JP2010521468A - Egfr抗体及びsrc阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
EGFRに対する治療用モノクローナル抗体(mAb)の有効性に影響を及ぼす要因は余り知られていないままであり、特に神経膠腫ではそうである。2つのEGFR特異的mAb(mAb806及び528)の有効性をEGFR変異体を発現するU87MG由来神経膠腫異種移植片に対して調べた。このアプローチを使用すると、遺伝的背景を一定に維持しながらEGFRの形態を変化させることができた。これらの変異体には、神経膠腫で発現されるEGFRの構成的に活性な突然変異であるde2−7 EGFR(または、EGFRvIII)が含まれる。
上皮増殖因子受容体(EGFR)は固有のチロシンキナーゼ活性を有する貫膜糖タンパク質である。EGFRの過剰発現は多くの上皮腫瘍で観察され、しばしば悪い臨床予後に関連している(1〜3)。EGFRの過剰発現はEGFR遺伝子増幅、特に神経膠腫でのEGFR遺伝子増幅により生じ得る(4)。神経膠腫では、遺伝子増幅は、コード配列のエキソン2〜7の範囲の801塩基対のインフレーム欠失を特徴とするde2−7 EGFR(またはEGFRvIII)の最も一般的な突然変異を有するEGFR転位に関連している(4〜6)。この転位により、細胞外ドメインから267アミノ酸が欠失し、融合部位に新しいグリシンが挿入され、合わせてユニークな接合ペプチドが生ずる。de2−7 EGFRは公知のリガンドに結合できないが、受容体は低レベルの構成的活性化を示し、神経膠腫及び乳癌異種移植片の増殖を高めることができる(7、8)。
(細胞株及びモノクローナル抗体)
U87MGトランスフェクト細胞株U87MG.Δ2−7、U87MG.DK、U87MG.wt、U87MG.DY5及びU87MG.DY2は他のところにも詳細に記載されている(16、19)。A431細胞株も既に記載されている(20)。すべての細胞株をDMEM(DMEM/F12;ニューヨーク州グランド・アイランドに所在のLife Technologies,Inc.)、または10% FCS(豪州ビクトリア州メルボルンに所在のCSL)、2mM グルタミン(ミズーリ州セントルイスに所在のSigma Chemical Co.)及びペニシリン/ストレプトマイシン(ニューヨーク州グランド・アイランドに所在のLife Technologies,Inc.)を含有しているRPMIにおいて維持した。加えて、トランスフェクト細胞株を400mg/mlのジェネテシン(豪州ビクトリア州メルボルンに所在のLife Technologies,Inc.)において維持した。
ドミナントネガティブな(DN)キナーゼデッドSrc構築物(K296R/Y528F)はUpstate Biotechnology(米国ニューヨーク州レイク・プラシッドに所在)から入出した。DNSrcを含有するHind III断片をInvitrogen Life Technologies(カリフォルニア州カールズバッド所在)から入手したpcDNA3.1/Hygro(+)ベクターにサブクローン化し、生じた構築物をエレクトロポレーションによりU87MG.Δ2−7細胞にトランスフェクトした。pcDNA3.1/Hygroベクターのみをトランスフェクトした第二細胞株も作製した。細胞を1mlアリコートで96ウェルプレートにおいて約2×104細胞/ウェルの密度でプレートアウトし、37℃で48時間インキュベートした後、100μg/mlのハイグロマイシン(独国マンハイムに所在のRoche Diagnostics)を添加した。クローンが得られたら(約2週間後)、細胞を400μg/mlのジェネテシン及びハイグロマイシン中に戻した。
mAb806及び528のインビトロでの抗増殖作用を既に詳記されているように調べた(18)。簡単に説明すると、細胞を24ウェルプレートにおいて1×104細胞/ウェルで0.5% FCSを含有する培地に接種した。4日後、細胞をトリプシンを用いて除去し、血球計算器を用いてカウントした。抗体を、異種移植片内で得られたものと一致する濃度である100μg/mlの最終濃度で使用した。
100μlのPBS中の腫瘍細胞(3×106個)を4〜6週齢の雌ヌードマウス(豪州パースに所在のAnimal Research Centre)の両脇腹に皮下接種した。すべての研究を既報(15、16)されているように樹立腫瘍モデルを用いて実施した。腫瘍の平均容積が約100mm3に達したら治療を開始した。腫瘍容積(mm3)は、式(長さ×幅2)/2(ここで、長さは最長の軸であり、幅はその軸に直角な測定値である)を用いて測定した。データは、各治療群について平均腫瘍容積±SEとして表示する。すべてのデータをスチューデントt検定により有意さについて分析する。各研究において、1群あたり最低10個の異種移植片を使用した。
細胞を冷溶解バッファー(30mM HEPES、150mM NaCl、10mM NaF、1% トリトンX−100、200μM NaO3V、0.4% H2O、及び500μM AEBSF,150nM アプロチニン,1μM E−64プロテアーゼ阻害剤,0.5mM EDTA及び1μM ロイペプチンを含有するプロテアーゼ阻害剤カクテル組1(pH7.4,カリフォルニア州サンジェゴに所在のCalbiochem)中に溶解させた。ライゼートをmAb806または528を用いて免疫沈降させ、生じた沈降物を我々が詳細に記載しているように(21)イムノブロッティングにより分析した。
MAb806及び528を直接Cy3モノクローナル抗体標識キット(英国バッキンガムジャーに所在のAmersham Pharmacia Biotech UK Ltd)を用いて製造業者の使用説明書に従ってシアニン3(Cy3)染料を用いて標識した。U87MG.Δ2−7細胞への結合をフローサイトメトリー分析することにより抗体の標識が成功したかを調べた。初期エンドソーム特異的抗マウス初期エンドソーム自己抗原1(EEAl)モノクローナル抗体はTransduction Laboratories(米国カリフォルニア州サンジェゴに所在)から購入した。Cy2コンジュゲートしたAffiniPure F(ab’)2フラグメントロバ抗マウスIgG二次抗体及び非標識AffiniPure Fabフラグメントヤギ抗マウスIgG阻止抗体はJackson ImmunoResearch Laboratories(米国ペンシルバニア州ウェスト・グローブに所在)から購入した。U87MG.Δ2−7またはNR6.Δ2−7細胞を12mmカバーガラスまたは12mm Biocoat Cell Environmentsポリ−D−リシンカバーガラス(米国マサチューセッツ州ベッドフォードに所在のBecton Dickinson labware)上で10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシン及びグルタメートを補充したMEM(米国ニューヨーク州グランド・アイランドに所在のGibcoBRL)において37℃で増殖させた。細胞に対する抗体結合を0.25% ウシ血清アルブミン(BSA)(米国ミズーリ州セントルイスに所在のSigma Chemical Co.)の存在下で実施した。Cy3−コンジュゲートしたmAb806及び528はそれぞれ5μg/ml及び2μg/mlの濃度で使用し、表面標識は湿潤条件下4℃で20分間実施した。細胞を氷冷0.25% ウシ血清アルブミン(BSA)/PBSで3回洗浄した。個々のカバーガラスを37℃でインキュベートすることにより表面結合抗体の内部移行を開始させた。異なる時間内部移行させた後、個々のカバーガラスを37℃で外し、内部移行を停止させるために氷冷BSA/PBSで3回洗浄し、4% PFAを用いて室温で20分間固定した。次いで、カバーガラスをBSA/PBSで洗浄した後、再蒸留水(DDW)で洗浄し、Fluoromount G封入培地(米国アラバマ州バーミンガムに所在のSouthern Biotechnology)を用いてガラススライド上に載せた。サンプルを適切な波長設定で共焦点顕微鏡(日本国神奈川県に所在のニコンインステック社)を用いて分析した。共局在研究のために、細胞を0.1% トリトンX−100を用いて1分間透明化処理した。次いで、サンプルを洗浄し、すべての存在しているマウス結合部位(すなわち、内部移行したmAb806または528)をブロックするために非標識ヤギ抗マウスFabフラグメントと室温で20分間インキュベートした。次いで、サンプルをBSA/PBSで洗浄した後、抗EEA1と室温で20分間インキュベートした。最後に、細胞を洗浄し、Cy2コンジュゲートした二次ロバ抗マウスF(ab’)2抗体フラグメントとインキュベートした。緑色蛍光タンパク質(GFP)−標識したリソソーム糖タンパク質120(lgp−120−GFP)に対するDNAベクターは米国コネチカット州ニュー・ヘイブンに所在のエール医科大学細胞生物学部のIra Mellma教授らから善意で提供された。細胞を、包埋14mmカバーガラスを含むmat−tekガラス底マイクロウェル皿(米国マサチューセッツ州アッシュランドに所在のMatTek Corp.)において増殖させ、LipofectAMINE試薬(豪州ビクトリア州マルグレイヴに所在のInvitrogen(商品名)Life Technologies)を製造業者の使用説明書に従って使用して一晩トランスフェクトさせた。トランスフェクトしてから24時間後に、488nmの波長光で励起したとき緑色蛍光を発するポジティブにトランスフェクトされた細胞の共焦点像を撮影した。
(インビトロ及びインビボ感受性の相関関係)
表1に記載されている研究の多くはインビトロで実施されている。mAb及びTKI標的EGFR治療の両方を用いた我々の経験から、インビトロ感受性及びインビボ応答が確実には相関しないことが明らかに立証されている。実際、我々は最近インビトロでEGFR特異的TKI AG 1478に対して類似の感受性を示す2つの細胞株が同一物質に対するインビボ応答の点で顕著な差があった例を発表した(22)。C225について既報されている標準のインビトロ増殖抑制アッセイ及び異種移植片部位で得られる抗体濃度と一致する抗体濃度を用いて、我々はインビトロ及びインビボ抗腫瘍活性の抗体抑制の間に殆ど相関性がないことを知見した(表2)。mAb52も806もインビトロでU87MG.Δ2−7細胞の増殖を抑制しなかったが、これらの抗体は免疫エフェクター機能と非依存性であったインビボでロバストな抗腫瘍活性を示す(図2参照)。また、たとえ1つのEGFR標的抗体が特定細胞株においてインビトロ及びインビボで相関関係を示したとしても(例えば、A431細胞及び異種移植片でのmAb528、表2)、これは別のEGFR特異的抗体が同一細胞株において相関していることを必ずしも暗示しなかった(例えば、A431細胞及び異種移植片におけるmAb806、表2)。この簡単な分析と我々の以前の所見から、EGFR治療に対する感受性を調べる際のインビトロアッセイの限界が明らかとなった。
中レベルのwt EGFRを発現する親U87MG細胞、或いは追加のwt EGFR、de2−7 EGFRまたはde2−7 EGFRの各種修飾形態(図1)をトランスフェクトした同一細胞をヌードマウスに皮下注入し、腫瘍異種移植片として樹立させた。異種移植片が約100mm3に達したら抗体治療を開始した。すべての腫瘍を1mgのmAb528または806を用いて週3回、2週間治療した。この抗体治療の用量及びスケジュールは、我々の標準U87MG.Δ2−7異種移植片モデルで強い抗腫瘍応答を引き出すように選択したが、さほど効率的でなく、EGFRの各種変異体を含む他のU87MG由来細胞株で見られる高い抗腫瘍活性を弱めるであろう。以下に詳細に検討するように、mAb806及び528の抗腫瘍効果はすべてのU87MG由来神経膠腫異種移植片において類似であった(図2)。
中レベルでEGFRを発現する(〜5×104受容体/細胞)という事実があるにもかかわらず(13)、いずれの抗体もU87MG異種移植片の増殖を抑制しなかった。
発現を増加させるために(約1×106受容体/細胞)U87MG細胞にwt EGFRをトランスフェクトしても、異種移植片のインビボ増殖速度は変化しなかったが(図3A)、腫瘍は両抗体に対して感受性となった。このことはmAb806がwt EGFRを過剰発現する細胞に優先的に結合するのでこの抗体では驚くことではないが、mAb528ではやや予期せぬことであった。なぜならば、表現型の不在下で受容体の数が増加しても抗体治療に対する応答が誘発され得ると示唆されるからである。対照群を犠牲にした31日目では、ベヒクル群における異種移植片の平均腫瘍容積が950mm3であったのに比してmAb528治療群では450mm3であったようにmAb528により誘発される抑制は有意であった(p<0.01)。39日目でのmAb実験の分析から、腫瘍容積がPBS群及びmAb806群のそれぞれで960mm3及び470mm3であったように抗体治療が異種移植片の増殖を有意に(p<0.001)抑制したことが判明した。
構成的に活性であるがリガンド非依存性であるde2−7 EGFRをトランスフェクトしたU87MG異種移植片の増殖も両抗体により抑制された(図2)。wt EGFRの過剰発現とは異なり、内因性wt EGFRの存在下でde2−7 EGFRを過剰発現させるとU87MG異種移植片に対する有意な増殖有利性が生じる(図3B)。この受容体の構成的リン酸化をイムノブロッティングにより確認した(図4)。接種後20日目のビヒクル群の平均腫瘍容積が1170mm3であったのに比してmAb528群の平均腫瘍容積が510mm3であったように、mAb528で治療すると腫瘍増殖が有意に(p<0.005)抑制された。mAb528の主要機能がリガンド拮抗であると推測されたと仮定すると、リガンド非依存性de2−7 EGFRを発現する異種移植片に対するその腫瘍活性は予期せぬことであった。よって、mAb528は多分リガンドをブロックする能力とは異なる他のメカニズムによりEGFRシグナル伝達を破壊するであろう。また、これらの細胞においてde2−7 EGFRを結合するがwt EGFRを結合しないmAb806は、異種移植片を発現するde2−7 EGFRの増殖をmAb528と類似レベルまで抑制したようにリガンド相互作用に対する作用とは無関係に抗腫瘍活性を媒介しなければならない。ビヒクル群を抜粋した21日目では、対照異種移植片は1500mm3の平均腫瘍容積を有していたのに比較してmAb806治療群は390mm2であり、有意に(p<0.0001)低かった。よって、両抗体はリガンド非依存性であるが構成的に活性な形態のEGFRを発現する神経膠腫異種移植片を抑制し得る。
de2−7 EGFRのデッドキナーゼ(DK)バージョンをトランスフェクトしたU87MG細胞を異種移植片として親細胞と類似の速度で増殖させ(図3B)、いずれの抗体によっても容易に抑制されなかった(図2)。この受容体はシグナル伝達に関連する主要部位ではリン酸化されないが、受容体内部移行及び分解に関連する部位ではリン酸化されたままである(図4)。これらの細胞への両抗体の結合はインビトロ及びインビボでde2−7 EGFR発現細胞で見られる結合と類似している(16)。更に、de2−7 EGFRのDK変異体は1つの細胞間点突然変異しか含んでいないので、両細胞該ドメインを結合するmAb806及び528のアフィニティーは変化してはならない。この結果から、インビボでこれらの抗体により媒介される免疫エフェクター機能は抗腫瘍応答を開始するには十分でないことが立証される。更に、抗EGFR抗体の抗腫瘍活性は機能的キナーゼドメインを有する受容体を必要とすることが示される。
2つの主要自己リン酸化部位(チロシン1068及び1173がフェニルアラニンに変化)で自己リン酸化できないde2−7 EGFR構築物を発現するU87MG異種移植片は、腫瘍異種移植片として増殖させたとき両抗体により有意に抑制された(mAb528及び806のそれぞれについてp<0.01及び0.006)(図2)。これらの所見とU87MG.DK異種移植片に対して見られた活性の欠如とから、自己リン酸化とは反対にキナーゼ活性は抗体治療に対する応答性に相関していることが示唆される。
シグナル伝達に関係する5つの主要自己リン酸化部位(チロシン1173、1148、1086、1068及び992がフェニルアラニンに変化)で自己リン酸化できないde2−7 EGFR構築物を発現するU87MG細胞を腫瘍異種移植片として増殖させた。この受容体はシグナル伝達に関係する主要部位ではリン酸化されないが、受容体内部移行及び分解に関連する部位ではリン酸化されたままである(図4)。DY2異種移植片で得た結果と整合して、両抗体はDY5 de2−7 EGFR構築物を発現する異種移植片の増殖を有意に抑制した(両抗体についてp<0.0001)(図2)。この結果がやや予期せぬことと仮定して、我々はこの実験を両抗体を用いてより低い用量(注射1回あたり0.5mg対1mg)で繰り返し、再び両方の場合で腫瘍増殖が有意に抑制される結果を得た(データ示さず)。de2−7 EGFRのDY5形態は下流シグナル伝達にとって不可欠であるアダプター分子を直接結合し得ないので、これらの分子の相互作用よりもむしろ活性キナーゼドメインがEGFR特異的抗体に対する応答性につながる不可欠な要件であると示唆される。
図2中のデータから、異種移植片がEGFRシグナル伝達に対してより依存性となるとEGFR特異的抗体治療に対する応答がより高くなることが示唆される。従って、FACSソーティングを用いて、我々は非常に高レベルでde2−7 EGFRを発現する細胞(U87MG.Δ2−7高)を単離した(図5A)。U87MG.Δ2−7高異種移植片は元のU87MG.Δ2−7異種移植片よりもより速く増殖した(図5B)。このことから、これらの異種移植片の急速増殖は高レベルのde2−7 EGFRに頼っていることが示唆される。de2−7 EGFR発現のレベルは、異種移植片ライゼートをイムノブロッティングして調べたところインビボで保持されていた(図5C)。mAb806またはmAb528の治療によりU87MG.Δ2−7高異種移植片が有意に抑制され、これは他のU87MG由来細胞株について観察されたよりも高かった(図5D)。対照群を倫理的理由で犠牲にした18日目では、ビヒクル群、mAb806及びmAb528群の平均腫瘍容積はそれぞれ1760、90及び90mm3であった(p<0.001)。有意には、以前のU87MG由来治療研究では完全な退縮はなかったが(図2)、mAb806治療したU87MG.Δ2−7高異種移植片の40%及びmAb528治療したU87MG.Δ2−7高異種移植片の20%が完全に退縮した。mAb806腫瘍の1つは接種から46日目に再発したが、他の腫瘍はマウスを犠牲にした126日目まで再発しなかった。よって、EGFRの構成的に活性な形態の過剰発現により誘導される異種移植片はEGFR特異的抗体に対してより感受性である。
NR6マウス線維芽細胞株はErbBファミリーのメンバーを内因的に発現せず(23)、これは我々がEGFR、ErbB2及びErbB3についてFACSにより確認した所見である(データ示さず)。次いで、これらの細胞にヒトde2−7 EGFR(NR6.Δ2−7)をトランスフェクトした。de2−7 EGFRに対するmAb806及び528の有効性を調べるために使用したU87MG由来細胞株はすべてwt EGFRを共発現するので、我々は樹立NR6.Δ2−7異種移植片を有するマウスにおいて治療有効性を評価した。mAb806治療により、接種から42日目で非常に高かったビヒクルでの治療に比して全腫瘍増殖速度が遅くなった(P<0.003)(図6)。治療最終日(39日目)の平均腫瘍容積はビヒクル治療群及びmAb806治療群のそれぞれで1520及び670mm3であった(図6A)。
mAb806及び528はde2−7EGFRのDY5バージョンを発現する異種移植片を抑制し、またいずれの抗体もインビボで単一物質としてde2−7 EGFRリン酸化を低下させないので(16)、これらの抗体はde2−7 EGFRの下流の標的のトランスリン酸化を破壊することにより抗腫瘍活性を媒介するようである。NR6.Δ2−7異種移植片を用いた我々の観察から、mAb528の抗腫瘍活性はErbBファミリーの別のメンバーとの共発現に依存性であり、mAb806活性はこの相互作用と非依存性であることが示唆される。従って、de2−7“EGFR”がwt EGFRの場合のようにSrcと相互作用し得るか、この可能性ある相互作用がmAb806有効性に関連しているかを調べた。
U87MG.Δ2−7細胞において発現させたde2−7 EGFRへ結合させた後のmAb806の細胞内輸送を共焦点顕微鏡検査により研究した。mAb806−Cy3を4℃でインキュベートした後37℃で追跡する前に、de2−7 EGFRに結合したmAb806を血漿膜に沿って配置した(図8A;0分間,mAb806−Cy3)。37℃でインキュベートした後、小さい点状細胞質小胞へ転移させるためにmAb806を観察した(図8A;mAb806−Cy3)。その後、初期エンドソームを同定する抗初期エンドソーム自己抗原1(EEA1)を用いて免疫染色すると(図8A;EEA1)、黄色蛍光の存在により可視化されるようにmAb806との部分的共局在が示された(図8A;合併)。37℃で60分間追跡したところ、共局在は最小であった(図8A;合併,60分間)。このことから、大部分の抗体が初期エンドサイトーシス区画から移動したことが示唆された。これらの所見は、mAb806は内部移行後直ちに初期エンドサイトーシス区画に局在化し、その後細胞内輸送サイクルにより別の位置に移動することを示している。
NR6.Δ2−7異種移植片に対するmAb806及び528の治療有効性の差を仮定すると、各抗体の内部移行特徴をこの細胞株で研究した。更に、NR6.Δ2−7細胞はErbBファミリーの内因性メンバーを発現しないので、wt EGFRの存在が抗体の内部移行のために必要であるかをこの細胞株で調べた。4℃でmAb806−Cy3とインキュベートした細胞は予期されたように細胞内蛍光なしに膜染色を示した(図10;mAb806,0分間)。U87MG.Δ2−7細胞(図8)とは対照的に、膜染色は均一でなかった。より強い染色は細胞間の膜結合(図10;mAb806,0分間)及びフォーカルアドヒージョン(図10;mAb806,0分間)と関連していた。幾つかの細胞では膜染色を殆ど示さなかった(図10;mAb806,0分間)。温度を37℃まで上げることにより内部移行を誘導した後、特徴的な細胞内点状小胞構造が観察された。核周囲パターンの蓄積(図10;mAb528,15〜60分間)は急速なリソソーム局在化と一致している。mAb528の初期局在化(図10;mAb528,0分間)及びその後の内部移行(図10;mAb528,1〜60分間)はmAb806のものと同一であった。よって、両抗体は、wt EGFRの非存在下であってもde2−7 EGFRに結合後迅速にリソソーム区画に内部移行した。
(mAb528)
すべてではないが、多くの以前の研究は、細胞表面上のEGFRの数がEGFR標的治療、特にTK1の有効性に影響を及ぼす1つの要因であると示唆している(表1)。しかしながら、これらの実験は常に各種細胞株を用いて抗腫瘍活性を比較しており、よって遺伝的背景、他のErbBファミリーメンバーの存在、及びEGFRシグナル伝達経路をモジュレートし得る他の機能的受容体/キナーゼの存在の点で管理されていない。更に、これらの研究の多くはインビトロで実施されており、我々はインビボ活性と相関していないことを知見した。wt EGFR数が10倍に増加すると、U87MG神経膠腫異種移植片はmAb528耐性から抗体応答性に変化する。wt EGFRの数が増加してもU87MG異種移植片の増殖速度は変化しなかったので、抗腫瘍活性の出現は単に誘導増殖有利性を抑制するmAb528の結果でなかった。U87MG.wtEGFR異種移植片内により多くのwt EGFRが存在すると、ほぼ確実に腫瘍部位での抗体局在化が増加するであろう。mAb528が低いが測定可能な免疫エフェクター機能を有していると仮定すると(25)、腫瘍部位での抗体の高いレベルにより腫瘍増殖の抑制に寄与する補体の高い沈着及び免疫細胞の補充が生じ得る。しかしながら、U87MG.DK異種移植片での我々のデータを仮定すると、mAb528の抗腫瘍活性の開始における免疫エフェクター機能の役割はありそうもないようである。これらの異種移植片はU87MG.wtEGFR異種移植片くらい多くのmAb528結合部位を有しているが、抗体により抑制されない。我々の興味ある可能性は、wt EGFRが過剰発現するとリガンド非依存性EGFRシグナル伝達がもたらされ、親U87MGは強いオートクリン−リガンドループを有していないようである)、これにより細胞はEGFRシグナル伝達系により依存するようになる。よって、U87MG.wtEGFR異種移植片は、親細胞株とは異なりEGFRシグナル伝達経路は活性で機能的であるのでmAb528治療に応答する。従って、wt EGFRの過剰発現はEGFRシグナル伝達に対する細胞依存性の代理マーカーであり、前記細胞はEGFR治療に対して応答する可能性が高いが、保証されない(26)。
インビボでのU87MG由来細胞株のmAb806に対する応答性はmAb528で観察された応答性を完全に反映しており、幾つかの大きな差はあるが上記原則の多くが当てはまることが指摘される。この研究は、mAb806反応性がEGFR活性化に関連していることを立証している我々の以前の研究(16)を確認し、敷衍させる。mAb528及び臨床評価中のすべての現在の抗体とは異なり、mAb806は、EGFR活性化が肝臓のような臓器において殆どまたは全く検出され得ないように肝臓のような正常組織を標的としない。多くの要因が腫瘍内でEGFR活性化を刺激し得る(検討のために、(31)を参照されたい。)。我々は、これらのうちの少なくとも3つの要因、すなわちEGFR過剰発現(15)、突然変異(17)及びオートクリンループの存在(Johnsら,準備中)がmAb806反応性をもたらし得ることを確認した。mAb806抗腫瘍活性に対するwt EGFR過剰発現の関連性は、過剰発現がEGFRグリコシル化におけるリガンド非依存性活性化及び変化のような複数のメカニズムによりmAb806により認識されるEGFRの一過性の非係留形態を増加させる(21)ようにそのユニークな特異性と均密に関連している。本明細書に記載されている研究及びEGFR特異的TKIで得られた臨床データからEGFR阻害剤が活性化EGFRを有する腫瘍に対して殆ど有効であることが示唆されると仮定すると、mAb806がEGFRの活性化形態を特異的に認識するユニークな能力によりmAb806は有利な治療薬となる
分子モデリングから、mAb806結合が活性wt EGFRダイマーの形成を予防することが示唆され(14)、この仮説についてエピトープと複合しているmAb806の結晶構造を解決することにより我々は確認した(Johnsら,準備中)。このmAb806は異種移植片モデルにおいてde2−7またはwt EGFRのリン酸化を有意に抑制しないにもかかわらず(16)、mAb806に対する作用の提案されているメカニズムには自己リン酸化の阻止以上を含むことが強く示唆される。更に、EGFRシグナル伝達の公知の下流標的(例えば、Akt及びMAPK)はmAb806によっても抑制されない(T.G.Johns,未発表の所見)。この仮定と一致して、mAb806は自己リン酸化が関連しない2つのモデルであるU87MG.DY2/DY5異種移植片に対してローバストな抗腫瘍活性を示した。mAb806がU87MG.DK異種移植片に対して有効でないことから、活性キナーゼの存在及びトランスリン酸化事象の存在(図11)は感受性をもたらす重要な要因であることが強調される。mAb528とは対照的に、mAb806は他のErbBファミリーメンバーの非存在下でde2−7 EGFRを発現するNR6細胞の増殖を抑制し得た。この結果は、mAb806はwt EGFRとは異なりde2−7 EGFRトランスリン酸化の他の標的を潜在的に破壊することを示している。興味深いことに、NR6細胞において表面de2−7 EGFRへmAb806及び528を結合させた後の各抗体の内部移行及び細胞内輸送に明らかな差はなかった。このことから、抗体輸送がこの異種移植片モデルでの有効性の差に寄与しないことが示唆される。
これらの研究から、EGFR治療に対する細胞株の感受性を分析するためのインビボ研究の関連性が立証された。従来の研究とは異なり、我々は我々の分析の殆どを同一遺伝的背景で実施し、主要な変数をEGFRの種類とすることができた。このアプローチを用いて、我々は最終的に有効性に対する受容体数の有意差を示した。EGFR数はEGFR治療感受性に関連しているが、この要因単独は受容体が機能キナーゼを含有する必要があるので十分でない。実際、やや直観的であるが、この研究は、EGFRシグナル伝達を使用するためにwt EGFRの過剰発現または構成的に活性な変異体の発現により細胞株を強制すると、非応答性から応答性にスイッチされ得ることを形式的に示している。よって、EGFRは細胞表面上に存在しているだけでなく、細胞の増殖及び生存に有意に関与しなければならない。従って、EGFR治療に応答する患者を選択するための戦略は単に受容体タンパク質の存在の有無だけでなく腫瘍がEGFRに対してかなり依存しているかを同定するように向けられなければならない。この仕事は、de2−7 EGFR、EGFR遺伝子増幅またはキナーゼ活性化変異遺体が存在するような幾つかの場合には比較的進展しているが、wt EGFRが遺伝的に正常である場合には明らかにより難しい。これらの場合、複数の受容体キナーゼの複雑な相互作用により真にEGFRシグナル伝達に依存している腫瘍を同定することが難しくなる。長い間、各受容体キナーゼにユニークなこれから同定されるであろう標的遺伝子の詳細な発現プロフィールがこの問題を解決するための唯一の実行可能なアプローチであり得る。
抗EGFR抗体mAb806の単独またはsrc阻害剤ダサチニブとの組合せのインビボ効果を評価するために動物治療研究を実施した。8週齢の雌Balb/C nu nuマウスに(1腫瘍部位あたり)1×106個のU87MG.Δ2−7SRC細胞を皮下注入した。U87MG.Δ2−7SRC細胞は活性化Src(Y529F突然変異)及びΔ2−7変異EGFRを発現する。右脇腹及び左脇腹の各々に前記細胞を注入することによりマウス1匹あたり2つの腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズが約80mm3に達したときに治療を開始した。1群あたり4〜5匹のマウスで構成する4治療群のマウスを3回/週、2週間治療した。治療群は、(1)対照−l00μlの希釈剤4% DMSO/dH2O;(2)ダサチニブ−希釈剤中に溶解させた10mg/kgの薬物;(3)mAb806−lmg;(4)mAb806 lmg及びダサチニブ 10mg/kgであった。
Srcをマウスモノクローナル抗体v−Src 327(米国カリフォルニア州に所在のOncogene Research Products)またはc−Src H−12(米国カリフォルニア州に所在のSanta Cruz Biotechnology,Inc.)を用いて検出した。ホスホ−Srcを検出するためには家兎ポリクローナル抗体PY418(米国カリフォルニア州に所在のBioSource International,Inc.)を使用した。
活性化Src構築物(Y529F突然変異)はUpstate Technologies(米国ニューヨーク州レイク・プラシッドに所在)から入手した。活性化Src c−DNAを含むPmel断片をInvitrogen Life Technologies(カリフォルニア州カールスバッドに所在)から入手したpcDNA3.1/Hygro(+)ベクターにサブクローン化した後、エレクトロポレーションによりU87MG.Δ2−7をトランスフェクトした。細胞を1mlアリコートで96ウェルプレートにおいて約2×104細胞/ウェルの細胞密度でプレートアウトし、37℃で48時間インキュベートした後、100μg/mlのハイグロマイシン(独国マンハイムに所在のRoche Diagnostics)及び400μg/mlのジェネテシン(カリフォルニア州カールスバッドに所在のInvitrogen Life Technologies)を添加した。
8週齢の雌ヌードマウス(豪州パースに所在のAnimal Research Centre)の両脇腹に100μlのPBS中の腫瘍細胞(1×106個)を皮下接種した。すべての研究を上記したような樹立腫瘍モデルを用いて実施した。腫瘍の平均容積が約80mm3に達したら治療を開始した。腫瘍容積(mm3)は、式(長さ×幅2)/2(ここで、長さは最長の軸であり、幅はその軸に直角な測定値である)を用いて求めた。データは、各治療群について平均腫瘍容積±SEとして表示する(図12)。すべてのデータをスチューデントt検定により有意さについて分析する。データをカプラン−マイヤ−生存曲線に変換し、瀕死の、すなわち>1500mm3の腫瘍容積のデュアルエンドポイントを用いるウィルコクソン分析により分析した(図13)。
Claims (21)
- 哺乳動物に対してsrc阻害剤及び抗EGFR抗体を同時に、組み合わせて、または順々に連続して投与することを含む前記哺乳動物における癌の治療方法。
- 抗EGFR抗体は腫瘍原性、過剰増殖性または異常細胞中に見られるが、正常細胞では検出され得ないEGFRエピトープを認識する抗体である請求項1に記載の方法。
- 抗EGFR抗体はmAb806またはその活性フラグメントである請求項2に記載の方法。
- src阻害剤はダサチニブ(BMS354825)、AZD−0530、SKI−606、PP1(4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)、PP2(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)及びPD166326から選択される請求項1に記載の方法。
- src阻害剤はダサチニブであり、抗EGFR抗体はmAb806である請求項1に記載の方法。
- 癌は神経膠芽腫、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、神経系の癌、消化器癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、尿生殖器癌、膀胱癌、結腸癌、メラノーマ、胃癌、膵臓癌、脳腫瘍及び血液癌から選択される請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物に対してsrc阻害剤及び抗EGFR抗体を同時に、組み合わせて、または順々に連続して投与することを含む前記哺乳動物におけるEGFR媒介性癌の腫瘍増殖の阻止または縮小方法。
- 抗EGFR抗体は腫瘍原性、過剰増殖性または異常細胞中に見られるが、正常細胞では検出され得ないEGFRエピトープを認識する抗体である請求項7に記載の方法。
- 抗EGFR抗体はmAb806またはその活性フラグメントである請求項8に記載の方法。
- src阻害剤はダサチニブ(BMS354825)、AZD−0530、SKI−606、PP1(4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)、PP2(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)及びPD166326から選択される請求項7に記載の方法。
- 阻害剤はダサチニブであり、抗EGFR抗体はmAb806またはその活性フラグメントである請求項7に記載の方法。
- EGFR媒介性癌は神経膠芽腫、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、神経系の癌、消化器癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、尿生殖器癌及び膀胱癌から選択される請求項7に記載の方法。
- 哺乳動物に対して抗EGFR抗体とsrc阻害剤の組合せを投与することを含む前記哺乳動物における抗EGFR抗体の有効性または活性の増強方法。
- src阻害剤はダサチニブ(BMS354825)、AZD−0530、SKI−606、PP1(4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)、PP2(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)及びPD166326から選択される請求項13に記載の方法。
- 抗EGFR抗体は腫瘍原性、過剰増殖性または異常細胞中に見られるが、正常細胞では検出され得ないEGFRエピトープを認識する抗体である請求項13に記載の方法。
- 抗EGFR抗体はmAb806またはその活性フラグメントである請求項15に記載の方法。
- 抗EGFR抗体及び1つ以上のsrc阻害剤を医薬的に許容され得る担体または希釈剤中に含む医薬組成物。
- 抗EGFR抗体は腫瘍原性、過剰増殖性または異常細胞中に見られるが、正常細胞では検出され得ないEGFRエピトープを認識する抗体である請求項17に記載の組成物。
- 抗EGFR抗体はmAb806またはその活性フラグメントである請求項18に記載の方法。
- src阻害剤はダサチニブ(BMS354825)、AZD−0530、SKI−606、PP1(4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)、PP2(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン)及びPD166326から選択される請求項17に記載の組成物。
- 阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤である請求項17に記載の組成物。
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