氷浴において、16gのインスリンアスパルトを150mlの水に懸濁させた。最初、9.6mlの氷冷された1N NaOHを、pHが7.49になるまで滴下し、透明溶液を得た。
乾燥パウダーを、乾燥チャンバーに連結されたサイクロンにより捕捉し、ついで収集し、乾燥状態で保存した。
噴霧乾燥されたパウダーを約40mg/mlの濃度になるまで脱塩水に溶解させ、電位差計(Radiometer,Denmark)でpHを測定することにより、噴霧乾燥されたインスリンの標的pHを測定した。
噴霧乾燥されたパウダーの濃度
溶液 含水量(%w/w) 標的pH
A 5.6 5.35
B 6.3 6.04
C 6.7 6.27
D 5.9 6.66
E 6.6 7.43
種々の半有機極性プロトン溶媒における、pH7.5の範囲の標的pHを有するインスリンアスパルトの可溶化
種々の半有機極性プロトン溶媒(エタンジオール(エチレングリコール);1,4ブタンジオール;1,3ブタンジオール;1,3プロパンジオール、プロパントリオール(グリセロール);1,2プロパンジオール(プロピレングリコール))における、標的pH7.5を有するインスリンアスパルトパウダーの溶解度を、実施例2に記載したようにして測定した。
溶解度研究からの結果を図2に示す。
ラットの腸嚢モデルにおける、インスリンアスパルト10%プロピレングリコール製剤のインビトロ評価
新たに摘出されたラットの小腸を、氷冷された生理食塩水ですすいだ。ついで、各長さが4cmの腸嚢を調製した。簡単には、4cmの腸セグメントの一端を糸で結紮し、ついで、テスト溶液(1mM)を含有する0.25mlのインスリンを腸に充填し、ついで、他端を同様の方法で結紮した。その後、充填された腸嚢を、0.5mlの培養培地、pH7.4、37℃で2時間インキュベートした。2時間後、インキュベート培地を、浸透インスリンについて、HPLC及びMALDIにより分析した。HPLC分析からの結果を図3に示す。10%PGのの存在下、インスリンは腸粘膜を通って、高含有量になるまで浸透することが観察可能である。
MALDI-MS(マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析)を使用し、分解産物を分析した。酸性化したサンプル溶液及び参照サンプルのアリコート(1μl)を、PAC384 MALDIプレートに配し、30秒後に濾紙にブロットし、0.1%のTFAに15mMのリン酸アンモニウムが入ったもの5μlで、2回洗浄した。オートフレックス・トフトフ(Autoflex TofTof)(Bruker Daltonics,USA)を使用し、サンプルを分析した。結果を図4に示す。PGにより、胃腸管におけるインスリンの分解が低減すると思われる。
経口投与後の、ラットにおけるインスリンアスパルトプロピレングリコール製剤のインビボ評価
スプラーグドーリーラットを使用した。実験前、ラットは絶食させたが、飲用水には自由にアクセスできるようにした。ラットを4つの群に分けた。2つの群のラットに、水又は1,2プロパンジオール(プロピレングリコール)のいずれかに溶解させた、1.2ml/kgのA14GluB25HisdesB30ヒトインスリン(8mM)を経管栄養した。他の2つの群には、ぞれぞれコントロールとして、1.2ml/kgの純水又は1,2プロパンジオール(プロピレングリコール)を受容させた。240分の期間、20分の間隔で、尾の静脈から血滴を収集し、グルコースレベルを分析した。結果を△血糖(mmol/l)として表した。結果を図5に示す。
プロピレングリコール(PG)におけるインスリンアスパルトの円偏光二色性分光法
遠紫外線及び近紫外線円偏光二色性測定を、立体構造の安定性をモニターするために使用した。ジャスコ(Jasco)J-715円偏光二色性分光計(Jasco,Tokyo,Japan)において、遠紫外線及び近紫外線円偏光二色性スペクトルを得た。バンド幅2.0nm、応答時間2秒、データピッチ0.5nm、及びスキャン速度20nm/分を使用し、0.5又は0.02cmのセルにおいて、インスリンサンプルをスキャンした。バッファーのスペクトルを記録し、各サンプルのスペクトルから差し引いた。
遠紫外線スペクトルは、ペプチドアミド発色団を探査し、タンパク質の二次構造を推定するのに使用可能であり、よって209nm及び222nmでの負バンドは、α-ヘリックス構造を示す。100%水におけるアスパルトのスペクトルと比較して、化合物として100%PGにおけるアスパルトのスペクトルには、強度にわずかな変化が観察され(図6)、100%PGでは、インスリン内にα-ヘリックス構造が増えることを示唆している。しかしながら、この差異は、PG中で種々のアスパルト調製物を比較した場合には有意ではないように思われる。水中でのアスパルトのスペクトル、及び100%PGのサンプルから2%PGまで希釈されたアスパルトのサンプルは非常に類似しており、α-ヘリックス含有量における可能な程度の小さな変化は可逆的である。
FUV CD及びNUD CDデータの双方を考慮すると、データには、ペプチド骨格の二次構造が、100%PGにおいては多少とも不変であることが示されている。同じサンプルの側鎖環境における顕著な変化は、インスリンがいわゆる溶融球形構造をとり、骨格折り畳みは無傷であるが、側鎖環境は崩壊していることを示唆する。しかしながら、PGにおけるアスパルトが水で希釈されているならば、構造変化は可逆的である。
プロピレングリコール溶液対水溶液においてインスリンアスパルトの保存安定性
インスリンアスパルト(IA)の標的pH7.5を有する脱水パウダーを、ストレートのプロピレングリコール、又は0.1Mの水性トリスバッファー、pH7.5のいずれかに溶解させた。水溶液中のインスリン濃度は約35mg/mlであった。溶液を、周囲温度及び40℃で、40週間までインキュベートした。溶解した共有結合性のジ-及びポリマー生成物の含有量を、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により分析した。15容量の氷酢酸、15容量のアセトニトリル、及び70容量のL-アルギニン溶液0.65g/lを含有する溶出液を用い、流速1ml/分、ウォーターズ(Waters)インスリンHMWPカラム7.8x300mm(Waters Corporation,Milford,MA,USA)を使用し、室温にて、サンプルをSECにかけた。検出は276nmで実施した。脱アミド化生成物及び他のインスリン関連物質の含有量を、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)により分析した。サンプル中のフィブリルの量を、静的ThT分析により測定した。
Claims (10)
- a)10−100のアミノ酸を含む脱水された治療的に活性なポリペプチドと、
b)少なくとも一の半有機極性プロトン溶媒
の混合物を含有し、
該ポリペプチドが、水溶液中のポリペプチドのpIから少なくとも1pH単位である標的pHで脱水されている非水性薬学的組成物。 - 有機溶媒がプロピレングリコール及びグリセロールからなる群から選択される請求項1に記載の薬学的組成物。
- 脱水されたポリペプチドの有機溶媒中での溶解度が少なくとも20mg/mlである請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 標的pHが約6.0〜約9.0の範囲にある請求項1から3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 有機溶媒が少なくとも20%w/wの量で存在している請求項1から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 10%w/w未満の水分を含有する請求項1から5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 組成物が、肺処置、経口処置、鼻処置又は口腔処置に対して適合化されている請求項1から6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ポリペプチドが、インスリンペプチド、アミリン、アミリンアナログ、アミリン誘導体、α-MSH、α-MSHアナログ、α-MSH誘導体、及び/又はその任意の組合せからなる群から選択される請求項1から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- インスリンペプチドがインスリンアナログである請求項1から8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、及び1型糖尿病の処置又は予防のための医薬としての使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07109435 | 2007-06-01 | ||
EP07109435.3 | 2007-06-01 | ||
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