CN103221033A - 用于活性剂的胃部递送的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含以下的组合物(包括用于口服施用的药物组合物)：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和/或至少一种芳族羧酸的酯以及非水介质，所述组合物在所述组合物的至少一种治疗活性剂的胃吸收中的用途以及利用本发明的组合物口服施用至少一种治疗活性剂的方法。

Description

用于活性剂的胃部递送的组合物
发明领域
本发明涉及药物组合物，所述药物组合物促进其中包含的活性剂的胃吸收。
发明背景
生物大分子例如蛋白质、肽、核酸和糖胺聚糖(GAG)的口服施用被认为是生物技术的“圣杯”。转移这些大分子的困难是双重的：(i)其大的尺寸阻止其穿过细胞膜，以及(ii)其可易于被胃肠(GI)腔中存在的各种各样的消化酶降解。虽然大的分子不能穿过GI上皮细胞的膜，但是某些剂，如中链脂肪酸的盐，能够破坏紧密连接的结构，从而可能促使大分子经细胞旁路途径穿过GI的粘膜屏障(参见，Sugibayashi，K.等人Europ.J.Pharm.Sci.36：246-253(2009))。
应注意，本领域中已知的可行技术都未表明以合理的收率和重现性实现经GI道的大分子递送。此外，虽然存在声称利用中链脂肪酸的盐实现肠吸收的一些方法(US 2007/0219131和WO 2010/032140)，但是它们都适用于大肠和小肠而当测试胃吸收时都未成功(Motlekar，NA等人J.DrugTarget.13：573-583(2005))。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了包含以下的组合物：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。
在其另一方面，本发明提供了包含以下的组合物：至少一种治疗活性剂；至少一种表面活性剂；至少一种多元羧酸的酯和非水介质；所述组合物用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。
在某些实施方式中，本发明的组合物被用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。
在某些实施方式中，本发明的组合物任选地还包含至少一种芳族羧酸的酯。
治疗活性剂
如本文所用的，术语“治疗活性剂”意在包括能够促进被施用了所述剂且被施用了任何质量或量的受治疗者的任何类型的治疗性反应的任何剂(从天然来源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。
可用于本发明的组合物中的治疗活性剂包括用作例如，生物剂、治疗剂、药剂(pharmaceutical agent)或诊断剂，包括显像剂的任何分子或化合物。如本文定义的治疗活性剂包括药物和其他剂，包括但不限于美国药典和其他已知药典中列举的剂。
在某些实施方式中，所述至少一种治疗活性剂具有差至可忽略不计的胃肠吸收。
具有“差至可忽略不计的胃肠吸收”的剂应理解为包括一种剂，所述剂穿过胃肠道的任何部分的胃肠吸收是低的，即，与当通过注射施用时该剂的血液水平相比，其口服生物利用率少于约5％甚至少于约1％。应注意，由于本发明的所述至少一种治疗剂的差至可忽略不计的胃肠吸收，该剂当经肠施用，即，通过口服施用、直肠施用或舌下施用时不提供任何治疗作用。
具有差至可忽略不计的胃肠吸收的剂不能有效地穿过生物屏障，例如细胞膜或紧密连接。例如，这些剂不以足以实现临床疗效的量透过生物膜。
在某些实施方式中，所述差至可忽略不计的吸收的剂包括但不限于：核酸、糖胺聚糖、蛋白质、肽、多肽、多核苷酸、多糖或药学活性剂例如诸如激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂、生物活性分子、毒素、抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、酶、促性腺激素、细胞因子、抗高血压剂或其他治疗剂。
在其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂是大分子。
当述及“大分子”时，其应理解为包括具有约0.5kDa至约200kDa之间的分子量的任何分子(从天然来源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。
在另外的实施方式中，所述大分子具有约0.5kDa、1kDa、1.5kDa、2kDa、2.5kDa、3kDa、3.5kDa、4kDa、4.5kDa、5kDa、5.5kDa、6kDa、6.5kDa、7kDa、7.5kDa、8kDa、8.5kDa、9kDa、9.5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、35kDa、40kDa、45kDa、50kDa、55kDa、60kDa、65kDa、70kDa、75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa、100kDa、110kDa、120kDa、130kDa、140kDa、150kDa、160kDa、170kDa、180kDa、190kDa、200kDa的分子量。又在其他实施方式中，所述大分子具有低于2kDa的分子量。
在其他实施方式中，所述大分子选自蛋白质、肽、脂质、核酸、糖胺聚糖或其任意组合。
在某些实施方式中，糖胺聚糖包括但不限于肝素、肝素衍生物、硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和透明质酸。在另外的实施方式中，肝素衍生物包括但不限于低分子量肝素例如，依诺肝素、达肝素(dalteparin)、亭扎肝素(tinzaparin)和磺达肝素(fondaparinux)。在其他实施方式中，核酸包括但不限于特异性DNA序列(例如，编码基因)、特异性RNA序列(例如，RNA适体、反义RNA、siRNA或特异性抑制RNA(RNAi))、聚CpG或核酸的聚I:C合成聚合物(poly I:C synthetic polymers of nucleic acids)。在另外的实施方式中，蛋白质包括但不限于，胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽1(GLP-I)及其类似物如艾塞那肽(Exenatide)、促黑素细胞激素(α-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(PTH(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36(PYY(3-36))、降钙素、白介素-2(IL-2)、α1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根(dalargin)、京都肽(kyotorphin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素(hirulog)、促黄体生成素释放激素(LHRH)及其用作激动剂或拮抗剂的类似物、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII；凝血因子IX；和神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素、及其类似物和其组合。另外的药物活性剂可选自由维生素B12、二膦酸盐(例如，帕米膦酸二钠、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、氯膦酸钠和伊班膦酸)、紫杉醇、卡泊芬净或氨基糖苷抗生素组成的组。
在本发明的其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂选自激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂，毒素，抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、心血管剂、抗高血压剂、用于治疗神经变性疾病的剂、能够治疗肝病或肾病的剂、酶、促性腺激素、细胞因子或其任意组合。
在本发明的某些实施方式中，所述至少一种治疗活性剂选自由以下组成的组：胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽1(GLP-I)、促黑素细胞激素(α-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(PTH(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36(PYY(3-36))、降钙素、白介素-2(IL-2)、α1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根、京都肽、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII；凝血因子IX、神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素，包括其任何类似物和其任意组合。
在本发明的其他实施方式中，所述至少一种活性剂是聚阴离子合物。
在本发明的某些实施方式中，所述至少一种活性剂是肝素。在本发明的某些实施方式中，所述至少一种活性剂是胰岛素。
在本发明的组合物的另外的实施方式中，所述至少一种治疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001至约20％wt。在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001、0.0015、0.01、0.015、0.1、0.15、0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％wt。
表面活性剂
本文互换地使用的“表面活性剂(surface active agent)”或“表面活性剂(surfacant)”应理解为包括能够降低液体的表面张力，允许至少一种类型的液体与至少另一种类型的液体形成均匀的混合物，或在至少一种液体和至少一种固体之间形成均匀的混合物的任何剂。
在本发明的某些实施方式中，所述至少一种表面活性剂选自脂肪酸或其盐、胆汁酸或其盐、松香酸或其盐或其任意组合。
本文所用的术语“脂肪酸”意在包括具有饱和或不饱和的约2至30个之间的碳原子的脂族尾部(链)的羧酸。在本发明的某些实施方式中，所述至少一种表面活性剂是至少一种脂肪酸或其盐。在本发明的其他实施方式中，所述脂肪酸是中链脂肪酸或其盐，即所述脂族尾部包含6至14个之间的碳原子。
中链脂肪酸的非限制性实例包括：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸及其相应的盐，例如钠盐或其任意组合。
如本文所用的术语“胆汁酸”应理解为包括主要在动物的胆汁中发现的类固醇酸。两种主要的胆汁酸是胆酸和鹅脱氧胆酸。胆汁酸、甘氨酸和牛磺酸共轭物以及7-α-去羟基化衍生物(脱氧胆酸和石胆酸)都发现在人肠的胆汁中。
在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种表面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2至约20％wt。在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种表面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％wt。
非水介质
将以上指出的本发明的组合物的组分混合到非水介质，即，不包含水的介质中。
在本发明的某些实施方式中，所述非水介质包含选自一元、低元醇(oligo-alcohol)和多元醇的至少一种醇或其任意组合。
如本文所用的术语“一元醇”意在包括具有被取代到脂族结构上的任何碳原子上的一个-OH基团的直链或支链的脂族C1-C10醇(包括饱和醇或具有至少一个双键和/或叁键的不饱和醇)。
如本文所用的术语“低元醇”意在包括具有被取代到脂族结构上的任何碳原子(一个或多个)上的2、3或4个之间的-OH基团的直链或支链的脂族C1-C10醇。
如本文所用的术语“多元醇”意在包括具有被取代到脂族结构上的任何碳原子(一个或多个)上的至少5个-OH基团(或在某些实施方式中，5、6、7、8、9至10个之间的-OH基团)的直链或支链的脂族C1-C10醇。
在另外的实施方式中，所述非水介质包含至少一种低元醇。在其他实施方式中，所述低元醇选自由丙二醇(PG)、1，3-丙二醇、甘油、赤藓醇、聚乙二醇(PEG)或其任意组合组成的组。又在另外的实施方式中，所述低元醇是丙二醇。
在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少约10至约90％wt。在本发明的组合物的另外的实施方式中，所述至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85至约90％wt。
多元羧酸的酯
如本文所用的，术语“多元羧酸的酯”应理解为包括具有多个独立的酯基，即-C(＝O)OR基团的任何化合物，所述多个独立的酯基(至少2个，在某些实施方式中在2、3至4个之间)来源于相应的多元羧酸(具有被取代到脂族、芳族或杂芳族骨架上的多个-C(＝O)OH基团，所述骨架可任选地被进一步取代)。
为了产生多元羧酸的酯，使相应的多元羧酸与至少一种类型的脂族C1-C10直链或支链一元醇(提供所述所得到的酯上的基团-OR，其中R是相应的一元醇的C1-C10直链或支链烷基)反应。因此，至少两个独立的酯基被取代到可被选自卤素、羟基、氰基、氨基或硝基的至少一个取代基进一步取代的脂族直链、支链或环状的C1-C10烷基、烯基或炔基、芳族或杂芳族骨架上。
在某些实施方式中，多元羧酸的酯是具有通式(I)的化合物：
Figure BDA00002977938100071
其中
n＝2、3或4；
每一个R独立地是C1-C10直链或支链烷基；
X表示选自由C1-C10脂族链(包括直链或支链烷基(在酯基多次取代的实例中为亚烷基)、烯基(在酯基多次取代的实例中为亚烯基)或炔基(在酯基多次取代的实例中为亚炔基)链)、C5-C12芳环或杂芳环(包括稠环系统)组成的组的化合物的骨架部分，所述骨架部分被选自卤素(Cl、Br、F或I)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、氨基(-NH2、-NHR或-NR2其中每个R独立地包括直链或支链C1-C10烷基、烯基或炔基链)或硝基(-NO2)的至少一个取代基任选地取代。
在某些实施方式中，n＝2，因此两个独立的酯基被取代到X骨架上的任何位置。在另外的实施方式中，n＝3，因此三个独立的酯基被取代到X骨架上的任何位置。又在另外的实施方式中，n＝4，因此四个独立的酯基被取代到X骨架上的任何位置。
在本发明的某些实施方式中，所述至少一种多元羧酸的酯是C1-C8烷基酯(即，所述酯的骨架部分是C1-C8亚烷基)或C6-C10芳族酯(即，所述酯的骨架部分是C6-C10芳环系统)。
在本发明的其他实施方式中，所述多元羧酸包含至少2个羧基(-COOH基团)。在另外的实施方式中，所述多元羧酸包含至少2-10个羧基(-COOH基团)。在其他实施方式中，所述多元羧酸包含至少3-5个羧基(-COOH基团)。
在其他实施方式中，所述至少一种多元羧酸是C2-C10脂族羧酸、C3-C10脂环族羧酸、C6-C12芳族羧酸。
以下提供了多元羧酸的非限制性实例：
二羧酸：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、丙酮二羧酸、糖二酸(Aldaric acid)、α-羟基戊二酸、2-氨基粘康酸、天冬氨酸、壬二酸、二氨基庚二酸、二甘醇酸、二羟基丙二酸、亚氨基二乙酸、衣康酸、α-酮己二酸、α-酮戊二酸、美格鲁托、中康酸、中草酸、3-甲基戊烯二酸、粘康酸、甲基丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸、酒石酸、噻二酸；
三羧酸：柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1，2，3-三羧酸(丙三羧酸、丙三酸)、1，3，5-苯三酸；
四羧酸：1，1，2，2-乙烷四羧酸、1，2，2，3-丙烷四羧酸、1，1，4，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-四羧基环戊烷、连苯四酸(苯-1，2，3，4-四羧酸)；
在另外的实施方式中，所述多元羧酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、丙酮二羧酸、糖二酸、α-羟基戊二酸、2-氨基粘康酸、天冬氨酸、壬二酸、二氨基庚二酸、二甘醇酸、二羟基丙二酸、亚氨基二乙酸、衣康酸、α-酮己二酸、α-酮戊二酸、美格鲁托、中康酸、中草酸、3-甲基戊烯二酸、粘康酸、甲基丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸、酒石酸、噻二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1，2，3-三羧酸(丙三羧酸、丙三酸)、1，3，5-苯三酸、1，1，2，2-乙烷四羧酸、1，2，2，3-丙烷四羧酸、1，1，4，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-四羧基环戊烷、连苯四酸或其任意组合。
在另外的实施方式中，所述多元羧酸的酯通过使多元羧酸与至少一种一元醇反应形成。
在某些实施方式中，所述至少一种醇是C1-C8脂族醇、C3-C8脂环族醇、C6-C10芳族醇或其任意组合。
在其他实施方式中，所述多元羧酸的酯是柠檬酸三乙酯。
在本发明的组合物的另外的实施方式中，所述至少一种多元羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5至约90％wt。在本发明的组合物的其他实施方式中，多元羧酸的所述至少一种酯构成所述组合物的总重量的至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85至约90％wt。
芳族羧酸的酯
如本文所用的，术语“芳族羧酸的酯”意在包括具有酯基即-C(＝O)OR基团的化合物，所述酯基来源于与脂族C1-C10直链或支链一元醇(提供所述酯基上的基团R，其中R是相应的一元醇的C1-C10直链或支链烷基)反应的芳族羧酸，被取代到可被选自卤素、羟基、氰基、氨基或硝基的至少一种取代基进一步取代的脂族直链、支链或环状C1-C10烷基、烯基或炔基、芳族或杂芳族骨架上。可用作风味成分的苯甲酸(＝芳族羧酸)的酯的非限制性实例是：苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、己酯、异丙酯、异丁酯、异戊酯、顺式-3-己烯酯、里哪酯和香叶酯(Adams TB等人Food and ChemicalToxicology43：1207-40(2005))。
在某些实施方式中，本发明的组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
在另外的实施方式中，所述芳族羧酸的酯通过使芳族羧酸与至少一种一元醇反应形成。
在某些实施方式中，所述至少一种醇是C1-C8脂族醇、C3-C8脂环族醇、C6-C10芳族醇或其任意组合。
在其他实施方式中，所述芳族羧酸的酯是苯甲酸酯。
在本发明的组合物的另外的实施方式中，所述至少一种芳族羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5至约90％wt。在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种芳族羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85至约90％wt。
组合物
在某些实施方式中，本发明的组合物是药物组合物。在某些实施方式中，所述药物组合物是肠施用组合物，即，期望用于口服、舌下、直肠施用。在其他实施方式中，本发明的药物组合物适合用于口服、含服、肛门、直肠、支气管、肺、鼻、舌下、眼眶内、经粘膜施用。在其他实施方式中，所述药物组合物是口服施用的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗的本发明的组合物。
另一方面，本发明提供了用于口服施用所述至少一种治疗活性剂的本发明的组合物。
在本发明的某些实施方式中，本发明的组合物包含：至少一种治疗活性剂；癸酸(构成组合物的总重量的约～2.5％wt)和月桂酸(构成组合物的总重量的约～2.5％wt)的至少一种或其盐；丙二醇(构成组合物的总重量的约～45％wt)；柠檬酸三乙酯(构成组合物的总重量的约50％wt)。在本发明的组合物的其他实施方式中，还包含苯甲酸乙酯(构成组合物的总重量的约～5％至50％wt，替代等重量的柠檬酸三乙酯)。
被包括在术语“药学上可接受的盐”中的盐是指本发明中所定义的化合物的无毒性盐，所述盐通常通过使游离的碱与合适的有机或无机酸或溶剂反应以产生本文所述的化合物的“药学上可接受的酸加成盐”来制备。这些盐保留了游离碱的生物学有效性和性质。这些盐的代表性实例包括水溶性盐和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基二苯乙烯-2，2′-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐，富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、糖基对氨基苯砷酸盐(glycouylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐(methyhiitrate)、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，扑酸盐)、泛酸盐、磷酸/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
本发明的用途和方法
在本发明的一个方面，提供了包含以下的组合物用于制备针对所述至少一种治疗活性剂的胃吸收的药剂的用途：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。
在另一方面，本发明包括包含以下的组合物用于制备口服施用的药剂的用途：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。
在本发明的用途的某些实施方式中，所述组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
在本发明的另一方面，提供了用于口服施用至少一种治疗活性剂的方法，所述方法包括对需要其的受治疗者施用包含以下的组合物：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。
又在其另一方面，本发明提供了用于治疗需要其的受治疗者的疾病或疾患的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用包含以下的组合物：能够治疗所述疾病或疾患的至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。
在本发明的方法的某些实施方式中，所述组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
本发明还涉及通过向受治疗者施用足以治疗或预防疾病或病理学病症的量的本发明的组合物来治疗或预防疾病和/或疾患和/或病理学病症的方法，所述受治疗者期望该治疗或预防。
例如，待治疗的疾病、疾患或病症包括但不限于内分泌疾患，包括糖尿病、不孕症、激素缺乏和骨质疏松症；眼科疾患；神经变性病，包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症、帕金森病、多发性硬化和亨廷顿病；心血管病，包括动脉粥样硬化，高凝血状态(hyper-coagulable state)和高凝状态(hypocoagulable state)、冠状动脉疾病和脑血管事件；高血压、代谢紊乱，包括肥胖和维生素缺乏；肾病，包括肾衰竭；血液病，包括不同实体的贫血；免疫性疾患和风湿性疾患，包括自身免疫疾病和免疫功能缺陷；炎性疾病、传染病，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫感染；肿瘤性疾病；以及多因子病，包括阳痿、慢性疼痛、抑郁、不同纤维化状态和身材矮小。
施用途径和剂量
本发明的组合物的施用可通过待递送穿过胃肠道的治疗剂可接受的任何施用方式。
这些方法包括口服、含服、肛门、直肠、舌下施用方式。本发明的组合物的口服剂型可以是优选地为单位剂量的乳膏、软膏、丸剂、片剂、软胶囊、定时释放胶囊、液体制剂、悬浮剂的形式(制剂的)。本发明的组合物将包括有效量的治疗活性剂或其药学上可接受的盐，且此外，还可包括任何常规的药物赋形剂和如药物科学中通常使用的其他医用或药用药物或剂、载体、佐剂、稀释剂、蛋白酶抑制剂等。
如果期望的话，待施用的药物组合物还可包含药学上可接受的助剂，例如诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他物质例如诸如乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。
本领域技术人员将认识到本发明的组合物还可用于粘膜接种，即口服、经粘膜、直肠或阴道，用作本发明的组合物中的活性剂的包含期望对其的免疫反应的抗原的疫苗。该疫苗可包括一种组合物，所述组合物包括期望的抗原序列，包括但不限于炭疽的保护性抗原(PA)组分、乙肝的乙肝表面抗原(HBs)。然后可将该组合物经口服或经鼻施用至需要接种的受治疗者。可将用于粘膜接种的组合物施用至人且还可施用至其他动物。这些通常被称为“受治疗者”或“患者”。这些动物包括家畜例如牛、绵羊、山羊、马、鸡且还包括猫、狗和需要兽医护理的任何其他动物。
通常应注意应用于本发明的组合物的任何组分的术语“...至少一种...”应理解为包括一、二、三、四、五、六、七、八、九或十种不同的所述组分出现在本发明的组合物中。
必须注意，除非上下文另外明确指明，否则如本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代。
遍布本说明书和随后的权利要求，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”及变化形式例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将应理解为意味着包括所提及的整数或步骤或整数或步骤的组而不排除任何整数或步骤或整数和步骤的组。
附图简述
为了理解本发明并清楚如何在实践中实施本发明，现将参考附图仅通过非限制性实例描述实施方式，其中：
如实施例1中说明的，图1示出了第I、II和III组的血糖水平相对于时间0′的变化，每组中的大鼠用组合物I、II或III处理。
如实施例4中说明的，图2A示出了IPGTT之后，第I组(口服施用载体组合物)、第III组(口服施用4mg/kg艾塞那肽组合物)和第IV组(口服施用0.4mg/kg艾塞那肽组合物)的血糖水平相对于时间0′的变化。
图2B示出了以上图2A中的第I、III和IV组的血糖水平结果的相对AUC。
如实施例4中说明的，图3示出了第I组(口服施用载体组合物)、第II组(皮下施用载体组合物)、第III组(口服施用4mg/kg艾塞那肽组合物)、第V组(皮下施用0.4mg/kg艾塞那肽组合物)、第VI组(口服施用4mg/kgGLP-1组合物)、第VII组(皮下施用0.4mg/kg GLP-1组合物)的血糖水平相对于时间0′的变化。
如实施例4中说明的，图4示出了第I组(口服施用载体组合物)、第II组(皮下施用载体组合物)、第III组(口服施用4mg/kg艾塞那肽)、第V组(皮下施用0.4mg/kg艾塞那肽组合物)、第VI组(口服施用4mg/kgGLP-1组合物)、第VII组(皮下施用0.4mg/kg GLP-1组合物)相对于时间0′的AUC血糖水平。
图5示出了灌胃施用本发明的包含FITC-葡聚糖作为治疗活性剂的组合物之后的穿过胃小凹的横截面。该图描绘了FITC-葡聚糖从小凹的腔(用＊标记的)转移到血管所处的固有层(用L标记的)。
图6A-6B示出了通过荧光显微镜看到的未制剂的(non-formulated)FITC-白蛋白(PBS-溶解的，图6A)的胃的外表面和灌胃施用本发明的包含FITC-白蛋白(～64KDa)作为治疗活性剂的组合物后的胃的外表面(图6B)，描绘了荧光蛋白从胃腔流入胃的排血管。
图7A-7D示出了通过灌胃施用本发明的包含FITC-白蛋白(～64KDa)作为治疗活性剂的组合物之后的小肠襻的外侧面。图7A(示出了淋巴小结)和7C(示出了淋巴管)是光学纤维镜照片，而图7B和7D是对应的荧光显微镜照片。
实施方式详述
实施例1：包含h-胰岛素作为治疗活性剂的组合物
化合物：
重组人胰岛素[Sigma，I2643]
丙二醇(PG)[Sigma，P-4347]
柠檬酸三乙酯(TEC)[Aldrich，109290]
三丁酸甘油酯(GTB)[Sigma，T8626]
月桂酸钠(＝十二烷酸盐)[Sigma，L9755]
癸酸钠(＝癸酸盐)[Sigma，C4151]
SPAN40[Spectrum，SPA43]
GMO[Abitec Corp.Capmul GMO-50]
异戊酸乙酯[Sigma，112283]
卵磷脂[Spectrum，L1083]
1-辛醇[Sigma，112615]
香叶醇[Sigma，163333]
混合物“1”的成分和制备：
2g癸酸钠
2g月桂酸钠
36ml PG
混合(漩涡振荡)所有以上组分(癸酸钠、月桂酸钠和PG)并加热(60℃)至溶解。然后将所得的混合物“1”储存在4℃。
混合物“2”的成分和制备：
12ml 1-辛醇
12ml香叶醇
12ml异戊酸乙酯
2ml GMO
将所有以上组分(1-辛醇、香叶醇、异戊酸乙酯、GMO)混合至均匀。然后加入2g Span40、混合并加热(60℃)至溶解。溶解后，加入8g卵磷脂，漩涡振荡并加热(60℃)至溶解。将所得的混合物“2”储存在4℃。
用于胃部施用的组合物“I”的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时将20mg h-胰岛素溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。然后加入2.5ml TEC并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
用于胃部施用的组合物“II”的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时将20mg h-胰岛素溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。然后加入2.5ml GTB并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
用于胃部施用的组合物“III”的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时将20mg h-胰岛素溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。然后加入2.5ml混合物“2”并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
动物：15只重175-200g的SD/Hsd雄性大鼠。
实验组：
第I组：在时间0’处用组合物I(0.1ml)处理的5只大鼠。
第II组：在时间0’处用组合物II(0.1ml)处理的5只大鼠。
第III组：在时间0’处用组合物III(0.1ml)处理的5只大鼠。
施用：每只大鼠灌胃0.1ml。
监测活性胰岛素的转移：使用Contour血糖仪[Bayer]进行血糖浓度(mg/dl)的测量。施用前20min前开始测量血糖浓度并每20min监测一次(在时间-20min、0、20min、40min、60min时，对于第III组，还在90min时进行另外的测量)。
结果：
组合物I代表本发明的组合物的实施方式。
组合物II代表对照组合物，使用具有与TEC相似的分子量的甘油三酯(GTB)。
组合物III代表对照组合物，用被报道为促进通过大肠和小肠吸收的化合物(WO2006/097793和WO2010/032140)的混合物取代TEC。
图1示出了在110min的时期内，每个实验组的血糖水平的变化(在时间0′处对每个相应的组施用组合物I、II和III)。
根据每个实验组中血糖水平的变化，得出结论：
-组合物III基本上无活性且血糖水平的升高反映了胃内施用后引起的压力。
-组合物II活性弱，并且能够补偿由压力引起的血糖升高。
-组合物I表现得最为稳健，由于胰岛素从胃腔快速转移到血流中，血糖水平持续下降。
实施例2：本发明的包含胰高血糖素样肽-1(GLP1)作为治疗活性剂的 组合物
化合物：
丙二醇(PG)[Sigma，P-4347]
柠檬酸三乙酯(TEC)[Aldrich，109290]
月桂酸钠(＝十二烷酸盐)[Sigma，L9755]
癸酸钠(＝癸酸盐)[Sigma，C4151]
Aerosil200二氧化硅(Aerosil)[Evonic Industries(过去的DegussaAG)]
胰高血糖素样肽-1(GLP1)，由Novetide，Israel固相合成
混合物“1”的成分和制备：
2g癸酸钠
2g月桂酸钠
36ml PG
混合(漩涡振荡)所有以上组分(癸酸钠、月桂酸钠和PG)并加热(60℃)至溶解。然后将所得的混合物“1”储存在4℃。
用于胃部施用的GLP-1组合物的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时将5mg GLP1溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。然后加入2.5ml TEC和100mgAerosil并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
实施例3：本发明的包含艾塞那肽作为治疗活性剂的组合物
化合物：
丙二醇(PG)[Sigma，P-4347]
柠檬酸三乙酯(TEC)[Aldrich，109290]
月桂酸钠(＝十二烷酸盐)[Sigma，L9755]
癸酸钠(＝癸酸盐)[Sigma，C4151]
Aerosil200二氧化硅(Aerosil)[Evonic Industries(过去的DegussaAG)]
艾塞那肽(艾塞那肽)，由Novetide，Israel固相合成
混合物“I”的成分和制备：
2g癸酸钠
2g月桂酸钠
36ml PG
混合(漩涡振荡)所有以上组分(癸酸钠、月桂酸钠和PG)并加热(60℃)至溶解。然后将所得的混合物“1”储存在4℃。
用于胃部施用的艾塞那肽组合物的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时将5mg艾塞那肽溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。然后加入2.5ml TEC和100mgAerosil并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
实施例4：GLP-1组合物(根据实施例2制备的)和艾塞那肽组合物(根 据实施例3制备的)的体外结果
动物：8-9周龄的C57BL/6雄性小鼠(～25g体重)。
载体组合物-成分和制备
化合物：
丙二醇(PG)[Sigma，P-4347]
柠檬酸三乙酯(TEC)[Aldrich，109290]
月桂酸钠(＝十二烷酸盐)[Sigma，L9755]
癸酸钠(＝癸酸盐)[Sigma，C4151]
Aerosil200二氧化硅(Aerosil)[Evonic Industries(过去的DegussaAG)]
混合物“I”的成分和制备：
2g癸酸钠
2g月桂酸钠
36ml PG
混合(漩涡振荡)所有以上组分(癸酸钠、月桂酸钠和PG)并加热(60℃)至溶解。然后将所得的混合物“1”储存在4℃。
载体组合物的制备：
将2.5ml的混合物“1”与2.5ml TEC和100mg Aerosil混合。然后漩涡振荡该组合物并RT储存。
实验组：
第I组：口服施用了0.1ml载体组合物的7只小鼠。
第II组：皮下施用了0.1ml-PBS(＝皮下载体)的7只小鼠。
第III组：口服施用了0.1ml的4mg/kg艾塞那肽组合物(按实施例3中的公开内容制备)的7只大鼠。
第IV组：口服施用了0.1ml的0.4mg/kg艾塞那肽组合物(按实施例3中的公开内容制备)的7只大鼠。
第V组：皮下施用了0.1ml的0.4mg/kg艾塞那肽组合物(按实施例3中的公开内容制备)的7只大鼠。
第VI组：口服施用了0.1ml的4mg/kg GLP-1组合物(按实施例2中的公开内容制备)的7只大鼠。
第VII组：口服施用了0.1ml的0.4mg/kg GLP-1组合物(按实施例2中的公开内容制备)的7只大鼠。
应注意，为了对比目的而对第V和VII组进行皮下施用十分之一的口服剂量(第III和VI组)以使得能够估计相对于患者的当前皮下施用方式的生物利用率(参见：http://pi.lilly.com/us/byetta-pi.pdf)。
施用：
口服施用：如以上说明的1mg/ml的每一种组合物的灌胃制剂，每只小鼠0.1ml。
皮下施用：如以上说明的，将1mg/ml的每种组合物的制剂溶解在PBS中，皮下注射0.1ml。
腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)方案：
为了使压力影响最弱，在时间-20′、-10′和0′处测试血糖水平。在时间0′处测量血糖后立即通过腹膜内注射0.14ml的25％葡萄糖水溶液进行IPGTT。IPGTT注射后5′时施用灌胃或皮下组合物。为了进一步的计算，时间0′处的血糖水平是-10′和0′样品的平均值。
通过IPGTT之后增强的葡萄糖清除率监测治疗活性剂(GLP或艾塞 那肽)的吸收：
使用Contour血糖仪[Bayer]进行血糖浓度(mg/dl)的测量。为了量化生物利用率，将结果表示为时间0′基线上方的过量血糖水平的曲线下面积(AUC)。将灌胃施用肽(治疗活性剂：实施例2的组合物中的GLP1或实施例3的组合物中的艾塞那肽)之后获得的结果与通过灌胃施用单独的载体(＝100％参考物)比较。然后将AUC的这种变化与通过皮下注射肽获得的AUC比较。
结果：
图2A示出了IPGTT之后，第I组(口服施用载体组合物)、第III组(口服施用4mg/kg实施例3的艾塞那肽组合物)以及第IV组(口服施用0.4mg/kg实施例3的艾塞那肽组合物)的血糖水平相对于时间0′的变化。在时间5′处施用这些组合物(在时间0′处施用IPGTT注射)。图2A表明了口服施用艾塞那肽组合物之后从血流中的增强的葡萄糖清除率的剂量-响应。图2B示出了以上第I、III和IV组的血糖水平的相对AUC计算值。
图3示出了IPGTT之后第I组(口服施用载体组合物)、第II组(皮下施用载体组合物)、第III组(口服施用4mg/kg实施例3的艾塞那肽组合物)、第V组(皮下施用0.4mg/kg实施例3的艾塞那肽组合物)、第VI组(口服施用4mg/kg实施例2的GLP-1组合物)、第VII组(皮下施用0.4mg/kg实施例2的GLP-1组合物)的血糖水平相对于时间0′的变化。在时间5′处施用这些组合物(在时间0′处进行IPGTT注射)。对于更多细节，参见以下的实施例2和3。
图4归纳了图3中描绘的实验的结果。示出了每个治疗组的所计算的以与相应的对照相比的％呈现的平均AUC。如可以看到的，口服施用GLP-1组合物和口服施用艾塞那肽组合物具有与十分之一的相应的肽被皮下注射时的功效几乎相同的功效。因此，对于两种肽，口服组合物产生约10％的生物利用率。
图3和4表明当在本发明的组合物中被口服施用时，艾塞那肽和GLP-1(如实施例2和3中制备的)增强了IPGTT之后血糖水平的清除率，表明约10％的生物利用率。
实施例5：对包含FITC-葡聚糖和FITC-白蛋白的组合物穿过GI的 证实
化合物：
丙二醇(PG)[Sigma，P-4347]
柠檬酸三乙酯(TEC)[Aldrich，109290]
月桂酸钠(＝十二烷酸盐)[Sigma，L9755]
癸酸钠(＝癸酸盐)[Sigma，C4151]
白蛋白-异硫氰酸荧光素共轭物(FITC-白蛋白)，[Sigma，A9771]
异硫氰酸荧光素-葡聚糖M.W.～40,000(FITC-葡聚糖(40K))[Sigma，FD40S]
混合物“I”的成分和制备：
2g癸酸钠
2g月桂酸钠
36ml PG
混合(漩涡振荡)所有以上组分(癸酸钠、月桂酸钠和PG)并加热(60℃)至溶解。然后将所得的混合物“1”储存在4℃。
用于胃部施用的FITC-葡聚糖组合物的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时，将5mg的终浓度为0.5mg/ml的FITC-葡聚糖(40K)溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。加入2.5ml TEC并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
用于胃部施用的FITC-白蛋白组合物的制备：
在15ml试管中，通过加热至60℃持续～2小时，将5mg的终浓度为0.25mg/ml的FITC-白蛋白溶解在2.5ml的混合物“1”中(照例间歇混合)。加入2.5ml TEC并在37℃、60rpm的旋转振荡器中混合5小时。RT储存组合物。
实验方法：
通过灌胃对小鼠施用包含终浓度为0.5mg/ml的FITC-葡聚糖(40K)和包含终浓度为0.25mg/ml的FITC-白蛋白的组合物，然后在5′-15′后处死小鼠。
通过灌胃对C57BL/6雄性小鼠(8-9周龄～25g体重)施用FITC-葡聚糖组合物。5′后处死动物，取出胃并处理以用于根据常规方法(参见：JAMA2005；294(24)：3135-3137)的冷冻部分。在光学显微镜下观察30μ-厚的切片。
通过灌胃对C57BL/6雄性小鼠(8-9周龄～25g体重)施用FITC-白蛋白组合物。对C57BL/6雄性小鼠(8-9周龄～25g体重)施用未制剂的FITC-白蛋白(PBS溶解的)。分别在5’和15′后处死每只小鼠，打开小鼠的腹壁并通过荧光体视镜仔细地观察排血管和淋巴管所处的GI的外侧。
结果：
图5示出了FITC-葡聚糖(40K)穿过胃腔进入血管所处的固有层。图5示出了荧光组合物从胃小凹的腔转移到固有层中。图5示出了穿过胃小凹的横截面，描绘了位于小凹的腔(图5中用＊标记的)和血管所处的固有层(图5中用L标记的)中的FITC-葡聚糖。未在细胞内部看到染色，但是如从穿过紧密连接的细胞旁路(paracellular-crossing)预期的，可在细胞之间看到微弱的荧光。
图6A-6B示出了FITC-白蛋白(～64KDa)大量穿过胃腔进入排出胃的内容物并将其移动到肝的血管。不同于对于未制剂的FITC-白蛋白通常看到的连续的深红色血管(图6A)，当将本发明的包含FITC-白蛋白的组合物施用到胃中时，由于大部分荧光蛋白从胃腔流入胃的排血管中，血管看上去是“苍白的”或甚至“不连续的”(图6B中用箭头示出的)。
图7A-7D示出了FITC-白蛋白(～64KDa)穿过小肠(SI)腔进入排出GI的内容物并将其移动到喉管并然后到血流的淋巴管。估计包含FITC-白蛋白的组合物前行到小肠(SI)，并如通过荧光标记的淋巴管和淋巴小结(图7B和7D中用箭头示出的)明显看到的，该组合物被表明通过基底外侧空间穿过SI上皮。

Claims (46)

1.一种组合物，包含：
-至少一种治疗活性剂；
-至少一种表面活性剂；
-至少一种多元羧酸的酯；以及
-非水介质。
2.一种组合物，包含：
-至少一种治疗活性剂；
-至少一种表面活性剂；
-至少一种多元羧酸的酯；以及
-非水介质，
所述组合物用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂具有差至可忽略不计的胃肠吸收。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂是大分子。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述大分子选自蛋白质、肽、脂质、核酸、糖胺聚糖及其任意组合。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述大分子具有约0.5kDa至约200kDa之间的分子量。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中具有差至可忽略不计的胃肠吸收的所述至少一种治疗活性剂具有低于2kDa的分子量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂选自激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂、毒素、抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、心血管剂、抗高血压剂、用于治疗神经系统疾病的剂、能够治疗肝病或肾病的剂、酶、促性腺激素、细胞因子或其任意组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂选自由胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽1(GLP-I)、促黑素细胞激素(α-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(PTH(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36(PYY(3-36))、降钙素、白介素-2(IL-2)、α1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根、京都肽、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII；凝血因子IX、神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素及其任何类似物和其组合组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂是聚阴离子化合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂是胰岛素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001至约20％wt。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂选自脂肪酸或其盐、胆汁酸或其盐、松香酸或其盐或其任意组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂是至少一种脂肪酸或其盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述脂肪酸是中链脂肪酸或其盐。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2至约20％wt。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非水介质包含至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合。
18.根据权利要求17所述的组合物，所述非水介质包含至少一种低元醇。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述低元醇是丙二醇。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的组合物，其中所述至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少约10至约90％wt。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸的酯选自C1-C8烷基酯和C6-C10芳族酯。
22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多元羧酸包含至少两个羧基。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述多元羧酸包含2-10个羧基。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述多元羧酸包含3-5个羧基。
25.根据权利要求21-24所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸选自C2-C10脂族羧酸、C3-C10脂环族羧酸和C6-C12芳族羧酸。
26.根据权利要求21-25所述的组合物，其中所述多元羧酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、丙酮二羧酸、糖二酸、α-羟基戊二酸、2-氨基粘康酸、天冬氨酸、壬二酸、二氨基庚二酸、二甘醇酸、二羟基丙二酸、亚氨基二乙酸、衣康酸、α-酮己二酸、α-酮戊二酸、美格鲁托、中康酸、中草酸、3-甲基戊烯二酸、粘康酸、甲基丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸、酒石酸、噻二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1，2，3-三羧酸(丙三羧酸、丙三酸)、1，3，5-苯三酸、1，1，2，2-乙烷四羧酸、1，2，2，3-丙烷四羧酸、1，1，4，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-四羧基环戊烷、连苯四酸及其任意组合。
27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多元羧酸的酯通过使相应的多元羧酸与至少一种醇反应形成。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述至少一种醇选自C1-C8脂族醇、C3-C8脂环族醇和C6-C10芳族醇。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多元羧酸的酯是柠檬酸三乙酯。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含至少一种芳族羧酸的酯。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述至少一种芳族羧酸的酯是苯甲酸酯。
32.根据权利要求30或31所述的组合物，其中所述至少一种芳族羧酸的酯是苯甲酸乙酯。
33.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5至约90％wt。
34.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸的酯和至少一种芳族羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5至约90％wt。
35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物是药物组合物。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述药物组合物是口服施用的药物组合物。
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗。
38.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于口服施用所述至少一种治疗活性剂。
39.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，包含：至少一种治疗活性剂；癸酸和月桂酸中的至少一种或其任何盐；丙二醇和柠檬酸三乙酯。
40.根据权利要求39所述的组合物，还包含苯甲酸乙酯。
41.一种组合物用于制备用于至少一种治疗活性剂的胃吸收的药剂的用途，所述组合物包含：
-所述至少一种治疗活性剂；
-至少一种表面活性剂；
-至少一种多元羧酸的酯；以及
-非水介质。
42.一种组合物用于制备口服施用的药剂的用途，所述组合物包含：
-至少一种治疗活性剂；
-至少一种表面活性剂；
-至少一种多元羧酸的酯；以及
-非水介质。
43.根据权利要求41或42所述的用途，其中所述组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
44.一种用于口服施用至少一种治疗活性剂的方法，所述方法包括对需要其的受治疗者施用包含以下的组合物：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯以及非水介质。
45.一种用于治疗需要其的受治疗者的疾病或疾患的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用包含以下的组合物：能够治疗所述疾病或疾患的至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯以及非水介质。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
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