JP2010528659A - 肝細胞癌のサブタイプを決定し、肝癌幹細胞を検出するための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
マイクロRNA(またはmiRNA)は多くの生物に存在し、主に3’非翻訳領域におけるmRNAの部分的相補部位と塩基対を形成することによってmRNAの翻訳および分解に重要な調節的役割を果たす小さい非コードRNA遺伝子産物(例えば〜22ヌクレオチド)である(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3)。miRNAは、細胞ヌクレアーゼであるDroshaによってプロセッシングされる長い前駆体RNAとして発現され、その後、エクスポーチン−5依存的な機構によって細胞質に輸送される(非特許文献4、非特許文献5)。その後、miRNAはDICER酵素によって切断され、RNA誘導サイレンシング様複合体と関連するおよそ17〜24ヌクレオチドのmiRNAを生ずる(非特許文献6、非特許文献7)。
臨床標本
肝組織は、2002年〜2003年の間に肝臓ガン研究所および中山病院(復旦大学、上海、中国)で根治的切除を受けた被験者からインフォームドコンセントを行なった上で得られた。研究は、肝臓ガン研究所および国立衛生研究所の施設内倫理委員会により承認された。試料登録基準には、HBV感染またはHBV関連肝硬変の既往歴、2人の独立した病理学者によって診断されたHCC、臨床像および病理学的特徴に関する詳細情報だけでなく、肝内再発、肝内静脈転移、リンパ節転移、肝外転移、無疾患、全生存、および死因を含めた少なくとも3年間の詳細な経過観察データを含む基準が含まれた。最新のTNM分類は、切除を受けたHCC被験者に関してCLIPおよびOKUDAを含めたその他の病期診断システムよりも優れており、それ故に、miRNA予測能の解析用に初期の被験者(TMN病期IおよびII)を階層化するために選ばれた(非特許文献20、非特許文献21)。前向き研究により、2002年に更新された新しいTNM分類システムよりもBCLCシステムが優れていることが明らかとなり、それ故に、BCLCによって類別された初期の被験者(病期0およびA)に基づくCox比例ハザードモデリングも行なった。244人の中国人HCC被験者由来の原発性HCCおよび対応する非癌肝組織で遺伝子発現プロファイルを実施した。それらの中で、93%が肝硬変を基礎疾患に有し、68%の血清α−フェトプロテイン(AFP)レベルが>20ng/mLであった。合計134例の明確に定義された症例を練習群として用いた。それらの中で、30例が、門脈の主要分岐(n=25)、下大静脈(n=2)、または総胆管(n=4;1例は下大静脈中に腫瘍血栓も有する)に見られる腫瘍塞栓を伴う原発性HCC病変を有しており、104例が、経過観察(3年)で見出される転移/再発が全くない単発性HCCを有していた。検証解析では、切除の時点で幾つかのHCC病期診断法により予後を正確に決定することができなかった110例の独立した症例の試験群を用いた。試験症例には、43例の多結節性HCCおよび67例の単発性HCCが含まれていた。43例の多結節性HCC症例のうち、18例は肝内再発を発症し、1例は肝内再発に加えて肝外転移を発症した。67例の単発性HCC症例のうち、4例の被験者が凝集結節の出現を伴う単発性腫瘍を有し、10例の被験者が肝内転移および/または肝外転移を発症した一方で、49例の被験者は経過観察(3年)で確認される肝内再発を発症した。さらに、無疾患被験者から得た8つの正常肝組織(非特許文献22に記載されている)を正常対照として含めた。
RNAの単離およびmiRNAアレイの方法論を、非特許文献23および非特許文献24に記載されたように実施した。244例のHCC症例の解析において、腫瘍組織または非腫瘍組織から対になるようにRNAを単離し、群分けによる偏りを避けるために、miRNA解析用にランダムな順序で試料を選択した。合計488個のマイクロアレイを行なった。マイクロアレイプラットフォーム(V2.0)は、250個の非重複ヒトmiRNAおよび200個のマウスmiRNAから構成された。miRNAマイクロアレイプラットフォームの頑健性を検討するために、miRNAを解析し、発現が244個の組織とそれらの対になる周辺非癌肝組織とを区別することができるかどうかを明らかにした。単変量の対応のあるt−検定を伴う教師あり分類比較法および1000回のクラス標識の置換を伴う多変量検定を、≦1に設定した誤り発見率と99%の信頼度で用いて、HCC腫瘍組織(T)とそれらの対になる非腫瘍組織(NT)とを有意に見分けることができる209個の非重複miRNAを同定した。これらの有意なmiRNAは、T試料およびNT試料を明瞭に分け、階層的クラスタリング解析で例証された。10%の相互検証および100回のランダム置換を伴う多変量のクラス予測アルゴリズム解析によって、これらのmiRNAが、最近隣予測因子により97%を越える精度で統計的に有意なT試料およびNT試料を予測(p<0.01)することができるということが示された。これらの最初の解析によって、miRNAアレイが頑健であり、腫瘍と非癌肝組織の有意差を同定することができるということが示された。
Alexander Sturn(IBMT−TUG、グラーツ、オーストリア)によって開発されたGENESISソフトウェアV1.5によって、教師なし階層的クラスタリング解析を行なった。BRB ArrayToolsソフトウェアV3.3を、以前に記載されたように(非特許文献23、非特許文献22)教師あり解析のために用いた。Excelに基づくWinSTATソフトウェアを用いて、予測結果に基づいて被験者の生存率を比較するために、Kaplan−Meier生存解析を用いた。Cox−Mantelのログランク検定により統計的p値を作成した。STATA 9.2(テキサス州カレッジ・ステーション)を用いて、16個の臨床的変数の、被験者の生存率または再発率に対する効果を解析するために、Cox比較ハザード回帰を用いた。統計的有意性は、p<0.05と定義した。ターゲットスキャン解析は、Ben Lewis(非特許文献25)によって開発されたウェブサイトツールに基づいた。年齢、性別、HBV活性状況、切除前のAFP、肝硬変、アラニントランスフェラーゼ(ALT)、チャイルド・ピュー(Child−Pugh)スコア、腫瘍の大きさ、腫瘍の被包化、結節の種類、微小血管浸潤の状況、エドモンドソン(Edmondson)グレード、ならびにBCLC病期診断(非特許文献26)、CLIP分類(非特許文献27)、Okuda病期診断(非特許文献28)およびTNF分類(非特許文献29)を含めた幾つかのHCC予後診断システムを含む、被験者の全生存率および無再発生存率に対する臨床的変数の効果を解析するために、Cox比較ハザード回帰を用いた。
TRIzol(インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド)を用いて全RNAを抽出し、TACSTD1、BAMBI、DKK1、CCND1、CTNNB1、およびMYCの発現を、アプライドバイオシステムズ7700 Sequence Detection System(カリフォルニア州フォスターシティ)を用いて3通りで測定した。使用したプローブは以下であった:TACSTD1、Hs00158980_m1;CTNNB1、HS00170025_m1;BAMBI、HS00180818、DKK1、Hs00183740_m1、CCND1、Hs00277039_m1、CTNNB1、MYC、Hs00153408_m1;18S、Hs999999901_s1(アプライドバイオシステムズ)。全ての手順を製造元のアドバイスに従って行なった。
製造元の取扱説明書に従ってEnvision+キット(ダコUSA、カリフォルニア州カーピンテリア)を用いて免疫組織化学的解析を行なった。1次抗体を以下の通り用いた:抗β−カテニンモノクローナル抗体クローン14(BD Transduction Laboratories、カリフォルニア州サンホセ)および抗EpCAMモノクローナル抗体クローンVU−1D9(Oncogene Research Products、カリフォルニア州サンディエゴ)。
細胞をチャンバースライド上で培養し、示した化学物質で48時間処理した。その後、細胞を4%パラホルムアルデヒドで10分間、メタノールで20分間固定し、リン酸緩衝化生理食塩水中でインキュベートした。試料を10%正常ロバ血清で室温にて1時間ブロッキングし、1次抗体で37℃にて1時間染色し、次いでアレクサ568 テキサスレッド結合抗マウス抗体(Molecular Probes、オレゴン州ユージーン)で染色した。
組換えTcf−4を大腸菌でGST融合タンパク質として発現させ、抽出した。製造元の取扱説明書に従ってLightShift Chemiluminescent EMSAキット(Pierce、イリノイ州ロックフォード)を用いてEMSAを行なった。EpCAMプロモーターの推定Tcf結合部位ならびに上流および下流の10個の隣接するヌクレオチドを含む2本鎖DNAオリゴヌクレオチドを構築し、プローブとして用いた。突然変異体TBE1およびTBE2プローブも用いた。
公知のHCC細胞株、Hep3BタイプB、MHCC97タイプC、Smmc7721タイプD、HUH1、およびHUH7を日常的に培養した。機能アッセイのために、細胞にpMSCV−mir−181b−1をトランスフェクトした。HUH7細胞を、mir−181の阻害剤である2’−O−メチルmir−181アンチセンスでも処理した。
本実施例は、miRNA発現が、HCC組織と非癌組織とを区別することができ、HCCの4つのサブタイプを識別することができることを示す。
本実施例は、mir−181がHSC−HCCと関連し、肝癌幹細胞の機能に寄与することを示す。
本実施例は、mir−181発現が、wnt−β−カテニンシグナル伝達の活性化に関与することを示す。
Claims (42)
- 被験者の肝細胞癌(HCC)サブタイプを決定する方法であって:
a)前記被験者から試料を得;
b)1つ以上のバイオマーカーの発現について前記試料を解析し;そして
c)前記1つ以上のバイオマーカーの発現を前記被験者のHCCのサブタイプと関連付ける、
ことを含み、前記バイオマーカーは、配列番号1〜39によって特定されるバイオマーカーから成る群より選択されることを特徴とする、前記方法。 - 前記試料が、肝腫瘍組織、肝正常組織、凍結生検組織、パラフィン包埋生検組織、血清、血漿、およびその組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記試料を、マイクロアレイ技術、PCR増幅、RNAハイブリダイゼーション、in situハイブリダイゼーション、ゲル電気泳動、およびその組み合わせから成る群より選択される1つ以上の方法によって解析することを特徴とする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料を、5個以上の前記バイオマーカーについて解析することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料を、10個以上の前記バイオマーカーについて解析することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料を、15個以上の前記バイオマーカーについて解析することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料を、20個以上の前記バイオマーカーについて解析することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料を、25個以上の前記バイオマーカーについて解析することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料を、30個以上の前記バイオマーカーについて解析することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1〜19によって特定される前記バイオマーカーを解析する場合に、これらのバイオマーカーの発現を肝幹細胞様肝細胞癌(HSC−HCC)の存在と関連付けることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも配列番号2、9〜17、および19〜35によって特定される前記バイオマーカーを解析する場合に、これらのバイオマーカーの発現を胆管上皮様肝細胞癌(BDE−HCC)の存在と関連付けることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1〜8、11〜13、17〜18、23、28、29、および33〜39によって特定される前記バイオマーカーを解析する場合に、これらのバイオマーカーの発現を肝細胞前駆細胞様肝細胞癌(HP−HCC)の存在と関連付けることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1、8〜12、14〜17、および19〜39によって特定される前記バイオマーカーを解析する場合に、これらのバイオマーカーの発現を成熟肝細胞様肝細胞癌(MH−HCC)の存在と関連付けることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学的試料中のHCC肝細胞を検出する方法であって:
a)試料を得;
b)前記試料をアッセイしてmir−181バイオマーカーの有無を検出し;そして
c)前記mir−181バイオマーカーの有無を前記試料中のHCC幹細胞の有無と関連付ける、
ことを含む、前記方法。 - 前記mir−181バイオマーカーが、mir−181a1、mir−181a2、mir−181b1、mir−181b2、およびmir−181cから成る群より選択されることを特徴とする、請求項14記載の方法。
- 2個以上のmir−181バイオマーカーの存在を検出することを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 3個以上のmir−181バイオマーカーの存在を検出することを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 4個以上のmir−181バイオマーカーの存在を検出することを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 前記試料が、肝腫瘍組織、肝正常組織、凍結生検組織、パラフィン包埋生検組織、血清、血漿、およびその組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- d)前記HCC幹細胞の存在を前記試料中の肝細胞癌の存在と関連付けること、
をさらに含む、請求項14〜19のいずれか1項に記載の方法。 - 前記試料中の前記mir−181バイオマーカーの有無を、マイクロアレイ技術、PCR増幅、RNAハイブリダイゼーション、in situハイブリダイゼーション、ゲル電気泳動、およびその組み合わせから成る群より選択される1つ以上の技術によって解析することを特徴とする、請求項14〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者の予後を決定することをさらに含む、請求項20記載の方法。
- 前記被験者をHCCサブタイプについて処置することをさらに含む、請求項20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置が、肝切除、移植、経皮的エタノール注射、高周波アブレーション、化学塞栓術、化学治療、遺伝子治療、β−カテニン阻害、およびその組み合わせから成る群より選択される少なくとも1つの手順を含むことを特徴とする、請求項23記載の方法。
- 前記処置が、β−カテニン阻害剤を被験者に投与することを含むことを特徴とする、請求項23〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置が、mir−181a1、mir−181a2、mir−181b1、mir−181b2、mir−181c、およびその組み合わせから成る群より選択されるmir−181と相補的な有効量の核酸を投与することを含むことを特徴とする、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学的試料中のHSC−HCCサブタイプを検出する方法であって:
a)試料を得;
b)EpCAM+AFP+幹細胞の存在を検出し;そして
c)EpCAM+AFP+幹細胞の存在を前記試料中のHSC−HCCサブタイプの存在と関連付ける、
ことを含む、前記方法。 - 前記幹細胞を、mir−181バイオマーカーについて前記試料をアッセイすることによって検出することを特徴とする、請求項27記載の方法。
- 前記mir−181バイオマーカーが、mir−181a1、mir−181a2、mir−181b1、mir−181b2、mir−181c、およびその組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする、請求項28記載の方法。
- 前記幹細胞を、免疫蛍光、in situハイブリダイゼーション、免疫組織化学解析、凍結アクチベーター細胞選別、サイドポピュレーション解析、細胞表面マーカー検出法、およびその組み合わせから成る群より選択される方法によって検出することを特徴とする、請求項29記載の方法。
- mir−181a1、mir−181a2、mir−181b1、mir−181b2、およびmir−181cから成る群より選択される少なくとも2個のバイオマーカーと相補的な核酸、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- β−カテニン阻害剤、mir−181バイオマーカー阻害剤、およびその組み合わせから成る群より選択される治療的有効量の薬剤を投与することを含む、HSC−HCCサブタイプを有する被験者を処置する方法。
- 前記mir−181バイオマーカー阻害剤が、mir−181a1、mir−181a2、mir−181b1、mir−181b2、mir−181c、およびその組み合わせから成る群より選択される少なくとも1つのバイオマーカーと相補的な核酸を含む試薬を含むことを特徴とする、請求項32記載の方法。
- 配列番号2、9〜17、および19〜35によって特定されるバイオマーカーから成る群より選択される少なくとも5個のバイオマーカーと相補的な核酸を含む有効量の試薬を投与することを含む、BDE−HCCサブタイプを有する被験者を処置する方法。
- 配列番号1〜8、11〜13、17〜18、23、28、29、および33〜39によって特定されるバイオマーカーから成る群より選択される少なくとも5個のバイオマーカーと相補的な核酸を含む有効量の試薬を投与することを含む、HP−HCCサブタイプを有する被験者を処置する方法。
- 配列番号1、8〜12、14〜17、および19〜39によって特定されるバイオマーカーから成る群より選択される少なくとも5個のバイオマーカーと相補的な核酸を含む有効量の試薬を投与することを含む、MH−HCCサブタイプを有する被験者を処置する方法。
- 配列番号1〜19によって特定されるバイオマーカーから成る群より選択される少なくとも5個のバイオマーカーと相補的な核酸を含む有効量の試薬を投与することを含む、HSC−HCCサブタイプを有する被験者を処置する方法。
- 前記処置が、肝切除、肝移植、経皮的エタノール注射、高周波アブレーション、化学塞栓術、化学治療、遺伝子治療、β−カテニン阻害、およびその組み合わせから成る群より選択される少なくとも1つの手順をさらに含むことを特徴とする、請求項32〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 配列番号1〜19によって特定される少なくとも2個のバイオマーカーと相補的な核酸、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 配列番号2、9〜17、および19〜35によって特定される少なくとも2個のバイオマーカーと相補的な核酸、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 配列番号1〜8、11〜13、17〜18、23、28、29、および33〜39によって特定される少なくとも2個のバイオマーカーと相補的な核酸、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 配列番号1、8〜12、14〜17、および19〜39によって特定される少なくとも2個のバイオマーカーと相補的な核酸、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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